阿奇霉素微球制剂及其制备方法.pdf

本发明公开了一种阿奇霉素微球制剂，包含阿奇霉素和药学上可接受的载体材料，采用了生物可降解的明胶作为载体材料，通过乳化凝聚法制备得到将阿奇霉素包裹在内的明胶微球，达到减小了药物粒度，提高药物生物利用度，而且有效地掩盖了药物本身的苦味，理化性质稳定，重现性好，尤其便于婴幼儿服用。本发明的制备工艺稳定可行，成本低，易重复，可望产生巨大的经济效益，并可推广成为制药行业其他药品制备技术的有益参照。

权利要求书
1.  一种阿奇霉素微球制剂，其特征在于包含阿奇霉素和药学上可接受的载体材料，采用乳化凝聚法制备得到将阿奇霉素包裹在内的微球。

2.  根据权利要求1所述的阿奇霉素微球制剂，其特征在于所述的药学上可接受的载体材料为明胶。

3.  权利要求1所述的阿奇霉素微球制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)配制水相：将明胶加水溶解，置于恒温水浴，明胶全部溶解后，加入阿奇霉素粉，超声充分混合，置于恒温水浴；
(2)配制油相：将乳化剂加入液体石蜡中，混合均匀，置于恒温水浴中；
(3)乳化：在搅拌条件下将水相滴加到油相中，乳化之后，迅速转移到冰水浴中；
(4)固化与脱水：继续搅拌，向其中滴加戊二醛，继续搅拌，用分液漏斗向其中滴加异丙醇，滴加完毕之后，继续搅拌3h，放置30min；
(5)洗涤、分离、过筛与干燥：倾去上清液，用异丙醇反复清洗，抽滤，再用乙醚清洗数次；抽滤，干燥，过筛，即得淡黄色微球干粉。

4.  根据权利要求3所述的阿奇霉素微球制剂的制备方法，其特征在于步骤(1)所述明胶溶液浓度为5～30％，阿奇霉素粉与明胶的质量百分比范围为0.5～1.2∶1。

5.  根据权利要求3或4所述的阿奇霉素微球制剂的制备方法，其特征在于所述的阿奇霉素粉粒径小于10μm。

6.  根据权利要求3所述的阿奇霉素微球制剂的制备方法，其特征在于步骤(1)、步骤(2)所述的恒温水浴为30～50℃。

7.  根据权利要求3所述的阿奇霉素微球制剂的制备方法，其特征在于步骤(2)所述乳化剂为司盘80，用量为0.5～2％，优选2％。

8.  根据权利要求3所述的阿奇霉素微球制剂的制备方法，其特征在于步骤(3)所述乳化的搅拌条件为500～1000r/min，采用注射器将水相滴加到油相中，水相与油相的体积比为(5～10)∶1，乳化温度为30～50℃，乳化5～15min。

