复方聚乙二醇电解质散及其制备方法 技术领域 本发明涉及医药领域， 涉及一种包含聚乙二醇和电解质的组合物以及它的制备方 法， 特别是涉及一种复方聚乙二醇电解质散及其制备方法。本发明的该组合物可用于治疗 便秘、 粪便梗塞、 粪便停滞、 肠气痉挛、 肠胃气胀， 还可用于立式灌肠、 结肠泻剂或结肠清洗。
背景技术
便秘是一种通常会引起不适的普遍情况。粪便滞留在结肠和 / 或直肠会引起身体 不适和头痛。 在极端情况下， 直肠中存在硬粪块或干粪块会造成长时间的便秘和大便疼痛。
人们开发了很多便秘的治疗方法， 包括饮食控制 ( 例如 ： 增加食物中的纤维含量 以及不食用被认为会引起便秘的食物 )、 泻药和灌肠剂。 泻药是促进和帮助通便的药剂。 渗 透性的泻药可以使水分保留在结肠内腔， 从而抵消正常的结肠脱水作用。通过抑制结肠的 脱水作用， 渗透性的泻药可以产生更柔软、 体积更大并且更易于排出的流状粪便。 目前使用的很多渗透性泻药都包含聚乙二醇 (PEG)。该组合物还可以包含电解 质。 是一款在市场上有售的包含聚乙二醇和电解质的泻药。Movicol 在英国及 其他国家可以购自 Norgine 有限公司 (Chaplin House， Widewater Place， Moorhall Road， Harefield， Middlesex UB96NS， UK)。 它是以小袋装出售的， 每袋含有 13.8g 粉末。 每袋的成 份组成如下 ： Macrogol( 聚乙二醇 )3350 ： 13.125g ； 氯化钠 ： 350.7mg ； 碳酸氢钠 ： 178.5mg ； 氯化钾 ： 46.6mg ； 以及调味料和甜味剂 ( 微量 )。该小袋装中还包含使用指导， 标明将粉末 与 125mL 的水调和服用。
很多患者在服用 Movicol 或其他基于聚乙二醇的粉末状、 颗粒状、 溶液状、 悬浮液 状的泻药时， 会感到口感不好而且太咸。这些不良感受会导致患者的抵触情绪。
在很多诊断和外科手术之前， 例如在结肠镜检查、 钡灌肠检查或结肠手术之前都 需要进行结肠清洗。结肠清洗对于防止低位肠的术后感染也十分有效。结肠清洗也被认为 是结肠清空。
一种结肠清洗的方法是立式灌肠， 即通过饮用或由鼻饲管灌入大量电解质。这种 灌肠液也被认为是肠道或消化道清洗液。摄入该溶液会导致体液诱发性腹泻， 从而达到清 洗结肠的目的。大多数常用的灌肠液都包含聚乙二醇。1980 年， Davis 和他的同事报道 了一种灌肠液的进展， 如他们所述该灌肠液是和微量的水及电解质的吸收或分泌联系在一 起的 (Davis GR.et al.， Gastroenterology， 1980， 78， 991-995)。该溶液包含硫酸钠和聚 乙二醇。如 Davis 等人所述， 该溶液除了包含硫酸钠 (40.0mM， 5.68g/L) 和聚乙二醇 (PEG 4000 “carbowax” ， 64g/L) 以外， 还包含氯化钠 (25mM， 1.463g/L)、 氯化钾 (10mM， 0.745g/L)、 碳酸氢钠 (20mM， 1.680g/L) 和水。该溶液的服用剂量为 4 升， 并且对清洗胃肠道很有效。 一种相关溶液已经被商品化， 其商品名 (Braintree Laboratories Inc， Braintree， Massachusetts， U.S.A.)。
于 1996 年 8 月开始销售的商品化的 组合物是干燥粉末状的， 包含 硫酸钠 (40.0mM， 5.685g/L)、 氯化钠 (25mM， 1.464g/L)、 氯化钾 (10mM， 0.743g/L)、 碳酸氢钠
(20mM， 1.685g/L)、 以及 PEG 3350 聚乙二醇 (59g/L)， 并将其兑水至 4 升。 也以水溶液的形式出售。
和服用泻药组合物一样， 患者服用 或其他基于 PEG 的清洗液同样 感到溶液味道不好。这些不良感受会导致患者的抵触情绪。
