聚氨酯高分子前药物的新型原料配方及制备方法 【技术领域】
本发明涉及药物释放技术(Drug Delivery Technology)和药物高分子领域，更具体涉及一种聚氨酯高分子前药物的新型原料配方及制备方法。
背景技术
随着医用植入件的广泛应用，以植入件为中心的感染和并发症问题越来越严重。为了阻止并控制医用植入件的细菌感染，主要途径是将抗菌药物耦合到医用植入件表面，但是过去抗菌药物释放机制都是药物从聚合物基质扩散进入组织，药物一旦开始释放后就无法停止，直到药物释放完为止。这很可能引起药物过量，建立起抗药性，同时造成药物浪费。如能控制药物的释放速度则可改善这一缺陷。高分子前药物(Polymer Prodrug)是近几年新出现的一种新型药物释放技术(Drug Delivery Technology)。它是药物分子通过共价键链接在能够发生降解的聚合物载体上，形成高分子与药物的缀合物(conjugates)，其本身在未降解释放出其中药物时没有药理作用。高分子前药物具有低毒、高效、缓释和长效等特点，生物相容性好，停留时间长，还可通过单体的选择和共聚组分的变化，调节药物的释放速率。
聚氨酯是一类含有许多氨基甲酸酯基团(-NH-COO-)的高聚物，是一种具有良好的物理机械性能、血液相容性、生物相容性及抗凝血性等优异性能的医用高分子材料。但是国内的医用聚氨酯材料目前都是用于人工器官、医用防护、医用导管、水凝胶、弹性绷带等。国内还未见以聚氨酯作为载体的高分子前药物。
【发明内容】
本发明提供一种聚氨酯高分子前药物的新型原料配方及制备方法，该原料配方中采用了一种新型扩链剂(生物扩链剂)，合成反应容易控制。制备的聚氨酯高分子前药物中的药物在聚合物链上分布均匀，且药物含量较高。
本发明的聚氨酯高分子前药物的新型原料配方，包括：溶剂、催化剂、至少一种异氰酸酯反应性化合物、至少一种多异氰酸酯、至少一种扩链剂，其特征在于：所述的新型扩链剂如式(1)所示：
Bio1-LINK-Bio2 (1)
其中
(a)所述式(1)中Bio1和Bio2是相同或相互独立的有生物活性的分子量小于4000的抗凝血剂、抗炎药物、增殖、抗菌药物或可水解的先导药物，较优分子量小于2000，所述Bio1和Bio2通过可水解的共价键与LINK相连，并且至少还剩余一个可供逐步聚合的官能团；
(b)所述式(1)中LINK是理论分子量小于2000的，较优分子量为60-700的具有与Bio1和Bio2反应有相同活性的双官能团的线形化合物；
(c)所述式(1)中LINK是通过可水解的共价键与Bio1和Bio2连接。
本发明的聚氨酯高分子前药物的制备方法为：先往反应容器中通入足够的氮气，然后根据原料配方将溶剂、异氰酸酯反应性化合物、多异氰酸酯和催化剂加入反应容器中，反应0.5～6h，再将扩链剂加入反应容器中，控制整个反应温度在20～110℃，继续反应10～48小时，制备出聚氨酯高分子前药物。
本发明方法具有如下显著优点：
1.使用具有两个相同活性的药物单体为扩链剂。
2.能够解决药物在聚氨酯链上分布不均且含量不高、聚氨酯高分子前药物分子量不高且分布宽、重复性差等问题。
3.高分子前药物具有生物响应作用，即当在炎症酶——胆固醇酯酶存在的时候，高分子前药物能够降解释放出药物，同时随着酶浓度的升高其释放值也升高，
【具体实施方式】
根据本发明内容实施本发明，其中：原料配方各组分摩尔百分数为：溶剂：91.32～97.70％；异氰酸酯反应性化合物：0.75～2.85％；多异氰酸酯：1.14～4.28％；扩链剂：0.38～1.43％；催化剂：0.03～0.12％。所述溶剂为强极性惰性溶剂；所述强极性惰性溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、二甲基亚砜和四甲基脲中的一种或几种混合物。
所述异氰酸酯反应性化合物是聚酯或聚醚多元醇。
所述异氰酸酯为芳香族、脂肪族、环脂族和芳脂族多异氰酸酯中的一种或几种。
所述催化剂为有机锡类化合物，所述有机锡类化合物为辛酸亚锡或二月桂酸二丁基锡。
所述可水解的共价键为酯键、酰胺键或磺胺键。
本发明制备的聚氨酯高分子前药物的组成：具有20-70％(wt％)的硬段含量；具有0.5-20％(wt％)的扩链剂含量，其成型物质可用于医用植入件的表面抗菌涂层或纤维，膜等。
本发明具体举实施例如下：
