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1、10申请公布号CN104244934A43申请公布日20141224CN104244934A21申请号201380013870622申请日2013031361/61072220120314USA61K31/12220060171申请人印第安纳大学研究及科技有限公司地址美国印第安纳州72发明人MR凯莉ML费希尔AA卡多索74专利代理机构中国专利代理香港有限公司72001代理人周李军林森54发明名称用于治疗白血病的化合物和方法57摘要本文描述用于治疗白血病的化合物，化合物的方法和用途，及其药用组合物。特别是，本文描述用于治疗各种形式的急性成淋巴细胞白血病ALL的化合物，化合物的方法和用途，及其药用。
2、组合物。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014091286PCT国际申请的申请数据PCT/US2013/0307482013031387PCT国际申请的公布数据WO2013/138430EN2013091951INTCL权利要求书3页说明书24页附图9页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书24页附图9页10申请公布号CN104244934ACN104244934A1/3页21一种用于治疗患者的白血病的方法，该方法包括给予有效量的至少一种下式的化合物或其药学上可接受的盐的步骤，其中RA代表各自选自氢和烷氧基的两个取代基，其中RA不两个均为氢；或RA。
3、代表任选被取代的稠合芳环；R是氢或卤代，或烷基、杂烷基、环烷基或环杂烷基，其中的每一个任选被取代；X是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中的每一个任选被取代；和Y形成羧酸、酯或酰胺。2一种或多种化合物在制备用于治疗白血病的药物中的用途，其中至少一种化合物具有下式或其药学上可接受的盐，其中RA代表各自选自氢和烷氧基的两个取代基，其中RA不两个均为氢；或RA代表任选被取代的稠合芳环；R是氢或卤代，或烷基、杂烷基、环烷基或环杂烷基，其中的每一个任选被取代；X是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中的每一个任选被取代；和Y形成羧酸、酯或酰胺。3一种用于治疗白血病的组合物，所述组合物包含至少一种下式的化合物或其药学上可接。
4、受的盐，其中RA代表各自选自氢和烷氧基的两个取代基，其中RA不两个均为氢；或RA代表任选被取代的稠合芳环；R是氢或卤代，或烷基、杂烷基、环烷基或环杂烷基，其中的每一个任选被取代；X是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中的每一个任选被取代；和Y形成羧酸、酯或酰胺。4权利要求13的任一项的方法、用途或组合物，其中所述组合物还包含一种或多种载体、稀释剂或赋形剂，或它们的组合。权利要求书CN104244934A2/3页35权利要求14的任一项的方法、用途或组合物，其中所述化合物是REF1氧化还原功能的选择性抑制剂。6权利要求15的任一项的方法、用途或组合物，其中每个RA是烷氧基。7权利要求15的任一项的方法、。
5、用途或组合物，其中每个RA是甲氧基。8权利要求15的任一项的方法、用途或组合物，其中RA代表任选被取代的苯并。9权利要求15的任一项的方法、用途或组合物，其中RA代表苯并。10权利要求19的任一项的方法、用途或组合物，其中R是烷基或杂烷基，其中的每一个任选被取代。11权利要求19的任一项的方法、用途或组合物，其中R是任选被取代的烷基。12权利要求19的任一项的方法、用途或组合物，其中R是烷基。13权利要求19的任一项的方法、用途或组合物，其中R是烷氧基。14权利要求19的任一项的方法、用途或组合物，其中R是甲氧基。15权利要求19的任一项的方法、用途或组合物，其中R是烷基硫代。16权利要求11。
6、5的任一项的方法、用途或组合物，其中X是任选被取代的亚烷基。17权利要求115的任一项的方法、用途或组合物，其中X是环氧亚烷基。18权利要求115的任一项的方法、用途或组合物，其中X是任选被取代的亚烯基。19权利要求115的任一项的方法、用途或组合物，其中X是烷基取代的亚烯基。20权利要求115的任一项的方法、用途或组合物，其中X是2烷基亚乙烯基2ALKYLETHYENYLENE。21权利要求120的任一项的方法、用途或组合物，其中Y是OH。22权利要求120的任一项的方法、用途或组合物，其中Y形成酯。23权利要求120的任一项的方法、用途或组合物，其中Y形成酰胺。24权利要求120的任一项的。
