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1、10申请公布号CN104244988A43申请公布日20141224CN104244988A21申请号201380018242722申请日2013030561/606,55720120305USA61K47/48200601A61K38/09200601A61K31/7420060171申请人雷蒙特亚特特拉维夫大学有限公司地址以色列特拉维夫72发明人罗内特沙驰费加罗艾拉马科夫斯基赫姆达巴伯科恩74专利代理机构上海天翔知识产权代理有限公司31224代理人刘粉宝54发明名称结合治疗活性剂的聚合物、其制备方法以及其用途57摘要公开了具有如下聚合物主链的聚合物结合物，所述聚合物主链由多个主链单元形成并。
2、具有附接到所述主链单元的部分的两种或两种以上治疗活性剂或一或多种治疗活性剂和NCAM靶向部分。还公开了此类聚合物结合物用于治疗和/或监测癌症和/或与血管生成相关的医学病状的用途。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014092986PCT国际申请的申请数据PCT/IL2013/0501952013030587PCT国际申请的公布数据WO2013/132485EN2013091251INTCL权利要求书5页说明书46页序列表9页附图38页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书5页说明书46页序列表9页附图38页10申请公布号CN104244988ACN104244。
3、988A1/5页21一种聚合物结合物，其包含由多个主链单元构成并由式I表示的聚合物主链其中A是所述聚合物主链内的主链单元；AT1是所述聚合物主链内上面附接有太平洋紫杉醇的主链单元；AT2是所述聚合物主链内上面附接有选自由小红莓和TNP470组成的群组的治疗活性剂的主链单元；AL是上面附接有靶向部分的主链单元；Y在50到999摩尔百分比范围内；X在01到20摩尔百分比范围内；以及Z在01到20摩尔百分比范围内；以及N在0到10摩尔百分比范围内，其条件是当N是0时，Z在01到20摩尔百分比范围内；以及当Z是0时，N在01到10摩尔百分比范围内且所述靶向部分是在肿瘤细胞和/或内皮细胞中表达的细胞表面。
4、受体的配体，且所述细胞表面受体是神经细胞粘附分子NCAM。2如权利要求1所述的结合物，其中所述靶向部分是在肿瘤细胞和/或内皮细胞中表达的细胞表面受体的配体。3如权利要求1和2中任一项所述的结合物，其中所述细胞表面受体是神经细胞粘附分子NCAM且所述靶向部分是NCAM靶向肽。4如权利要求1到3中任一项所述的结合物，其中L是包含如SEQIDNO6中阐述的氨基酸序列的肽。5如权利要求4所述的结合物，其中L是具有如SEQIDNO3中阐述的氨基酸序列的肽。6如权利要求2所述的结合物，其中所述细胞表面受体是血管生成相关受体且所述靶向部分是含有RGD的部分。7如权利要求1到6中任一项所述的结合物，其中Z在0。
5、1到20摩尔百分比范围内。8如权利要求7所述的结合物，其中T2是小红莓。9如权利要求7所述的结合物，其中T2是TNP470。10如权利要求9所述的结合物，其中所述多个主链单元进一步包含AT3K单元，其中T3是阿仑膦酸盐且K在01到20摩尔百分比范围内。11如权利要求1到10中任一项所述的结合物，其进一步包含附接到其的标记部分。12如权利要求11所述的结合物，其中所述标记部分附接到所述聚合物主链的末端。13如权利要求11所述的结合物，其中所述多个主链单元进一步包含APM单元，其中P是所述标记部分；权利要求书CN104244988A2/5页3AP是上面附接有所述标记部分的主链单元；以及M在01到5。
6、0摩尔百分比范围内。14如权利要求11所述的结合物，其中当N在01到10摩尔百分比范围内时，所述标记部分附接到所述靶向部分。15如权利要求1到14中任一项所述的结合物，其中所述多个主链单元形成对应于聚谷氨酸PGA的聚合物主链的聚合物主链。16如权利要求1到14中任一项所述的结合物，其中所述多个主链单元形成对应于聚羟烷基甲基丙烯酰胺HPMA共聚物的聚合物主链的聚合物主链。17如权利要求1到16中任一项所述的结合物，其中T1经由生物可裂解的连接子附接到所述主链单元。18如权利要求17所述的结合物，其中所述生物可裂解的连接子是可水解的连接子。19如权利要求17所述的结合物，其中所述生物可裂解的连接子。
