一种用于小儿腹泻的药物组合物 1、技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种主要用于小儿腹泻的药物组合物，该药物组合物主要由肿节风、石榴皮和炮姜炭制成。
2、背景技术
小儿腹泻是一种消化道综合征，一年四季都会发生，但尤以夏秋季节最为多发。秋季腹泻主要由轮状病毒引起，其次有杯状病毒、星状病毒等。病毒侵入到小肠绒毛上皮细胞，造成隐窝及腺窝细胞功能障碍，引起分泌及吸收障碍性腹泻。属中医外感泄泻范畴。中医认为泄泻之本在于脾胃，胃为水谷之海，主受纳，脾为生化之源，主运化精微，升清降浊。脾胃功能健旺，则消化、吸收、传送正常，精微可化气生血。由于小儿脾胃发育未完善，且多为独生子女，家长过于溺爱，予以大量高蛋白、高热量、不易消化食物，反而增加了脾胃的负担，致水反为湿、谷反为滞，水谷不分，并走大肠而发生泄泻。
对于小儿秋季腹泻尚无特效治疗方法，目前治疗应用抗生素较为普遍，但治疗大多无效，中成药也不少，如“小儿腹泻冲剂”、“脐风散”等，但这些药大多起效速度慢，治疗效果不明显，所以，迫切需要开发毒副作用小，疗效好的中药。
肿节风为金栗兰科植物草珊瑚Sarcandra glabra(Thunb.)Nakai的干燥全株。味苦、辛，性平。归心、肝经。有清热凉血，活血消斑，祛风通络之功效。用于血热紫斑、紫癜，风湿痹痛，跌打损伤。现代药理研究证明，肿节风具有提高机体免疫力、抗病原微生物、抗胃溃疡等作用。
石榴皮为石榴科植物石榴Punica granatum L.的干燥果皮。味酸、涩，性温。归大肠经。有涩肠止泻，止血，驱虫之功效。用于久泻，久痢，便血，脱肛，崩漏，白带，虫积腹痛。《本草纲目》谓：“止下痢下血、脱肛、崩中、带下”。近代临床用以治疗急、慢性痢疾均有效。
生姜为姜科植物姜Zingiber officinale Rosc.的新鲜根茎。干姜系生姜的宿根挖出后洗净杂质切片晒干或微火烘干而成。炮姜炭为干姜置火上徐徐炮至焦黑透心，但仍具块状。味辛，性热。归脾、胃、肾、心、肺经。有温中散寒，温经止血之功效。用于脾胃虚寒，腹痛吐泻，吐衄崩漏，阳虚失血。
目前，利用肿节风、石榴皮和炮姜炭相互作用、配伍组方，用于制备治疗小儿腹泻的药物组合物，尚未见报道。
3、发明内容
为了满足临床需要，扩大用药品种，本发明提供了一种主要用于小儿腹泻，尤其用于小儿秋季腹泻的药物组合物及其制备方法。
小儿秋季腹泻属中医外感泄泻范畴，为小儿“脾常不足”，湿易困脾，使脾阳不振、运化失司、湿邪壅滞于大肠、清浊不分、升降悖逆所致。据此可采用“清热燥湿，涩肠止泻”的原则治疗。方中肿节风味苦、辛，性微温，归肺、大肠、肝经，主要功能为清热凉血、祛风通络、活血散结；石榴皮味酸、涩，性温，归大肠经，涩肠止泻、升阳固脱；炮姜炭味辛，性微温，温中止泻，健脾消积。三者合用，使脾阳得振，湿热得除，小儿腹泻各种症状得以改善或消除。用于治疗婴幼儿腹泻，效果显著。
制成本发明药物组合物所含药效组分的原料药的用量是发明人经过大量摸索总结得出的，其组成为：肿节风5～25份、石榴皮5～25份、炮姜炭2～20份。
制成本发明药物组合物所含药效组分的原料药的组成优选为：肿节风10～20份、石榴皮10～20份、炮姜炭8～15份。
制成本发明药物组合物所含药效组分的原料药的组成进一步优选为：肿节风15份、石榴皮15份、炮姜炭12份。
制成本发明药物组合物所含药效组分的原料药是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以千克为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的重量配比不变。制成本发明药物组合物所含药效组分的原料药的重量配比是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。
如以上重量份可以以克为单位制成制剂：
肿节风450g 石榴皮450g 炮姜炭360g
可制成1000剂的药物制剂，如胶囊剂可制成1000粒，片剂可制成1000片。
上述药物组合物可以采用中药制剂的常规方法制备成任何常规制剂。例如，可以将这些原料药研成粉末混合均匀制成散剂冲服；也可以将这些原料药一起水煎，服用水煎液；为了使制成本发明药物组合物所含药效组分的原料药更好的发挥药效，本发明提供了如下优选工艺，但这些不能限制本发明的保护范围。
上述药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
称取所述重量份数的肿节风、石榴皮和炮姜炭；将称好的肿节风、石榴皮和炮姜炭加水煎煮，合并水提液，滤过，滤液浓缩至一定浓度，加乙醇至一定浓度，搅拌均匀，冷藏静置醇沉，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，继续浓缩至稠膏，烘干，粉碎，加入辅料制成各种制剂。
