有机化合物的组合.pdf

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摘要
申请专利号:

CN200680003306.6

申请日:

2006.02.09

公开号:

CN101151027A

公开日:

2008.03.26

当前法律状态:

驳回

有效性:

无权

法律详情:

登录超时

IPC分类号:

A61K31/165; A61K31/192; A61K31/216; A61K31/549; A61K31/41; A61P3/06; A61P3/10; A61P9/00; A61P9/04; A61P9/10; A61P9/12; A61P13/12; A61P27/06(2006.01

主分类号:

A61K31/165

申请人:

诺瓦提斯公司

发明人:

R·L·韦布; G·M·克桑德

地址:

瑞士巴塞尔

优先权:

2005.2.11 US 60/652,325; 2005.2.22 US 60/655,102; 2005.4.11 US 60/670,090

专利代理机构:

北京市中咨律师事务所

代理人:

黄革生;林柏楠

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内容摘要

本发明涉及组合,其包含:(i)肾素抑制剂,或其可药用盐;(ii)中性内肽酶(NEP)抑制剂,或其可药用盐;和任选至少一种治疗剂,其选自(a)利尿剂,或其可药用盐;和(b)血管紧张肽II受体阻断剂(ARB),或其可药用盐;该组合用于血管紧张肽II和/或NEP活性介导的疾病或状况的预防、延迟发作和/或治疗,该方法包括对需要其的温血动物施用治疗有效量的本发明的组合。

权利要求书

权利要求书
1.  组合,其包含:
(i)肾素抑制剂,或其可药用盐;
(ii)中性内肽酶(NEP)抑制剂,或其可药用盐;和任选至少一种治疗剂,该治疗剂选自
(a)利尿剂,或其可药用盐;和
(b)血管紧张肽II受体阻断剂(ARB),或其可药用盐。

2.  根据权利要求1的组合,其中肾素抑制剂选自RO 66-1132、RO66-1168和下式的化合物

其中R1是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基;R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基;R3和R4独立地是分枝的C3-6烷基;R5是环烷基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氨基-C1-6烷基、HO(O)C-C1-6烷基、C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基、H2N-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-HN-C(O)-C1-6烷基或(C1-6烷基)2N-C(O)-C1-6烷基;或其可药用盐。

3.  根据权利要求2的组合,其中肾素抑制剂是式(III)的化合物,其具有式

其中R1是3-甲氧基丙氧基;R2是甲氧基;R3和R4是异丙基;或其可药用盐。

4.  根据权利要求3的组合,其中式(IV)的化合物是其半延胡索酸盐的形式。

5.  根据权利要求1到4任一项的组合,其中中性内肽酶抑制剂选自SQ28,603、N-[N-[1(S)-羧基-3-苯基丙基]-(S)-苯丙氨酰基]-(S)-异丝氨酸、N-[N-[((1S)-羧基-2-苯基)乙基]-(S)-苯丙氨酰基]-β丙氨酸、N-[2(S)-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)-丙酰基]甲硫氨酸、(顺式-4-[[[1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-环戊基]羰基]氨基]-环己烷-羧酸)、thiorphan、retro-thiorphan、phosphoramidon、SQ 29,072、N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基-苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯、(S)-顺式-4-[1-[2-(5-2,3-二氢化茚基氧基-羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷酰胺基]-1-环己烷羧酸、3-(1-[6-内-羟基甲基二环[2,2,1]庚烷-2-外-氨基甲酰基]环戊基)-2-(2-甲氧基乙基)丙酸、N-(1-(3-(N-叔-丁氧基羰基-(S)-丙基氨基)-2(S)-叔-丁氧基-羰基丙基)环戊烷羰基)-O-苄基-(S)-丝氨酸甲酯、4-[[2-(巯基-甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]苯甲酸、3-[1-(顺式-4-羧基羰基-顺式-3-丁基环己基-r-1-氨基甲酰基)环戊基]-2S-(2-甲氧基乙氧基-甲基)丙酸、N-((2S)-2-(4-联苯基甲基)-4-羧基-5-苯氧基戊酰)甘氨酸、N-(1-(N-羟基氨基甲酰基-甲基)-1-环戊烷羰基)-L-苯基丙氨酸、(S)-(2-联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基氨基)甲基膦酸、(S)-5-(N-(2-(膦酰基甲基-氨基)-3-(4-联苯)-丙酰基)-2-氨基乙基)四唑、3-[1,1’-联苯)-4-基-N-[二苯氧基氧膦基)-甲基]-L-丙氨酰基β-丙氨酸、N-(2-羧基-4-噻吩基)-3-巯基-2-苄基丙酰胺、2-(2-巯基-甲基-3-苯基丙酰胺基)噻唑-4-基羧酸、(L)-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-甲氧基)羰基)-2-苯基乙基)-L-苯丙氨酰基)-β-丙氨酸、N-[N-[(L)-[1-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-甲氧基]羰基]-2-苯基乙基]-L-苯丙氨酰基]-(R)-丙氨酸、N-[N-[(L)-1-羧基-2-苯基乙基]-L-苯丙氨酰基]-(R)-丙氨酸、N-[2-乙酰巯基甲基-3-(2-甲基-苯基)丙酰基]-甲硫氨酸乙酯、N-[2-巯基-甲基-3-(2-甲基苯基)-丙酰基]-甲硫氨酸、N-[2(S)-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基]-(S)-异丝氨酸、N-(S)-[3-巯基-2-(2-甲基苯基)丙酰基]-(S)-2-甲氧基-(R)-丙氨酸、N-[1-[[1(S)-苄氧基羰基-3-苯基丙基]氨基]-环戊基羰基]-(S)-异丝氨酸、N-[1-[[1(S)-羰基-3-苯基丙基]氨基]-环戊基羰基]-(S)-异丝氨酸、1,1’-[二硫代二-[2(S)-(2-甲基苄基)-1-氧代-3,1-丙二基]]-二-(S)-异丝氨酸、1,1’-[二硫代二-[2(S)-(2-甲基苄基)-1-氧代-3,1-丙二基]]-二-(S)-甲硫氨酸、N-(3-苯基-2-(巯基甲基)-丙酰基)-(S)-4-(甲基巯基)-甲硫氨酸、N-[2-乙酰巯基甲基-3-苯基-丙酰基]-3-氨基苯甲酸、N-[2-巯基-甲基-3-苯基-丙酰基]-3-氨基苯甲酸、N-[1-(2-羧基-4-苯基丁基)-环戊烷羰基]-(S)-异丝氨酸、N-[1-(乙酰巯基甲基)-环戊烷-羰基]-(S)-甲硫氨酸乙酯、3(S)-[2-(乙酰巯基甲基)-3-苯基-丙酰基]氨基-ε-己内酰胺和N-(2-乙酰巯基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基)-甲硫氨酸乙酯,或在每种情况中,其可药用盐。

6.  根据权利要求1到4任一项的组合,其中中性内肽酶抑制剂是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯,或其可药用盐;或N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸,或其可药用盐。

7.  根据权利要求1到6任一项的组合,其中利尿剂是氢氯噻嗪,或其可药用盐。

8.  根据权利要求1到7任一项的组合,其中血管紧张肽II受体是缬沙坦,或其可药用盐。

9.  药物组合物,其包含:
(i)肾素抑制剂,或其可药用盐;
(ii)中性内肽酶(NEP)抑制剂,或其可药用盐;和任选至少一种治疗剂,该治疗剂选自
(a)利尿剂,或其可药用盐;和
(b)血管紧张肽II受体阻断剂(ARB),或其可药用盐,
和可药用载体。

10.  根据权利要求9的药物组合物,其中肾素抑制剂选自RO66-1132、RO 66-1168和下式的化合物

其中R1是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基;R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基;R3和R4独立地是分枝的C3-6烷基;R5是环烷基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氨基-C1-6烷基、HO(O)C-C1-6烷基、C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基、H2N-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-HN-C(O)-C1-6烷基或(C1-6烷基)2N-C(O)-C1-6烷基;或其可药用盐。

11.  根据权利要求10的药物组合物,其中肾素抑制剂是式(III)的化合物,其具有式

其中R1是3-甲氧基丙氧基;R2是甲氧基;R3和R4是异丙基;或其可药用盐。

12.  根据权利要求11的药物组合物,其中式(IV)的化合物是其半延胡索酸盐的形式。

13.  根据权利要求9到12任一项的药物组合物,其中中性内肽酶抑制剂选自SQ 28,603、N-[N-[1(S)-羧基-3-苯基丙基]-(S)-苯丙氨酰基]-(S)-异丝氨酸、N-[N-[((1S)-羧基-2-苯基)乙基]-(S)-苯丙氨酰基]-β-丙氨酸、N-[2(S)-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)-丙酰基]甲硫氨酸、(顺式-4-[[[1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-环戊基]羰基]氨基]-环己烷-羧酸)、thiorphan、retro-thiorphan、phosphoramidon、SQ 29,072、N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基-苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯、(S)-顺式-4-[1-[2-(5-2,3-二氢化茚基氧基-羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷酰胺基]-1-环己烷羧酸、3-(1-[6-内-羟基甲基二环[2,2,1]庚烷-2-外-氨基甲酰基]环戊基)-2-(2-甲氧基乙基)丙酸、N-(1-(3-(N-叔-丁氧基羰基-(S)-丙基氨基)-2(S)-叔-丁氧基-羰基丙基)环戊烷羰基)-O-苄基-(S)-丝氨酸甲酯、4-[[2-(巯基-甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]苯甲酸、3-[1-(顺式-4-羧基羰基-顺式-3-丁基环己基-r-1-氨基甲酰基)环戊基]-2S-(2-甲氧基乙氧基-甲基)丙酸、N-((2S)-2-(4-联苯基甲基)-4-羧基-5-苯氧基戊酰)甘氨酸、N-(1-(N-羟基氨基甲酰基-甲基)-1-环戊烷羰基)-L-苯基丙氨酸、(S)-(2-联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基氨基)甲基膦酸、(S)-5-(N-(2-(膦酰基甲基-氨基)-3-(4-联苯)-丙酰基)-2-氨基乙基)四唑、3-[1,1’-联苯]-4-基-N-[二苯氧基氧膦基)-甲基]-L-丙氨酰基β-丙氨酸、N-(2-羧基-4-噻吩基)-3-巯基-2-苄基丙酰胺、2-(2-巯基-甲基-3-苯基丙酰胺基)噻唑-4-基羧酸、(L)-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-甲氧基)羰基)-2-苯基乙基)-L-苯丙氨酰基)-β-丙氨酸、N-[N-[(L)-[1-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-甲氧基]羰基]-2-苯基乙基]-L-苯丙氨酰基]-(R)-丙氨酸、N-[N-[(L)-1-羧基-2-苯基乙基]-L-苯丙氨酰基]-(R)-丙氨酸、N-[2-乙酰巯基甲基-3-(2-甲基-苯基)丙酰基]-甲硫氨酸乙酯、N-[2-巯基-甲基-3-(2-甲基苯基)-丙酰基]-甲硫氨酸、N-[2(S)-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基]-(S)-异丝氨酸、N-(S)-[3-巯基-2-(2-甲基苯基)丙酰基]-(S)-2-甲氧基-(R)-丙氨酸、N-[1-[[1(S)-苄氧基羰基-3-苯基丙基]氨基]-环戊基羰基]-(S)-异丝氨酸、N-[1-[[1(S)-羰基-3-苯基丙基]氨基]-环戊基羰基]-(S)-异丝氨酸、1,1’-[二硫代二-[2(S)-(2-甲基苄基)-1-氧代-3,1-丙二基]]-二-(S)-异丝氨酸、1,1’-[二硫代二-[2(S)-(2-甲基苄基)-1-氧代-3,1-丙二基]]-二-(S)-甲硫氨酸、N-(3-苯基-2-(巯基甲基)-丙酰基)-(S)-4-(甲基巯基)-甲硫氨酸、N-[2-乙酰巯基甲基-3-苯基-丙酰基]-3-氨基苯甲酸、N-[2-巯基-甲基-3-苯基-丙酰基]-3-氨基苯甲酸、N-[1-(2-羧基-4-苯基丁基)-环戊烷羰基]-(S)-异丝氨酸、N-[1-(乙酰巯基甲基)-环戊烷-羰基]-(S)-甲硫氨酸乙酯、3(S)-[2-(乙酰巯基甲基)-3-苯基-丙酰基]氨基-e-己内酰胺和N-(2-乙酰巯基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基)-甲硫氨酸乙酯,或在每种情况中,其可药用盐。