7、是酶促裂解的连接子。20如权利要求15所述的结合物，其中所述酶促裂解的连接子通过在肿瘤组织中过度表达的酶裂解。21如权利要求17到20中任一项所述的结合物，其中T1经由间隔基附接到所述主链单元和/或所述连接子。22如权利要求1到16中任一项所述的结合物，其中Z在01到20摩尔百分比范围内，T2是小红莓，且所述小红莓经由生物可裂解的连接子附接到所述主链单元。23如权利要求22所述的结合物，其中所述生物可裂解的连接子是酶促裂解的连接子。24如权利要求23所述的结合物，其中所述酶促裂解的连接子通过在肿瘤组织中过度表达的酶裂解。25如权利要求24所述的结合物，其中所述连接子包含氨基酸序列GLYPHEL。
8、EUGLY。26如权利要求22所述的结合物，其中所述连接子是酸可裂解的连接子。27如权利要求26所述的结合物，其中所述连接子包含腙部分。28如权利要求1到27中任一项所述的结合物，其中X超过1摩尔百分比。29如权利要求1到27中任一项所述的结合物，其中Z超过1摩尔百分比。30如权利要求1所述的结合物，其中Z在01到20摩尔百分比范围内，T2是小红莓且所述聚合物主链对应于聚谷氨酸PGA的聚合物主链。31如权利要求30所述的结合物，其由下式表示权利要求书CN104244988A3/5页432如权利要求30所述的结合物，其由下式表示33如权利要求1所述的结合物，其中N在01到10摩尔百分比范围内，所。
9、述结合物由下式表示权利要求书CN104244988A4/5页534如权利要求30到33中任一项所述的结合物，其进一步包含附接到其的标记部分。35一种医药组合物，其包含作为活性成分的如权利要求1到34中任一项所述的结合物和医药学上可接受的载剂。36如权利要求35所述的医药组合物，其包装在包装材料中并在印刷品中、在所述包装材料中或在所述包装材料上标识，用于治疗癌症或与血管生成相关的医学病状。37如权利要求1到34中任一项所述的结合物，其用于治疗癌症或与血管生成相关的医学病状的方法中。38一种治疗有需要的个体中癌症或与血管生成相关的医学病状的方法，所述方法包含向所述个体投与治疗有效量的如权利要求1到。
10、34中任一项所述的结合物。39一种如权利要求1到34中任一项所述的结合物的用途，其用于制造供治疗癌症或权利要求书CN104244988A5/5页6与血管生成相关的医学病状用的药剂。40如权利要求36到39中任一项所述的组合物、结合物、用途或方法，其中所述与血管生成相关的医学病状选自由动脉粥样硬化、高血压、类风湿性关节炎、糖尿病和糖尿病相关并发症组成的群组。41如权利要求36到39中任一项所述的组合物、结合物、用途或方法，其中所述癌症选自由肾细胞癌、韦母氏瘤、乳癌、卵巢癌、骨肉瘤、成胶质细胞瘤和肺腺癌组成的群组。42一种结合物，其包含由多个主链单元构成的聚合物主链，其中所述聚合物主链对应于聚谷氨。
11、酸的聚合物主链且所述主链单元的至少一部分具有通过包含腙部分的连接子附接到其的小红莓。权利要求书CN104244988A1/46页7结合治疗活性剂的聚合物、其制备方法以及其用途技术领域0001本发明在其一些实施例中涉及化学结合物和其用途，且更尤其但非排他地涉及上面附接有治疗活性剂和另一种治疗活性剂和/或靶向部分的聚合物结合物，涉及制备此类结合物的方法以及其用途。背景技术0002聚合物药物传递系统可以被设计成被动或主动靶向肿瘤。被动靶向是指在体内利用药物载体的天然被动分布模式。后者是基于称为“增强的通透性和滞留EPR效应”的现象，并归因于两个因素I血管生成肿瘤血管的紊乱病状与其不连续的内皮，导致对。
12、循环大分子的高通透性；和II缺乏有效的肿瘤淋巴引流，此引起随后大分子累积。主动方法依赖于配体在细胞特异性受体处的选择性定位。0003设计良好的聚合物药物传递系统，无论其是被动还是主动地靶向肿瘤部位，都是通过增加低分子量药物的半衰期、其选择性肿瘤累积、其水溶性和其暴露于肿瘤血管即暴露于肿瘤内皮细胞的时间，同时降低其毒性，来提高抗血管生成和化学治疗剂的治疗指数。0004血管生成是一个涉及新的血管从预先存在的血管萌发的生物过程并在疾病出现和进展中发挥着至关重要的作用。已经在若干种疾病中证实病理性血管生成，包括动脉粥样硬化、癌症、高血压、类风湿性关节炎、糖尿病和例如糖尿病性视网膜病等糖尿病相关并发症。。