9.  根据权利要求3所述的阿奇霉素微球制剂的制备方法，其特征在于步骤(3)所述分散戊二醛用量为6～10ml，异丙醇用量为100～150ml。

10.  根据权利要求1或3所述的阿奇霉素微球制剂，其特征在于微球载药量在15～25％之间，药物包封率在40～60％之间。

说明书阿奇霉素微球制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物新剂型研究领域，具体涉及一种阿奇霉素微球制剂及其制备方法。
背景技术
阿奇霉素是世界上第一个15元环大环内酯类抗生素，其对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌以及细胞内病原体等敏感。临床上主要用于呼吸道感染，泌尿系统感染、皮肤及软组织感染、性传播疾病等。目前，阿奇霉素依然是治疗婴幼儿呼吸道感染，以及用于抢救儿童极重型全身弓形虫病非常好的品种。
阿奇霉素与其他的大环内酯类抗生素一样，口服有难以被人们接受的苦味存在，临床一直都在使用胶囊剂和肠溶片。对于婴幼儿患者，通常将其制成干混悬剂，且在其中加入矫味剂，但这样并不能很好地掩盖其苦味，依然不是目前很理想的剂型。
根据制备过程的差异，微球的制备过程可分为三大类：化学法、物理化学法和物理法。具体地说有低温气流粉碎、球磨、高压均质等机械破碎法，以及溶剂扩散、溶剂蒸发、溶剂替代等物理化学方法。机械粉碎法易引入杂质，且加工后粉体粒度分布较宽；而溶剂扩散、溶剂蒸发、溶剂替代等化学方法主要用于制备药物载体。
本发明欲寻求一种解决方法，希望能将阿奇霉素制备成一种适合于婴幼儿口服的剂型，掩盖阿奇霉素苦味，方便儿童服用；同时考虑降低难溶性药物阿奇霉素的粒径，达到进一步提高生物利用度的目的且不需要精密的仪器，不需要像物理机械法那样使载体材料分割成微球，而只需要将制备的乳剂固化分离出来即可。
发明内容
本发明的目的是提供一种阿奇霉素微球制剂，将阿奇霉素包裹在微球中，不仅减小药物颗粒粒度，而且有效地掩盖了药物本身的苦味，达到作用强而持久、疗效高，提高其生物利用度。
本发明同时提供了所述阿奇霉素微球制剂的制备方法，简单易行，对制备设备、条件要求低，大大降低生产成本。
本发明的技术方案是提供了一种阿奇霉素微球制剂，包含阿奇霉素和药学上可接受的载体材料，采用乳化凝聚法制备得到将阿奇霉素包裹在内的微球。
所述的药学上可接受的载体材料为明胶。
本发明同时提供所述的阿奇霉素微球制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)配制水相：将明胶加水溶解，置于恒温水浴，明胶全部溶解后，加入阿奇霉素粉，超声充分混合，置于恒温水浴；
(2)配制油相：将乳化剂加入液体石蜡中，混合均匀，置于恒温水浴中；
(3)乳化：在搅拌条件下将水相滴加到油相中，乳化之后，迅速转移到冰水浴中；
(4)固化与脱水：继续搅拌，向其中滴加戊二醛，继续搅拌，用分液漏斗向其中滴加异丙醇，滴加完毕之后，继续搅拌3h，放置30min；
(5)洗涤、分离、过筛与干燥：倾去上清液，用异丙醇反复清洗，抽滤，再用乙醚清洗数次；抽滤，干燥，过筛，即得淡黄色微球干粉。
步骤(1)所述明胶溶液浓度为5～30％，阿奇霉素粉与明胶的质量百分比范围为0.5～1.2∶1。
所述的阿奇霉素粉粒径小于10μm。
步骤(1)、步骤(2)所述的恒温水浴为30～50℃。
步骤(2)所述乳化剂为司盘80，用量为0.5％～2％，优选2％。
步骤(3)所述乳化的搅拌条件为500～1000r/min，采用注射器将水相滴加到油相中，水相与油相的体积比为(5～10)∶1，乳化温度为30～50℃，乳化5～15min。
步骤(3)所述分散戊二醛用量为6～10ml，异丙醇用量为100～150ml。
所述的阿奇霉素微球制剂，其特征在于微球载药量在15％～25％之间，药物包封率在40％～60％之间。
本发明的有益效果是：本发明将阿奇霉素包裹在以明胶为载体材料的微球制剂中，解决了掩盖阿奇霉素苦味的技术问题，大大提高了患者的顺应性，更加方便于婴幼儿服用；同时，降低了难溶性药物阿奇霉素的粒径，可达到提高生物利用度的目的。
本发明采用明胶作为微球的载体材料。明胶是一类具有独特性质的天然高分子，具有良好的生物相容性和生物可降解性，由于它无毒、生物可降解等性质，以明胶为材料制成的微球应用前景非常广阔。
本发明采用乳化凝聚法制备阿奇霉素明胶微球，同其他制备微球的方法相比，乳化凝聚法不需要精密的仪器，不需要像物理机械法那样使载体材料分割成微球，而只需要将制备的乳剂固化分离出来即可，乳化凝聚法便于控制微球的粒径，对于制备高分子材料的微球更加适合，本发明制备得到的阿奇霉素明胶微球外观圆整，平均粒径为58.34μm，载药量为20.11％左右，包封率为59.55％左右，理化性质稳定，重现性好。