14.  根据权利要求9到12任一项的药物组合物,其中中性内肽酶抑制剂是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯,或其可药用盐;或N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸,或其可药用盐。

15.  根据权利要求9到14任一项的药物组合物,其中利尿剂是氢氯噻嗪,或其可药用盐。

16.  根据权利要求9到15任一项的药物组合物,其中血管紧张肽II受体是缬沙坦,或其可药用盐。

17.  根据权利要求9到16任一项的药物组合物,其用于血管紧张肽II和/或中性内肽酶活性介导的疾病或状况的预防、延迟发作和/或治疗。

18.  根据权利要求17的药物组合物,其中血管紧张肽II和/或中性内肽酶活性介导的疾病或状况选自高血压、心力衰竭、左心室功能异常、内皮功能异常、舒张期功能异常、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上和室性心律失常、心房纤维性颤动、心纤维质生成、心房扑动、有害的血管重塑、斑块稳定化、心肌梗塞和其后遗症、动脉粥样硬化、心绞痛、肾机能不全、肾纤维质生成、多囊肾病、2型糖尿病、代谢综合征、继发性醛固酮症、原发性和继发性肺动脉高压、肾病综合征、糖尿病性肾病变、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管高压、糖尿病性视网膜病、终末期肾脏病、偏头痛、外周血管病、雷诺病、内腔增生、认知功能异常、青光眼和脑血管病。

19.  血管紧张肽II和/或中性内肽酶活性介导的疾病或状况的预防、延迟发作和/或治疗方法,该方法包括对需要其的患者施用治疗有效量的组合,该组合包含:
(i)肾素抑制剂,或其可药用盐;
(ii)中性内肽酶(NEP)抑制剂,或其可药用盐;和任选至少一种治疗剂,该治疗剂选自
(a)利尿剂,或其可药用盐;和
(b)血管紧张肽II受体阻断剂(ARB),或其可药用盐,和可药用载体。

20.  根据权利要求19的方法,其中血管紧张肽II和/或中性内肽酶活性介导的疾病或状况选自高血压、心力衰竭、左心室功能异常、内皮功能异常、舒张期功能异常、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上和室性心律失常、心房纤维性颤动、心纤维质生成、心房扑动、有害的血管重塑、斑块稳定化、心肌梗塞和其后遗症、动脉粥样硬化、心绞痛、肾机能不全、肾纤维质生成、多囊肾病、2型糖尿病、代谢综合征、继发性醛固酮症、原发性和继发性肺动脉高压、肾病综合征、糖尿病性肾病变、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管高压、糖尿病性视网膜病、终末期肾脏病、偏头痛、外周血管病、雷诺病、内腔增生、认知功能异常、青光眼和脑血管病。

21.  根据权利要求20的方法,其中肾素抑制剂选自RO 66-1132、RO66-1168和下式的化合物

其中R1是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基;R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基;R3和R4独立地是分枝的C3-6烷基;R5是环烷基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氨基-C1-6烷基、HO(O)C-C1-6烷基、C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基、H2N-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-HN-C(O)-C1-6烷基或(C1-6烷基)2N-C(O)-C1-6烷基;或其可药用盐。

22.  根据权利要求21的方法,其中肾素抑制剂是式(III)的化合物,其具有式

其中R1是3-甲氧基丙氧基;R2是甲氧基;R3和R4是异丙基;或其可药用盐。

23.  根据权利要求22的方法,其中式(IV)的化合物是其半延胡索酸盐的形式。

24.  根据权利要求19到23任一项的方法,其中中性内肽酶抑制剂选自SQ 28,603、N-[N-[1(S)-羧基-3-苯基丙基]-(S)-苯丙氨酰基]-(S)-异丝氨酸、N-[N-[((1S)-羧基-2-苯基)乙基]-(S)-苯丙氨酰基]-β-丙氨酸、N-[2(S)-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)-丙酰基]甲硫氨酸、(顺式-4-[[[1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-环戊基]羰基]氨基]-环己烷-羧酸)、thiorphan、retro-thiorphan、phosphoramidon、SQ 29,072、N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基-苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯、(S)-顺式-4-[1-[2-(5-2,3-二氢化茚基氧基-羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷酰胺基]-1-环己烷羧酸、3-(1-[6-内-羟基甲基二环[2,2,1]庚烷-2-外-氨基甲酰基]环戊基)-2-(2-甲氧基乙基)丙酸、N-(1-(3-(N-叔-丁氧基羰基-(S)-丙基氨基)-2(S)-叔-丁氧基-羰基丙基)环戊烷羰基)-O-苄基-(S)-丝氨酸甲酯、4-[[2-(巯基-甲基)-1-氧代3-苯基丙基]氨基]苯甲酸、3-[1-(顺式-4-羧基羰基-顺式-3-丁基环己基-r-1-氨基甲酰基)环戊基]-2S-(2-甲氧基乙氧基-甲基)丙酸、N-((2S)-2-(4-联苯基甲基)-4-羧基-5-苯氧基戊酰)甘氨酸、N-(1-(N-羟基氨基甲酰基-甲基)-1-环戊烷羰基)-L-苯基丙氨酸、(S)-(2-联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基氨基)甲基膦酸、(S)-5-(N-(2-(膦酰基甲基-氨基)-3-(4-联苯)-丙酰基)-2-氨基乙基)四唑、3-[1,1’-联苯]-4-基N-[二苯氧基氧膦基)-甲基]-L-丙氨酰基β-丙氨酸、N-(2-羧基-4-噻吩基)-3-巯基-2-苄基丙酰胺、2-(2-巯基-甲基-3-苯基丙酰胺基)噻唑-4-基羧酸、(L)-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-甲氧基)羰基)-2-苯基乙基)-L-苯丙氨酰基)-β-丙氨酸、N-[N-[(L)-[1-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-甲氧基]羰基]-2-苯基乙基]-L-苯丙氨酰基]-(R)-丙氨酸、N-[N-[(L)-1-羧基-2-苯基乙基]-L-苯丙氨酰基]-(R)-丙氨酸、N-[2-乙酰巯基甲基-3-(2-甲基-苯基)丙酰基]-甲硫氨酸乙酯、N-[2-巯基-甲基-3-(2-甲基苯基)-丙酰基]-甲硫氨酸、N-[2(S)-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基]-(S)-异丝氨酸、N-(S)-[3-巯基-2-(2-甲基苯基)丙酰基]-(S)-2-甲氧基-(R)-丙氨酸、N-[1-[[1(S)-苄氧基羰基-3-苯基丙基]氨基]-环戊基羰基]-(S)-异丝氨酸、N-[1-[[1(S)-羰基-3-苯基丙基]氨基]-环戊基羰基]-(S)-异丝氨酸、1,1’-[二硫代二-[2(S)-(2-甲基苄基)-1-氧代-3,1-丙二基]]-二-(S)-异丝氨酸、1,1’-[二硫代二-[2(S)-(2-甲基苄基)-1-氧代-3,1-丙二基]]-二-(S)-甲硫氨酸、N-(3-苯基-2-(巯基甲基)-丙酰基)-(S)-4-(甲基巯基)-甲硫氨酸、N-[2-乙酰巯基甲基-3-苯基-丙酰基]-3-氨基苯甲酸、N-[2-巯基-甲基-3-苯基-丙酰基]-3-氨基苯甲酸、N-[1-(2-羧基-4-苯基丁基)-环戊烷羰基]-(S)-异丝氨酸、N-[1-(乙酰巯基甲基)-环戊烷-羰基]-(S)-甲硫氨酸乙酯、3(S)-[2-(乙酰巯基甲基)-3-苯基-丙酰基]氨基-ε-己内酰胺和N-(2-乙酰巯基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基)-甲硫氨酸乙酯,或在每种情况中,其可药用盐。

25.  根据权利要求19到23任一项的方法,其中中性内肽酶抑制剂是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯,或其可药用盐;或N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸,或其可药用盐。

26.  根据权利要求19到25任一项的方法,其中利尿剂是氢氯噻嗪,或其可药用盐。

27.  根据权利要求19到26任一项的方法,其中血管紧张肽II受体是缬沙坦,或其可药用盐。

28.  包含
(i)肾素抑制剂,或其可药用盐;
(ii)中性内肽酶(NEP)抑制剂,或其可药用盐;和任选至少一种治疗剂,该治疗剂选自
(a)利尿剂,或其可药用盐;和
(b)血管紧张肽II受体阻断剂(ARB),或其可药用盐,
和可药用载体的组合用于生产药物到用途,所述药物用于血管紧张肽II和/或中性内肽酶活性介导的疾病或状况的预防、延迟发作和/或治疗。

29.  根据权利要求28的用途,其中血管紧张肽II和/或中性内肽酶活性介导的疾病或状况选自高血压、心力衰竭、左心室功能异常、内皮功能异常、舒张期功能异常、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上和室性心律失常、心房纤维性颤动、心纤维质生成、心房扑动、有害的血管重塑、斑块稳定化、心肌梗塞和其后遗症、动脉粥样硬化、心绞痛、肾机能不全、肾纤维质生成、多囊肾病、2型糖尿病、代谢综合征、继发性醛固酮症、原发性和继发性肺动脉高压、肾病综合征、糖尿病性肾病变、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管高压、糖尿病性视网膜病、终末期肾脏病、偏头痛、外周血管病、雷诺病、内腔增生、认知功能异常、青光眼和脑血管病。

30.  根据权利要求29的用途,其中肾素抑制剂选自RO 66-1132、RO66-1168和下式的化合物

其中R1是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基;R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基;R3和R4独立地是分枝的C3-6烷基;R5是环烷基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氨基-C1-6烷基、HO(O)C-C1-6烷基、C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基、H2N-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-HN-C(O)-C1-6烷基或(C1-6烷基)2N-C(O)-C1-6烷基;或其可药用盐。