7、方法、用途或组合物，其中Y是NR12，其中每个R1独立地选自氢、烷基、杂烷基、环烷基和环杂烷基，其中的每一个任选被取代，或两个R1与连接的氮结合在一起，形成任选被取代的杂环。25权利要求24的方法、用途或组合物，其中至少一个R1是羟基烷基。26权利要求24的方法、用途或组合物，其中至少一个R1是多羟基烷基。27权利要求24的方法、用途或组合物，其中每个R1是任选被取代的烷基。28权利要求24的方法、用途或组合物，其中每个R1是烷基。29权利要求24的方法、用途或组合物，其中两个R1与连接的氮结合在一起，形成任选被取代的杂环，所述杂环选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉。30权利要求120的任一项的方法。
8、、用途或组合物，其中Y是NR2OR2，其中每个R2独立地选自其中的每一个任选被取代的氢、烷基、杂烷基、环烷基和环杂烷基，和前药基团，或两个R2与连接的氮和氧结合在一起，形成任选被取代的杂环。31权利要求30的方法、用途或组合物，其中至少一个R2是氢。32权利要求30的方法、用途或组合物，其中至少一个R2是任选被取代的烷基。33权利要求30的方法、用途或组合物，其中至少一个R2是烷基。34权利要求30的方法、用途或组合物，其中两个R2与连接的氮和氧结合在一起，形成任选被取代的杂环，所述杂环选自噁唑烷、噁嗪和氧杂环庚烷。权利要求书CN104244934A3/3页435权利要求134的任一项的方法、。
9、用途或组合物，其中至少一种化合物是E3330。36权利要求134的任一项的方法、用途或组合物，其中至少一种化合物不同于E3330。37前述权利要求的任一项的方法，其还包括给予一种或多种抗白血病化疗剂或一种或多种抗白血病酶抑制剂，或它们的组合。38前述权利要求的任一项的用途，其中所述药物还包含一种或多种抗白血病化疗剂或一种或多种抗白血病酶抑制剂，或它们的组合。39前述权利要求的任一项的组合物，其还包含一种或多种抗白血病化疗剂或一种或多种抗白血病酶抑制剂，或它们的组合。40前述权利要求的任一项的方法、用途或组合物，其中所述白血病是急性成淋巴细胞白血病ALL。41权利要求40的方法、用途或组合物，其。
10、中所述白血病是儿童ALL。42权利要求40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是婴儿ALL。43权利要求40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是T细胞ALLTALL。44权利要求40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是复发性ALL。45权利要求40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是顽固性ALL。46权利要求40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是抗药性ALL。47权利要求40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是抗糖皮质激素ALL。权利要求书CN104244934A1/24页5用于治疗白血病的化合物和方法技术领域0001本文描述的发明涉及用于治疗白血病的化合物，化合物的方法和用途，及。
11、其药用组合物。本文描述的发明也涉及用于治疗各种形式的急性成淋巴细胞白血病ALL的化合物，化合物的方法和用途，及其药用组合物。0002发明背景和概述急性成淋巴细胞白血病ALL是最常见的儿童癌症，其中T细胞ALL占约15的病例。T细胞ALL是以转化的T细胞的失控扩张为特征的淋巴增殖性疾病。尽管在治疗中获得成功，但白血病复发、顽固性疾病、诱导失败和婴儿白血病代表了儿科ALL和儿科TALL以及成人疾病中的重大挑战，而这些疾病仍是高度不可治愈的。特别是在T细胞ALLTALL中，疾病复发和对常规疗法的缺乏响应与差的预后相关。因此，开发新的、更有效的用于复发性ALL的疗法是必要的。0003之前已经尝试开发可。
12、成功地破坏或消除白血病复发、顽固性T细胞白血病中关键的分子效应子的方法，且TALL的分子表征的进展提高了开发更具选择性和更有效的靶向疗法的期望。但是，尽管有这样的进展，靶向关键致癌驱动因素例如NOTCH信号传导或单分子效应子的干预显示有限的效果。挑战仍是确定主要的分子调节子，其控制白血病细胞中多个互补的非周期性信号传导途径的活动，整合致癌信号和微环境信号。0004使用多种药物以破坏不同的分子途径的备选方法是靶向其功能是调节多个信号传导级联的中心分子，所述信号传导级联例如上游信号致癌事件、细胞因子参与的不同转录因子TF的活动。本文描述的化合物、组合物和方法以多个信号传导途径为靶标，所述信号传导途。