上述制备方法中，优选步骤为：
称取所述重量份数的肿节风、石榴皮和炮姜炭；将称好的肿节风、石榴皮和炮姜炭加水煎煮提取二次，加水6～8倍量，提取2～3小时，合并水提液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.20，加乙醇至含醇量为60～80％，搅拌均匀，冷藏静置醇沉12～24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，继续浓缩至稠膏，烘干，粉碎，加入辅料制成各种制剂。
上述制备方法的步骤进一步优选为：
称取所述重量份数的肿节风、石榴皮和炮姜炭；将称好的肿节风、石榴皮和炮姜炭加水煎煮提取二次，第一次加水8倍量，提取3小时，第二次加水6倍量，提取2小时，合并水提液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.18，加乙醇至含醇量为70％，搅拌均匀，冷藏静置醇沉24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，继续浓缩至稠膏，烘干，粉碎，加入辅料制成各种制剂。
本发明药物组合物有祛毒敛肠、温脾止泻之功效，用于小儿秋季腹泻。
本发明药物组合物可以加一种或多种药学上可接受的载体混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型，优选口服制剂。以口服给药的方式施用于需要这种治疗的患者时，可将其制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊、软胶囊、分散片、咀嚼片、口崩片、口服液、颗粒、滴丸、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊等。
本发明药物组合物制成制剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明药物组合物在制成口服制剂时，可选择的填充剂有：淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；可选择的粘合剂有：羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；可选择的崩解剂有：干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；可选择的润滑剂有：硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明药物组合物的优点在于：
(1)提供了一种新的用于制备治疗小儿秋季腹泻的药物组合物，满足了临床急需；
(2)经过药理学研究表明，由肿节风、石榴皮和炮姜炭配伍制成的本发明药物组合物，可以显著抑制蓖麻油所致小鼠泄泻，显著抑制小肠推进运动，显著降低轮状病毒实验大鼠粪便病毒检查阳性数，临床资料表明本发明药物治疗小儿秋季腹泻效果显著。表明，肿节风、石榴皮和炮姜炭合并用药，有协同作用，药效显著，其结果是本技术领域的普通技术人员所意想不到的；
(3)本发明药物组合物制备工艺简单，不同批次药品间质量差异小，药品质量均匀稳定。
以下通过实验例来进一步阐述本发明所述药物组合物的有益效果，即由肿节风、石榴皮和炮姜炭组成的药物组合物的药理实验。
实验例1本发明药物组合物对蓖麻油所致小鼠泄泻模型的影响
实验动物：ICR小鼠，50只。
供试品：本发明药物组合物颗粒剂，处方和制法见实施例3；
思密达，博福-益普生(天津)制药有限公司，3g。
实验方法：取ICR小鼠50只，雌雄各半，随机分成模型对照组，思密达组，本发明药物组合物低、中、高剂量组。按组分别灌胃给予相应药物，模型组给予等体积生理盐水，每日一次，连续三天。末次给药40分钟后，每只动物灌胃给予0.2ml蓖麻油。然后将小鼠放入正下方有滤纸的单元隔离笼内，每格一只。观察指标：湿粪计数；每单元格正下方铺一10cm×10cm面积的滤纸作湿粪计数。以湿粪粒数反映泄泻程度，前1～6小时更换滤纸一次，7～24小时换纸一次，记录24小时内各只动物的累积湿粪总数，与模型对照组比较，用SPSS软件进行组间t检验。结果见表1。
表1本发明药物组合物对蓖麻油所致泄泻的止泻作用(X±SD)
组别 动物数(只) 给药剂量(g/kg) 24h稀便粒数 模型对照组 思密达组 本发明药物组合物低剂量 本发明药物组合物中剂量 本发明药物组合物高剂量 10 10 10 10 10 - 0.5 2原药材 3.5原药材 7.0原药材 6.8±3.67 2.7±2.23** 2.8±1.15** 2.3±1.22** 2.0±1.06**