31.  根据权利要求30的用途,其中肾素抑制剂是式(III)的化合物,其具有式

其中R1是3-甲氧基丙氧基;R2是甲氧基;和R3和R4是异丙基;或其可药用盐。

32.  根据权利要求31的用途,其中式(IV)的化合物是其半延胡索酸盐的形式。

33.  根据权利要求28到32任一项的用途,其中中性内肽酶抑制剂选自SQ 28,603、N-[N-[1(S)-羧基-3-苯基丙基]-(S)-苯丙氨酰基]-(S)-异丝氨酸、N-[N-[((1S)-羧基-2-苯基)乙基]-(S)-苯丙氨酰基]-β-丙氨酸、N-[2(S)-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)-丙酰基]甲硫氨酸、(顺式-4-[[[1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-环戊基]羰基]氨基]-环己烷-羧酸)、thiorphan、retro-thiorphan、phosphoramidon、SQ 29,072、N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基-苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯、(S)-顺式-4-[1-[2-(5-2,3-二氢化茚基氧基-羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷酰胺基]-1-环己烷羧酸、3-(1-[6-内-羟基甲基二环[2,2,1]庚烷-2-外-氨基甲酰基]环戊基)-2-(2-甲氧基乙基)丙酸、N-(1-(3-(N-叔-丁氧基羰基-(S)-丙基氨基)-2(S)-叔-丁氧基-羰基丙基)环戊烷羰基)-O-苄基-(S)-丝氨酸甲酯、4-[[2-(巯基-甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]苯甲酸、3-[1-(顺式-4-羧基羰基-顺式-3-丁基环己基-r-1-氨基甲酰基)环戊基]-2S-(2-甲氧基乙氧基-甲基)丙酸、N-((2S)-2-(4-联苯基甲基)-4-羧基-5-苯氧基戊酰)甘氨酸、N-(1-(N-羟基氨基甲酰基-甲基)-1-环戊烷羰基)-L-苯基丙氨酸、(S)-(2-联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基氨基)甲基膦酸、(S)-5-(N-(2-(膦酰基甲基-氨基)-3-(4-联苯)-丙酰基)-2-氨基乙基)四唑、3-[1,1’-联苯]-4-基-N-[二苯氧基氧膦基)-甲基]-L-丙氨酰基β-丙氨酸、N-(2-羧基-4-噻吩基)-3-巯基-2-苄基丙酰胺、2-(2-巯基-甲基-3-苯基丙酰胺基)噻唑-4-基羧酸、(L)-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-甲氧基)羰基)-2-苯基乙基)-L-苯丙氨酰基)-β-丙氨酸、N-[N-[(L)-[1-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-甲氧基]羰基]-2-苯基乙基]-L-苯丙氨酰基]-(R)-丙氨酸、N-[N-[(L)-1-羧基-2-苯基乙基]-L-苯丙氨酰基]-(R)-丙氨酸、N-[2-乙酰巯基甲基-3-(2-甲基-苯基)丙酰基]-甲硫氨酸乙酯、N-[2-巯基-甲基-3-(2-甲基苯基)-丙酰基]-甲硫氨酸、N-[2(S)-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基]-(S)-异丝氨酸、N-(S)-[3-巯基-2-(2-甲基苯基)丙酰基]-(S)-2-甲氧基-(R)-丙氨酸、N-[1-[[1(S)-苄氧基羰基-3-苯基丙基]氨基]-环戊基羰基]-(S)-异丝氨酸、N-[1-[[1(S)-羰基-3-苯基丙基]氨基]-环戊基羰基]-(S)-异丝氨酸、1,1’-[二硫代二-[2(S)-(2-甲基苄基)-1-氧代-3,1-丙二基]]-二-(S)-异丝氨酸、1,1’-[二硫代二-[2(S)-(2-甲基苄基)-1-氧代-3,1-丙二基]]-二-(S)-甲硫氨酸、N-(3-苯基-2-(巯基甲基)-丙酰基)-(S)-4-(甲基巯基)-甲硫氨酸、N-[2-乙酰巯基甲基-3-苯基-丙酰基]-3-氨基苯甲酸、N-[2-巯基-甲基-3-苯基-丙酰基]-3-氨基苯甲酸、N-[1-(2-羧基-4-苯基丁基)-环戊烷羰基]-(S)-异丝氨酸、N-[1-(乙酰巯基甲基)-环戊烷-羰基]-(S)-甲硫氨酸乙酯、3(S)-[2-(乙酰巯基甲基)-3-苯基-丙酰基]氨基-ε-己内酰胺和N-(2-乙酰巯基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基)-甲硫氨酸乙酯,或在每种情况中,其可药用盐。

34.  根据权利要求28到32任一项的用途,其中中性内肽酶抑制剂是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯,或其可药用盐;或N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸,或其可药用盐。