粪便停滞或被称为粪便滞留是指大量粪便滞留在直肠或结肠末端不能畅通。 治疗 粪便滞留的方法和治疗上述便秘及结肠清洗的方法大致相同， 但通常， 其剂量要比治疗便 秘的情况下所需的剂量更大。
因此， 推荐的一种使用 Movicol 的疗法为每天将 8 小袋 Movicol( 每袋包含成分的 量如上所述 ) 溶于 1 升水中， 在 6 小时内饮用， 一般最多持续 3 天。
如同服用其他泻药和清肠组合物一样， 很多患者在服用 或基于聚乙二 醇的组合物以治疗粪便停滞时， 会感到溶液味道不好。这些不良感受会导致患者的抵触情 绪。可见， 包含聚乙二醇和电解质的组合物在口感的改良上是人们非常期待的。
此外， 现有用于治疗便秘、 粪便梗塞、 粪便停滞、 肠气痉挛、 肠胃气胀、 立式灌肠、 结 肠泻剂或结肠清洗的包含聚乙二醇和电解质的组合物通常含有较多的聚乙二醇， 而电解 质比例相对而言非常少。例如通常而言 1 重量分的聚乙二醇对应于电解质的总量大约为 0.05-0.5 重量份， 特别是 0.1-0.2 重量份。在此情况下， 需要对电解质的量特别关注， 例如 在生产过程中、 贮运过程中、 处置过程中、 使用过程中， 电解质的不期望的损耗相对于聚乙 二醇的损耗是更加需要关注的。 特别是， 期待提供一种包含聚乙二醇和电解质的组合物， 其 中的电解质在生产、 贮运、 处置、 使用等过程中具有较低的不期望的损耗。 发明内容 本发明的目的是针对上述一个或多个方面的缺陷， 提供一种具有新颖配方的包含 聚乙二醇和电解质的粉末组合物， 期等其具有如下的一个或多个优点 ： 具有良好的口感， 电 解质在生产、 贮运、 处置、 使用等过程中具有较低的不期望的损耗。 例如， 期等其具有良好的 粉体学特征和 / 或口感。本发明人发现具有本发明所述配方的粉末组合物具有至少一个上 述优点， 由此而完成了本发明。
为此， 本发明第一方面提供了包含聚乙二醇和电解质的粉末组合物， 该粉末状的 组合物中包含以下组份 ： 聚乙二醇、 氯化钠、 氯化钾、 碳酸氢钠、 无水硫酸钠、 粉末香精、 阿司 帕坦。
根据本发明第一方面的粉末组合物， 以每 6000 重量份的聚乙二醇计， 其中的氯化 钠的量为 118-178 份， 优选 133-163 份， 例如约 148 份。
根据本发明第一方面的粉末组合物， 以每 6000 重量份的聚乙二醇计， 其中的氯化 钾的量为 60-90 份， 优选 67-83 份， 例如约 75 份。
根据本发明第一方面的粉末组合物， 以每 6000 重量份的聚乙二醇计， 其中的碳酸 氢钠的量为 137-205 份， 优选 154-188 份， 例如约 171 份。
根据本发明第一方面的粉末组合物， 以每 6000 重量份的聚乙二醇计， 其中的无水 硫酸钠的量为 461-692 份， 优选 520-635 份， 例如约 577 份。
根据本发明第一方面的粉末组合物， 以每 6000 重量份的聚乙二醇计， 其中的粉末 香精的量为 19-29 份， 优选 22-26 份， 例如约 24 份。
根据本发明第一方面的粉末组合物， 以每 6000 重量份的聚乙二醇计， 其中的阿司 帕坦的量为 5-7.6 份， 优选 5.7-6.9 份， 例如约 6.3 份。
根据本发明第一方面的粉末组合物， 其中包含以下重量份的组份 ：
聚乙二醇 氯化钠 氯化钾 碳酸氢钠 无水硫酸钠 粉末香精 阿司帕坦
聚乙二醇 氯化钠 氯化钾 碳酸氢钠 无水硫酸钠 粉末香精 阿司帕坦
