联苯苄唑气雾剂及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及药物制剂，尤其涉及一种联苯苄唑气雾剂。
背景技术：
浅部真菌病如皮肤、毛发、手足及甲床癣菌等感染的发病率远远高于深部真菌病，其治疗上大多采用抗真菌药的局部应用。联苯苄唑由Bayer公司开发，为一种新型咪唑类抗真菌药，主治各种皮肤真菌病，对皮肤癣菌、酵母及酵母样真菌曲霉菌、双相真菌及秕糠状癣斑霉菌等24种真菌有不同程度的抑制作用，气雾剂广泛用于呼吸、心血管系统，鼻腔、口腔、肛肠、阴道和皮肤关节部位的治疗，国际上市的约有200余种，中国有20多种(不包括中药)。其中以治疗支气管哮喘，鼻腔和皮肤用药居多，皮肤用药又以抗真菌感染为多。联苯苄唑在世界抗菌药的销售额中排第5位，占5％(1991)。
联苯苄唑化学名：(±)-1-[α-(4-联苯基)-苄基]-1H-咪唑
【英文名】：Bifonazole aerosol
【汉语拼音】：LianBenBianZuQiWuJi。
Bayer公司生产的商品名Mycospor(霉克)1％霜剂、溶液剂、胶体、粉剂每日一次，对1129名皮肤真菌病患者，2-3周后其疗效对念珠菌病为(83.5％)，癣(86.2％)，花斑糖疹(90.7％)，红癣(100％)起作用，1987年销售额达1亿西德马克。美国专利号4118487.1983年在西德上市。
中国有关该品的情况：北京四环制药厂生产：“孚琪”溶液剂、乳膏、霜剂；广州何济公制药厂生产：搽剂；西南制药一厂生产：溶液剂、软膏。
另外，目前使用的气雾剂中加入了抛射剂，而抛射剂是一类易产生污染的非环保试剂。而且，带有抛射剂的气雾剂在使用时还存在用药剂量大，喷雾表面大，局部浓度低的缺陷。现用气雾剂具体表现为：1，需耐压容器、阀门系统和特殊的生产设备，成本高。2.有内压，可由于碰撞等发生爆炸。3.含有抛射剂，有一定毒性，心脏病患者不易吸入使用。4.吸入气雾剂，肺部吸收影响因素多。5.气雾剂的挥发会造成皮肤表面和创面有不适感。因此，研究新型气雾剂是人们关注的问题。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，提供一种不加抛射剂的新型联苯苄唑气雾剂。
本发明提供了一种联苯苄唑气雾剂。
本发明提供的联苯苄唑气雾剂是不加抛射剂的手揿泵型气雾剂。
本发明的联苯苄唑气雾剂由下列成份组成，以1000瓶：
原辅料名称 制剂处方(以1000瓶计)
联苯苄唑 80-110g
三甘醇 1600-2200ml
聚乙二醇-200 110-300g
聚乙烯吡咯烷酮-K30 90-300g
吐温-80 21-29g
薄荷醇 80-120g
制成60-70％的乙醇水溶液8-12L。
本发明的联苯苄唑气雾剂的成份组成是由本发明人经过长期试验研究而设计的。下列是本发明人在确定处方时作的筛选试验：
原辅料名称 处方1 处方2 处方3 处方4 处方5
联苯苄唑 100mg 100mg 100mg 100mg 100mg
PVP-K30 0.5g 0.4g 0.2g 0.2g
PEG-200 0.1g 0.2g 0.2g
-400 0.1g
-6000 0.1g
丙三醇 0.5g 0.5g 0.5g
丙二醇 1ml
DMP 1ml
三甘醇 2ml
吐温-80 适量 适量
薄荷醇 适量 适量
乙醇 95％ 80％ 70％ 80％ 64％
上述不同的处方比例，进行比较后有下列情况：
处方1：长时间放置后有白色物析出.因醇浓度高，聚乙二醇-6000醇溶性不好，水溶性好.使温度对制剂稳定性影响大。
处方2：增加PVP.改用PEG-400。降低醇浓度.长时闻放置稳定，但低温考验时不合格，絮状物产生。
处方3：改用PEG-200，加适量溶剂后降低醇浓度，低温考验亦合格，但DMP对吸收有影响。
处方4：调整PVP、PEG用量，增加香料和增溶剂改用丙二醇目的使溶液粘度下降，但效果仍不理想。