35.  根据权利要求28到34任一项的用途,其中利尿剂是氢氯噻嗪,或其可药用盐。

36.  根据权利要求28到35任一项的用途,其中血管紧张肽II受体是缬沙坦,或其可药用盐。

说明书

说明书有机化合物的组合
在一方面,本发明涉及组合,如药物组合,其包含:
(i)肾素抑制剂,或者其可药用盐;
(ii)中性内肽酶(NEP)抑制剂,或者其可药用盐;和任选地至少一种治疗剂,该治疗剂选自
(a)利尿剂,或者其可药用盐;和
(b)血管紧张肽II受体阻断剂(ARB),或者其可药用盐。
在另一方面,本发明提供了血管紧张肽II和/或NEP活性介导的疾病或状况的预防、延迟发作和/或治疗方法,该方法包括对需要其的包括人的温血动物施用治疗有效量的组合,该组合包含:
(i)肾素抑制剂,或者其可药用盐;
(ii)中性内肽酶(NEP)抑制剂,或者其可药用盐;和任选地至少一种治疗剂,该治疗剂选自
(a)利尿剂,或者其可药用盐;和
(b)血管紧张肽II受体阻断剂(ARB),或者其可药用盐。
血管紧张肽II和/或NEP活性介导的疾病和状况包括,但不限于,高血压(恶性、原发性的、肾血管的、糖尿病的、单纯收缩期高血压、或者其他继发型高血压)、心力衰竭,如舒张期心力衰竭和充血性心力衰竭(急性和慢性)、左心室功能异常、内皮功能异常、舒张期功能异常、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动(AF)、心纤维质生成、心房扑动、有害的血管重塑、斑块稳定化、心肌梗塞(MI)和其后遗症、动脉粥样硬化,包括冠状动脉病(CAD)、心绞痛(不稳定的或稳定的)、肾机能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、肾纤维质生成、多囊肾病(PKD)、2型糖尿病、代谢综合征、继发性醛固酮症、原发性和继发性肺动脉高压、肾衰竭状况,如肾病综合征、糖尿病性肾病变、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管高压、糖尿病性视网膜病和终末期肾脏病(ESRD)、其他血管病症的治疗,如偏头痛、外周血管病(PVD)、雷诺病、内腔增生、认知功能异常(如阿尔茨海默氏病)、青光眼和脑血管病如栓塞性和血栓形成性卒中。
延长的和不受控制的高压性血管疾病最终导致靶器官如心脏和肾中的多种病理学改变。此外,持续高血压可以导致中风的发生率升高。因此,非常需要通过检查除了血压降低的终点外的额外的心血管终点来评估抗高血压治疗的功效,以进一步了解用抗高血压剂治疗的益处。
高血压血管疾病的性质是多因素的,并且在一些情况下,已经组合了具有不同的作用机理的治疗剂。然而,仅仅考虑具有不同作用机理的药物的任一组合不一定导致具有有益效果的药物组合。因此,迫切需要鉴定用于治疗例如如上述的心血管和肾脏疾病的更有效的疗法,尤其组合疗法,其具有害处较小的副作用。
从肾脏释放的天然酶肾素在循环中切割血管紧张肽原形成称作血管紧张肽I的十肽。该十肽又在肺、肾和其他器官中被血管紧张肽转化酶(ACE)切割形成称作血管紧张肽II的八肽。通过它与靶细胞表面上的特异受体的相互作用,该八肽通过动脉血管收缩直接升高血压和通过从肾上腺释放钠离子保留激素醛固酮,伴随细胞外液体体积的增加间接升高血压。已经可能鉴定称作例如AT1-和AT2-受体的受体亚型。
肾素的酶促活性的抑制剂引起血管紧张肽I形成的减少。结果,产生了较少量的血管紧张肽II。该活性肽的降低的浓度是例如肾素抑制剂的抗高血压效果的直接原因。因此,肾素抑制剂或者其盐可以用于例如作为抗高血压剂或者用于治疗充血性心力衰竭。
另一方面,近年来已经做了很大努力来鉴定拮抗AT1-受体的物质。此类活性成分通常被称作血管紧张肽II拮抗剂或者血管紧张肽II阻断剂(ARBs)。由于AT1-受体活性的抑制,还可以使用此类拮抗剂例如作为抗高血压药或者用于治疗充血性心力衰竭以及其他适应症。因此,将血管紧张肽II阻断剂理解为结合AT1-受体亚型但是不导致受体的激活的那些活性剂。
进一步评估已经揭示肾素抑制剂和血管紧张肽II阻断剂还可以用于更宽范围的治疗适应症。
中性内肽酶(EC 3.4.24.11;脑啡肽酶;atriopeptidase;NEP;Biochem.J.,241,p.237-247,1987)是含有锌的金属蛋白酶,其在芳族氨基酸的氨基末端侧切割多种肽底物。该酶的底物包括,但不限于,心房钠尿肽(ANF,也称作ANP)、脑利钠肽(BNP)、met和leu脑啡肽、缓激肽、神经激肽A和物质P。
ANP是血管舒张剂、利尿剂和抗高血压肽家族,其已经是文献例如Annu.Rev.Pharm.Tox.,29,23-54,1989中许多最近报导的主题。一种形式ANF 99-126是在心脏扩张的状况期间从心脏释放的循环肽激素。ANF的功能是保持盐和水内稳态以及调节血压。ANF在循环中通过两种过程快速失活:如Am.J.Physiol.,256,R469-R475,1989中报导的通过受体介导的清除和如Biochem.J.,243,183-187,1987中描述的通过NEP的酶促失活。以前已经阐明NEP的抑制剂加强实验动物中对ANF的药理学注射的低血压、利尿、利尿钠和血浆ANF应答。Sybertz等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.250,2,624-631,1989,和在Hypertension,15,2,152-161,1990中报导了两种特异的NEP抑制剂对ANF的加强,而美国专利号4,749,688中公开了一般通过NEP对AFN的加强。在美国专利号4,740,499中,Olins公开了使用thiorphan和kelatorphan加强心房肽。此外,在一些形式的实验高血压中,NEP抑制剂降低血压并且发挥ANF样效果,如利尿和增加环鸟嘌呤核苷3’,5’-一磷酸(cGMP)排泄。NEP抑制剂的抗高血压作用通过ANF介导,因为针对ANF的抗体将中和血压的降低。
下面列出了本文用于描述的本发明的一些方面的多种额外术语的一些定义。然而,本文中使用的定义为本领域中公知的那些,例如高血压、心力衰竭和动脉粥样硬化,并且除非在特定实例中另有限制,这些定义应用于说明书全文中使用的术语。
术语“预防”指对健康患者预防性施用以防止本文提到的疾病的发生。此外,术语“预防”指对处于将治疗的疾病前期的患者预防性施用。
本文使用的术语“延迟...的发作”指对处于将治疗的疾病前期的患者施用,其中诊断具有对应的疾病的前期形式的患者。
术语“治疗”理解为为了对抗疾病、状况或者病症的目的对患者的治疗和护理。
术语“治疗有效量”指药物或者治疗剂的量,其将引起研究人员或者临床医生寻找的组织、系统或者动物(包括人)的所希望的生物学或者医学应答。
本文使用的术语“协同的”指用本发明的方法、组合和药物组合物实现的效果大于个体方法和单独包含本发明的活性成分的组合物的效果的总和。
术语“温血动物或者患者”在本文中可互换使用并且包括,但不陷于,人、狗、猫、马、猪、奶牛、猴、兔、小鼠和实验动物。优选的哺乳动物是人。
术语“可药用盐”指通常用于药学工业中的无毒性盐,其可以根据本领域中公知的方法制备。
术语“2型糖尿病”包括与高血压相关的2型糖尿病,指这样的疾病,其中由于胰腺β细胞功能受损,胰腺不分泌足够的胰岛素和/或其中对产生的胰岛素不敏感(胰岛素耐受性)。通常,空腹血浆葡萄糖小于126mg/dL,而前驱糖尿病是例如特征是下面的情况之一的疾病:空腹血糖异常(110-125mg/dL)和葡萄糖耐量异常(空腹血糖水平小于126mg/dL,饭后血糖水平为140mg/dL到199mg/dL之间)。2型糖尿病可以与或者不与高血压有关。糖尿病通常在例如非洲裔美国人、拉丁美洲/西班牙裔美国人、本土美国人、亚洲裔美国人和太平洋岛人中发生。胰岛素耐受性的标记包括HbA1C、HOMA IR、测量胶原片断、尿中的TGF-β、PAI-1和肾素原。
术语“高血压”指血管内的血压高于其在身体中循环时正常的血压的状况。当在持续的时间内收缩压超过150mmHg或者舒张压超过90mmHg时,对身体造成损害。例如,过高的收缩压可以在任何一处破裂血管,并且当它在脑中发生时,导致中风。高血压还可以导致血管壁变厚和狭窄,其最终可以导致动脉粥样硬化。
术语“严重高血压”指特征是收缩压≥180mmHg并且舒张压≥110mmHg的高血压。
术语“肺动脉高压”(PH)指肺的血压病症,其中例如,因为对肺供血的小血管收缩或者缩紧,肺动脉中的血压升高到高于≤25/10的正常水平(特别是原发和继发性PH)。根据WHO,PH可以分成五类:肺动脉高压(PAH),不存在已知的原因时发生的PH称作原发性肺高压,而继发性PH由例如选自如下的疾病引起:肺气肿;支气管炎;胶原血管疾病,如硬皮病、Crest综合征或者系统性红斑狼疮(SLE);与呼吸系统病症相关的PH;由于慢性血栓形成或者栓塞性疾病引起的PH;由于直接影响肺血管的病症的PH;和肺静脉高压(PVH)。
术语“恶性高血压”通常定义为非常高的血压,在眼睛后的视神经具有膨胀,称作视神经乳头水肿(IV级Keith-Wagner高血压性视网膜病)。这还包括儿童期的恶性HTN。
术语“单纯收缩期高血压”指特征是收缩压≥140mmHg并且舒张压<90mmHg的高血压。
术语“家族性血脂异常高血压”的特征是混合型血脂异常病症。生物标记包括氧化的LDL、HDL、谷胱甘肽和高半胱氨酸LPa。
术语“肾血管性高血压”(肾动脉狭窄)指这样的疾病,其中肾动脉的狭窄是显著的,其导致肾发出的信号引起的血压升高。生物标记包括肾素、PRA和肾素原。
具有或不具有高血压的术语“内皮功能异常”指这样的状况,其中由于缺少内皮来源的血管扩张剂,血管的正常膨胀受损。生物标记包括CRP、IL6、ET1、BIG-ET1、VCAM和ICAM。存活MI后生物标记包括BNP和前胶原因子。
术语“舒张期功能异常”指心肌(心肌)的异常机械性质并且包括异常的左心室(LV)舒张期膨胀性、受损的充血和减慢或延迟的舒张,不管射血分数是否正常或者降低和患者是无症状的还是有症状的。无症状的舒张期功能异常用于指无症状的患者,其具有正常的射血分数和LV充血的异常echo-Doppler模式,其通常例如在具有高血压性心脏病的患者中看到。从而,可以说具有高血压左心室肥大并且超声心动图显示正常射血分数和异常的左心室充血的无症状患者具有舒张期功能异常。如果这种患者将显示出effort intolerance和呼吸困难,特别是如果存在静脉充血和肺水肿的证据,那么更合适的是使用术语舒张期心衰。该术语与用于具有LV收缩期功能异常的无症状和有症状患者中使用的术语类似,并且它方便使用生理病理的、诊断的和治疗框架,该框架包括具有LV功能异常的所有患者,不管他们是否具有症状(William H.Gaasch和Michael R.Zile,Annu.Rev.Med.55:373-94,2004;Gerard P.Aurigemma,William H.Gaasch,N.Engl.J.Med.351:1097-105,2004)。
术语“心脏纤维质生成”定义为由于胶原和其他细胞外基质蛋白的产生增强或者降解减少,这些蛋白质的异常高的积累。生物标记包括BNP、前胶原因子、LVH、AGE RAGE和CAGE。
术语“外周血管疾病”(PVD)指外周血管的损伤或者功能异常。有两种类型的外周血管疾病:外周动脉病(PAD),其指患病的外周动脉和外周静脉病,其可以通过踝臂指数(ankle brachial index)测量。PAD是由于斑块的逐渐积累,动脉进行性硬化和狭窄的疾病,并且指影响心脏外身体的血管如动脉、静脉和毛细血管的疾病。它也称作外周静脉病症。
术语“动脉粥样硬化”(atherosclerosis)来自希腊语athero(指粥或者糊)和sclerosis(坚硬)。它是脂肪性物质、胆固醇、细胞废物、钙和其他物质的沉积物在动脉的内层积累的过程的名称。该积累称作斑块。它通常影响大的和中等大小的动脉。当人们变老时,通常发生动脉的一定的硬化。斑块可以生长到足够大以显著减小通过动脉的血液流量。但是当它们变得脆弱和破裂时,发生多数损伤。破裂的斑块导致形成血块,其可以阻断血流或者破裂并转移到身体的另一部分。如果发生任一种情况并阻断为心脏供血的血管,那么它导致心脏病发作。如果它阻断为脑供血的血管,那么它导致中风。并且如果向手臂或者腿的供血减少,那么它可以导致行走困难并最终导致坏疽。
术语“冠状动脉疾病”(CAD)还指由于斑块的逐渐积累,动脉进行性硬化和狭窄的疾病并且指影响心脏内的血管如动脉的疾病。CAD是动脉粥样硬化的特殊形式,其在为心肌提供富含氧的血液的三个小动脉中发生。生物标记包括CPK和肌钙蛋白。
术语“脑血管疾病”包括中风状况,如栓塞性和血栓形成性卒中;大血管血栓形成和小血管病;和出血性中风。
术语“栓塞性卒中”指特征是例如心脏中血块的形成的状况,例如,当血块沿着血流向下移动到脑中时。这可以导致小血管的阻塞和导致中风。
术语“血栓形成性卒中”指因为为脑供血的一个或多个动脉阻塞,血液流动受损的状况。该过程通常导致血栓形成,引起血栓形成性卒中。生物标记包括PAI1、TPA和血小板功能。
术语“代谢综合征”(X综合征)指特征是下面标准的三种或多种的总体状况:
1.腹部肥胖:男人中腰围>102cm,女人中>88cm;
2.高甘油三酯血症:>150mg/dL(1.695mmol/L);
3.低HDL胆固醇:男人中<40mg/dL(1.036mmol/L),女人中<50mg/dL(1.295mmol/L);
4.高血压:>130/85mmHg;和
5.高空腹血糖:>110mg/dL(>6.1mmol/L)。
代谢综合征的特征还可以是下面标准的三种或多种:甘油三酯>150mg/dL,收缩压(BP)≥130mmHg或者舒张压≥85mmHg,或者在抗高血压治疗时,高密度脂蛋白胆固醇<40mg/dL,空腹血糖(FBS)>110mg/dL,并且体重指数(BMI)>28.8k/m2。
代谢综合征的特征还可以是糖尿病、葡萄糖耐量异常、空腹葡萄糖异常或者胰岛素耐受性加上两种或多种下面的异常:
1.高血压:≥160/90mmHg;
2.高脂血症:甘油三酯浓度≥150mg/dL(1.695mmol/L)和/或男人中HDL胆固醇<35mg/dL(0.9mmol/L),和女人中<39mg/dL(1.0mmol/L);
3.向心性肥胖:男人中腰臀比>0.90,女人中>0.85和/或BMI>30kg/m2;和
4.微量蛋白尿:尿白蛋白分泌率≥20μg/min或白蛋白-肌酸酐比≥20mg/g。生物标记包括蛋白尿、TGF-β、TNF-α和脂连蛋白。
生物标记包括LDL、HDL和所有内皮功能异常标记。
术语“心房纤维性颤动”指一种类型的不规则或者紊乱的心跳,其可以导致血液在心脏中聚集并且潜在地形成血块,该血块可以移动到脑中并且可以引起中风。
术语“肾衰竭”,例如,慢性肾衰竭的特征是例如蛋白尿和/或血浆肌酸酐浓度稍微升高(106-177mmol/L对应于1.2-2.0mg/dL)。
术语“肾小球肾炎”指一种疾病,其可以与肾病综合征、高血压和肾功能减低、局灶性、节段性肾小球肾炎、微小病变肾病、狼疮性肾炎、链球菌后GN和IgA肾病相关。
术语“肾病综合征”指包括大量蛋白尿、水肿和中枢神经系统(CNS)不齐的疾病综合。生物标记包括尿蛋白排泄。
术语“斑块稳定”指通过预防纤维帽变薄/破裂、平滑肌细胞损失和炎症细胞积累使得斑块的危险性降低。
术语“肾纤维质生成”指胶原和其他细胞外基质蛋白的异常积累,导致肾脏功能降低。生物标记包括尿中胶原片段和TGF-β。
术语“终末期肾脏病”(ESRD)指肾功能降低到需要透析或者肾置换的程度。生物标记包括肾小球滤过率和肌酸酐清除。
术语“多囊肾病”(PKD)指一种遗传病症,其特征是肾脏中许多囊肿的生长。PKD囊肿可以缓慢减少肾的大部分质量,降低肾功能和导致肾衰竭。PKD可以分类为PKD的两种主要的遗传形式,它们是常染色体显性PKD和常染色体隐性PKD,而非遗传的PKD可以称作获得性肾囊肿病。生物标记包括通过非侵入性成像发现肾囊肿减小。
术语肾素抑制剂或者其可药用盐与NEP抑制剂或者其可药用盐和任选地选自利尿剂或者其可药用盐和血管紧张肽II阻断剂或者其可药用盐的至少一种治疗剂的“组合”指组分可以作为药物组合物或者药物组合物的部分以单一剂量形式施用。组合还包括施用肾素抑制剂或者其可药用盐与NEP抑制剂或者其可药用盐和任选地选自利尿剂或者其可药用盐和血管紧张肽II阻断剂或者其可药用盐的至少一种治疗剂,它们每种单独施用,但是作为相同的治疗方案的部分。如果单独施用,那么组分不必在基本上同时施用,尽管如果希望,它们可以基本上同时施用。从而,组合还指例如,施用肾素抑制剂或者其可药用盐与NEP抑制剂或者其可药用盐和任选地选自利尿剂或者其可药用盐和血管紧张肽II阻断剂或者其可药用盐的至少一种治疗剂,作为单独的剂量或者剂型,但是同时施用。组合还包括在不同时间和以任何顺序单独施用。
本发明应用的肾素抑制剂是具有体内肾素抑制活性并且因此具有药学实用性的那些肾素抑制剂的任一种,例如,作为治疗剂用于预防、延迟发作和/或治疗高血压(恶性、原发性的、肾血管的、糖尿病的、单纯收缩期高血压、或者其他继发型高血压)、心力衰竭,如舒张期的和充血性心力衰竭(急性和慢性)、左心室功能异常、内皮功能异常、舒张期功能异常、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上和室性心律失常、心房纤维性颤动(AF)、心纤维质生成、心房扑动、有害的血管重塑、斑块稳定化、心肌梗塞(MI)和其后遗症、动脉粥样硬化,包括冠状动脉病(CAD)、心绞痛(不稳定的或稳定的)、肾机能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、肾纤维质生成、多囊肾病(PKD)、2型糖尿病、代谢综合征、继发性醛固酮症、原发性和继发性肺动脉高压、肾衰竭状况,如肾病综合征、糖尿病性肾病变、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管高压、糖尿病性视网膜病和终末期肾脏病(ESRD)、其他血管病症的治疗,如偏头痛、外周血管病(PVD)、雷诺病、内腔增生、认知功能异常(如阿尔茨海默氏病)、青光眼和脑血管病如栓塞性或血栓形成性卒中。
具体地,本发明涉及美国专利号5,559,111;6,197,959和6,376,672中公开的肾素抑制剂,将它们的内容完整引入本文作为参考。
合适的肾素抑制剂包括具有不同的结构特征的化合物。例如,可以提及选自如下的化合物:地替吉仑(化学名:[1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-丙基-L-苯丙氨酰基-N-[2-羟基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2-吡啶基甲基)氨基]羰基]丁基]氨基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-组氨酰胺);特拉吉仑(化学名:[R-(R*,S*)]-N-(4-吗啉基羰基)-L-苯丙氨酰基-N-[1-(环己基甲基)-2-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧代丙基]-S-甲基-L-半胱氨酰基);和占吉仑(化学名:[1S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(环己基甲基)-2,3-二羟基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]甲基]-1-氧代-3-苯丙基]-氨基]-4-噻唑丙酰胺),优选在所有情况下,其盐酸盐。
本发明的优选的肾素抑制剂包括分别式(I)和(II)的RO 66-1132和RO66-1168

或者其可药用盐。
具体地,本发明涉及肾素抑制剂,其是下式的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺衍生物