聚乙二醇 氯化钠 氯化钾 碳酸氢钠 无水硫酸钠 6000 份， 约 155 份， 约 80 份， 约 165 份， 约 570 份， 6000 份， 133-163 份， 67-83 份， 154-188 份， 520-635 份， 22-26 份， 5.7-6.9 份。 6000 份， 118-178 份， 60-90 份， 137-205 份， 461-692 份， 19-29 份， 5-7.6 份。根据本发明第一方面的粉末组合物， 其中包含以下重量份的组份 ：根据本发明第一方面的粉末组合物， 其中包含以下重量份的组份 ：7CN 102805752 A说粉末香精 阿司帕坦明书约 23 份， 约 6.5 份。4/13 页
根据本发明第一方面的粉末组合物， 其中包含以下重量份的组份 ：聚乙二醇 氯化钠 氯化钾 碳酸氢钠 6000 份， 约 148 份， 约 75 份， 约 171 份，
无水硫酸钠 粉末香精 阿司帕坦
聚乙二醇 氯化钠 氯化钾 碳酸氢钠 无水硫酸钠 粉末香精 阿司帕坦
6000 份， 约 140 份， 约 70 份， 约 175 份， 约 585 份， 约 25 份， 约 6 份。 约 577 份， 约 24 份， 约 6.3 份。根据本发明第一方面的粉末组合物， 其中包含以下重量份的组份 ：根 据 本 发 明 第 一 方 面 的 粉 末 组 合 物， 其中所述聚乙二醇是标称分子量为 3000-5000 的聚乙二醇。
根据本发明第一方面的粉末组合物， 其中所述聚乙二醇是聚乙二醇 3350、 聚乙二 醇 4000、 或其组合。
根据本发明第一方面的粉末组合物， 其中所述聚乙二醇是聚乙二醇 4000。
根据本发明第一方面的粉末组合物， 其 90% 以上的粉体可通过 24 目筛网。在一个 实施方案中， 该粉末组合物的 95% 以上的粉体可通过 24 目筛网。在一个实施方案中， 该粉 末组合物的 98% 以上的粉体可通过 24 目筛网。根据本发明第一方面的粉末组合物， 其 90% 以上的粉体可通过 50 目筛网。在一个 实施方案中， 该粉末组合物的 95% 以上的粉体可通过 50 目筛网。在一个实施方案中， 该粉 末组合物的 98% 以上的粉体可通过 50 目筛网。
根据本发明第一方面的粉末组合物， 其 90% 以上的粉体可通过 65 目筛网。在一个 实施方案中， 该粉末组合物的 95% 以上的粉体可通过 65 目筛网。在一个实施方案中， 该粉 末组合物的 98% 以上的粉体可通过 65 目筛网。
根据本发明第一方面的粉末组合物， 其 90% 以上的粉体可通过 80 目筛网。在一个 实施方案中， 该粉末组合物的 95% 以上的粉体可通过 80 目筛网。在一个实施方案中， 该粉 末组合物的 98% 以上的粉体可通过 80 目筛网。
根据本发明第一方面的粉末组合物， 其是各物料经各自独立地粉碎或者经任意两 种或多种组合粉碎， 并过孔径小于 24 目 ( 优选小于 50 目， 优选小于 65 目 ) 筛后， 经任选地 混合， 得到的粉末状组合物。 在一个实施方案中， 该粉末组合物是通过第二方面任一实施方 案所述方法制备得到的。
根据本发明第一方面的粉末组合物， 其是药物制剂。在一个实施方案中， 其是散 剂。 本发明第二方面提供了制备本发明第一方面所述粉末组合物的方法， 其包括以下 步骤 ： 使各物料经各自独立地粉碎或者经任意两种或多种组合粉碎， 并过孔径小于 24 目 ( 忧选小于 50 目， 优选小于 65 目 ) 筛后， 经任选地混合， 得到粉末状组合物。
本发明第二方面还提供了制备本发明第一方面所述粉末组合物的方法， 其包括以 下步骤 ：
使各物料经各自独立地粉碎或者经任意两种或多种组合粉碎 ；
经粉碎的物料过孔径小于 24 目 ( 优选小于 50 目， 优选小于 65 目 ) 筛 ；
任选地对各粉碎的物料进行混合 ；
使混合或未混合的各物料独立地或者一起地加入到包装容器中， 得到粉末状组合 物。
根据本发明第二方面的方法， 其包括以下步骤 ：
a) 使氯化钠、 氯化钾、 碳酸氢钠、 无水硫酸钠、 粉末香精、 阿司帕坦各自独立地粉 碎， 或者使它们中的任意两种或多种组合进行粉碎， 然后各自独立地或者组合地过孔径小 于 24 目 ( 优选小于 50 目， 优选小于 65 目 ) 筛 ；