处方5：在处方4基础上，改换溶剂，调整其用量，降低醇浓度，且使粘度适合。并调整香料和增溶剂用量，经低温考验10天，制剂稳定，回收亦无影响。
联苯苄唑原料水溶性差，醇溶性好，对皮肤的渗透性强，故处方中无需加皮肤促渗剂，再依照液体制剂的要求筛选溶剂，制成溶液且经考验符合要求。
在上述筛选的基础上，本发明人确定了本发明的成份组成。
本发明所用辅料在处方中的作用如下：
1、三甘醇： 溶剂，增塑制
2、聚乙二醇-200： 溶剂
3、聚乙烯吡咯烷酮：分散剂.水及醇中溶解性均好
4、吐温-80： 助溶剂
5、薄荷醇： 香料
6、乙醇水溶液： 溶剂
原辅料来源及质量标准：
名称 来源 质量标准
联苯苄唑 上海三维药业公司 卫生部试行标准1990版
三甘醇 上海化学试剂站中心化工厂 Q/320522STH 106-95
聚乙二醇 上海浦东高南化工厂 中国药典1995版
聚乙烯吡咯烷酮 进口分装 药用标准
吐温-80 上海大众制药厂 中国药典1995版
薄荷醇 上海联合香料厂 中国药典1990版
乙醇 上海酒精总厂 中国药典1995版
本发明的另一目的是提供了联苯苄唑气雾剂的制备方法。
该方法包括下列步骤：
1，联苯苄唑原料打粉过100目筛；
2，联苯苄唑与三甘醇，聚乙二醇-200，聚乙烯吡咯烷酮-K30，吐温-80以及已将薄荷醇预先溶于乙醇的水溶液混合，抽虑后，制成60-70％的乙醇水溶液4-10L；
3，灌装入手揿式铝罐中、轧盖、包装。
用本发明方法制得的联苯苄唑气雾剂经含量测定符合要求。
1，含量测定：采用高效液相色谱法，流动相为甲醇：磷酸二氢钾水溶液，加样回收率为100.98％，三批样品的含量分别为101.63％、100.44％、100.88％，符合90.0-110.0％含量要求
2，喷出总量：均符合中国药典1995版二部附录IL气雾剂项下对非定量法门气雾剂项下喷出总量的要求。均不得少于其标示量的85％。
本发明的联苯苄唑气雾剂经临床试验结果如下：
一.试验目的：
观察联苯苄唑喷雾剂治疗皮肤真菌病的临床疗效和安全性。
二.试验设计：
采用多中心、开放、随机对照试验。
1，患者入选标准：
年龄18-65岁，临床上确诊的体癣、股癣、手癣、足癣、花斑癣患者，真菌直接镜检阳性，并作真菌培养(花斑癣除外)。本人同意接受本试验。
2.患者排除标准：
对联苯苄唑过敏者、妊娠及哺乳期妇女、2个月内接受过全身抗真菌药治疗或1个月内接受过局部外用抗真菌药治疗者、不能按医嘱用药者以及研究者认为应排除此项研究的其它情况或疾病者不列入本试验。
3.药物：
治疗药：联苯苄唑喷雾剂 100mg/10ml/瓶
上海信谊二厂生产 批号：990301
对照药：孚琪溶液剂 100m/10ml/瓶 内含1％联苯苄唑
北京四环制药厂生产 批号：980305
批准文号93-卫药准字X-34
4.给药方案：
入选患者按随机表被随机分配至联苯苄唑喷雾剂治疗组及孚琪溶液对照组。治疗方法为两组患者均每晚用药一次。体癣、股癣、花斑癣用药2周，手癣、足癣用药3周。开放组病例采用联苯苄唑喷雾剂治疗。
5.观察内容和时间：治疗前，治疗后及停药后一周分别观察临床症状和体征并作评分，同时分别作真菌镜检和培养。
6.评分标准：
临床观察的症状和体征为：瘙痒、红斑、丘疹、水疱、糜烂、鳞屑，按五级标准评分：
0＝无，1＝轻，2＝中，3＝严重，4＝极严重。
7.疗效判定
(1).临床疗效：
痊愈：皮疹完全消退，痒感消失，真菌镜检及培养阴性：
显效：皮疹消退60％以上，痒感明显减轻，真菌镜检阴性或少量破碎变形的菌丝、孢子，培养阴性：
有效：皮疹消退20一60％，痒感减轻，真菌镜检及/或培养阳性：
无效：皮疹消退不足20％，或继续加重，痒感同前或加剧，真菌镜检及培养阳性。用药后疗效指数为评定依据，计算方法：
(2).真菌学评价：
采用清除、未清除二级标准评定。
清除：镜检和培养阴性。
未清除：镜检和/或培养持续阳性。