13、0005因为肿瘤生长和转移尤其取决于血管生成的程度，所以已经研发出许多药物，它们靶向多步骤的肿瘤血管生成过程中的不同步骤。但是，大部分的这些药物都展示是抑制细胞生长，而不是细胞毒性，因而在第一阶段治疗期间未引起肿瘤体积的实质减小。当前批准的具有公认的抗血管生成特性的抗癌疗法主要包括针对特定促血管生成因子和/或其受体的单克隆抗体例如阿瓦斯汀AVASTIN、爱必妥ERBITUX、维克替比VECTIBIX、赫赛汀HERCEPTIN；多种促血管生成生长因子受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂TKI例如特罗凯TARCEVA、多吉美NEXAVAR、舒癌特SUTENT、易瑞沙IRESSA；以及MTOR哺乳动物雷帕霉。
14、素标靶抑制剂例如托瑞索TORISEL。0006神经细胞粘附分子NCAM、CD56是一种结构上属于免疫球蛋白超科的细胞粘附分子。其在大部分脑肿瘤上表达。在若干种其它的肿瘤类型中，NCAM表达展示与更具侵袭性的生物行为、增加的转移能力和干细胞标记物的表达相关。发现NCAM在肿瘤内皮细胞上表达，但不在正常内皮细胞上表达布索拉蒂等人,实验细胞研究,2006BUSSOLATIETAL,EXPCELLRES,2006。近来证实在韦母氏瘤WILMSTUMOR一种常见的儿科肾脏实体恶性病中，癌症干细胞CANCERSTEMCELL，CSC群体的独特特征在于NCAM的表达珀德沙卡德等人,细胞与分子医学杂志,200。
15、8PODESHAKKEDETAL,JCELLMOLMED,2008。CSC的特征在于NCAM也在其它癌症中表达，包括肝细胞癌、肝母细胞瘤和肺癌佛格等人,组织化学与细胞化学杂志,2004；许等人,癌发生,2009FIEGELETAL,J说明书CN104244988A2/46页8HISTOCHEMCYTOCHEM,2004,XUETAL,CARCINOGENESIS,2009。因此，NCAM提供了一种特定的生物标记物，其可以用于靶向癌症干细胞和肿瘤内皮细胞。0007微管干扰剂太平洋紫杉醇PACLITAXEL，PTX是一种临床上公认并高度有效的抗赘生性药物，其用作单一疗法和用于组合疗法中，主要用于治。
16、疗前列腺癌、乳癌、卵巢癌和非小细胞肺癌，且其是选定用于治疗转移性乳癌的药物。其还展示抗血管生成和促细胞凋亡特性奥尔德姆等人2000国际肿瘤学杂志16125132OLDHAMETAL2000INTJONCOL16125132。但是，由于此药物具有疏水性，所以其投与需要例如聚氧乙烯蓖麻油CREMOPHOREL或乙醇等增溶剂。PTX会造成严重不良的副作用，例如嗜中性白血球减少症、神经病，并在溶解于聚氧乙烯蓖麻油中时造成超敏反应。此外，仅仅少量的药物定位在肿瘤中且药物是尤其P糖蛋白的流出泵的底物，从而产生多重抗药性。0008小红莓DOXORUBICIN，DOX是最强效的抗赘生性药物之一，处方规定其单独。
17、或与其它药剂具有最宽活性范围的其类别的剩余化合物组合。小红莓常用于治疗韦母氏瘤，以及各种实体肿瘤和血液恶性病。虽然DOX被公认是一种有效的抗赘生性剂，但它的心脏毒性作用是剂量限制的投药的主要原因。其它与其使用相关的常见副作用是剧烈恶心和呕吐、口腔炎、胃肠道紊乱、秃发、秃头、神经紊乱和骨髓发育不全。0009已经提出抗癌药物与例如HPMA共聚物或PGA等共聚物结合，以便通过使细胞暴露于循环中的结合药物，时间比游离药物更长，来限制通过血脑屏障并延长药物的循环半衰期，因此抑制肿瘤内皮和上皮细胞的生长。0010美国专利号6,884,817教示了包含化学治疗和/或抗血管生成药物与水溶性聚氨基酸或可溶性金属。
18、螯合剂的组合物。0011结合物太平洋紫杉醇聚谷氨酸盐OPAXIOTM聚谷氨酸太平洋紫杉醇PACLITAXELPOLIGLUMEX，CT2103以前称为XYOTAXTM在III期试验中展示有希望的结果且当前正为了上市许可进行评估。0012具有公开号2008/0279778的美国专利申请号12/117,678还教示了与多种药物结合的聚谷氨酸盐聚合物，其用于药物靶向、稳定化和成像应用。梅热姆特沃特MEERUMTERWOGT等人也已经描述了太平洋紫杉醇的HPMA共聚物结合物抗癌药物2001；12315323ANTICANCERDRUGS2001；12315323。0013WO03/086382教示了水。
19、溶性聚合物与抗血管生成剂TNP470的结合物，和其作为抗肿瘤剂的用途，尤其是其作为将TNP470运到肿瘤血管中的载体的用途，以及其对TNP470的神经毒性的作用。WO2006/084054教示了HPMA共聚物TNP470结合物卡波司汀CAPLOSTATIN可以与抗EGF单克隆抗体组合用于治疗血管生成疾病。0014WO03/086178教示了一种用于减轻或抑制与血管高通透性相关的病症的方法，所述方法是通过投与有效量的抗血管生成化合物或能够通过使紧密接合的复合物稳定化并增加与基膜的接触而增加细胞细胞接触的化合物。根据WO03/086178的教示，HPMA共聚物TNP470抑制血管内皮生长因子VEG。