注：与模型对照组比较，**p＜0.01。
结果：由表1可见，与模型组比较，本发明药物组合物各剂量组均能显著抑制蓖麻油所致小鼠泄泻(p＜0.01)，与思密达组相比，效果更好，表明由肿节风、石榴皮和炮姜炭制成的本发明药物组合物治疗泄泻，效果显著。
实验例2本发明药物组合物对小肠推进运动实验
实验动物：ICR小鼠，50只。
供试品：本发明药物组合物颗粒剂，处方和制法见实施例3；
易蒙停，西安杨森制药有限公司，2mg。
实验方法：取ICR小鼠50只，雌雄各半，随机分成正常对照组，易蒙停组，本发明药物组合物低、中、高剂量组。按组分别灌胃分别给予相应药物，正常对照组给予等体积生理盐水，每日一次，连续四天。各组小鼠在给药后第三天开始禁食24小时。实验第四天，给药后1小时，灌胃5％活性炭混悬液0.2ml/10gB.W.。20分钟后，脱颈椎处死动物，打开腹腔，分离肠系膜，剪取上至幽门，下至回盲部之间的肠管，置于平低托盘上，轻轻将小肠拉成直线，测量肠管长度作为“小肠总长度”，从幽门至墨汁前沿的距离作为“墨汁在肠内推进急距离”。计算墨汁推进百分率，用SPSS软件进行组间t检验。结果见表2。
表2本发明药物组合物对小肠推进运动的影响(X±SD)
组别 动物数(只) 给药剂量(g/kg) 炭末推进率(％) 抑制率(％) 正常对照组 本发明药物组合物低剂量 本发明药物组合物中剂量 本发明药物组合物高剂量 易蒙停组 10 10 10 10 10 - 2原药材 3.5原药材 7.0原药材 0.04 71.6±11.8 51.1±8.67* 34.7±9.82** 29.5±7.58** 35.6±15.3** - 25.8 44.6 60.2 50.3
注：与正常对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01。
结果：由表2可见，与正常对照组比较，本发明药物组合物低剂量组对小肠推进运动的抑制作用有明显差异(p＜0.05)，本发明药物组合物中、高剂量组对小肠推进运动的抑制作用有显著差异(p＜0.01)，与易蒙停组相比，本发明药物组合物低剂量组效果差，本发明药物组合物中、高剂量组效果均更好，表明由肿节风、石榴皮和炮姜炭制成的本发明药物组合物可以通过抑制小肠推进运动达到止泻的目的，且效果显著。
实验例3本发明药物组合物轮状病毒实验
实验动物：SD大鼠，60只。
供试品：本发明药物组合物颗粒剂，处方和制法见实施例3；
利巴韦林片，江西天施康中药股份有限公司，20mg。
实验方法：SD大鼠60只，随机分为6组，分别为正常对照组，模型对照组，利巴韦林组，本发明药物组合物低、中、高剂量组，每组10只，雌雄各半，均单独饲养。试验时，除正常对照组外的各组大鼠均用轮状病毒细胞液灌胃，每次2ml/只(含病毒4×104TCID50病毒)。每日2次连续2日。第三日起各组分别用相应药物灌胃，给药剂量见下表，每日1次，连续用药3日。正常对照组、模型对照组用生理盐水灌胃，方法同给药物组。
每日观察大鼠是否出现症状。从第三日起，每日采集大鼠粪便作病毒检查，第16日取脏器作病理检查。
病毒检查阳性数比较采用四格表确切概率计算法。
表3大鼠粪便中轮状病毒检查结果
组别 剂量(g/kg) 动物数 (只) 病毒检查阳性数(只) 第3天 第4天 第5天 第6天 第7天 正常对照组 模型对照组 利巴韦林组 本发明药物组合物低剂量组 本发明药物组合物中剂量组 本发明药物组合物高剂量组 - - 0.1 2原药材 3.5原药材 7.0原药材 10 10 10 10 10 10 0 5# 6 3 2 3 0 7## 2* 1** 1** 0** 0 10## 0** 0** 0** 0** 0 10## 0** 0** 0** 0** 0 8## 0** 0** 0** 0**
注：#p＜0.05，##p＜0.01，与正常对照组比较；与模型对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01。
结果：由表3得知，开始用药时(即第3天)，模型对照组与正常对照组比较有显著性差异(p＜0.05)；与模型对照组比较，各给药组大鼠粪便病毒检查阳性数无显著性差异。但第4天起，用药各组与模型对照组比较均有明显性或显著性差异(p＜0.05、p＜0.01)，试验药与阳性组间比较无差异。
脏器病理检查显示，模型对照组大鼠大肠粘膜充血，有散在淋巴细胞浸润，部分大鼠有小灶性粘膜坏死、脱落。本发明药物组合物各剂量组小肠粘膜未见明显病理改变。其余脏器均未见病理改变。结果显示，本发明药物组合物对轮状病毒感染的实验动物有较好的保护作用及明显的抗轮状病毒作用。
实验例4本发明药物组合物的临床预试资料
一般资料：小儿秋季腹泻患者30例，全部病例均来自门诊，男18例，女12例；年龄在0～14岁之间。所有患者通过以下标准确诊。