b) 使聚乙二醇粉碎， 然后过孔径小于 24 目 ( 优选小于 50 目， 优选小于 65 目 ) 筛 ；
c) 使步骤 a) 的粉末混合， 得到电解质混合粉末 ；
d) 使步骤 c) 的电解质混合粉末与步骤 b) 的聚乙二醇粉末混合， 再分装到包装容 器中 ； 或者步骤 c) 的电解质混合粉末与步骤 b) 的聚乙二醇粉末两者独立地依次或者同时 分装到包装容器中， 得到粉末状组合物。
根据本发明第二方面的方法， 其包括以下步骤 ：
a) 使氯化钠、 氯化钾、 碳酸氢钠、 无水硫酸钠、 粉末香精、 阿司帕坦分别粉碎并过孔 径小于 24 目 ( 忧选小于 50 目， 优选小于 65 目 ) 筛 ；
b) 使聚乙二醇粉碎， 然后过孔径小于 24 目 ( 优选小于 50 目， 优选小于 65 目 ) 筛 ；
c) 使步骤 a) 的粉末按处方配比混合， 得到电解质混合粉末 ；
d) 使步骤 c) 的电解质混合粉末与步骤 b) 的聚乙二醇粉末混合， 再分装到包装容 器中， 得到粉末状组合物。
根据本发明第二方面的方法， 其包括以下步骤 ：
a) 使氯化钠、 氯化钾、 碳酸氢钠、 无水硫酸钠、 粉末香精、 阿司帕坦分别粉碎并过孔 径小于 24 目 ( 优选小于 50 目， 优选小于 65 目 ) 筛 ；
b) 使聚乙二醇粉碎， 然后过孔径小于 24 目 ( 优选小于 50 目， 优选小于 65 目 ) 筛 ；
c) 使步骤 a) 的粉末按处方配比混合， 得到电解质混合粉末 ；
d) 使步骤 c) 的电解质混合粉末与步骤 b) 的聚乙二醇粉末两者独立地依次或者同 时分装到包装容器中， 得到粉末状组合物。
本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用 其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案， 只要它们不会相互矛盾， 当然在相互 之间适用时， 必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一 步的描述。
本发明所引述的所有文献， 它们的全部内容通过引用并入本文， 并且如果这些文 献所表达的含义与本发明不一致时， 以本发明的表述为准。 此外， 本发明使用的各种术语和 短语具有本领域技术人员公知的一般含义， 即便如此， 本发明仍然希望在此对这些术语和 短语作更详尽的说明和解释， 提及的术语和短语如有与公知含义不一致的， 以本发明所表 述的含义为准。
下面对本发明的各个方面作进一步描述。
在本发明中， 如无另外说明， % 是重量 / 重量的百分数。
在本发明中， 表示筛网规格可以使用目， 例如 2010 年版中国药典二部凡例中所记 载的， 例如 65 目对应于四号筛， 其筛孔内径平均值为 250μm±9.9μm。
在本发明中， 短语 “90% 以上的粉体可通过 65 目筛网” 表示每 100g 粉末中， 有 90g 以上的粉末能够通过 65 目筛网， 即 90g 以上的粉末的粒径小于 250μm。
在本发明中， 用于修饰聚乙二醇的术语 “标称分子量” 是指表示 PEG 分子量规格或 型号的分子量， 例如中华人民共和国药典 2010 年版二部第 1243 页收载的品种 “聚乙二醇 4000” ， 其中的 4000 即为聚乙二醇的 “标称分子量” 。
在本发明中， 短语 “各物料经各自独立地粉碎或者经任意两种或多种组合粉碎， 并 过孔径小于 24 目 ( 优选小于 50 目， 优选小于 65 目 ) 筛” ， 表示各种物料可以各自单独地进 行粉碎， 也可以将其中的任意两种或者更多种混合在一起进行粉碎 ； 或以各自分别粉碎后 分别过筛， 也可以各自分别粉碎后一起 ( 混合地 ) 过筛， 还可以将其中的任意两种或者更多 种混合在一起进行粉碎后再将该粉碎的混合物过筛。