13、径介导或调节在抗药性和维持肿瘤细胞（特别是在晚期疾病和癌症复发中）中的关键功能。0005本文已经发现REF1的氧化还原功能的选择性抑制可用于治疗白血病，包括其各种形式的ALL。REF1在白血病抗药性和ALL复发中的作用迄今尚不知道。本文已经发现白血病细胞（包括人白血病TALL细胞）表达REF1。此外，本文已经发现不受理论的束缚，本文相信通过选择性地抑制REF1的氧化还原功能可治疗ALL。本文描述了用于抑制REF1的氧化还原功能的化合物和方法。不受理论的束缚，本文也相信通过干扰STAT3信号传导可治疗ALL。本文描述了用于直接地干扰STAT3信号传导，和间接地干扰STAT3信号传导的方法。000。
14、6在本发明的一个示例性实施方案中，提供用于在有需要的患者中治疗白血病的方法，其包括给予有效量的至少一种下式的REF1氧化还原抑制剂或其药学上可接受的盐的步骤，其中R、RA、X和Y在下文定义。说明书CN104244934A2/24页60007此外，每个R、RA、X和Y的各种属和亚属在本文中描述。应理解本文描述的每个R、RA、X和Y的各种属和亚属的所有可能的组合代表本文所述发明的化合物另外的说明性实施方案。还要理解的是，化合物的那些另外的示例性实施方案的每一个可用于本文描述的任何组合物、方法和/或用途。0008在另一个实施方案中，本文也描述了含有一种或多种所述化合物的药用组合物。在一个方面，所述组。
15、合物包含治疗有效量的一种或多种化合物，用于治疗患有如本文所公开的白血病的患者。要理解的是所述组合物可包含其它组分和/或成分，包括但不限于其它治疗活性的化合物，和/或一种或多种载体、稀释剂、赋形剂等。在另一个实施方案中，本文也描述了使用化合物和药用组合物治疗患有如本文公开的白血病的患者的方法。在一个方面，该方法包括将一种或多种本文描述的化合物和/或组合物给予患有如本文公开的白血病的患者的步骤。在另一方面，该方法包括给予治疗有效量的一种或多种本文描述的化合物和/或组合物，用于治疗患有如本文公开的白血病的患者。在另一实施方案中，本文也描述了化合物和组合物在制备用于治疗患有如本文公开的白血病的患者的药。
16、物中的用途。在一个方面，所述药物包含治疗有效量的一种或多种化合物和/或组合物用于治疗患有如本文公开的白血病的患者。0009在此应意识到本文描述的化合物可单独使用或与可用于治疗如本文公开的白血病的其它化合物（包括那些可通过相同或不同的作用模式而有效治疗的化合物）联合使用。此外，在此应意识到本文描述的化合物可与被给予以治疗如本文公开的白血病的其它症状的其它化合物联合使用。0010附图简述图1显示源自用E3330治疗复发性ALL患者的TAIL7细胞的剂量响应存活率。0011图2A显示，作为浓度M的的函数，E3330对TAIL7地塞米松抗药性细胞空心条和TAIL7细胞实心条的效果。图2B显示，作为浓度。
17、M的函数，实施例5A、5C和5E对TAIL7地塞米松抗药性细胞空心条和TAIL7细胞实心条的效果。0012图3A显示，作为浓度M的函数，E3330对来自3个患者P3、PR和PB的TALL初级细胞的效果。图2B显示，作为浓度M的函数，实施例5A、5C和5E对来自3个患者P3、PR和PB的TALL初级细胞的效果。0013图4显示REF1在TALL细胞中被E3330阻断。E3330诱导白血病细胞凋亡，如在常规ANNEXINV/PI测定中经历5天D1D5的时间所测定的，其中C媒介物对照组，E125ME3330，和E240ME3330。0014图5显示E3330，和实施例5A、5C和5E在阻断NFB反式。
18、激活中的效力。0015图6显示E3330对从患有晚期NOTCHICN诱导TALL的小鼠的骨髓BM、胸腺T和脾S收获的白血病细胞的效果。0016图7A显示，作为浓度M的函数，E3330对于从复发TALL患者获得的抗性JURKAT、SUPT1、MOLT4和HPBALLTALL细胞系的效果。图7B显示，作为浓度M的函数，实施例5A、5C和5E对于从复发TALL患者获得的抗性JURKAT、SUPT1、MOLT4和HPBALLTALL细胞系的效果。0017图8A显示多柔比星连同固定剂量20M的E3330E的增效作用，与媒介物比说明书CN104244934A3/24页7较。图8B显示STATTIC连同固定。
19、剂量20M的E3330E的增效作用，与媒介物比较。0018图9A显示在白血病的异种移植模型中E3330和实施例5C与媒介物对照组比较的效果,如通过在外周血PB中人TALLBLASTSHUCD45细胞的存在下所测定的。图9B显示在白血病的异种移植模型中E3330和实施例5C与媒介物对照组比较的效果，如通过在骨髓BM中人TALLBLASTSHUCD45细胞的存在下所测定的。0019详述在一个实施方案中，提供在有需要的患者中治疗白血病的方法，其包括给予有效量的至少一种下式的REF1氧化还原抑制剂或其药学上可接受的盐的步骤，其中RA代表各自选自氢和烷氧基的两个取代基，其中RA不两个均为氢；或RA代表任。