20、F诱发的血管高通透性并在体外和体内都抑制血管生成。0015整合素是一类与细胞粘附机制有关的受体。自从二十世纪八十年代以来，公认整合素在细胞基质相互作用中并因此在血管生成中发挥关键的作用。0016整合素是构成具有19个和8个亚单位的多样家族的异二聚体跨膜糖蛋说明书CN104244988A3/46页9白。明确表征与血管生成和肿瘤侵袭有关的整合素是V3。已知V3整合素结合RGD序列ARGGLYASP，RGD序列构成了例如层粘连蛋白、纤维结合蛋白和玻璃连结蛋白等不同蛋白质的识别结构域。RGD序列代表若干种细胞外基质蛋白质中最小的氨基酸结构域，已经证实它是跨膜整合素蛋白质家族的结合位点巴佐尼等人1999。
21、,细胞生物学新见；11第573581页BAZZONIETAL1999,CURRENTOPINIONINCELLBIOLOGY；11PP573581。0017已经证实从噬菌体肽文库中分离或生物化学合成的含有RGD的肽能够与细胞外基质蛋白质竞争结合整合素霍伯纳等人1997,应用化学国际英文版；36第13741389页HAUBNERETAL1997,ANGEWCHEMINTEDENGL；36PP13741389。在体内可以通过用含有RGD氨基酸序列的小肽拮抗V3整合素来靶向肿瘤诱发的血管生成。0018已经进一步发现含有RGD的肽的底物特异性是由不同基质蛋白质中RGD序列的不同构象产生的。举例来说，双。
22、环状肽ECRGDFK2是一种结合于整合素V3的基于配体的靶向血管的药剂艾尔达布洛克等人,生物材料321538623874,2011ELDARBOOCKETAL,BIOMATERIALS321538623874,2011。0019陈CHEN等人报道医药化学杂志2005；4810981106JMEDCHEM2005；4810981106与双环状RGDERGDYK2结合的太平洋紫杉醇PTX的合成和其在转移性乳癌细胞系中的抗肿瘤活性。0020密特拉MITRA等人报道控制释放杂志2006；28175183JOURNALOFCONTROLLEDRELEASE2006；28175183单RGDFK和双重环化。
23、RGD4CV3结合肽的基于N2羟丙基甲基丙烯酰胺HPMA共聚物的结合物的生物分布和肿瘤靶向特性。0021WO2006/012355教示了一种用于治疗实体肿瘤的抗血管生成聚合物结合物，其包含在血管生成部位靶向内皮细胞的细胞表面蛋白质的化学部分。所述申请中教示的化学部分可以是例如整合素等细胞表面受体的配体，例如RGD4C或RGDFK。WO2006/012355教示的聚合物结合物可以进一步包含至少一条包含能够螯合医药学上可接受的放射性标记的螯合剂的侧链。万WAN等人2003年关于控制释放生物活性材料的国际研讨会会议记录第30卷4914922003PROCINTLSYMPCONTROLRELBIOAC。
24、TMATERVOL30491492教示了使用HPMA共聚物小红莓RGD结合物靶向内皮细胞。0022例如阿仑膦酸盐ALENDRONATE等双膦酸盐是用来治疗骨质疏松、骨癌转移和预防骨裂的分子。这些化合物显示对骨矿物质羟磷灰石格外高的亲和力，因此已知其也用作靶向部分乌鲁达戈,当代药物设计2002；819291944ULUDAG,HCURRPHARMDES2002；819291944。0023阿仑膦酸盐被认为有效地治疗骨相关疾病和癌症相关的高钙血症。其展示在若干种体内癌症模型中通过若干种不同的机制具有抗肿瘤作用托梅乐等人2008,BMC癌症881TUOMELAETAL2008,BMCCANCER88。
25、1；莫林努法等人2007,欧洲药理学杂志5622833MOLINUEVOETAL2007,EURJPHARMACOL5622833；桥本等人2005,癌症研究65540545HASHIMOTOETAL2005,CANCERRES65540545。此外，通过以下，发现阿仑膦酸盐具有抗血管生成活性I卵巢癌模型中VEGF诱发的RHO活化的抑制桥本等人2007,生物化学与生物物理研究通讯354478484HASHIMOTOETAL2007,BIOCHEMBIPHYSRESCOMMUN354478484；II甲羟戊酸酯通路中法呢基焦磷酸盐合成酶的抑说明书CN104244988A4/46页10制拉塞尔20。