在本发明中， 短语 “过孔径小于 24 目 ( 优选小于 50 目， 优选小于 65 目 ) 筛” 表示 相应的粉体能够通过筛孔内径小于 24 目即内径小于 850μm 的筛子 ( 优选粉体能够通过筛 孔内径小于 50 目即内径小于 355μm 的筛子， 优选粉体能够通过筛孔内径小于 65 目即内径 小于 250μm 的筛子 )。
在本发明中， 使用的聚乙二醇以及氯化钠、 氯化钾、 碳酸氢钠、 无水硫酸钠、 粉末香 精、 阿司帕坦， 它们各自独立地是食品级的 ； 优选地， 它们各自独立地是药用级的。此外， 这 些物料可以是自制的， 也可以是从市场上购得的， 食品及的和药用级的上述物料均可以容易地从市场上购得。
尽管本发明提供的是一种粉末状的组合物， 其在一些实施方案中可以称为散剂。 然而优选地， 本发明的粉末状组合物以单位剂量形式 ( 例如每次用量的 1、 1/2、 1/3、 1/4 倍 量 ) 被包裹或封装在包装容器， 例如塑料瓶、 玻璃瓶、 塑料袋、 铝箔袋等容器内， 特别优选地 被包裹或封装在聚酯、 聚乙烯等类型的塑料袋、 铝箔袋内， 更特别优选地被包裹或封装在铝 箔袋内。 各种商品化的由复合材料制成的具有隔湿隔气的复合膜袋亦是优选的， 例如 BOPP/ LDPE、 BOPA/LDPE、 PET/CPP、 BOPP/CPP、 BOPP/PL、 PA/CPP、 BOPP/VMCPP、 BOPP/VMBOPP 等 两 层复合膜袋， 以及例如 BOPP/VWOPET/LDPE、 BOPP/VWOPET/CPP、 BOPET/VWOPET/CPP、 BOPET/ VWOPET/LDPE 等三层复合膜袋。由纸和铝制成的复合层压袋亦是优选的， 其不但具有气密 性， 而且有较高的机械强度， 还比较容易在使用时撕开。
在本发明中， 使用的 “粉末香精” 是指一种呈粉末状的香精， 其可以呈多种口味， 例 如各种植物材料的口味， 例如其可以是柠檬粉末香精、 可乐粉末香精、 咖啡粉末香精、 话梅 粉末香精、 红萍果粉末香精、 哈密瓜粉末香精、 复盘子粉末香精、 蜂蜜粉末香精、 草莓粉末香 精、 菠萝粉末香精、 菠萝粉末香精、 芝麻粉末香精、 杂果粉末香精、 椰子粉末香精。一种粉末 状香精的实例是例如符合 QB/T 1505-2007 的质量标准的粉末香精， 进一步地其例如是型 号为 C980909 的广州百花香料有限公司生产的产品。 在本发明的一个实施方案中， 提供的复方聚乙二醇电解质散是由以下步骤的方法 制备的 ： 将两种氯化盐、 一种碳酸盐和一种硫酸盐以及粉末香精和阿司帕坦混合得到无机 盐原料混合物， 再将无机盐原料混合物和聚乙二醇 PEG 用两个进料器具分别进料分装到一 个包装袋内。
本发明人发现具有本发明特定配方的组合物具有如本发明所述的出人意料的效 果。
具体实施方式
下面通过具体的实施例 / 实验例进一步说明本发明， 但是， 应当理解为， 这些实施 例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用， 而不应理解为用于以任何形式限制本发 明。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和 / 或具体的描述。虽 然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的， 但是本发明仍然在此 作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚， 在下文中， 如果未特别说明， 本发明所用材料和 操作方法是本领域公知的。