20、选被取代的稠合芳环；R是氢或卤代，或烷基、杂烷基、环烷基或环杂烷基，其中的每一个任选被取代；X是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中的每一个任选被取代；和Y形成羧酸、酯或酰胺。0020在以上的一个实施方案中，每个RA是烷氧基。在另一实施方案中，每个RA是甲氧基。0021在以上的另一个实施方案中，RA代表任选被取代的苯并。在一个进一步的实施方案中，RA代表苯并。0022在任何以上的一个实施方案中，R是烷基或杂烷基，其中的每一个任选被取代。在另一实施方案中，R是任选被取代的烷基。在又一个实施方案中，R是烷基。0023在任何以上的另一个实施方案中，R是烷氧基。在另一实施方案中，R是甲氧基。0024在任何以上。
21、的另一个实施方案中，R是烷基硫代。0025在任何以上的一个实施方案中，X是任选被取代的亚烷基。0026在任何以上的另一个实施方案中，X是环氧亚烷基。0027在任何以上的另一个实施方案中，X是任选被取代的亚烯基。0028在任何以上的另一个实施方案中，X是烷基取代的亚烯基。在另一实施方案中，X是2烷基亚乙烯基2ALKYLETHYENYLENE。0029在任何以上的一个实施方案中，Y是OH。0030在任何以上的另一个实施方案中，Y形成酯。0031在任何以上的另一个实施方案中，Y形成酰胺。0032在一个实施方案中，Y是NR12，其中每个R1独立地选自氢、烷基、杂烷基、环烷基，和环杂烷基，其中的每一个任。
22、选被取代，或两个R1与连接的氮结合在一起，形成任选被取代的杂环。在一个实施方案中，至少一个R1是羟基烷基。在另一个实施方案中，至少一个R1是多羟基烷基。在另一实施方案中，每个R1是任选被取代的烷基。在另一实施方案中，每个R1是烷基。在另一个实施方案中，两个R1与连接的氮结合在一起，形成任选被取代的杂环，说明书CN104244934A4/24页8所述杂环选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉。0033在另一个实施方案中，Y是NR2OR2，其中每个R2独立地选自氢、烷基杂烷基、环烷基和环杂烷基（其中的每一个任选被取代）和前药基团，或两个R2与连接的氮和氧结合在一起，形成任选被取代的杂环。在一个实施方案中，至。
23、少一个R2是氢。在另一个实施方案中，至少一个R2是任选被取代的烷基。在另一实施方案中，至少一个R2是烷基。在另一个实施方案中，两个R2与连接的氮和氧结合在一起，形成任选被取代的杂环，所述杂环选自噁唑烷、噁嗪和氧杂环庚烷。0034在以上的任何一个实施方案中，至少一种REF1氧化还原抑制剂是E3330也称为APX3330。0035在任何以上的另一个实施方案中，至少一种REF1氧化还原抑制剂不同于E3330。0036任何以上的另一个实施方案是还包括给予抗白血病化疗剂或抗白血病酶抑制剂的方法。0037在以上的任何一个实施方案中，所述白血病是急性成淋巴细胞白血病ALL。在任何以上的另一个实施方案中，所述。
24、白血病是儿科儿童ALL。在任何以上的另一个实施方案中，所述白血病是婴儿ALL。在任何以上的另一个实施方案中，所述白血病是T细胞ALLTALL。在任何以上的另一个实施方案中，所述白血病是复发性ALL。在任何以上的另一个实施方案中，所述白血病是顽固性ALL。在任何以上的另一个实施方案中，所述白血病是抗药性ALL。在另一实施方案中，所述白血病是抗糖皮质激素ALL。0038本发明的若干说明性实施方案通过以下列举的条款描述1一种用于治疗患者的白血病的方法，该方法包括给予有效量的至少一种下式的化合物或其药学上可接受的盐的步骤，其中RA代表各自选自氢和烷氧基的两个取代基，其中RA不两个均为氢；或RA代表任选。
25、被取代的稠合芳环；R是氢或卤代，或烷基、杂烷基、环烷基或环杂烷基，其中的每一个任选被取代；X是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中的每一个任选被取代；和Y形成羧酸、酯或酰胺。00392一种或多种化合物在制备用于治疗白血病的药物中的用途，其中至少一种化合物具有下式或其药学上可接受的盐，其中RA代表各自选自氢和烷氧基的两个取代基，其中RA不两个均为氢；或说明书CN104244934A5/24页9RA代表任选被取代的稠合芳环；R是氢或卤代，或烷基、杂烷基、环烷基或环杂烷基，其中的每一个任选被取代；X是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中的每一个任选被取代；和Y形成羧酸、酯或酰胺。00403一种用于治疗白血病的组合物。