其中R1是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基;R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基;R3和R4独立地是支链C3-6烷基;R5是环烷基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氨基-C1-6烷基、HO(O)C-C1-6烷基、C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基、H2N-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-HN-C(O)-C1-6烷基或(C1-6烷基)2N-C(O)-C1-6烷基;或其可药用盐。
作为烷基,R1可以是线性的或者分枝的并且优选包含1到6个C原子,特别1或4个C原子。实例是甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基、戊基和己基。
作为卤代烷基,R1可以是线性的或者分枝的并且优选包含1到4个C原子,特别1或2个C原子。实例是氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、氯代甲基、二氯代甲基、三卤代甲基、2-氯代乙基和2,2,2-三氟代乙基。
作为烷氧基,R1和R2可以是线性的或者分枝的并且优选包含1到4个C原子。实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
作为烷氧基烷基,R1可以是线性的或者分枝的。烷氧基优选包含1到4个并且特别是1或2个C原子,烷基优选包含1到4个C原子。实例是甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、5-乙氧基戊基、6-乙氧基己基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-丙氧基乙基和2-丁氧基乙基。
作为C1-6烷氧基-C1-6烷氧基,R1可以是线性的或者分枝的。烷氧基优选包含1到4个并且特别是1或2个C原子,烷氧基优选包含1到4个C原子。实例为甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-甲氧基丁氧基、5-甲氧基戊氧基、6-甲氧基己氧基、乙氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、4-乙氧基丁氧基、5-乙氧基戊氧基、6-乙氧基己氧基、丙氧基甲氧基、丁氧基甲氧基、2-丙氧基乙氧基和2-丁氧基乙氧基。
在优选实施方案中,R1是甲氧基-或乙氧基-C1-4烷氧基,R2优选为甲氧基或乙氧基。尤其优选式(III)的化合物,其中R1是3-甲氧基丙氧基并且R2是甲氧基。
作为分枝的烷基,R3和R4优选包含3到6个C原子。实例是异丙基、异丁基和叔丁基,和戊基和己基的分枝的异构体。在优选实施方案中,式(III)的化合物中R3和R4在每种情况中为异丙基。
作为环烷基,R5可以优选包含3到8个环碳原子,尤其优选3或者5个。一些实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。环烷基可以任选被一个或多个取代基取代,所述取代基为诸如烷基、卤、氧代、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟、烷硫基、硝基、氰基、杂环基等等。
作为烷基,R5可以是线性或者分枝形式的烷基,并且优选包含1到6个C原子。烷基的实例在上文列出。优选甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
作为C1-6羟基烷基,R5可以是线性或者分枝的并且优选包含2到6个C原子。一些实例是2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-、3-或4-羟基丁基、羟基戊基和羟基己基。
作为C1-6烷氧基-C1-6烷基,R5可以是线性或者分枝的。烷氧基优选包含1到4个C原子,并且烷基优选包含2到4个C原子。一些实例是2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、2-、3-或4-甲氧基丁基、2-乙氧基乙基、2-乙氧基丙基、3-乙氧基丙基、和2-、3-或4-乙氧基丁基。
作为C1-6烷酰氧基-C1-6烷基,R5可以是线性或者分枝的。烷酰氧基优选包含1到4个C原子,烷基优选包含2到4个C原子。一些实例是甲酰氧基甲基、甲酰氧基乙基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基乙基和丁酰氧基乙基。
作为C1-6氨基烷基,R5可以是线性或者分枝的并且优选包含2到4个C原子。一些实例是2-氨基乙基、2-或3-氨基丙基和2-,3-或4-氨基丁基。
作为C1-6烷基氨基-C1-6烷基和C1-6二烷基氨基-C1-6烷基,R5可以是线性或者分枝的。烷基氨基优选包含C1-4烷基并且烷基优选具有2到4个C原子。一些实例是2-甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、3-二甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基和4-二甲基氨基丁基。
作为HO(O)C-C1-6烷基,R5可以是线性或者分枝的并且烷基优选包含2到4个C原子。一些实例是羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基和羧基丁基。
作为C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基,R5可以是线性或者分枝的并且烷基优选相互独立地包含1到4个C原子。一些实例是甲氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、4-甲氧基-羰基丁基、乙氧基羰基甲基、2-乙氧基羰基乙基、3-乙氧基羰基丙基和4-乙氧基羰基丁基。
作为H2N-C(O)-C1-6烷基,R5可以是线性或者分枝的并且烷基优选包含2到6个C原子。一些实例是脲基甲基、2-脲基乙基、2-脲基-2,2-二甲基乙基、2-或3-脲基丙基、2-、3-或4-脲基丁基、3-脲基-2-甲基丙基、3-脲基-1,2-二甲基丙基、3-脲基-3-乙基丙基、3-脲基-2,2-二甲基丙基、2-、3-、4-或5-脲基戊基、4-脲基-3,3-或-2,2-二甲基丁基。优选地,R5是2-脲基-2,2-二甲基乙基。
因此,优选式(III)的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺衍生物,其具有下式:

其中R1为3-甲氧基丙氧基;R2为甲氧基;R3和R4为异丙基;或其可药用盐;其在化学上定义为2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-2,7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺,也称作阿利吉仑。
如果不特别定义,那么将术语“阿利吉仑”理解为游离碱和其盐,特别是其可药用盐,最优选地其半延胡索酸盐。
可以用于本发明组合中的合适的NEP抑制剂是例如下式的化合物

其中
R2是C1-C7烷基、三氟甲基、任选取代的苯基或-(CH2)1-4-(任选取代的苯基);
R3是氢、C1-C7烷基、任选取代的苯基、-(CH2)1-4-(任选取代的苯基);
R1是羟基、C1-C7烷氧基或NH2;
n是1到15的整数;
或者其可药用盐。
术语“任选取代的苯基”指苯基,其可以任选用选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羟基、CI、Br或F的取代基取代。
式(V)的优选的选择性NEP抑制剂包括化合物,其中:
R2为苯甲基;
R3为氢;
N为1到9的整数;
R1为羟基;
或者其可药用盐。
还优选式(V)的选择性NEP抑制剂,其在文献中报导为SQ 28,603,其中:
R2为苯甲基;
R3为氢;
n为1;
R1为羟基。
Delaney等人在美国专利号4,722,810中公开了式(V)的选择性NEP抑制剂的制备,其中R2不是三氟甲基。Delaney等人在美国专利号5,223,516中公开了式(VI)的选择性NEP抑制剂的制备,其中R2是三氟甲基。
在本发明范围内的其他NEP抑制剂包括美国专利号4,610,816中公开的化合物,将该专利引入本文作为参考,所述化合物具体包括N-[N-[1(S)-羧基-3-苯基丙基]-(S)-苯丙氨酰基]-(S)-异丝氨酸和N-[N-[((1S)-羧基-2-苯基)乙基]-(S)-苯丙氨酰基]-β-丙氨酸;美国专利号4,929,641中公开的化合物,尤其N-[2(S)-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)-丙酰基]-甲硫氨酸;SQ 28,603(N-[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]-β-丙氨酸),公开在南非专利申请84/0670中;UK 69578(顺式-4-[[[1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)-丙基]-环戊基]羰基]氨基]-环己烷羧酸)和其活性对映异构体;thiorphan和它的对映异构体;retro-thiorphan;phosphoramidon;和SQ 29,072(7-[[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-庚酸)。还适于使用的是上面所列的NEP抑制剂的任何前体药物形式,例如,其中一个或多个羧酸基团被酯化的化合物。
本发明范围内的NEP抑制剂还包括美国专利号5,217,996中公开的化合物,尤其N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯和N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸,或在所有情况中,其可药用盐;EP 00342850中公开的化合物,尤其(S)-顺式-4-[1-[2-(5-2,3-二氢化茚基氧基羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷酰胺基]-1-环己烷羧酸;GB 02218983中公开的化合物,尤其3-(1-[6-内-羟基甲基二环[2,2,1]庚烷-2-外-氨基甲酰基]-环戊基)-2-(2-甲氧基乙基)丙酸;WO 92/14706中公开的化合物,尤其N-(1-(3-(N-叔-丁氧基羰基-(S)-丙基氨基)-2(S)-叔-丁氧基-羰基丙基)-环戊烷羰基)-O-苄基-(S)-丝氨酸甲酯;EP 00343911中公开的化合物;JP 06234754中公开的化合物;EP00361365中公开的化合物,尤其4-[[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]苯甲酸;WO 90/09374中公开的化合物,尤其3-[1-(顺式-4-羧基羰基-顺式-3-丁基环己基-r-1-氨基甲酰基)环戊基]-2S-(2-甲氧基乙氧基甲基)丙酸;JP07157459中公开的化合物,尤其N-((2S)2-(4-二苯基甲基)-4-羧基-5-苯氧基戊酰基)甘氨酸;WO 94/15908中公开的化合物,尤其N-(1-(N-羟基氨基甲酰基甲基)-1-环戊烷羰基)-L-苯基丙氨酸;美国专利号5,273,990中公开的化合物,尤其(S)-(2-联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基氨基)甲基膦酸;美国专利号5,294,632中公开的化合物,尤其(S)-5-(N-(2-(膦酰基甲基氨基)-3-(4-联苯)丙酰基)-2-氨基乙基)四唑;美国专利号5,250,522中公开的化合物,尤其3-[1,1’-联苯]-4-基-N-[二苯氧基氧膦基)甲基]-L-丙氨酰基β-丙氨酸;EP00636621中公开的化合物,尤其N-(2-羧基-4-噻吩基)-3-巯基-2-苄基丙酰胺;WO 93/09101中公开的化合物,尤其2-(2-巯基甲基-3-苯基丙酰胺基)噻唑-4-基羧酸;EP 00590442中公开的化合物,尤其((L)-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-甲氧基)羰基)-2-苯基乙基)-L-苯丙氨酰基)-β-丙氨酸、N-[N-[(L)-[1-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-甲氧基]羰基]-2-苯基乙基]-L-苯丙氨酰基]-(R)-丙氨酸、N-[N-[(L)-1-羧基-2-苯基乙基]-L-苯丙氨酰基]-(R)-丙氨酸、N-[2-乙酰巯基甲基-3-(2-甲基-苯基)-丙酰基]-甲硫氨酸乙酯、N-[2-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基]-甲硫氨酸、N-[2(S)-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基]-(S)-异丝氨酸、N-(S)-[3-巯基-2-(2-甲基苯基)丙酰基]-(S)-2-甲氧基-(R)-丙氨酸、N-[1-[[1(S)-苄氧基羰基-3-苯基丙基]氨基]环戊基羰基]-(S)-异丝氨酸、N-[1-[[1(S)-羰基-3-苯基丙基]氨基]-环戊基羰基]-(S)-异丝氨酸、1,1’-[二硫代二-[2(S)-(2-甲基苄基)-1-氧代-3,1-丙二基]]-二-(S)-异丝氨酸、1,1’-[二硫代二-[2(S)-(2-甲基苄基)-1-氧代-3,1-丙二基]]-二-(S)-甲硫氨酸、N-(3-苯基-2-(巯基甲基)-丙酰基)-(S)-4-(甲基巯基)甲硫氨酸、N-[2-乙酰巯基甲基-3-苯基-丙酰基]-3-氨基苯甲酸、N-[2-巯基甲基-3-苯基-丙酰基]-3-氨基苯甲酸、N-[1-(2-羧基-4-苯基丁基)-环戊烷羰基]-(S)-异丝氨酸、N-[1-(乙酰巯基甲基)-环戊烷-羰基]-(S)-甲硫氨酸乙酯、3(S)-[2-(乙酰巯基甲基)-3-苯基-丙酰基]氨基-ε-己内酰胺;和WO 93/10773中公开的化合物,尤其N-(2-乙酰巯基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基)-甲硫氨酸乙酯。
特别合适的NEP抑制剂包括下式的N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯和N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸

或者在每种情况中,其可药用盐。式(VI)化合物的优选的盐包括但不限于,美国专利号5,217,996中公开的钠盐;和WO 03/059345中公开的三乙醇胺或三(羟基甲基)氨基甲烷盐。
将上文提到的,例如美国专利和EP、GB、JP或者WO专利申请中涉及NEP抑制剂的主题引入本文作为参考,特别是本文公开的对应于NEP抑制剂的主题,和其可药用盐和药物组合物。
利尿剂为例如选自氯噻嗪、氢氯噻嗪、甲基氯噻嗪和氯噻酮的噻嗪衍生物。最优选利尿剂是氢氯噻嗪。利尿剂还包括保钾利尿剂,如阿米洛利或者triameterine,或者其可药用盐。
可以用于本发明组合中的合适的血管紧张肽II受体阻断剂包括具有不同的结构特征的AT1-受体拮抗剂,优选具有非肽结构的那些。例如,可以提及选自如下的化合物:缬沙坦(EP 443983)、氯沙坦(EP 253310)、奥美沙坦(EP 459136)、依普沙坦(EP 403159)、依贝沙坦(EP 454511)、奥美沙坦(EP 503785)、他索沙坦(EP 539086)、替米沙坦(EP 522314)、下式的具有名称E-4177的化合物