本发明的制备工艺稳定可行，成本低，易重复，可望产生巨大的经济效益，并可推广成为制药行业其他药品制备技术的有益参照。
附图说明
图1阿奇霉素明胶微球显微图片(×10倍)
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步详细说明本发明。
实施例1
本发明的制备方法步骤如下：
(1)配制水相：将明胶加水溶解，置于恒温水浴，明胶全部溶解后，加入阿奇霉素粉，超声充分混合，置于恒温水浴；
(2)配制油相：将乳化剂加入液体石蜡中，混合均匀，置于恒温水浴中；
(3)乳化：在搅拌条件下将水相滴加到油相中，乳化之后，迅速转移到冰水浴中；
(4)固化与脱水：继续搅拌，向其中滴加戊二醛，继续搅拌，用分液漏斗向其中滴加异丙醇，滴加完毕之后，继续搅拌3h，放置30min；
(5)洗涤、分离、过筛与干燥：倾去上清液，用异丙醇反复清洗，抽滤，再用乙醚清洗数次；抽滤，干燥，过筛，即得淡黄色微球干粉。
具体操作过程如下：
(1)精密称取6g明胶溶解在40ml水中，微热，使明胶完全溶解。过滤，取滤液20ml，向其中加入过120目筛网的阿奇霉素3g，在40℃下超声震荡，使阿奇霉素充分混悬在明胶水溶液中；
(2)在500ml烧杯中加入100ml液体石蜡，加入司盘2ml，搅拌，使之混合均匀；
(3)在40℃条件下将阿奇霉素明胶水溶液缓慢滴加到含表面活性剂的液体石蜡中，电动搅拌器搅拌，搅拌速度为500r/min，乳化10min，形成乳液；将乳液迅速转移到冰水浴中；
(4)继续搅拌，向其中滴加戊二醛8ml，继续搅拌3小时。在向其中滴加异丙醇120ml，大约每分钟20滴，继续搅拌3小时，停止搅拌，冰水浴中放置30min；
(5)倾去上清液，反复用异丙醇和乙醚清洗数次，抽滤。干燥，过筛，即得淡黄色阿奇霉素明胶微球干粉。
微球理化性质稳定，重复性好，平均载药量和包封率分别为20.11％和59.55％，见附图1显微图片(×10倍)。
实施例2
(1)精密称取6g明胶溶解在40ml水中，微热，使明胶完全溶解。过滤，取滤液20ml，向其中加入过120目筛网的阿奇霉素1.5g，在40℃下超声震荡，使阿奇霉素充分混悬在明胶水溶液中；
(2)在500ml烧杯中加入150ml液体石蜡，加入司盘1ml，搅拌，使之混合均匀；
(3)在40℃条件下将阿奇霉素明胶水溶液缓慢滴加到含表面活性剂的液体石蜡中，电动搅拌器搅拌，搅拌速度为500r/min，乳化10min，形成乳液，将乳液迅速转移到冰水浴中；
(4)向其中滴加戊二醛8ml，继续搅拌3小时。在向其中滴加异丙醇100ml，大约每分钟20滴，继续搅拌3小时，停止搅拌，冰水浴中放置30min；
(5)倾去上清液，反复用异丙醇和乙醚清洗数次，抽滤。干燥，过筛，得到淡黄色阿奇霉素明胶微球干粉。
微球理化性质稳定平均载药量和包封率分别为15.56％和53.69％。
实施例3
(1)精密称取3g明胶溶解在30ml水中，微热，使明胶完全溶解。向其中加入过120目筛网的阿奇霉素3g，在40℃下超声震荡，使阿奇霉素充分混悬在明胶水溶液中；
(2)在500ml烧杯中加入100ml液体石蜡，加入司盘2ml，搅拌，使之混合均匀；
(3)在30℃条件下将阿奇霉素明胶水溶液用注射器缓慢滴加到含表面活性剂的液体石蜡中，电动搅拌器搅拌，搅拌速度为500r/min，乳化10min，形成乳液，将乳液迅速转移到冰水浴中；
(4)向其中滴加戊二醛8ml，继续搅拌1小时。在向其中滴加异丙醇80ml，大约每分钟20滴，继续搅拌3小时，停止搅拌，冰水浴中放置30min；
(5)倾去上清液，反复用异丙醇和乙醚清洗数次，抽滤。干燥，过筛，即得淡黄色阿奇霉素明胶微球干粉。
微球理化性质稳定，彼此之间有粘连现象，平均载药量和包封率分别为16.34％和43.11％。
实施例4
(1)精密称取1.2g明胶溶解在40ml水中，微热，使明胶完全溶解。过滤，取滤液20ml，向其中加入过120目筛网的阿奇霉素4g，在40℃下超声震荡，使阿奇霉素充分混悬在明胶水溶液中；
(2)在500ml烧杯中加入200ml液体石蜡，加入司盘1ml，搅拌，使之混合均匀；
(3)在50℃条件下将阿奇霉素明胶水溶液缓慢滴加到含表面活性剂的液体石蜡中，电动搅拌器搅拌，搅拌速度为500r/min，乳化10min，形成乳液，将乳液迅速转移到冰水浴中；
(4)向其中滴加戊二醛8ml，继续搅拌3小时。在向其中滴加异丙醇100ml，大约每分钟20滴，继续搅拌3小时，停止搅拌，冰水浴中放置30min；
(5)倾去上清液，反复用异丙醇和乙醚清洗数次，抽滤。干燥，过筛，得到淡黄色阿奇霉素明胶微球干粉。
微球平均载药量和包封率分别为16.06％和49.89％。