26、07,儿科学119增刊2S150162RUSSELLRG2007,PEDIATRICS119SUPPL2S150162；以及III骨肉瘤细胞系中MMP2表达的细胞水平的调节郑等人2004,儿科血癌42；410415CHENGETAL2004,PEDIATRBLOODCANCER42；410415。0024WO2004/062588教示了用于骨靶向药物传递的水溶性聚合物结合物，负载药物的药物动力学参数获得提高且水溶性更好。此申请教示的聚合物药物传递系统是基于例如阿仑膦酸盐和DASP8等骨靶向药物连同骨相关治疗剂例如四环素TETRACYCLINE的甲基丙烯酸羟丙脂HPMA共聚物结合物。0025PK。
27、2FCE28069是一种HPMA共聚物小红莓半乳糖胺结合物，其被设计成肝细胞癌或继发性肝病的治疗剂西摩等人临床肿瘤学杂志2002；2016681676SEYMOURETALJOURNALOFCLINICALONCOLOGY2002；2016681676。半乳糖胺结合于肝脱唾液酸糖蛋白受体ASGPR，因而充当特定的肝靶向部分。这些组分经由酶促生物降解的连接子连接于HPMA共聚物，所述连接子允许在肝内释放游离小红莓，因而增加其作用位点中药物的浓度。酶可降解的连接子是四肽间隔基GLYPHELEUGLY；GFLG，其被设计成由溶酶体组织蛋白酶来裂解。0026奥黑尔OHARE等人药物靶向杂志1993；1。
28、217229JOURNALOFDRUGTARGETING1993；1217229已经合成了含有小红莓和黑色素细胞刺激激素MSH作为黑色素瘤特定靶向部分的HPMA共聚物。小红莓与黑色素细胞刺激激素都经由酶促生物降解的连接子连接于HPMA聚合物。0027赫瑞比HRUBY等人应用聚合物科学杂志2006；10131923201JOURNALOFAPPLIEDPOLYMERSCIENCE2006；10131923201已经合成了新颖的聚合物药物传递系统，其被设计成用于抗赘生剂的骨骼靶向，是基于含有羟基双膦酸盐靶向部分和模型药物放射线疗法125I、显影剂111IN或抗癌药物小红莓的生物相容性HPMA共聚物。
29、。0028WO2009/141823公开了上面附接有抗血管生成剂例如PTX和双膦酸盐骨骼靶向剂例如阿仑膦酸盐的聚合物或共聚物例如HPMA的结合物，以及其用途。0029WO2009/141827公开了上面附接有TNP470和高负载例如高于3摩尔阿仑膦酸盐ALN的羟丙基甲基丙烯酰胺HPMA共聚物衍生的共聚物的结合物，其是通过RAFT聚合来制备。0030WO2009/141826公开了上面附接有血管生成靶向部分例如含有RGD的肽和抗癌剂或抗血管生成剂例如PTX的聚合物例如PGA的结合物，以及其用途。0031WO2009/141823、WO2009/141826和WO2009/141827的教示如同在。
30、本文中全面阐述一般，以引用的方式并入。0032“可逆加成断裂链转移”RAFT聚合技术通常包括使用硫基羰硫基化合物，例如二硫酯、二硫代氨基甲酸盐、三硫代碳酸酯和黄原酸酯，以介导经由可逆的链转移过程的聚合。此可获得具有低多分散性和高官能性的聚合物。0033其它的背景技术包括沙驰法纳罗等人,2002,生物有机化学与医药化学,109,30233029SATCHIFAINAROETAL,2002,BIOORGANICMEDICINALCHEMISTRY,109,30233029；马尔西利等人,2008,肽29,22322242MARSILIETAL,2008,PEPTIDES29,22322242；席格。
31、等人公共科学图书馆综合2009,44E5233SEGALETALPLOSONE2009,44E5233；艾尔达布洛说明书CN104244988A105/46页11克等人生物材料2011,321538623874ELDARBOOCKETALBIOMATERIALS2011,321538623874；潘等人,生物大分子2011；12124752PANETAL,BIOMACROMOLECULES2011；12124752。发明内容0034本发明人现在已经设计并成功地制备并实践了其中两种或两种以上治疗活性剂、尤其协同作用的此类药剂附接到聚合物主链的聚合物结合物。本发明人已经进一步设计了其中一或多种治疗。
32、活性剂和NCAM靶向部分附接到聚合物的聚合物结合物。0035根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种聚合物结合物，其包含由多个主链单元构成并由式I表示的聚合物主链00360037其中0038A是聚合物主链内的主链单元；0039AT1是聚合物主链内上面附接有太平洋紫杉醇的主链单元；0040AT2是聚合物主链内上面附接有选自由小红莓和TNP470组成的群组的治疗活性剂的主链单元；0041AL是上面附接有靶向部分的主链单元；0042Y在50到999摩尔百分比范围内；0043X在01到20摩尔百分比范围内；以及0044Z在01到20摩尔百分比范围内；以及0045N在0到10摩尔百分比范围内，004。