26、，所述组合物包含至少一种下式的化合物或其药学上可接受的盐，其中RA代表各自选自氢和烷氧基的两个取代基，其中RA不两个均为氢；或RA代表任选被取代的稠合芳环；R是氢或卤代，或烷基、杂烷基、环烷基或环杂烷基，其中的每一个任选被取代；X是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中的每一个任选被取代；和Y形成羧酸、酯或酰胺。00414条款13的任一项的方法、用途或组合物，其中所述组合物还包含一种或多种载体、稀释剂或赋形剂，或它们的组合。00425条款14的任一项的方法、用途或组合物，其中所述化合物是REF1氧化还原功能的选择性抑制剂。00436条款15的任一项的方法、用途或组合物，其中每个RA是烷氧基。00447条。
27、款15的任一项的方法、用途或组合物，其中每个RA是甲氧基。00458条款15的任一项的方法、用途或组合物，其中RA代表任选被取代的苯并。00469条款15的任一项的方法、用途或组合物，其中RA代表苯并。004710条款19的任一项的方法、用途或组合物，其中R是烷基或杂烷基，其中的每一个任选被取代。004811条款19的任一项的方法、用途或组合物，其中R是任选被取代的烷基。004912条款19的任一项的方法、用途或组合物，其中R是烷基。005013条款19的任一项的方法、用途或组合物，其中R是烷氧基。005114条款19的任一项的方法、用途或组合物，其中R是甲氧基。005215条款19的任一项的。
28、方法、用途或组合物，其中R是烷基硫代。005316条款115的任一项的方法、用途或组合物，其中X是任选被取代的亚烷基。005417条款115的任一项的方法、用途或组合物，其中X是环氧亚烷基。005518条款115的任一项的方法、用途或组合物，其中X是任选被取代的亚烯基。005619条款115的任一项的方法、用途或组合物，其中X是烷基取代的亚烯基。005720条款115的任一项的方法、用途或组合物，其中X是2烷基亚乙烯基2ALKYLETHYENYLENE。005821条款120的任一项的方法、用途或组合物，其中Y是OH。005922条款120的任一项的方法、用途或组合物，其中Y形成酯。说明书CN。
29、104244934A6/24页10006023条款120的任一项的方法、用途或组合物，其中Y形成酰胺。006124条款120的任一项的方法、用途或组合物，其中Y是NR12，其中每个R1独立地选自氢、烷基、杂烷基、环烷基和环杂烷基，其中的每一个任选被取代，或两个R1与连接的氮结合在一起，形成任选被取代的杂环。006225条款24的方法、用途或组合物，其中至少一个R1是羟基烷基。006326条款24的方法、用途或组合物，其中至少一个R1是多羟基烷基。006427条款24的方法、用途或组合物，其中每个R1是任选被取代的烷基。006528条款24的方法、用途或组合物，其中每个R1是烷基。006629条。
30、款24的方法、用途或组合物，其中两个R1与连接的氮结合在一起，形成任选被取代的杂环，所述杂环选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉。006730条款120的任一项的方法、用途或组合物，其中Y是NR2OR2，其中每个R2独立地选自其中的每一个任选被取代的氢、烷基、杂烷基、环烷基和环杂烷基，和前药基团，或两个R2与连接的氮和氧结合在一起，形成任选被取代的杂环。006831条款30的方法、用途或组合物，其中至少一个R2是氢。006932条款30的方法、用途或组合物，其中至少一个R2是任选被取代的烷基。007033条款30的方法、用途或组合物，其中至少一个R2是烷基。007134条款30的方法、用途或组合物，其。
31、中两个R2与连接的氮和氧结合在一起，形成任选被取代的杂环，所述杂环选自噁唑烷、噁嗪和氧杂环庚烷。007235条款134的任一项的方法、用途或组合物，其中至少一种化合物是E3330。007336条款134的任一项的方法、用途或组合物，其中至少一种化合物不同于E3330。007437前述条款的任一项的方法，其还包括给予一种或多种抗白血病化疗剂或一种或多种抗白血病酶抑制剂，或它们的组合。007538前述条款的任一项的用途，其中所述药物还包含一种或多种抗白血病化疗剂或一种或多种抗白血病酶抑制剂，或它们的组合。007639前述条款的任一项的组合物，其还包含一种或多种抗白血病化疗剂或一种或多种抗白血病酶抑。
32、制剂，或它们的组合。007740前述条款的任一项的方法、用途或组合物，其中所述白血病是急性成淋巴细胞白血病ALL。007841条款40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是儿童ALL。007942条款40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是婴儿ALL。008043条款40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是T细胞ALLTALL。008144条款40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是复发性ALL。008245条款40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是顽固性ALL。008346条款40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是抗药性ALL。008447条款40的方法、用途或组合物，其中所述。