在下面获得的组合物中， 可以用塑料袋或者铝箔袋密封， 每袋分装的量不受特别 限制， 例如以 PEG 量计可以是 20-200 克。如无另外说明， 以下获得的组合物用铝箔袋密封， 每袋分装的量以 PEG 量计可以是 60.00 克。以下实例， 如未注明聚乙二醇的分子量， 是使 用 PEG4000 来制备组合物。以下实例中， 所用的粉末香精如未另外说明， 是使用菠萝粉末 香精， 例如其执行标准为 QB/T 1505-2007( 例如， 其为广州百花香料有限公司生产的， 型号 C980909 的产品 )。
实施例 1 ： 制备本发明的组合物
配方 ( 以每批次总物料 10kg 计来制备 ) ：11CN 102805752 A
说聚乙二醇 氯化钠 氯化钾 碳酸氢钠 无水硫酸钠明书6000 份， 155 份， 80 份， 165 份， 570 份， 23 份， 6.5 份。8/13 页菠萝粉末香精 阿司帕坦
制法 ： 将聚乙二醇粉碎并过 50 目筛， 其余各物料分别粉碎并过 65 目筛， 并在 40-45℃下干燥 2 小时 ； 将氯化钠、 氯化钾、 碳酸氢钠、 无水硫酸钠、 菠萝粉末香精、 阿司帕坦 混合均匀， 得到电解质混合物 ； 再将该电解质混合物与聚乙二醇基本上通过等量递增法混 合均匀， 得到本发明的组合物， 封装。
实施例 2 ： 制备本发明的组合物
配方 ( 以每批次总物料 10kg 计来制备 ) ：
聚乙二醇 氯化钠 氯化钾 碳酸氢钠 无水硫酸钠 菠萝粉末香精 阿司帕坦
聚乙二醇 3350 氯化钠 6000 份， 140 份， 6000 份， 148 份， 75 份， 171 份， 577 份， 24 份， 6.3 份。制法 ： 同实施例 1。 实施例 3 ： 制备本发明的组合物 配方 ( 以每批次总物料 10kg 计来制备 ) ：12CN 102805752 A说氯化钾 碳酸氢钠 无水硫酸钠明书70 份， 175 份， 585 份， 25 份， 6 份。9/13 页菠萝粉末香精 阿司帕坦
制法 ： 将经粉碎并过 80 目的氯化钠、 氯化钾、 碳酸氢钠、 无水硫酸钠、 菠萝粉末香 精和阿司帕坦混合得到无机盐原料混合物， 再将无机盐原料混合物和经粉碎并过 65 目的 聚乙二醇 PEG 用两个进料斗分别进料， 包装到一个包装袋内， 即得。所用菠萝粉末香精配料 如下 ： 丁酸乙酯 2.0g、 2- 甲基丁酸乙酯 2.0g、 乙酸乙酯 1.0g、 3- 甲硫基丙酸乙酯 0.5g、 已酸 乙酯 1.0g、 环已基丙酸烯丙酯 0.9g、 丁酸甲酯 1.0g、 15% 菠萝呋喃酮 10.0g、 乙酸戊酯 0.5g、 已酸烯丙酯 1.0g、 柠檬醛 0.1g、 葡萄糖适量至 100g， 将各物料充分混合均匀， 粉碎， 过 80 目 筛， 得到粉末香精 ； 经检测， 该粉末香精符合 QB/T1505-2007 标准。
实施例 4 ： 制备本发明的组合物
配方 ( 以每批次总物料 10kg 计来制备 ) ：
聚乙二醇 3350 氯化钠 氯化钾 碳酸氢钠 无水硫酸钠 菠萝粉末香精 阿司帕坦
聚乙二醇 (PEG3350/PEG4000=1:1) 氯化钠 6000 份， 178 份， 6000 份， 118 份， 90 份， 137 份， 692 份， 19 份， 7.6 份。制法 ： 同实施例 1。 实施例 5 ： 制备本发明的组合物 配方 ( 以每批次总物料 10kg 计来制备 ) ：13CN 102805752 A 氯化钾 碳酸氢钠 无水硫酸钠说明书60 份， 205 份， 461 份， 29 份， 5 份。10/13 页粉末香精 (CN101411456A， 实施例 1) 阿司帕坦
制法 ： 同实施例 1。经检测， 本实施例中所用的粉末香精除气味感官指标外， 其它 项目均符合 QB/T1505-2007 标准。
实施例 6 ： 制备本发明的组合物
配方 ( 以每批次总物料 10kg 计来制备 ) ：
聚乙二醇 氯化钠 氯化钾 碳酸氢钠 无水硫酸钠 菠萝粉末香精 阿司帕坦