33、6其条件是0047当N是0时，Z在01到20摩尔百分比范围内；以及0048当Z是0时，N在01到10摩尔百分比范围内且靶向部分是在肿瘤细胞和/或内皮细胞中表达的细胞表面受体的配体，且细胞表面受体是神经细胞粘附分子NCAM。0049根据本发明的一些实施例，靶向部分是在肿瘤细胞和/或内皮细胞中表达的细胞表面受体的配体。0050根据本发明的一些实施例，细胞表面受体是神经细胞粘附分子NCAM且靶向部分是NCAM靶向肽NCAMTARGETINGPEPTIDE。0051根据本发明的一些实施例，L是包含如SEQIDNO6中阐述的氨基酸序列的肽。0052根据本发明的一些实施例，L是具有如SEQIDNO3中阐述。
34、的氨基酸序列的肽。0053根据本发明的一些实施例，细胞表面受体是血管生成相关受体且靶向部分是含有RGD的部分。0054根据本发明的一些实施例，Z在01到20摩尔百分比范围内。0055根据本发明的这些实施例的一些实施例，T2是小红莓。说明书CN104244988A116/46页120056根据本发明的这些实施例的一些实施例，T2是TNP470。0057根据本发明的一些实施例，多个主链单元进一步包含AT3K单元，其中T3是阿仑膦酸盐且K在01到20摩尔百分比范围内。0058根据本发明的一些实施例，结合物进一步包含附接到其的标记部分。0059根据本发明的一些实施例，标记部分附接到聚合物主链的末端。0。
35、060根据本发明的一些实施例，多个主链单元进一步包含APM单元，其中P是标记部分；AP是上面附接有标记部分的主链单元；且M在01到50摩尔百分比范围内。0061根据本发明的一些实施例，当N在01到10摩尔百分比范围内时，标记部分附接到靶向部分。0062根据本发明的一些实施例，多个主链单元形成对应于聚谷氨酸POLYGLUTAMICACID，PGA的聚合物主链的聚合物主链。0063根据本发明的一些实施例，多个主链单元形成对应于聚羟烷基甲基丙烯酰胺POLYHYDROXYALKYLMETHACRYLAMIDE，HPMA共聚物的聚合物主链的聚合物主链。0064根据本发明的一些实施例，T1经由生物可裂解的。
36、连接子附接到主链单元。0065根据本发明的一些实施例，生物可裂解的连接子是可水解的连接子例如酯键。0066根据本发明的一些实施例，生物可裂解的连接子是一种酶促裂解的连接子。0067根据本发明的一些实施例，酶促裂解的连接子是通过在肿瘤组织中过度表达的酶裂解。0068根据本发明的一些实施例，T1经由间隔基SPACER附接到主链单元和/或连接子。0069根据本发明的一些实施例，Z在01到20摩尔百分比范围内，T2是小红莓，且小红莓经由生物可裂解的连接子附接到主链单元。0070根据本发明的一些实施例，生物可裂解的连接子是一种酶促裂解的连接子。0071根据本发明的一些实施例，酶促裂解的连接子是通过在肿瘤。
37、组织中过度表达的酶裂解。0072根据本发明的一些实施例，连接子包含氨基酸序列GLYPHELEUGLY。0073根据本发明的一些实施例，连接子是酸可裂解的连接子。0074根据本发明的一些实施例，连接子包含腙部分。0075根据本发明的一些实施例，X超过1摩尔百分比。0076根据本发明的一些实施例，Z超过1摩尔百分比。0077根据本发明的一些实施例，Z在01到20摩尔百分比范围内，T2是小红莓，且聚合物主链对应于聚谷氨酸PGA的聚合物主链。例示性的此类结合物的化学结构描绘于图18和19D中。0078根据本发明的一些实施例，N在01到10摩尔百分比范围内，且聚合物主链对应于聚谷氨酸PGA的聚合物主链。。
38、例示性的此类结合物的结构呈现于图31中。0079根据本发明的一些实施例，结合物进一步包含附接到其的标记部分。0080根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种医药组合物，其包含作为活性成分的任何本文所述的结合物和医药学上可接受的载剂。0081根据本发明的一些实施例，药物包装在包装材料中并在印刷品中、在包装材料中说明书CN104244988A127/46页13或在包装材料上标识，用于治疗癌症或与血管生成相关的医学病状。0082根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种如本文所述的结合物，其用于治疗癌症或与血管生成相关的医学病状的方法中。0083根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了治疗有需。