中医诊断标准：(1)大便次数增多，每日3～5次或更多，呈淡黄色，如蛋花汤样，或色褐而臭，可有少量粘液。或伴有恶心、呕吐、腹痛、发热、口渴等症。(2)有乳食不节，饮食不洁或感受湿邪的病史。(3)重度腹泻每日在20次左右，大便呈水样或蛋花状，呕吐较频，小便短少，体温升高，烦渴神萎，皮肤干瘪，囟门凹陷，目窝下陷，啼哭无泪，口唇樱红，呼吸深长，亦可有腹胀等症。具备上述(1)或(3)项，结合(2)项即可确诊。
治疗方法：本发明药物组合物颗粒剂口服，每次3.5g，每天3次，温开水调服。5天为1个疗程。疗程结束后进行疗效评定。
疗效标准
治愈：1个疗程内大便次数、性状完全恢复正常，异常理化指标恢复正常。显效：1个疗程内大便次数明显减少至治疗前的1/3或以下，性状好转，异常理化指标明显改善。有效：1个疗程内大便次数减至治疗前的1/2或以下，性状好转，异常理化指标有改善。无效：不符合以上标准者。
治疗结果：本发明治愈15例，显效10例，有效3例，无效2例，总有效率93.3％。
表明，本发明药物组合物治疗小儿秋季腹泻有良好的疗效。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：本发明药物组合物片剂的制备
肿节风450g 石榴皮450g 炮姜炭360g
称取所述重量份数的肿节风、石榴皮和炮姜炭；将称好的肿节风、石榴皮和炮姜炭加水煎煮提取二次，第一次加水8倍量，提取3小时，第二次加水6倍量，提取2小时，合并水提液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.18，加乙醇至含醇量为70％，搅拌均匀，冷藏静置醇沉24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，继续浓缩至稠膏，烘干，粉碎，加入辅料制成颗粒，干燥，压制成片。
实施例2：本发明药物组合物胶囊剂的制备
肿节风400g 石榴皮400g 炮姜炭320g
称取所述重量份数的肿节风、石榴皮和炮姜炭；将称好的肿节风、石榴皮和炮姜炭加水煎煮提取二次，第一次加水8倍量，提取3小时，第二次加水6倍量，提取2小时，合并水提液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.18，加乙醇至含醇量为70％，搅拌均匀，冷藏静置醇沉24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，继续浓缩至稠膏，烘干，粉碎，装入明胶硬胶囊。
实施例3：本发明药物组合物颗粒剂的制备
肿节风450g 石榴皮450g 炮姜炭360g
称取所述重量份数的肿节风、石榴皮和炮姜炭；将称好的肿节风、石榴皮和炮姜炭加水煎煮提取二次，第一次加水8倍量，提取3小时，第二次加水6倍量，提取2小时，合并水提液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.18，加乙醇至含醇量为70％，搅拌均匀，冷藏静置醇沉24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，继续浓缩至稠膏，烘干，粉碎，加入糖粉、粘合剂制成颗粒剂。
实施例4：本发明药物组合物软胶囊的制备
肿节风450g 石榴皮450g 炮姜炭360g
称取所述重量份数的肿节风、石榴皮和炮姜炭；将称好的肿节风、石榴皮和炮姜炭加水煎煮提取二次，第一次加水8倍量，提取3小时，第二次加水6倍量，提取2小时，合并水提液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.18，加乙醇至含醇量为70％，搅拌均匀，冷藏静置醇沉24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，继续浓缩至稠膏，烘干，粉碎，将大豆油和大豆磷脂、蜂蜡加热熔融，混匀，放冷，加入药粉，压制成软胶囊。
实施例5：本发明药物组合物滴丸的制备
肿节风400g 石榴皮400g 炮姜炭320g
称取所述重量份数的肿节风、石榴皮和炮姜炭；将称好的肿节风、石榴皮和炮姜炭加水煎煮提取二次，第一次加水8倍量，提取3小时，第二次加水6倍量，提取2小时，合并水提液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.18，加乙醇至含醇量为70％，搅拌均匀，冷藏静置醇沉24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，继续浓缩至稠膏，烘干，粉碎，将聚乙二醇6000在水浴中加热熔融，待全部熔融后加入药粉，搅拌溶解，60目筛过滤，保持60℃滴入冷至10℃以下的液体石蜡中制成丸。