下式的具有名称SC-52458的化合物

和下式的具有名称化合物ZD-8731的化合物

或者在每种情况中,其可药用盐。
优选的AT1-受体拮抗剂是到达市场的那些拮抗剂,最优选缬沙坦或者其可药用盐。
优选地,根据本发明的组合包含肾素抑制剂,例如,阿利吉仑,特别是其半延胡索酸盐形式,和NEP抑制剂,例如,N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯,或其可药用盐;或N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸,或其可药用盐。
还优选包含肾素抑制剂,例如阿利吉仑,特别其半延胡索酸盐的形式,NEP抑制剂,例如,N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯,或其可药用盐;或N-(3-羧基-1-氧代丙基-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸,或其可药用盐;和利尿剂,例如,氢氯噻嗪的本发明组合。
还优选包含肾素抑制剂,例如,阿利吉仑,特别其半延胡索酸盐的形式,NEP抑制剂,例如,N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯,或其可药用盐;或N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸,或其可药用盐;和血管紧张肽II阻断剂,例如,缬沙坦或者其可药用盐的本发明组合。
还优选包含肾素抑制剂,例如,阿利吉仑,特别其半延胡索酸盐的形式,NEP抑制剂,例如,N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯,或其可药用盐;或N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸,或其可药用盐;利尿剂,例如,氢氯噻嗪;和血管紧张肽II阻断剂,例如,缬沙坦或者其可药用盐的本发明组合。
如上文指出的,将组合的化合物可以作为它们的可药用盐存在。如果这些化合物具有例如至少一个碱性中心,如氨基,那么它们可以形成其酸加成盐。类似地,具有至少一个酸性基团(例如COOH)的化合物可以与碱形成盐。如果化合物包含例如羧基和氨基二者,那么还可以形成对应的内盐。
对应的活性成分或者可药用盐还可以以溶剂合物如水合物的形式使用,或者包括例如在它们的结晶中使用的其他溶剂。
此外,本发明提供了药物组合物,其包含:
(i)肾素抑制剂,或其可药用盐;
(ii)中性内肽酶(NEP)抑制剂,或其可药用盐;和任选地至少一种治疗剂,其选自
(a)利尿剂,或其可药用盐;和
(b)血管紧张肽II受体阻断剂(ARB),或其可药用盐;
和其可药用盐。
如上文公开的,肾素抑制剂,尤其阿利吉仑,优选其半延胡索酸盐形式和NEP抑制剂,例如N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯,或其可药用盐;或N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸,或其可药用盐;和任选地选自利尿剂,例如,氢氯噻嗪,或其可药用盐和血管紧张肽II阻断剂,例如缬沙坦,或其可药用盐的至少一种治疗剂可以作为药物组合物共同施用。组分可以以任何常规的剂型一起施用,通常还与可药用载体或者稀释剂一起施用。
根据本发明的药物组合物为适于经肠,如经口或者直肠、经皮和肠胃外施用于哺乳动物、包括人的那些药物组合物。对于经口施用,包含肾素抑制剂,尤其阿利吉仑,优选其半延胡索酸盐形式和NEP抑制剂,例如N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯,或其可药用盐;或N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸,或其可药用盐;和任选地选自利尿剂,例如,氢氯噻嗪,或其可药用盐和血管紧张肽II阻断剂,例如缬沙坦,或其可药用盐的至少一种治疗剂可以采取溶液剂、混悬剂、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、微乳剂、单位剂量包等等的形式。优选片剂和明胶胶囊剂,其包含活性成分以及:a)稀释剂,例如,乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸;b)润滑剂,例如,二氧化硅、滑石、硬脂酸,其镁盐或者钙盐和/或聚乙二醇;对于片剂,还包含c)黏合剂,如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮;如果希望,还包含d)崩解剂,例如,淀粉、琼脂、藻酸或者其钠盐,或者泡腾混合物;和/或e)吸收剂、着色剂、香料和增甜剂。可注射的组合物优选为水性等渗溶液剂或者混悬剂,有利地从脂肪乳剂或者混悬剂制备栓剂。
所述组合物可以灭菌和/或含有辅药,如防腐剂、稳定剂、湿润剂或者乳化剂、溶液促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外,它们还可以含有有治疗价值的物质。所述组合物分别根据常规的混合、粒化或包衣方法制备,并且含有约0.1-90%,优选约1-80%的活性成分。
活性成分的剂量可以取决于多种因素,如施用方式、恒温物种、年龄和/或个体状况。
根据本发明的药物组合的活性成分的优选剂量为治疗有效剂量,特别是通过商业途径可获得的那些治疗有效剂量。
通常,对于经口施用,例如对于体重约75kg的患者,将估计约1mg到约360mg的近似日剂量。
例如,将施用于体重约75kg的温血动物(包括人)的阿利吉仑的剂量,特别是有效抑制肾素活性,例如,降低血压的剂量为约3mg到约3g,优选约10mg到约1g,例如约20到200mg/人/天,优选分成1到4个单次剂量,其可以例如为相同的大小。通常,儿童接受成人剂量的约一半。可以例如通过测量活性成分的血清浓度监测每个个体必需的剂量,并调节到最佳水平。单次剂量包含例如75mg、150mg或300mg/成年患者。
对于NEP抑制剂,优选的剂量单位形式为例如片剂或者胶囊剂,其包含例如约20mg到约800mg,优选约50mg到约700mg,甚至更优选约100mg到约600mg,最优选约100mg到约300mg,每天施用一次。
对于利尿剂,优选的剂量单位形式为例如片剂或胶囊剂,其包含例如约5mg到约50mg,优选约6.25mg到约25mg。氢氯噻嗪的6.25mg、12.5mg或25mg的日剂量优选每天施用一次。
血管紧张肽II受体阻断剂,例如缬沙坦以合适的剂量单位形式,例如以胶囊剂或片剂的形式提供,并且包含治疗有效量的血管紧张肽II受体阻断剂,例如约20到约320mg缬沙坦,其可以应用于患者。活性成分的应用可以每天进行多达三次,例如以20mg或40mg血管紧张肽II受体阻断剂例如缬沙坦的日剂量开始,增加到每天80mg并进一步每天160mg,并最终高达每天320mg。优选地,血管紧张肽II受体阻断剂例如缬沙坦每天应用一次或者每天两次,每次分别使用80mg或160mg的剂量。对应的剂量可以例如在早晨、在中午或者在晚上施用。
上面的剂量包含本发明的活性成分的治疗有效量。
因为本发明一方面涉及用可以单独施用的化合物的组合预防、延迟发作和/或治疗的方法,本发明还涉及以药盒的形式组合单独的药物组合物。该药盒包含例如,两种或三种单独的药物组合物:(1)包含肾素抑制剂,或其可药用盐,和可药用载体的组合物;(2)包含NEP抑制剂,或其可药用盐,和可药用载体或者稀释剂的组合物;和(3)任选地选自利尿剂,或其可药用盐和血管紧张肽II阻断剂,或其可药用盐的至少一种治疗剂,和可药用载体或者稀释剂。(1)、(2)和(3)的量使得当分别共同施用时,实现有益的治疗效果。药盒包含含有单独的组合物的容器,如分开的瓶子或者分开的箔包,其中每个隔室含有许多剂型(例如,片剂),其包含例如(1)、(2)或者(3)。备选地,不分开含有活性成分的剂型,药盒可以含有分开的隔室,每个隔室含有完整剂量,其又包含单独的剂型。该类型的药盒的实例是泡罩包装,其中每个泡罩含有两个或三个(或者更多)片剂,一个(或多个)片剂包含药物组合物(1),第二个(或多个)片剂包含药物组合物2,任选地第三个(或多个)片剂包含药物组合物3。通常,药盒包含施用单独的组分的使用说明书。当单独的组分优选以不同的剂型(例如,口服和肠胃外)施用,以不同的剂量间隔施用或者当希望通过处方医生确定组合的各组分时,该药盒形式是尤其有利的。对于本发明,药盒可以例如包含:
(1)在第一种剂型中,治疗有效量的组合物,其包含肾素抑制剂,尤其阿利吉仑,优选其半延胡索酸盐的形式,和可药用载体或者稀释剂;
(2)在第二种剂型中,包含中性内肽酶(NEP)抑制剂,例如N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯,或其可药用盐;或N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸,或其可药用盐和可药用载体或者稀释剂的组合物,所述抑制剂的量使得在施用后,实现有益的治疗效果;和
(3)任选地在第三种剂型中,选自利尿剂,例如,氢氯噻嗪,或其可药用盐和血管紧张肽II阻断剂,或其可药用盐的至少一种治疗剂,和可药用载体或者稀释剂;和
(4)用于包含所述第一种、第二种和任选第三种剂型的容器。
本发明还涉及预防、延迟发作和/或治疗血管紧张肽II和/或NEP活性介导的疾病或状况的方法,该方法包括对需要其的温血动物(包括人)施用治疗有效量的药物组合物,该药物组合物包含:
(i)肾素抑制剂,例如,阿利吉仑,特别是其半延胡索酸盐的形式;
(ii)中性内肽酶(NEP)抑制剂,例如,N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯,或其可药用盐;或N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸,或其可药用盐;和任选地至少一种治疗剂,其选自
(a)利尿剂,例如,氢氯噻嗪,或者其可药用盐;和
(b)血管紧张肽II受体阻断剂(ARB),例如,缬沙坦,或者其可药用盐。
已经令人惊奇地发现肾素抑制剂,例如,阿利吉仑,特别是其半延胡索酸盐形式和NEP抑制剂,例如N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯,或其可药用盐;或N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸,或其可药用盐;和任选选自利尿剂,例如,氢氯噻嗪,或者其可药用盐;和血管紧张肽II阻断剂,例如,缬沙坦,或者其可药用盐的至少一种治疗剂的组合实现比仅仅施用肾素抑制剂、NEP抑制剂、利尿剂或者血管紧张肽II实现更大的治疗效果。更大的治疗效果还可以记录为延长的作用持续时间。作用持续时间可以监视为下次剂量前返回到基线的时间或者曲线下面积(AUC)并表达为血压的改变(以毫米汞柱(mmHg的改变))和效果的持续时间(分钟、小时或天)的乘积。
其他益处是可以用将根据本发明组合的较低剂量的个体药物来减少剂量,例如,剂量需要不仅通常更小而且应用的频率还更低,或者可以用于减少副作用的发生率。肾素抑制剂或其可药用盐和NEP抑制剂或其可药用盐和任选地选自利尿剂或者其可药用盐和血管紧张肽II阻断剂或其可药用盐的至少一种治疗剂的组合施用导致更大百分比的所治疗患者的显著应答,即,更大的应答者比率结果,而不管该疾病的潜在病因。这与将治疗的患者的希望和要求相一致。
可以表明用肾素抑制剂,例如,阿利吉仑,特别是其半延胡索酸盐形式和NEP抑制剂,例如N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯,或其可药用盐;或N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸,或其可药用盐;和任选地选自利尿剂,例如,氢氯噻嗪和血管紧张肽II阻断剂,例如,缬沙坦或者每种情况下其可药用盐的至少一种治疗剂的组合治疗通过提高的功效以及更大的应答者比率而导致更有效的抗高血压治疗(无论对于恶性、原发性的、肾血管的、糖尿病的、单纯收缩期高血压、还是其他继发型高血压)。该组合还可以用于预防、延迟发作和/或治疗心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能异常、舒张期功能异常、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上和室性心律失常、心房纤维性颤动(AF)、心房扑动、有害的血管重塑或斑块稳定化。还可以表明肾素抑制剂和NEP抑制剂治疗,任选与利尿剂如氢氯噻嗪组合,证明在治疗和预防心肌梗塞和其后遗症中是有益的。本发明的组合还可以用于治疗动脉粥样硬化,包括冠状动脉病(CAD)、心绞痛(不稳定的或稳定的)、肾机能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、肾纤维质生成、多囊肾病(PKD)、和代谢综合征。此外,使用本发明的组合疗法可以改善内皮功能异常,从而在正常的内皮功能受到破坏的疾病中提供益处,所述疾病为例如心力衰竭、心绞痛和2型糖尿病。此外,本发明的组合可以用于预防、延迟发作和/或治疗继发性醛固酮症、原发性和继发性肺动脉高压、肾衰竭状况,如肾病综合征、糖尿病性肾病变、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管高压、糖尿病性视网膜病和终末期肾脏病(ESRD)、其他血管病症的治疗,如偏头痛、外周血管病(PVD)、雷诺病、内腔增生、认知功能异常(如阿尔茨海默氏病)、青光眼和脑血管病如栓塞性或血栓形成性卒中。