39、要的个体中癌症或与血管生成相关的医学病状的方法，所述方法包含向所述个体投与治疗有效量的任何本文所述的结合物。0084根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了任何本文所述的结合物的用途，其用于制造供治疗癌症或与血管生成相关的医学病状用的药剂。0085根据本发明的一些实施例，与血管生成相关的医学病状选自由动脉粥样硬化、高血压、类风湿性关节炎、糖尿病和糖尿病相关并发症组成的群组。0086根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了癌症选自由肾细胞癌、韦母氏瘤WILMSTUMOR、乳癌、卵巢癌、骨肉瘤、成胶质细胞瘤和肺腺癌组成的群组。0087根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种包含由多个主链单元构。
40、成的聚合物主链的结合物以及其制备方法，其中所述聚合物主链对应于聚谷氨酸的聚合物主链且主链单元的至少一部分具有通过包含腙部分的连接子附接到其的小红莓。0088除非另外规定，否则本文中所用的所有技术和/或科学术语都具有与本发明所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。尽管与本文所述的方法和材料类似或同等的材料和方法可以用于本发明的实施例的实践或测试，但下文描述例示性的方法和/或材料。倘若有冲突，本说明书包括定义将为主。另外，材料、方法和实例仅仅是说明性的且并不意图是必定限制性的。附图说明0089本文中仅借助于实例，参考附图描述本发明的一些实施例。现特定详细地参考附图，强调细节借助于实例且出于对本。
41、发明的实施例的说明性论述的目的示出。就此而言，结合图式进行的描述使所属领域的技术人员显而易见如何来实践本发明的实施例。0090在图示中0091图1A1B呈现各种浓度的PTX图1A和各种浓度的小红莓图1B对HUVEC增殖的作用；0092图2A2B呈现展示单独和其各种组合的PTX和DOX对HUVEC图2A和HELAHIFR细胞图2B增殖的作用的比较曲线；0093图3A3B呈现CI值和对应等效线图，证实PTX与DOX的各种组合对HUVEC图3A和HELA细胞图3B所展现的协同效应；0094图4A4B呈现展示各种浓度下单独的PTX和DOX以及各种浓度PTX与50NMDOX和各种浓度DOX与50NMPT。
42、X的组合治疗对人类卵巢癌ES2细胞活力的作用的比较曲线图4A，和证实PTX和DOX组合对ES2细胞所展现的协同效应的等效线图图4B。0095图5A5B呈现展示各种浓度下单独的PTX和DOX以及各种浓度PTX与50NMDOX、各种浓度PTX与10NMDOX以及各种浓度DOX与1NMPTX的组合治疗对人类骨肉瘤SAOS2细胞活力的作用的比较曲线图5A，和证实PTX和DOX组合对SAOS2细胞所展现的协同效应的等效线图图5B。说明书CN104244988A138/46页140096图6A6B呈现展示各种浓度下单独的PTX和DOX以及各种浓度PTX与20NMDOX和各种浓度DOX与1NMPTX的组合治。
43、疗对人类MDAMB231细胞活力的作用的比较曲线图6A，和证实PTX和DOX组合对人类MDAMB231细胞所展现的协同效应的等效线图图6B。0097图7A7B呈现展示单独和其各种组合的PTX和TNP470在阿仑膦酸盐不存在图7A和存在图7B下对HUVEC增殖的作用的比较曲线；0098图8A8C呈现由针对PTX和TNP470对HUVEC的组合治疗所获得的IC60图8A、IC70图8B和IC90图8C计算的等效线图；0099图9呈现展示单独和其各种组合的PTX和TNP470对DA3细胞增殖的作用的比较曲线；0100图10呈现例示性的等效线图，其证实PTX与TNP470的组合对DA3细胞所展现的协同。
44、/累加效应；0101图11A11F呈现HPMA共聚物GGPNLETNP470GGPNLEFKPTX结合物图11A、HPMA共聚物GGPNLETNP470GGPNLEFKPTXGFLGRGD结合物图11B、HPMA共聚物GGPNLETNP470GGPNLEFKPTXGGRGD结合物图11C、HPMA共聚物GFLGTNP470GGPNLEFKPTX结合物图11D、HPMA共聚物GFLGTNP470GGPNLEFKPTXGFLGRGD结合物图11E和HPMA共聚物GFLGTNP470GGPNLEFKPTXGGRGD结合物图11F的例示性合成途径和化学结构的示意性图示；0102图12A12F呈现HPM。