33、白血病是抗糖皮质激素ALL。0085在前述和以下实施方案的每一个中，要理解的是，所述结构式不仅包括和代表所述化合物的所有药学上可接受的盐，而且也包括化合物式的任何和所有的水合物和/或溶剂合物。应意识到，某些官能团，例如羟基、氨基等基团与水和/或各种溶剂形成复合物和说明书CN104244934A107/24页11/或配位化合物，采用化合物的各种物理形式。因此，上式应理解为包括和代表那些各种水合物和/或溶剂合物。在前述和以下实施方案的每一个中，也应理解所述式包括和代表各种可能的异构体，例如立体异构体和几何异构体，二者单独存在和以任何和所有的可能混合物存在。在前述和以下实施方案的每一个中，也应理解所。
34、述式包括和代表任何和所有的结晶形式、部分结晶形式和非结晶形式和/或无定形形式的化合物。0086要理解的是，各种前述实施方案可以化学相关方式组合以产生本文描述的实施方案的子集。因此，还要理解的是，所有这样的子集也是本文描述的发明的说明性实施方案。0087本文描述的化合物可含有一个或多个手性中心，或可能另外能够作为多个立体异构体存在。要理解的是，在一个实施方案中，本文描述的发明不限于任何特定的立体化学要求，而且，化合物和组合物、方法、用途，以及包括它们的药物，可以是光学纯的，或可以是各种立体异构混合物的任何一种，包括对映体的外消旋混合物和其它混合物、非对映异构体的其它混合物等。也应理解这样的立体异。
35、构体的混合物可包括对于一个或多个手性中心的单一立体化学构型，同时包括对于一个或多个其它手性中心的立体化学构型的混合物。0088类似地，本文描述的化合物可以包括几何中心，例如顺式、反式、E和Z双键。要理解的是，在另一个实施方案中，本文描述的发明不限于任何特定的几何异构体需求，而且，化合物和组合物、方法、用途，以及包括它们的药物，可以是纯的，或可以是各种几何异构体混合物的任何一种。也应理解这样的几何异构体的混合物可包括对于一个或多个双键的单一构型，同时包括对于一个或多个其它双键的几何结构的混合物。0089如本文所用的，术语“烷基”包括碳原子的链，其任选为分支的。如本文所用的，术语“烯基”和“炔基”。
36、包括碳原子的链，其任选为分支的，并分别包括至少一个双键或三键。要理解的是，炔基也可包括一个或多个双键。还要理解的是，在某些实施方案中，烷基有利地具有有限的长度，包括C1C24、C1C12、C1C8、C1C6和C1C4。还要理解的是，在某些实施方案中，烯基和/或炔基可各自有利地具有有限的长度，包括C2C24、C2C12、C2C8、C2C6和C2C4。在此意识到，较短的烷基、烯基和/或炔基基团可将较低的亲脂性加入至化合物中，因而将具有不同的药代动力学行为。示例性烷基为（但不限于）甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2戊基、3戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。0090亚。
37、烷基表示烷二基，例如亚甲基、亚乙基或三亚甲基。亚烯基表示其中键不在相同碳上的烯二基，例如亚乙烯基1,2乙烯二基。亚炔基表示炔二基，例如亚乙炔基。0091如本文所用的，术语“环烷基”包括碳原子的链，其任选为分支的，其中至少一部分链在环上。要理解的是，环烷基烷基是环烷基的子集。要理解的是，环烷基可以是多环的。示例性环烷基包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、2甲基环丙基、环戊基乙2基、金刚烷基等。如本文所用的，术语“环烯基”包括碳原子的链，其任选为分支的，并包括至少一个双键，其中至少一部分链在环上。要理解的是，一个或多个双键可以在环烯基的环状部分和/或在环烯基的非环状部分。要理解的是，环烯基烷基和环。
38、烷基烯基各自是环烯基的子集。要理解的是，环烷基可以是多环的。示例性环烯基包括但不限于环戊烯基、环己基乙烯2基、环庚烯基丙烯基等。还要理解的是，形成环烷基和/或环烯基的链有利地具有有限的长度，包括C3C24、C3C12、C3C8、C3C6和C5C6。在此意识到，形成环烷基和/或环烯基的较短的烷基和/或烯基链可分别将较低的亲脂性加入至化合物中，因此将具有不同的药代动力学行为。说明书CN104244934A118/24页120092如本文所用的，术语“杂烷基”包括包含碳和至少一个杂原子二者的原子链，且任选为分支的。示例性杂原子包括氮、氧和硫。在某些变化中，示例性杂原子也包括磷和硒。如本文所用的，术语。
