含阿戈美拉汀的固体药物组合物.pdf

本发明提供了一种固体药物组合物，其包含阿戈美拉汀作为活性成分，和一种药学上可以接受的非离子型亲水表面活性剂，并于一种或多种药物赋型剂结合，主要用于抑郁症的治疗。

权利要求书
1.  一种固体药物组合物，其特征在于包含阿戈美拉汀、药学上可以接受的非离子型亲水表面活性剂，并与一种或多种药物赋型剂结合。

2.  如权利要求1的固体药物组合物，其特征在于相对组合物的总重量，其含有0.1％至30％重量的阿戈美拉汀。

3.  如权利要求1的固体药物组合物，其特征在于非离子型亲水表面活性剂可选自泊洛沙姆类，聚乙氧基化蓖麻油类，乙氧基化聚山梨醇酯类和聚羟基硬脂酸乙酯类。

4.  如权利要求1的固体药物组合物，其特征在于相对组合物的总重量，其含有0.1％至20％重量的非离子型亲水表面活性剂。

5.  如权利要求3或4的固体药物组合物，其特征在于非离子型亲水表面活性剂可以选自泊洛沙姆类124、泊洛沙姆类188、泊洛沙姆类237、泊洛沙姆类338、泊洛沙姆类407、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80。

6.  如权利要求3-5任一项的的固体药物组合物，其特征在于非离子型亲水表面活性剂选自泊洛沙姆类188。

7.  如权利要求1的固体药物组合物，其特征在于药物赋型剂包括填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂和助流剂的一种或多种。