45、A共聚物GGPNLEDOXGGPNLEFKPTX结合物图12A、HPMA共聚物GGPNLEDOXGGPNLEFKPTXGFLGRGD结合物图12B、HPMA共聚物GGPNLEDOXGGPNLEFKPTXGGRGD结合物图12C、HPMA共聚物GFLGDOXGGPNLEFKPTX结合物图12D、HPMA共聚物GFLGDOXGGPNLEFKPTXGFLGRGD结合物图12E和HPMA共聚物GFLGDOXGGPNLEFKPTXGGRGD结合物图12F的例示性合成途径和化学结构的示意性图示；0103图13A13B呈现根据本发明的一些实施例，上面附接有GLY连接子图13A和GFLG连接子图13B的例示性。
46、MA单体单元的合成和化学结构的示意性图示；0104图14A14B呈现经BOC保护的FK连接子与PTX的结合物的化学结构的示意性图示，其是通过使PTX与FK连接子经由对氨基苯甲醇PABA偶合图14A和PTX与图13B中描述的MAGFLG偶合获得，由此获得根据本发明的一些实施例，上面附接有PTX的例示性MA单体单元。0105图15呈现根据本发明的一些实施例，上面附接有DOX的例示性单体MA单元的化学结构和合成的示意性图示，其是通过使DOX与图13B中呈现的活化MAGFLG单体单元偶合获得。0106图16A16B呈现PGA的例示性合成的示意性图示，其是通过从经保护的谷氨酸COOH经OBZL保护合成N。
47、CA谷氨酸图16A，接着使NCA单体聚合图16B，例示聚合的第一步；0107图17呈现通过在FITC与PGA的N端胺之间形成硫脲键将FITC结合于PGA的例示性合成路径的示意性图示；0108图18呈现例示性结合物PGAPTXDOX的化学结构的示意性图示，其中PTX经由可说明书CN104244988A149/46页15水解的酯键结合于PGA聚合物主链且DOX经由组织蛋白酶B可裂解的GFLG连接子结合于PGA主链；0109图19A19D呈现用于制备另一例示性PDAPTXDOX结合物的合成路径的示意性图示，其中PTX经由可水解的酯键结合于PGA聚合物主链且DOX经由酸敏感性腙连接子结合于PGA主链；。
48、0110图20A20D呈现具有NCAM靶向肽NTP图20A和20C和C3肽图20B和20D附接到一些PGA主链单元的例示性PGAPTXDOX结合物的化学结构的示意性图示，其中DOX经由GFLG连接子图20A和20B或经由腙连接子图20C和20D附接到PGA主链单元；0111图21呈现展示例示性PGAPTXDOX结合物图18中所描绘和单独和组合的游离药物对HUVEC增殖的作用的比较曲线数据表示平均值SD；0112图22A22B呈现展示PGAPTXDOX结合物图18中所描绘与对照相比对HUVEC中毛细管状管形成的作用的代表性图像图22A和条形图图22B；0113图23A23B呈现证实在72小时培育。
49、后例示性PGAPTXDOX结合物如图18中所描绘的结合物，图23A中；和如图19D中所描绘的结合物，图23B和对照结合物、游离药物和聚合物对ES2细胞增殖的作用的比较曲线数据表示平均值SD；0114图24呈现证实在72小时培育后例示性PGAPTXDOX结合物如图18中所描绘和对照结合物、游离药物和聚合物对鼠类4T1细胞增殖的作用的比较曲线数据表示平均值SD；0115图25呈现证实在72小时培育后例示性PGAPTXDOX结合物图19D中所描绘和对照结合物、游离药物和聚合物对MDAMB231细胞增殖的作用的比较曲线数据表示平均值SD；0116图26呈现展示如划痕分析中看到，在17小时培育后PGAPTXDOX结合物图19D中所描绘和对照结合物、游离药物和聚合物对ES2细胞迁移的作用的条形图；0117图27呈现展示如划痕分析中看到，在24小时培育后PGAPTXDOX结合物图19D中所描绘和对照结合物、游离药物和聚合物对MDAMB231细胞迁移的作用的条形图；0118图28呈现展示在与游离DOX、PGADOX和PGADOXPTX一起在400NM同等DOX浓度下培育24小时后，DOX被MDAMB231细胞内化的共聚焦显微镜图像，其中核染剂DAPI以蓝色展示，DOX以红色展示且共定位核中DOX以紫色展示，并且展示不同时间点DAPI与DOX的共定位；01。