聚乙二醇 氯化钠 氯化钾 碳酸氢钠 无水硫酸钠 菠萝粉末香精 6000 份， 133 份， 83 份， 154 份， 635 份， 22 份， 6000 份， 163 份， 67 份， 188 份， 520 份， 26 份， 5.7 份。制法 ： 同实施例 3。 实施例 7 ： 制备本发明的组合物 配方 ( 以每批次总物料 10kg 计来制备 ) ：14CN 102805752 A说阿司帕坦明书6.9 份。11/13 页制法 ： 同实施例 1。
以上各个实施例制备的组合物， 即各粉末组合物， 其 98% 以上的粉体可通过 24 目 筛网， 其 95% 以上的粉体可通过 50 目筛网。
比较例 1 ： 制备包含聚乙二醇和电解质的组合物
除了配方中不包含粉末香精外， 其它同实施例 2。
比较例 2 ： 制备包含聚乙二醇和电解质的组合物
除了配方中粉末香精用量减半外， 其它同实施例 2。
比较例 3 ： 制备包含聚乙二醇和电解质的组合物
除了配方中粉末香精用量加倍外， 其它同实施例 2。
比较例 4 ： 制备包含聚乙二醇和电解质的组合物
除了配方中不包含阿司帕坦外， 其它同实施例 2。
比较例 5 ： 制备包含聚乙二醇和电解质的组合物
除了配方中阿司帕坦用量减半外， 其它同实施例 2。
比较例 6 ： 制备包含聚乙二醇和电解质的组合物
除了配方中阿司帕坦用量加倍外， 其它同实施例 2。
比较例 7 ： 制备包含聚乙二醇和电解质的组合物
除了配方中阿司帕坦改为三氯蔗糖外， 其它同实施例 2。
比较例 8 ： 制备包含聚乙二醇和电解质的组合物
除了配方中阿司帕坦改为安赛蜜外， 其它同实施例 2。
比较例 9 ： 制备包含聚乙二醇和电解质的组合物
除了配方中粉末香精改为与其等量的菠萝呋喃酮并用 85% 乙醇喷洒在过 65 目筛 的氯化钾粉末中， 最后经干燥外， 其它同实施例 2。
试验例 1 ： 本发明组合物的包装试验
分别精密称取各实施例和比较例制备的组合物 60.00g， 置于不同材质 ( 铝塑复合 膜袋、 塑料膜袋， PET/CPP、 BOPP/CPP、 BOPP/VMCPP、 BOPP/VWOPET/CPP 复合膜袋 ) 的袋子中， 密封， 并使其中的粉末占密封后的袋内容积的约 2/3， 空置部分以空气充填 ( 使其呈鼓气 状 )。将这些包裹粉末的袋子置于适宜的容器中， 上下倒置该容器至少 100 次 ( 各组试药 平行处置 )。沿药袋一边缘剪开， 倾出内容物 ( 不同的药袋尽量倾倒力度一致 )。用水洗涤 倾空的药袋， 洗液定量转移至 10ml~25ml 的量瓶中 ( 根据袋内粘留程度确定量瓶大小 )， 定 容。测定该溶液中钠 (Na)、 钾 (K)、 氯离子、 硫酸根的量， 得到此四种电解质离子在包装袋内 的残余量。另外测试组合物 60.00g 中四种电解质离子的量， 从而可以计算得到包装袋内四 种电解质离子的残余百分数。
出人意料地发现， 在铝塑复合膜袋中， 实施例 1-7 组合物的四种离子残余百分数 均小于 3.5%， 在 1.02~2.76% 之间， 例如实施例 1 组合物在铝塑复合膜袋中钠和氯离子的 残余百分数分别为 1.62% 和 2.54% ； 而各比较例组合物的四种离子残余百分数均大于 4%， 在 4.82~8.13% 之间， 例如比较例 1 组合物在铝塑复合膜袋中钠和氯离子的残余百分数分 别为 6.87% 和 4.94%。其它材质袋子包装的组合物亦具有基本上相同结果， 例如， 用塑料