通过一般名或者商品名或者代号标识的活性剂的结构可以从标准概要“The Merck Index”的现行版本或者从数据库如Life Cycle PatentsInternational(例如IMS World Publications)得到。将其对应的内容引入本文作为参考。本领域技术人员完全能够基于这些参考文献鉴定活性剂,同样能够生产和在体外和体内在标准测试模型中测试药物适应症和性质。
本发明还涉及根据本发明的组合用于生产药物的用途,所述药物用于预防、延迟发作和/或治疗血管紧张肽II和/或NEP活性介导的疾病或状况。
因此,本发明的另一实施方案涉及根据本发明的组合用于生产药物的用途,所述药物用于预防、延迟发作和/或治疗血管紧张肽II和/或NEP活性介导的疾病或状况,特别是选自高血压(恶性、原发性的、肾血管的、糖尿病的、单纯收缩期高血压、或者其他继发型高血压)、心力衰竭,如舒张期的和充血性心力衰竭(急性和慢性)、左心室或内皮功能异常、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上和室性心律失常、心房纤维性颤动(AF)、心纤维质生成、心房扑动、有害的血管重塑、斑块稳定化、心肌梗塞(MI)和其后遗症、动脉粥样硬化,包括冠状动脉病(CAD)、心绞痛(不稳定的或稳定的)、肾机能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、肾纤维质生成、多囊肾病(PKD)、2型糖尿病、代谢综合征、继发性醛固酮症、原发性和继发性肺动脉高压、肾衰竭状况,如肾病综合征、糖尿病性肾病变、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管高压、糖尿病性视网膜病和终末期肾脏病(ESRD)、其他血管病症的治疗,如偏头痛、外周血管病(PVD)、雷诺病、内腔增生、认知功能异常(如阿尔茨海默氏病)、青光眼和脑血管病如栓塞性和血栓形成性卒中的疾病或状况。
特别地,根据本发明的组合可以用于例如预防、延迟发作和/或治疗选自上述的疾病和状况以及涉及或者遇到或者与其有关的疾病、病状、状况或者症状。
优选地,根据本发明的组合可以用于治疗高血压、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、内皮功能异常和肾机能不全。
具体地,更令人惊奇的是如下实验发现:本发明的组合导致有益的、特别是协同的治疗效果,而且从组合治疗得到益处,如功效的延长、更多种类的治疗性治疗和对如前述或下文所述的疾病和状况的令人惊奇的有益效果。
例如,通过使用相关领域中公知的对应的药理学模型,可以阐明通过分别施用肾素抑制剂、NEP抑制剂、利尿剂或者血管紧张肽II阻断剂或者通过施用根据本发明的治疗剂的组合实现的药学活性。本领域技术人员完全能够选择相关的测试模型来证明上文和下文指出的治疗适应症和有益效果。
包含肾素抑制剂或其可药用盐的根据本发明的组合可以通过多种施用途径施用。可以在宽剂量范围内测试每种治疗剂以确定特定组合中每种治疗剂引起最大应答的最佳药物水平。对于这些研究,优选使用由每组至少6只动物组成的治疗组。最好以这样的方式进行每个研究,其中在评估个体组分的同时确定组合治疗组的效果。尽管用急性施用可以观察药物效果,但是优选在慢性背景下观察应答。长期研究具有足够的持续时间来允许代偿性反应的完全发展,并且因此,所观察到的效果将最可能描绘试验系统的实际应答,其代表持续或持久的效果。
可以用阿利吉仑和NEP抑制剂,例如N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯,和任选地选自利尿剂,如氢氯噻嗪,和血管紧张肽II阻断剂,如缬沙坦的至少一种治疗剂的组合,例如应用下面的方法进行代表性研究:
在多种动物模型中评估药物功效,所属动物模型包括去氧皮甾酮乙酸盐大鼠(DOCA-大鼠),Dahl盐敏感的(DS)和盐抗性的(DR)大鼠,和自发性高血压大鼠(SHR),其用正常盐饮食或者用盐负荷(大鼠食物中4-8%盐或1%NaCl作为饮用水)维持。
DOCA-盐测试模型利用急性或者慢性研究方案。急性研究方法包括使用大鼠用内在的股动脉和静脉导管在6小时的实验期间内评估多种受试物质的效果。急性研究方法评估受试物质在DOCA-盐高血压的确定的期间内降低血压的能力。相比,慢性研究方法评估受试物质在DOCA-盐高血压的发展期间内预防或延迟血压升高的能力。因此,将通过无线电发送机在慢性研究方法中监视血压。在启动DOCA盐处理前,从而在诱导高血压前在大鼠的腹主动脉手术植入无线电发送机。在长达6周的时间(在DOCA-盐施用前约1周并且5周后)内长期监视血压。
用氧气吸入器中的2-3%异氟烷然后通过100mg/kg腹膜内施用异戊巴比妥钠(异戊巴比妥)麻醉大鼠。通过稳定的有节律的呼吸型式评估麻醉水平。
急性研究方法
在DOCA植入时大鼠经历单侧肾切除术。将毛夹在颈部的左侧和背部并用消毒的酒精拭子和聚维酮/碘擦洗。在手术期间,将大鼠放置在加热板上以保持体温在37℃。
通过皮肤和下面的肌肉产生20mm的切口以暴露左肾。除去肾周围的组织,从腹部取出并在靠近它们与主动脉的接合处的肾动脉和静脉进行两个牢固的结扎(3-0丝线)。然后切断肾动脉和静脉并除去肾。将肌肉和皮肤伤口分别用4-0缝合丝线和不锈钢的伤口夹封闭。同时,在颈的背部产生15mm切口并皮下植入含有乙酸脱氧皮质酮(100mg/kg)的3周-释放丸剂(Innovative Research of America,Sarasota,Florida)。然后用不锈钢夹子闭合伤口并用聚维酮/碘处理两个伤口;对大鼠手术后肌内注射普鲁卡因青霉素G(100,000U)并皮下注射丁丙诺啡(0.05-0.1mg/kg)。将大鼠立即给予1%NaCl+0.2%KCl饮用水;该处理持续至少3周,此时动物变得高血压并且可以用于实验。
在实验前48小时,用异氟烷麻醉动物并将导管植入股动脉和静脉用于测量动脉压,收集血液,并施用受试化合物。将大鼠栓在Plexiglas笼子中,让其恢复48小时,该笼子也作为实验小室。
慢性研究方法
该方法与上面的相同,只是在单侧肾切除术和启动DOCA和盐之前7-10天,对大鼠植入无线电发送器。此外,大鼠不经历用于放置股动脉和静脉导管的手术。如M.K.Bazil,C.Krulan和R.L.Webb.在J.Cardiovasc.Pharmacol.22:897-905,1993中所述的植入无线电发送器。
然后在计算机上设置用于在预定的时间点测量血压、心率等等的方案。在不同的时间点和以不同的时间间隔收集基线数据。例如,药物施用前,基线或者剂量前值通常由数据收集组成,并在三个连续的24小时时间期间内平均。
在药物施用之前、期间和之后不同的预先选择的时间点测定血压、心率和活动。所有测量都在无限制的和原状的动物中进行。通过电池寿命确定的最大的研究时间可以长达9个月。对于该持续时间的研究,大鼠口服给药(1-3ml/kg载体),每天不超过2次或者通过饮用水或者与食物混合施用药物。对于较短的持续时间即长达8个月的研究,通过皮下植入的渗透微泵给药。基于药物递送速率和时间选择渗透微泵。阿利吉仑剂量为1到10mg/kg/天,N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯为10到50mg/kg/天。
Dahl盐敏感的(DSS)和盐抗性的(DSR)大鼠也可以用于研究根据本发明的组合。DSR大鼠通常用作这些研究的正常血压的对照。对于多种组合的研究,典型的方案定义如下:
Dahl盐敏感的(DSS)大鼠在到达我们的动物设施时为6周龄。在7周龄时将无线电发射器植入Dahl盐敏感的大鼠中。在7到8周龄期间,所有动物都给予高盐饮食(8%)。药物处理在9周龄时启动并且持续3周。药物通过经口强饲法每天施用一次,但是也可以通过其他途径(例如,腹膜内、静脉内或者皮下)给药。将Dahl盐敏感的大鼠随机化以接受上述多种处理之一。每天一次在早晨通过经口强饲法施用药物,为期3周。在整个研究持续时间内,使用无线电遥测方法每天24小时连续监测血压(平均血压、收缩压、舒张压)和心率。所有值描绘了每只动物的24小时平均反应但是也可以使用其他时间间隔,例如每小时平均来进行数据总结。以每周的间隔记录体重。当研究完成时,处死所有大鼠并除去心脏,切开并称重。心脏质量确定为在治疗组内每只动物的左心室重量与体重比。可以在处死时除去其他组织,包括但不限于肾,用于确定生物化学标记,以评估组织损伤的程度(组织学、免疫组织化学等等),和用于基因表达分布图分析。
此外,用SHR研究阿利吉仑与N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯组合的效果。通过慢性盐负荷修饰SHR的高血压背景以抑制肾素血管紧张肽系统(RAS)或者用慢性盐耗竭修饰SHR的高血压背景来激活SHR中的RAS。将进行这些操作以更广泛地评估多种受试物质的功效。在自发性高血压大鼠(SHR)中进行的实验由TaconicFarms,Germantown,New York提供(Tac:N(SHR)fBR)。将无线电遥测装置(Data Sciences International,Inc.,St.Paul,Minnesota)植入14到16周龄的所有受试动物的下腹部主动脉中。在实验开始前,让所有SHR从手术植入程序恢复至少2周。通过无线电发射器连续监视心血管参数并将其传输到接收器中,在接收器中,使用计算机化的数据获取系统收集并储存数字化的信号。监视笼子中有意识的、自由行动的和原状的SHR的血压(平均动脉压、收缩压和舒张压)和心率。每10分钟测量动脉血压和心率10秒并记录。为每只大鼠报告的数据代表24小时期间内的平均值并且由每天收集的144-10min样品组成。血压和心率的基线值由开始药物处理前的三次连续的24小时读数的平均值组成。所有大鼠都分别置于温度和湿度受控制的房间并保持12小时的光暗周期。
除了心血管参数外,还在所有大鼠中每周记录体重。如上述用饮用水通过每天经口强饲法或者渗透微泵进行处理。如果以饮用水给药,那么每周测量水消耗5次。然后基于每只大鼠的水消耗、饮用水中药物物质的浓度和个体体重为个体大鼠计算阿利吉仑和N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯剂量。每3到4天用饮用水新配制所有药物溶液。饮用水中阿利吉仑的典型剂量为3到30mg/kg/天,而N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯的剂量高度依赖于使用的治疗剂。在多数情况下,当作为单一疗法施用时,日剂量将不超过50mg/kg/天。组合时,使用每种活性剂的较低剂量,并且对应地,阿利吉仑以1到30mg/kg/天的剂量给药,N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯的剂量低于50mg/kg/天。然而,对于用组合治疗增加应答者比率的情况,剂量与用作单一疗法的剂量相同。
当通过经口强饲法施用药物时,阿利吉仑的剂量为1到50mg/kg/天,N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯不超过100mg/kg/天。
当完成慢性研究时,将SHR或DOCA-盐大鼠麻醉并快速除去心脏。分离并除去心耳后,对左心室和左加右心室(总的)称重并记录。然后将左心室和总的心室质量对体重归一化并报告。为血压和心脏质量报告的所有值以组平均值±sem表示。
处理后评估血管功能和结构以评估组合的有益效果。根据IntenganHD,Thibault G,Li JS,Schiffrin EL,Circulation 100(22):2267-2275,1999描述的方法研究SHR。类似地,用于评估DOCA-盐大鼠中血管功能的方法在Intengan HD,Park JB,Schiffrin,EL,Hypertension 34(4Part 2):907-913,1999中描述。
上面的描述完全公开了本发明,包括其优选的实施方案。本文特别公开的实施方案的修饰和改进在下面权利要求的范围内。不用进一步加工,认为本领域技术人员使用前面的描述,可以最完全地利用本发明。因此,本文的实施例意在理解为仅仅阐明本发明的某些方面并且决不限制本发明的范围。