39、“环杂烷基”包括杂环基和杂环，包括包含碳和至少一个杂原子二者的原子链，例如杂烷基，且任选为分支的，其中至少一部分链是环状的。示例性杂原子包括氮、氧和硫。在某些变化中，示例性杂原子也包括磷和硒。示例性环杂烷基包括但不限于四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基HOMOPIPERAZINYL、奎宁环基等。0093如本文所用的，术语“芳基”包括单环和多环芳族碳环基团，其中的每一个可以是任选被取代的。本文描述的示例性芳族碳环基团包括但不限于苯基、萘基等。如本文所用的，术语“杂芳基”包括芳族杂环基团，其中的每一个可以是任选被取代的。示例性芳族杂环基团包括但不限于吡啶基、嘧啶基、。
40、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基等。0094如本文所用的，术语“氨基”包括基团NH2、烷基氨基和二烷基氨基，其中在二烷基氨基中的两个烷基可以是相同或不同的，即烷基烷基氨基。示例性地，氨基包括甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基等。此外，要理解的是，当氨基修饰另一术语或被另一术语修饰时，例如氨基烷基或酰基氨基，术语氨基的以上变化包括在其中。示例性地，氨基烷基包括H2N烷基、甲基氨基烷基、乙基氨基烷基、二甲基氨基烷基、甲基。
41、乙基氨基烷基等。示例性地，酰基氨基包括酰基甲基氨基、酰基乙基氨基等。0095如本文所用的，术语“氨基及其衍生物”包括如本文描述的氨基，和烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、杂烷基氨基、杂烯基氨基、杂炔基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、环杂烷基氨基、环杂烯基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、芳基烯基氨基、芳基炔基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂芳基烯基氨基、杂芳基炔基氨基、酰基氨基等，其中的每一个任选被取代。术语“氨基衍生物”也包括脲、氨基甲酸酯等。0096如本文所用的，术语“羟基及其衍生物”包括OH，和烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、杂烷基氧基、杂烯基氧基、杂炔基氧基、环烷基氧基、环烯基氧基、环杂烷基氧。
42、基、环杂烯基氧基、芳基氧基、芳基烷基氧基、芳基烯基氧基、芳基炔基氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基烯基氧基、杂芳基炔基氧基、酰基氧基等，其中的每一个任选被取代。术语“羟基衍生物”也包括氨基甲酸酯等。0097如本文所用的，术语“硫代及其衍生物”包括SH，和烷基硫代、烯基硫代、炔基硫代、杂烷基硫代、杂烯基硫代、杂炔基硫代、环烷基硫代、环烯基硫代、环杂烷基硫代、环杂烯基硫代、芳基硫代、芳基烷基硫代、芳基烯基硫代、芳基炔基硫代、杂芳基硫代、杂芳基烷基硫代、杂芳基烯基硫代、杂芳基炔基硫代、酰基硫代等，其中的每一个任选被取代。术语“硫代衍生物”也包括硫代氨基甲酸酯等。0098如本文所用的，术语“酰基。
43、”包括甲酰基，和烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、杂烷基羰基、杂烯基羰基、杂炔基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、环杂烷基羰基、环杂烯基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基烯基羰基、芳基炔基羰基、杂芳基羰基、杂芳基烷基羰基、杂芳基烯基羰基、杂芳基炔基羰基、酰基羰基等，其中的每一个任选被取代。0099如本文所用的，术语“羰基及其衍生物”包括基团CO、CS、CNH及其被取代的说明书CN104244934A129/24页13氨基衍生物。0100如本文所用的，术语“羧酸及其衍生物”包括基团CO2H及其盐，及其酯和酰胺，和CN。0101如本文所用的，术语“亚磺酸或其衍生物”包括SO2H及其盐，及其酯和酰胺。010。
44、2如本文所用的，术语“磺酸或其衍生物”包括SO3H及其盐，及其酯和酰胺。0103如本文所用的，术语“磺酰基”包括烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、杂烷基磺酰基、杂烯基磺酰基、杂炔基磺酰基、环烷基磺酰基、环烯基磺酰基、环杂烷基磺酰基、环杂烯基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基烯基磺酰基、芳基炔基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基烯基磺酰基、杂芳基炔基磺酰基、酰基磺酰基等，其中的每一个任选被取代。0104如本文所用的，术语“次膦酸PHOSPHINICACID或其衍生物”包括PRO2H及其盐，及其酯和酰胺，其中R是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂烷基、杂烯基、环杂烷基、环杂烯。