一)、各医院验治疗结束后一周作疗效评价，数据经统计学卡方检验分析处理。
三、试验结果
证病例分布表
(三)、真菌学检查
195例入选病例真菌直接镜检均阳性，其中花斑癣51例，余144例培养结果为：红色毛癣菌96例，须癣毛癣菌21例，石膏样小孢子菌2例，羊毛状小孢子菌1例，絮状表皮癣菌5例，白念珠菌1例，培养阳性率为87.50％。
(四).疗效评价
1.临床疗效统计
(1)开放组各病种疗效统计
(2)对照组各病种疗效统计
体、股癣
X2＝0.6197＜X20.05，P＞0.05，提示两组疗效无显著差异。
手、足癣
X2＝3.387＜X20.05(3) P＞0.05，提示两组疗效无显著差异。
花斑癣
X2＝2.210＜X20.05(3) P＞0.05，提示两组疗效无显著差异。
2.真菌学疗效评价
(1)开放组各病种真菌清除率
病种 真菌镜检或培 养(+) 清除数 未清除数 真菌清除率 (％) 体、股癣 17 17 0 100 手、足癣 26 22 4 84.62 花斑癣 8 8 0 100
(2)对照组各病种真菌清除率
上述各组经统计学卡方处理，P值均＞0.05，提示体股癣、手足癣、花斑癣的治疗组与对照组之真菌清除率未见显著差异。
(五)、不良反应及药物耐受性观察
在所有的受试患者中，均未发现两药有明显副反应，也未发现有过敏或皮肤刺激现象.观察者及患者对两药的耐受性评价均为良好。
联苯苄唑喷雾剂为上海信谊二厂生产的广谱抗真菌新制剂，采用多中心、开放、随机对照试验对该制剂与孚琪溶液(内含1％联苯苄唑，北京四环制药厂生产)作了对比临床观察，共治疗皮肤浅部真菌病122例，其中体股癣44例、手足癣49例、花斑癣29例。对照组孚琪溶液共观察73例。结果显示联苯苄唑喷雾剂治疗体股癣、手足癣及花斑癣的痊愈率分别为74.07％、60.87％及71.43％，总有效率为100％、95.65％及100％，真菌清除率分别为100％、100％及95.24％。经统计学显示其疗效与孚琪溶液组无显著性差异。观察中未发现有明显不良反应，耐受性良好，且具有见效快，使用方便，无色、无味、不污染衣裤等优点，值得推广应用。
本发明的联苯苄唑喷雾剂的稳定性试验：
一，低温试验
考察条件：温度3℃时间1，3，5，10天
结论：经考验与原始比较无变化
二，高温试验
1，考察条件：温度40℃时间1，3，5，10天
结论：经考验与原始比较含量有所提高
2，考察条件：温度60℃时间1，3，5，10天
结论：经考验与原始比较含量有所提高
三，加速实验
考察条件：温度40℃相对湿度75％
时间1，2，3月
结论：加速考验三个月，与原始比较无变化
四，室温留样考验
考察条件：温度室温
考察时间1，3，6月
时间 批号 含量％ 有关物质 性状(内容物) 原始 970901 970902 970903 96.82 97.09 97.10 无 无 无 微黄色澄明液 微黄色澄明液 微黄色澄明液
一个 月 970901 970902 970903 97.12 97.65 97.34 无 无 无 微黄色澄明液 微黄色澄明液 微黄色澄明液 三个 月 970901 970902 970903 97.65 98.01 97.70 无 无 无 微黄色澄明液 微黄色澄明液 微黄色澄明液 六个 月 970901 970902 970903 98.54 98.64 99.00 无 无 无 微黄色澄明液 微黄色澄明液 微黄色澄明液
结论：经室温六个月留样考察，与原始样品比较无变化
五，说明
本品为气雾剂，采用的是铝罐包装，内容物为乙醇制剂，敞口后易挥发，无法进行光照时间，由于本品的主要溶剂是乙醇，铝罐包装相对来讲是密闭系统，为安全起见，免去80℃高温考验。为此，在影响因素试验项目中免去光照试验和80℃高温试验。
本发明的联苯苄只气雾剂经每瓶总喷次；每喷主药含量；装量、微生物限度等测定，均符合2000年版药典要求。
一，每瓶总喷次根据中国药典2000年版喷雾剂项下有关规定进行