8.  如权利要求1-7任一项的固体药物组合物，其特征在于相对组合物的总重量，其含有10％至90％重量的药物赋型剂。

9.  如权利要求1-8任一项的固体药物组合物，其特征在于其是片剂形式。

说明书含阿戈美拉汀的固体药物组合物
技术领域
本发明涉及一种新型的固体药物组合物，尤其是含有阿戈美拉汀的药物组合物。
背景技术
阿戈美拉汀一方面是褪黑激素能受体的选择性激动药，另一方面是5-HT2C受体的拮抗剂。在严重性抑郁、季节性压抑紊乱、睡眠障碍、心血管疾病、消化系统疾病、失眠以及由于飞行时差所导致的疲劳、食欲紊乱和肥胖症的治疗中均有活性。
欧洲专利EP 0447285公开了阿戈美拉汀，其制备方法及其治疗的作用。
值得注意的是通过口服途径给药的阿戈美拉汀在人体内的生物利用度很低，并且在同一体内以及在不同个体内之间的差异相当大。
CN 1622804A公开了一种含阿戈美拉汀的口腔崩解组合物，其主要是以片剂的形式存在，采用直接压片的方法制备，片剂的硬度为20牛顿，在口腔中的崩解分散时间小于3分钟，这种口腔崩解组合物可能可以提高阿戈美拉汀在人体内的生物利用度，但是口腔中就直接快速崩解有可能导致药物的不良口感快速释放，降低了患者的适应性，且要达到口腔快速崩解，片剂的硬度一般比较低，对运输和包装带来困难。
能否成功制备一种普通的阿戈美拉汀口服固体制剂，既能使它在体内的生物利用度提高，又能以普通的方式制备，而且口感好，制备、包装和运输成本低廉。这已成为亟代解决的问题。
发明内容
本发明人经过大量的试验，惊奇的发现在阿戈美拉汀的药物组合物中加入非离子型亲水性表面活性剂，同样提高了阿戈美拉汀在人体内的生物利用度。可以进一步，通过加入其他药物赋型剂，将药物组合物制备成常规的片剂。本发明的剂型主要用于治疗严重性抑郁、季节性压抑紊乱、睡眠障碍、心血管疾病、消化系统疾病、失眠以及由于飞行时差所导致的疲劳、食欲紊乱和肥胖症。
本发明提供了一种新型的固体药物组合物，其包含阿戈美拉汀作为活性成分，和一种药学上可以接受的非离子型亲水表面活性剂，并与一种或多种药物赋型剂结合。
本发明的固体药物组合物，相对组合物的总重量，含有0.1％至10％重量的阿戈美拉汀。
本发明所使用的药学上可以接受的非离子型亲水表面活性剂，可以选自：泊洛沙姆类124、泊洛沙姆类188、泊洛沙姆类237、泊洛沙姆类338、泊洛沙姆类407、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80。
优选的表面活性剂可以提及泊洛沙姆类188。
本发明的固体药物组合物，相对组合物的总重量，含有0.1％至20％重量的非离子型亲水表面活性剂。
本发明的固体药物组合物，相对组合物的总重量，含有0.5％至12％重量的非离子型亲水表面活性剂。
本发明的固体药物组合物，相对组合物的总重量，含有2％至8％重量的非离子型亲水表面活性剂。
优选的表面活性剂，相对组合物的总重量，含5％重量的泊洛沙姆类188。
除了表面活性，本发明的固体药物组合物还可以含有口服形式药物开发中通常使用的已公知的药物赋型剂。
本发明所使用的药物赋型剂包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和助流剂。
本发明的固体药物组合物，相对组合物的总重量，含有10％至90％重量的药物赋型剂。
本发明所提及的填充剂可以选自：预胶化淀粉，糊精，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，山梨醇，微晶纤维素，羧甲基纤维素，甲基纤维素，低取代羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钙，硫酸钙，磷酸氢钙，磷酸钙，碳酸钙，轻质氧化镁中的一种或多种。
本发明所提及的崩解剂可以选自：低取代羟丙基纤维素，交联聚维酮，交联羧甲纤维素钠，羧甲淀粉钠中的一种或多种。
本发明所提及的粘合剂可以选自：水，乙醇，淀粉浆，聚乙烯吡咯烷酮胶浆，羧甲纤维素钠胶浆，明胶浆，糖浆中的一种或多种。
本发明所提及的润滑剂可以选自：硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸铝，硬脂酸，聚乙二醇，菜籽油、棕榈油酰硬脂酸甘油酯、氢化植物油、氧化镁、矿物油、月桂醇硫酸镁中的一种或多种。
本发明所提及的助流剂可以选自：滑石粉，微粉硅胶，二氧化硅中的一种或多种。
为了改善阿戈美拉汀的不良口感，提高患者的顺应性，本发明的组合物还可以包含一种或多种的在本领域公知的矫味剂、着色剂和芳香剂。
本发明的药物组合物可以是以片剂的形式存在。但不排除其以其他临床可以接受的剂型存在，如胶囊剂，溶液剂等。
将本发明的药物组合物制备成片剂的工艺过程可以为：将阿戈美拉汀与表面活性剂、填充剂、崩解剂混合均匀；加入润湿剂或粘合剂，通过普通湿法制粒工艺或一步造粒工艺制粒，干燥。干燥颗粒加入矫味剂、润滑剂混合均匀，即可。
将本发明的药物组合物制备成片剂的工艺过程可以为：将阿戈美拉汀与表面活性剂、填充剂、崩解剂混合均匀；加入润湿剂或粘合剂，通过普通湿法制粒，干燥，整粒，干燥颗粒加入矫味剂、润滑剂混合均匀，压制成片剂。
将本发明的药物组合物制备成片剂的工艺过程可以为：将阿戈美拉汀与表面活性剂、填充剂、崩解剂混合均匀；加入润湿剂或粘合剂，通过干法制粒，颗粒加入矫味剂、润滑剂混合均匀，压制成片剂。
将本发明的药物组合物制备成片剂的工艺过程也可以为：将阿戈美拉汀与填充剂、崩解剂混合均匀；加入泊洛沙姆类188的水溶液，通过普通湿法制粒，干燥，整粒，干燥颗粒加入矫味剂、润滑剂混合均匀，压制成片剂。
将本发明的药物组合物制备成片剂的工艺过程也可以为：将阿戈美拉汀与表面活性剂、填充剂、崩解剂混合均匀；再加矫味剂、润滑剂混合均匀，直接压制成片剂。
具体实施方式
本发明通过以下实施例作进一步阐述，但是不是要用其以任何方式来对本发明进行限制。
实施例1
  成分  mg/片  阿戈美拉汀  25.00  磷酸氢钙  40.99  微晶纤维素PH101  30.00  泊洛沙姆188  0.50  交联聚维酮xl  3.00  三氯蔗糖  0.01  硬脂酸镁  0.50
将阿戈美拉汀与泊洛沙姆188，磷酸氢钙，微晶纤维素PH101，交联聚维酮xl，混合均匀，加水适量润湿，制软材，制粒，干燥，整粒，加入三氯蔗糖和硬脂酸镁，压片即得。
实施例2
  成分  mg/片  阿戈美拉汀  25.00  磷酸氢钙  36.49  微晶纤维素PH101  30.00  泊洛沙姆188  5.00  交联聚维酮xl  3.00  三氯蔗糖  0.01  硬脂酸镁  0.50
将阿戈美拉汀与泊洛沙姆188，磷酸氢钙，微晶纤维素PH101，交联聚维酮x1，混合均匀，加水适量润湿，制软材，制粒，干燥，整粒，加入三氯蔗糖和硬脂酸镁，压片即得。
实施例3
  成分  mg/片  阿戈美拉汀  25.00  磷酸氢钙  26.49  微晶纤维素PH101  30.00  泊洛沙姆188  15.00  交联聚维酮xl  3.00  三氯蔗糖  0.01  硬脂酸镁  0.50
将阿戈美拉汀与泊洛沙姆188，磷酸氢钙，微晶纤维素PH101，交联聚维酮xl，混合均匀，加水适量润湿，制软材，制粒，干燥，整粒，加入三氯蔗糖和硬脂酸镁，压片即得。
实施例4(对比实施例)
  成分  mg/片  阿戈美拉汀  25.00  磷酸氢钙  41.49  微晶纤维素PH101  30.00  交联聚维酮xl  3.00  三氯蔗糖  0.01  硬脂酸镁  0.50
将阿戈美拉汀与泊洛沙姆188，磷酸氢钙，微晶纤维素PH101，交联聚维酮xl，混合均匀，加水适量润湿，制软材，制粒，干燥，整粒，加入三氯蔗糖和硬脂酸镁，压片即得。
实施例5药代动力学测定
对8名人类志愿者进行随机分两组，第一组4名志愿者服用实施例2制备的含5.0％泊洛沙姆188的片剂，第二组4名志愿者服用实施例4(对比实施例)制备的不含泊洛沙姆188的片剂。
在服用后0、1、2、3、4、5、6、7、10、12、14、16和24小时对每人进行阿戈美拉汀检测，记录这一活性成分的最大血药浓度(Cmax，ng/ml)，以及血药浓度对时间的曲线下面积(AUC，ng.h/ml)。
服用实施例2制备的含5.0％泊洛沙姆188的片剂与服用实施例4(对比实施例)制备的不含泊洛沙姆188的片剂的Cmax和AUC值的比较见下表。
  Cmax的比率  AUC的比率 服用实施例4(对比实施例)  1  1 服用实施例2  10.2  8.9
这些结果表明加入表面活性剂泊洛沙姆188能显著提高阿戈美拉汀在人体内的生物利用度。