实施例1:
阿利吉仑150mg(游离碱)未包衣片剂的组成(mg/单位)
  滚筒压  制的片剂  剂型1  剂型2  剂型3  组分  阿利吉仑半延胡索酸盐  微晶纤维素  聚乙烯吡咯烷酮K 30  交聚维酮  (Crospovidone)  Aerosil 200  硬脂酸镁  总重量  165.750  220.650  -  84.000  4.800  4.800  480.000  165.750  84.750  -  45.000  1.500  3.000  300.000  165.750  72.250  12.000  44.000  1.500  4.500  300.000  165.750  107.250  12.000  48.200  1.800  5.000  340.000
阿利吉仑150mg(游离碱)未包衣片剂的组成(重量%)
  滚筒压制  的片剂  剂型1  剂型2  剂型3  组分  阿利吉仑半延胡索酸盐  微晶纤维素  聚乙烯吡咯烷酮K 30  交聚维酮  Aerosil 200  硬脂酸镁  总的%  34.53  45.97  -  17.5  1  1  100.00  55.25  28.25  -  15  0.5  1  100.00  55.25  24.08  4  14.67  0.5  1.5  100.00  48.75  31.545  3.53  14.175  0.53  1.47  100.00
阿利吉仑150mg(游离碱)未包衣片剂的组成(mg/单位)(分成内部/外部相)
  滚筒压  制的片剂  剂型1  剂型2  剂型3  组分  内部相  外部相  阿利吉仑半延胡索酸盐  微晶纤维素  聚乙烯吡咯烷酮K 30  交聚维酮  Aerosil 200  硬脂酸镁  交聚维酮  微晶纤维素  Aerosil 200  硬脂酸镁  总重量  165.75  220.65  -  36.00  -  2.40  48.00  -  4.80  2.40  480.00  165.75  84.75  -  -  -  -  45.00  -  1.50  3.00  300.00  165.75  72.25  12.00  -  -  -  44.00  -  1.50  4.50  300.00  165.75  90.25  12.00  14.20  -  -  34.00  17.00  1.80  5.00  340.00
阿利吉仑150mg(游离碱)未包衣片剂的组成(重量%)(分成内部/外部相)
  滚筒压制  的片剂  剂型1  剂型2  剂型3  组分  内部相  外部相  阿利吉仑半延胡索酸盐  微晶纤维素  聚乙烯吡咯烷酮K 30  交聚维酮  Aerosil 200  硬脂酸镁  交聚维酮  微晶纤维素  Aerosil 200  硬脂酸镁  总的%  34.53  45.97  -  7.5  -  0.5  10  -  1  0.5  100.00  55.25  28.25  -  -  -  -  15  -  0.5  1  100.00  55.25  24.08  4  -  -  -  14.67  -  0.5  1.5  100.00  48.75  26.545  3.530  4.175  -  -  10  5  0.53  1.47  100.00
实施例2:
阿利吉仑(剂型3)膜包衣片剂的组成(mg/单位)
  剂型3/强度  75mg  (游离碱)  150mg  (游离碱)  300mg  (游离碱)  组分  阿利吉仑半延胡索酸盐  微晶纤维素  聚乙烯吡咯烷酮K 30  交聚维酮  Aerosil 200  硬脂酸镁  82.875  53.625  6.000  24.100  0.900  2.500  165.750  107.250  12.000  48.200  1.800  5.000  331.500  214.500  24.000  96.400  3.600  10.000
  总片剂重量  Opadry premix white  Opadry premix red  Opadry premix black  总的膜包衣片剂重量  170.000  9.946  0.024  0.030  180.000  340.000  16.711  0.238  0.051  357.000  680.000  23.9616  1.8382  0.2002  706.000
例如,可以如下制备剂型1、2和3:
1)混合活性成分和添加剂并用粒化液体粒化所述组分;
2)干燥所得颗粒;
3)混合干燥的颗粒与外部相赋形剂;
4)压制所得混合物以形成固体口服剂量作为片芯片剂;和
5)任选地包衣所得片芯片剂以得到膜包衣的片剂。
粒化液体可以是乙醇、乙醇和水的混合物、乙醇、水和异丙醇的混合物或者聚乙烯吡咯烷酮(PVP)在前述混合物中的溶液。乙醇和水的优选混合物范围为约50/50到约99/1(%w/w),最优选它为约94/6(%w/w)。乙醇、水和异丙醇的优选的混合物范围为约45/45/5到约98/1/1(%w/w/w),最优选为约88.5/5.5/6.0到约91.5/4.5/4.0(%w/w/w)。上述混合物中PVP的优选浓度为按重量计约5%到约30%,优选约15%到约25%,最优选约16%到约22%。
注意到有许多本领域中使用的已知的粒化、干燥和混合方法,例如,在流化床中喷雾干燥、在高剪切混合器中湿润粒化、在流化床干燥器中熔解粒化、干燥,在自由降落或者翻滚搅拌器中混合,在单冲头或者旋转式压片机上压制成片剂。
可以在适于有机粒化方法的标准设备上进行粒剂的制备。还可以在标准设备上进行最终混合物的生产和压片。
例如,可以通过高剪切制粒机如Collette Gral进行步骤(1);可以在流化床干燥机中进行步骤(2);可以通过自由降落混合器(例如,容器搅拌器、翻滚搅拌器)进行步骤(3);可以使用干燥压制方法,例如,旋转式压片机进行步骤(4)。
实施例3(膜包衣的片剂):
  组分  组成/单位(mg)  标准  粒化  缬沙坦[=活性成分]  80.00  微晶纤维素/  Avicel PH 102  54.00  NF,Ph.Eur  交聚维酮  20.00  NF,Ph.Eur  胶体无水二氧化硅/  二氧化硅胶体/Aerosil 200  0.75  Ph.Eur/NF  硬脂酸镁  2.5  NF,Ph.Eur  混合  胶体无水二氧化硅/  二氧化硅胶体/Aerosil 200  0.75  Ph.Eur/NF  硬脂酸镁  2.00  NF,Ph.Eur  包衣  纯化水*)  -  DIOLACK pale red 00F34899  7.00  总片剂质量  167.00
*)在加工过程中除去。
可以例如如下生产膜包衣的片剂:
将缬沙坦、微晶纤维素、交聚维酮、部分胶体无水二氧化硅/二氧化硅胶体/Aerosile 200、二氧化硅和硬脂酸镁的混合物在扩散混合器中预混合并通过筛磨筛选。将所得的混合物再次在扩散混合器中预混合,在滚筒压缩机中压缩然后通过通过筛磨筛选。向所得的混合物中加入剩余的胶体无水二氧化硅/二氧化硅胶体/Aerosile 200并在扩散混合器中进行最终混合。将整个混合物在旋转式压片机中压片并使用Diolack pale red在带孔盘中包衣。
实施例4(膜包衣片剂):
  组分组成/单位(mg)  标准  粒剂  缬沙坦[=活性成分]160.00  微晶纤维素/  Avicel PH 102108.00  NF,Ph.Eur  交聚维酮40.00  NF,Ph.Eur  胶体无水二氧化硅/二氧化硅  胶体/Aerosile 2001.50  Ph.Eur/NF  硬脂酸镁5.00  NF,Ph.Eur  混合  胶体无水二氧化硅/二氧化硅  胶体/Aerosile 2001.50  Ph.Eur/NF  硬脂酸镁4.00  NF,Ph.Eur  包衣  Opadry Light Brown  00F3317210.00  总片剂质量330.00
例如,如实施例3中描述的生产膜包衣的片剂。
实施例5(膜包衣的片剂):
  组分  组成/单  位(mg)  标准  片心:内部相  缬沙坦  [=活性成分]  40.00  胶体无水二氧化硅(二氧化硅胶体)  [=助流剂]  1.00  Ph.Eur,  USP/NF  硬脂酸镁  [=润滑剂]  2.00  USP/NF  交聚维酮  [崩解剂]  20.00  Ph.Eur  微晶纤维素  [=黏合剂]  124.00  USP/NF  外部相  胶体无水二氧化硅(二氧化硅胶体)  [=助流剂]  1.00  Ph.Eur,  USP/NF  硬脂酸镁  [润滑剂]  2.00  USP/NF  膜包衣  Opadrybrown OOF 16711*)  9.40  纯化水**)  -  总片剂质量  199.44
*)Opadrybrown OOF16711着色剂的组成在下面列表显示。
**)在加工期间除去。
Opadry组成:
  成分  近似%组成  氧化铁,黑色(C.l.No.77499,E 172)  0.50  氧化铁,棕色(C.l.No.77499,E 172  0.50  氧化铁,红色(C.l.No.77491,E 172)  0.50  氧化铁,黄色(C.l.No.77492,E 172)  0.50  Macrogolum(Ph.Eur)  4.00  二氧化钛(C.l.No.77891,E 171)  14.00  羟丙甲纤维素(Ph.Eur)  80.00
例如,如实施例3中描述的生产膜包衣的片剂。
实施例6(胶囊剂):
  组分  组成/单位(mg)  缬沙坦[=活性成分]  80.00  微晶纤维素  25.10  交聚维酮  13.00  聚维酮  12.50  硬脂酸镁  1.30  十二烷基硫酸钠  0.60  外壳  氧化铁,红色(C.I.No.77491,EC No.E 172)  0.123  氧化铁,黄色(C.I.No.77492,EC No.E 172)  0.123  氧化铁,黑色(C.I.No.77499,EC No.E 172)  0.245  二氧化钛  1.540  明胶  74.969  总质量  209.50
例如,可以如下生产胶囊剂:
粒化/干燥:
用由溶解在纯化水中的聚维酮和十二烷基硫酸钠组成的粒化溶液在流化床制粒机中将缬沙坦和微晶纤维素喷雾粒化。将得到的颗粒在流化床干燥器中干燥。
碾磨/混合:
将干燥的颗粒与交聚维酮和硬脂酸镁一起碾磨。然后将总的在圆锥螺旋型混合器中混合约10分钟。
包胶:
在受控的温度和湿度条件下用混合的大批颗粒填充空的硬明胶胶囊。将填充的胶囊除尘,目视检查,检查重量并检疫直到送入质量保险部门。
实施例7(胶囊剂):
  组分  组成/单位(mg)  缬沙坦[=活性成分]  160.00  微晶纤维素  50.20  交聚维酮  26.00  聚维酮  25.00  硬脂酸镁  2.60  十二烷基硫酸钠  1.20  外壳  氧化铁,红色(C.I.No.77491,EC No.E 172)  0.123  氧化铁,黄色(C.I.No.77492,EC No.E 172)  0.123  氧化铁,黑色(C.I.No.77499,EC No.E 172)  0.245  二氧化钛  1.540  明胶  74.969  总质量  342.00
例如,如实施例6中描述的生产胶囊剂。
实施例8(硬明胶胶囊剂):
  组分  组成/单位(mg)  缬沙坦[=活性成分]  80.00  十二烷基硫酸钠  0.60  硬脂酸镁  1.30  聚维酮  12.50  交聚维酮  13.00  微晶纤维素  21.10  总质量  130.00
实施例9(硬明胶胶囊剂):
  组分  组成/单位(mg)  缬沙坦[=活性成分]  80.00  微晶纤维素  110.00  聚维酮K30  45.20  十二烷基硫酸钠  1.20  硬脂酸镁  2.60  交聚维酮  26.00  总质量  265.00
将组分(1)和(2)用组分(3)和(4)在水中的溶液粒化。向干燥颗粒加入组分(5)和(6)并将混合物填充到1号硬明胶胶囊中。
本文提到的所有出版物和专利都完整引入本文作为参考,就好像在本文完整给出一样。

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本发明涉及组合,其包含:(i)肾素抑制剂,或其可药用盐;(ii)中性内肽酶(NEP)抑制剂,或其可药用盐;和任选至少一种治疗剂,其选自(a)利尿剂,或其可药用盐;和(b)血管紧张肽II受体阻断剂(ARB),或其可药用盐;该组合用于血管紧张肽II和/或NEP活性介导的疾病或状况的预防、延迟发作和/或治疗,该方法包括对需要其的温血动物施用治疗有效量的本发明的组合。。

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