方法：取供试品4瓶，分别除去帽盖，精密称重(W1)；在通风橱内，向含适量吸收液的容器内弃去最初10喷，用溶剂洗净套口，充分干燥后，精密称重(W2)；向上述容器内揿压法门连续喷射10次，用溶剂洗净套口，充分干燥后，精密称重(W3)；打开瓶盖，弃去药液，用溶剂洗净容器，干燥后，精密称重(W4)；按下式计算每瓶总喷次：10X(W1-W4)/(W2-W3)，均应不少于每瓶标示总喷次。
数据见表(一)：
表(一)
结论：符合2000版药典标准要求
二，每喷主药含量根据中国药典2000年半本喷雾剂项下有关规定
方法：取供试品1瓶，除去帽盖，试喷数次，待喷射量正常后，用溶剂擦净喷口，另用一只100ml的容量瓶加入约20ml的甲醇作吸收液，将喷嘴对准容量瓶口，揿压喷射10次，(注意每次喷射间隔时间5秒)，用溶剂(甲醇)洗净喷口内外，合并溶剂，并稀释成一定量测定，(方法同含量测定)，每揿主药含量应为标示量的80％-120％。数据见图谱(一)，表(二)：
表(二)
批号 每喷主药含量(％) 980901 116.28 980902 102.5 980903 98.60
结论；符合2000版药典标准要求
三，装量根据中国药典2000年版最低装量检查法容量法项下进行检查方法：取供试品5瓶，开启后将内容物分别用干燥并预先经标化的注射器(包括针头)抽尽，读出没个容器内容物的装量，求其平均装量，均应符合规定。
20g(ml)以下，平均装量不少于标示装量
每个容器的装量不少于标示装量的93％
数据见表(三)
表(三)
结论：符合2000版药典标准要求
四、微生物限度根据中国药典2000年版、微生物限度检查法进行应符合规定。数据见表(四)：
表(四)
本发明的联苯苄唑气雾剂有下列优点：
1>使用方便，无论创面在何处，均能轻易、直接达到该部位。
2>外用时，无需接触创面。只需对准创面用手揿压阀门即可，能减少对创面用药时，接触所引起的痛苦和刺激性。
3>具有起效迅速，用药剂量少的特点。
4>气雾剂的包装避免药液与外界直接接触，可使药液长期保持清洁、减少被污染，保证药物的稳定性和疗效。
5>在皮肤存留时间长，局部浓度高，对皮肤渗透性强。
气雾剂为其它剂型所不可替代的一种剂型。本品比其他剂型如溶液剂、霜剂、软膏等使用更方便，且不引起直接接触所致的对创面的刺激，故而更易于被广大病患者接受，且联苯苄唑气雾剂疗效好，市场前景可观。
具体实施方式：
实施例1
原料：联苯苄唑80g、三甘醇1600ml、聚乙二醇-200 120ml、聚乙烯吡咯烷酮-K30 100g、吐温-80 21g、薄荷醇80g
联苯苄唑原料80g打粉过100目筛，后与三甘醇1700ml，聚乙二醇-200 120ml，聚乙烯吡咯烷酮-K30 90g，适量吐温-80 21g，适量薄荷醇80g，溶于84％乙醇水溶液7L中，抽虑后，制成64％的乙醇水溶液10L。分别罐装入1000瓶手揿式铝罐中。
实例例2
原料：联苯苄唑100g、三甘醇2000ml、聚乙二醇-200 190ml、聚乙烯吡咯烷酮-K30195g、吐温-8026g、薄荷醇101g
联苯苄唑原料100g打粉过100目筛，后与三甘醇2000ml，聚乙二醇-200 180ml，聚乙烯吡咯烷酮-K30 200g，适量吐温-80，适量薄荷醇101g，溶于84％乙醇水溶液中7.8L，抽虑后，制成64％的乙醇水溶液10L。分别罐装入1000瓶手揿式铝罐中。
实施例3
原料：联苯苄唑120g、三甘醇2200ml、聚乙二醇-200 300ml、聚乙烯吡咯烷酮-K 300g、吐温-80 29g、薄荷醇120g
联苯苄唑原料120g打粉过100目筛，后与三甘醇2200ml，聚乙二醇-200 300ml，聚乙烯吡咯烷酮-K30300g，吐温-80 29g，薄荷醇120g，溶于84％乙醇水溶液7.5L中，抽虑后，制成64％的乙醇水溶液10L。分别罐装入1000瓶手揿式铝罐中。