新型扩链剂的制备方法如下：
1.将4mmol药物和8.8mmol三苯基氯甲烷和8mmol三乙胺溶在40ml三氯甲烷里，在室温下反应四个小时后得到澄清的溶液。
2.40ml的甲醇溶液加到上面得到的反应溶液中。然后将该反应液加热到50℃并搅拌1h，溶液中将出现沉淀。接着将反应液冷却到室温，过滤收集沉淀。该沉淀进一步用甲醇洗涤。
3.上一步收集到的20mmol沉淀，9.5mmol的LINK和10mmol二甲氨基吡啶溶解在100ml二氯甲烷中。然后把160mmol的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加到反应系统中。该反应混合物在氮气保护下室温下搅拌反应过夜。反应结束后，二氯甲烷经旋转蒸发除去。剩余物用去离子水洗涤几次移去可溶性的试剂，如：副产物脲urea。然后固体溶解在三氯甲烷中，再用去离子水洗涤。溶液中的反应粗产物通过萃取得到。反应粗产物采用重结晶进一步提纯，重结晶溶液为：三氯甲烷和甲醇。
4.上一步提纯的4.4mmol产物溶解在含有1％体积的水和1％体积三氟乙酸的三氯甲烷中。反应液在室温下搅拌4个小时。反应过程中将产生白色沉淀，过滤得到沉淀，用氯仿洗涤提纯。收集到的产物在40℃的真空烘箱中干燥24h，得到所述扩链剂。
按上述方法制备如下扩链剂：
Bio1-LINK-Bio2
实施例1
先往反应容器中通入足够的氮气，将5ml二甲基甲酰胺、2mmol聚己内酯、3mmol六亚甲基二异氰酸酯和0.08mmol的催化剂——二月桂酸二丁基锡加入反应容器中，反应1h，再将1mmol 1#扩链剂加入反应容器中，控制整个反应温度在60℃，继续反应36小时，制备出聚氨酯高分子前药物。测得药物含量为11％，数均分子量为61800，分布系数为1.5。
实施例2
先往反应容器中通入足够的氮气，将10ml二甲基甲酰胺、2mmol聚己内酯、3mmol六亚甲基二异氰酸酯和0.08mmol的催化剂——二月桂酸二丁基锡加入反应容器中，反应1h，再将1mmol 2#扩链剂加入反应容器中，控制整个反应温度在60℃，继续反应48小时，制备出聚氨酯高分子前药物。测得药物含量为10％，数均分子量为72320，分布系数为1.6。
实施例3
先往反应容器中通入足够的氮气，将20ml二甲基甲酰胺、2mmol聚己内酯、3mmol六亚甲基二异氰酸酯和0.08mmol的催化剂——辛酸亚锡加入反应容器中，反应1h，再将1mmol 3#扩链剂加入反应容器中，控制整个反应温度在100℃，继续反应18小时，制备出聚氨酯高分子前药物。测得药物含量为8％，数均分子量为52310，分布系数为1.6。
实施例4
先往反应容器中通入足够的氮气，将10ml二甲基乙酰胺、2mmol聚己内酯、3mmol六亚甲基二异氰酸酯和0.08mmol的催化剂——辛酸亚锡加入反应容器中，反应1h，再将1mmol 4#扩链剂加入反应容器中，控制整个反应温度在90℃，继续反应24小时，制备出聚氨酯高分子前药物。测得药物含量为7％，数均分子量为63201，分布系数为1.8。
实施例5
先往反应容器中通入足够的氮气，将13ml二甲基甲酰胺、2mmol聚己内酯、3mmol六亚甲基二异氰酸酯和0.08mmol的催化剂——辛酸亚锡加入反应容器中，反应2h，再将1mmol 5#扩链剂加入反应容器中，控制整个反应温度在80℃，继续反应20小时，制备出聚氨酯高分子前药物。测得药物含量为9.2％，数均分子量为71392，分布系数为2.1。
实施例6
先往反应容器中通入足够的氮气，将13ml二甲基甲酰胺、2mmol聚己内酯、3mmol六亚甲基二异氰酸酯和0.08mmol的催化剂——辛酸亚锡加入反应容器中，反应2h，再将1mmol 6#扩链剂加入反应容器中，控制整个反应温度在80℃，继续反应21小时，制备出聚氨酯高分子前药物。测得药物含量为8.1％，数均分子量为75320，分布系数为1.8。
实施例7
先往反应容器中通入足够的氮气，将13ml二甲基甲酰胺、2mmol聚己内酯、3mmol六亚甲基二异氰酸酯和0.08mmol的催化剂——辛酸亚锡加入反应容器中，反应3h，再将1mmol 7#扩链剂加入反应容器中，控制整个反应温度在70℃，继续反应42小时，制备出聚氨酯高分子前药物。测得药物含量为7.2％，数均分子量为68201，分布系数为1.6。