45、基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中的每一个任选被取代。0105如本文所用的，术语“膦酸或其衍生物”包括PO3H2及其盐，及其酯和酰胺。0106如本文所用的，术语“羟基氨基及其衍生物”包括NHOH，和烷基氧基NH、烯基氧基NH、炔基氧基NH、杂烷基氧基NH、杂烯基氧基NH、杂炔基氧基NH、环烷基氧基NH、环烯基氧基NH、环杂烷基氧基NH、环杂烯基氧基NH、芳基氧基NH、芳基烷基氧基NH、芳基烯基氧基NH、芳基炔基氧基NH、杂芳基氧基NH、杂芳基烷基氧基NH、杂芳基烯基氧基NH、杂芳基炔基氧基NH、酰基氧基等，其中的每一个任选被取代。0107如本文所用的，术语“肼基及其衍生物”包括烷基N。
46、HNH、烯基NHNH、炔基NHNH、杂烷基NHNH、杂烯基NHNH、杂炔基NHNH、环烷基NHNH、环烯基NHNH、环杂烷基NHNH、环杂烯基NHNH、芳基NHNH、芳基烷基NHNH、芳基烯基NHNH、芳基炔基NHNH、杂芳基NHNH、杂芳基烷基NHNH、杂芳基烯基NHNH、杂芳基炔基NHNH、酰基NHNH等，其中的每一个任选被取代。0108如本文所用的术语“任选被取代的“包括用其它官能团在任选被取代的基团上替代氢原子。这样的其它官能团示例性地包括但不限于氨基、羟基、卤代、硫羟基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及。
47、其衍生物等。示例性地，任何氨基、羟基、硫羟基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基和/或磺酸是任选被取代的。0109如本文所用的，术语“任选被取代的芳基“和“任选被取代的杂芳基“包括用其它官能团在任选被取代的芳基或杂芳基上替代氢原子。这样的其它官能团示例性地包括但不限于氨基、羟基、卤代、硫代、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物等。示例性地，任何氨基、羟基、硫代、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基，和/或磺酸是任。
48、选被取代的。0110示例性取代基包括但不限于基团CH2XZX，其中X是06的整数且ZX选自卤素、羟基、烷酰基氧基包括C1C6烷酰基氧基、任选被取代的芳酰基氧基、烷基包括C1C6烷基、烷氧基包括C1C6烷氧基、环烷基包括C3C8环烷基、环烷氧基包括C3C8环烷氧基、烯基包括C2C6烯基、炔基包括C2C6炔基、卤代烷基包括C1C6卤代说明书CN104244934A1310/24页14烷基、卤代烷氧基包括C1C6卤代烷氧基、卤代环烷基包括C3C8卤代环烷基、卤代环烷氧基包括C3C8卤代环烷氧基、氨基、C1C6烷基氨基、C1C6烷基C1C6烷基氨基、烷基羰基氨基、NC1C6烷基烷基羰基氨基、氨基烷基、。
49、C1C6烷基氨基烷基、C1C6烷基C1C6烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、NC1C6烷基烷基羰基氨基烷基、氰基和硝基；或ZX选自CO2R4和CONR5R6，其中R4、R5，和R6在每次出现时各自独立地选自氢、C1C6烷基、芳基C1C6烷基和杂芳基C1C6烷基。0111如本文所用的术语“前药”一般指以下任何化合物当其给予生物系统时，因一种或多种自发的化学反应、酶催化的化学反应和/或代谢化学反应，或它们的组合的结果而产生生物活性化合物。在体内，前药通常通过酶如酯酶、酰胺酶、磷酸酶等、简单的生物化学或其它体内过程起作用，以释出或再生更具药理活性的药物。这种激活可通过内源性宿主酶或在前药给药之前、之后或在期间给予宿主的非内源性酶的作用而发生。前药使用的另外的细节描述于美国专利号5,627,165；和PATHALK等,ENZYMICPROTECTINGGROUPTECHNIQUESINORGANICSYNTHESIS有机合成中的酶保护基团技术,STEREOSELBIOCATAL7757972000。要理解的是，前述出版物，和本文引用的每个另外的出版物，通过引用结合到本文中。应意识到，当实现目标例如靶向传递、安全性、稳定性等后，前药有利地转化为原始药物，接着，形成前药的基团的释放剩余部分随后快速排出。0112前药可通过将最终在体内分离的基团连接到存在于所述化合物上。