膜袋包装， 实施例 1-7 组合物的四种离子残余百分数在 1.31~2.91% 之间， 各比较例组合物 的四种离子残余百分数在 4.66~8.73% 之间 ； 又例如， 用 BOPP/CPP 包装， 实施例 1-7 组合 物的四种离子残余百分数在 0.86~2.88% 之间， 各比较例组合物的四种离子残余百分数在 4.32~7.96% 之间。此外， 发明人使用标称分子量在 3000-5000 范围之外的聚乙二醇， 例如， 将实施例 1 中的聚乙二醇分别替换为聚乙二醇 3000 和聚乙二醇 5000。同法测定四种离子 残余百分数均在 5.37~8.61% 之间， 例如聚乙二醇 3000 组方， 在铝塑复合膜袋中钠和氯离子 的残余百分数分别为 5.62% 和 6.54%。 尽管本发明结果不受任何理论的束缚， 然而本发明组 合物具有较低的电解质残余百分数， 这对于本发明组合物中占少部分的电解质组分的用药 准确性是有益的。
其中， 钠和钾可采用离子色谱法进行测定， 具体如下 ：
色谱条件及系统适应性试验 ： ICS-90 离子色谱仪， AS40 自动进样器 ； CS12 阳离子 色谱柱 ； 0.5M 的硫酸溶液为流动相 ； DS5 电导检测器。理论板数应不低于 2500， 分离度应符 合要求。
测定法 ： 精密称取组合物约 60.000g， 置 1000ml 量瓶中， 加水溶解， 并稀释至刻度， 摇匀， 精密吸取 5ml， 置 500ml 量瓶中， 加水并稀释至刻度， 摇匀， 作为供试品溶液。另取钠、 钾标准溶液配制成含钠 7.5mg/L、 15mg/L、 30mg/L、 45mg/L、 60mg/L， 含钾 1mg/L、 2mg/L、 4mg/ L、 6mg/L、 8mg/L 的溶液， 作为对照品溶液 ； 精密量取对照品溶液及供试品溶液各 10μl 注入 离子色谱仪， 记录色谱图。按外标法以峰面积作计算， 即得。 氯离子和硫酸根可采用离子色谱法进行测定， 具体如下 ：
色谱条件及系统适应性试验 ： ICS-90 离子色谱仪， AS40 自动进样器 ； AS14A 阴离子 色谱柱 ； 0.25M 的碳酸钠溶液为流动相， 0.5M 的硫酸溶液为再生液 ； DS5 电导检测器。理论 板数应不低于 2500， 分离度应符合要求。
测定法 ： 精密称取组合物约 60.000g， 置 1000ml 量瓶中， 加水溶解， 并稀释至刻度， 摇匀， 精密吸取 5ml， 置 500ml 量瓶中， 加水并稀释至刻度， 摇匀， 作为供试品溶液。 另取氯离 子、 硫酸根标准品制成含氯离子 2.5mg/L、 5mg/L、 10mg/L、 15mg/L、 20mg/L， 含硫酸根 10mg/ L、 20mg/L、 40mg/L、 60mg/L、 80mg/L 的溶液， 作为对照品溶液 ； 精密量取对照品溶液及供试 品溶液各 10μl 注入离子色谱仪， 记录色谱图。采用多点校正， 按外标法以峰面积计算， 即 得。
以上试验显示了本发明具有良好的药学性能。
试验例 2 ： 口感试验考察
将上文各实施例和比较例制备的组合物 60 克溶解于 1000mL 饮用纯净水中， 作为 试验药液。以 10 名成年男性作为志愿者， 对各试验药液考察其口感和服用顺应性。方法和 评价标准为 ： 用 10 名志愿者考察每个试药， 口含约 5ml 药液 5min， 含不足 1min 并且不能忍 受而吐出者得 0 分， 含超过 1min 但不足 2min 并且不能忍受而吐出者得 1 分， 含超过 2min 但不足 3min 并且不能忍受而吐出者得 2 分， 含超过 3min 但不足 4min 并且不能忍受而吐出 者得 3 分， 含超过 4min 但不足 5min 并且不能忍受而吐出者得 4 分， 含超过 5min 并且不能 忍受而吐出者得 5 分， 含超过 5min 并且乐于摄入者得 6 分。每个试药用 10 名志愿者考察， 计算每个试药的平均得分。结果， 本发明上文各实施例的平均得分均在 5.3 以上， 例如实施 例 1、 2、 3、 4、 6 各试样的平均得分均为 6 分 ； 然而上文各比较例试样的平均得分均在 3.4 以
下， 例如比较例 1、 3 的平均得分分别为 2.7 分和 3.1 分。17