苯并咪唑化合物及其用作GABAA受体复合物调节器的用途 本发明涉及新的苯并咪唑化合物，含有这类化合物的药物组合物，使用它们治疗疾病的方法，和制备这些苯并咪唑化合物的方法。这些新化合物可用于治疗中枢神经系统疾病和障碍，它们是对GABAA受体复合物调节的应答，例如：焦虑，睡眠障碍，记忆障碍，和癫痫或其它惊厥的疾病。
发明的背景
作为γ-氨基丁酸(GABA)的受体，在哺乳动物大脑中GABAA受体是最丰富的抑制受体。GABAA受体结构上是大分子异五聚装配物(macromolecular heteropentameric assemblies)(α，β，和γ/δ蛋白亚基的结合)。现代分子生物学技术描述了许多这类GABAA受体的亚型。每个GABAA受体复合物含有一个氯离子通道控制通过神经元膜的氯离子流量，和多个小调节分子如苯并二氮杂鎓，巴比妥酸盐类，和特定的甾体化合物的识别位点。当GABA与受体作用时，离子通道打开，氯化物流入增加，膜被超极化，细胞对兴奋刺激的应答减少。这个GABA引导的离子流可被不同的试剂调节，包括与苯并二氮杂鎓受体或识别位点相互作用的试剂。
与GABAA受体复合物上的调节位点键合或相互作用地试剂，例如，苯并二氮杂鎓受体，既可以增加对GABA作用的影响，即，对受体的正调节作用(激动剂，部分激动剂)，也可以减弱对GABA作用的影响，即对受体的负调节作用(反向激动剂，部分反向激动剂)，或它可通过竞争封锁阻断激动和反向激动作用(拮抗物或无原有活性配体)。
激动剂一般产生使肌肉松弛，催眠的，镇静的，缓解焦虑的(anxiolytic)，和/或抗惊厥的作用，而反向激动剂则产生致惊厥(proconvulsant)，抗麻醉的(anti-inebriant)，和致焦虑(anxiogenic)作用。部分激动剂的特征在于化合物具有缓解焦虑的作用但没有或具有较轻的肌肉松弛，催眠和镇静作用，而部分反向激动剂被认为可用作识别增强剂。
在过去三十年，已经合成了大量属于不同系列的具有苯并二氮杂鎓受体亲和力的化合物。但是，尽管苯并二氮杂鎓受体位点仍被认为是干扰中枢神经系统CNS治疗各种障碍和疾病的非常有吸引力的生物学的位点，然而几乎所有以前合成的作用于此位点的化合物都在临床研究阶段失败了，因为其具有不能接受的副作用。
本发明提供了一种新的苯并咪唑化合物，它可与GABAA受体复合物的苯并二氮杂鎓受体相互作用。本发明的化合物是有价值的GABAA受体复合物调节剂。
发明目的
本发明的目的是提供新的苯并咪唑化合物及其药学上可接受的酸加成盐，它们可用于治疗中枢神经系统的障碍，疾病或病痛，这些疾病是对GABAA受体复合物调节的应答，特别是对GABAA受体复合物正调节的应答。
本发明的另一目的是提供用于上述目的含有此新的苯并咪唑化合物的药物组合物。本发明的再一个目的是提供使用新的苯并咪唑化合物的新的治疗方法。
本发明的还有一个目的是提供制备新的药物组合物的方法。
本发明的其它目的通过下面的详细描述将更加清楚，且这些对本领域技术人员来说是显而易见的。
发明概述
本发明特别包括下列，单独或其组合：具有下式的化合物：或其药学上可接受的盐或其氧化物其中
R3是其中
A，B和D分别是CH，或A，B和D中的一个或两个是N而其它的是CH；
R11是苯基，苯并咪唑基，或单环杂芳基，它们可被选自烷基，卤素，CF3，氨基，硝基，氰基，酰氨基，烷氧基，酰基，苯基和单环杂芳基的取代基取代一次或多次；且
R6和R7之一是氢且另一个是吡咯基，它可被选自卤素，烷基，苯基和烷氧基的取代基取代一次或多次；上述化合物，它是1-(3-(3-吡啶基)苯基)-5-(1-吡咯基)苯并咪唑，或1-(3-(5-嘧啶基)苯基)-5-(1-吡咯基)苯并咪唑，或其药学上可接受的盐或其氧化物；
含有有效剂量的上述任一化合物，或其药学上可接受的加成盐或其氧化物，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的的药物组合物；
使用上述任一化合物制备药物用于治疗活的动物，包括人的障碍或疾病，这些疾病是对中枢神经系统的GABAA受体复合物调节的应答；
使用上述任一化合物制备药物用于治疗活的动物，包括人的障碍或疾病，这些疾病是对中枢神经系统的GABAA受体复合物正调节的应答；
使用上述任一化合物制备药物用于治疗焦虑，睡眠障碍，记忆障碍，癫痫和其它任何惊厥性的疾病；
治疗活动物包括人的障碍或疾病的方法，这些障碍或疾病是对中枢神经系统的GABAA受体复合物调节的应答，它包括使用治疗有效量的上述任一化合物对有病的活的动物包括人给药。
上述方法中，其中所治疗的障碍或疾病是对GABAA受体复合物正调节的应答；
上述方法中，治疗的是焦虑，睡眠障碍，记忆障碍，癫痫或其它惊厥性的疾病；和
上述方法中，其中活性组分以其药物组合物的形式给药，其中含有药学上可接受的载体或稀释剂。
卤素是氟，氯，溴或碘。
烷基指直链或支链1-8碳原子的烷基或3-7碳原子的环烷基，包括但并不限制于，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基；优选甲基，乙基，丙基，异丙基和叔丁基。
烷氧基指-O-烷基，其中烷基定义如上。
酰基指-(C＝O)-H或-(C＝O)-烷基，其中烷基定义如上。
酰基氨基是指酰基-NH-，其中酰基定义如上。
氨基是指-NH2，或-NH-烷基或-N-(烷基)2，其中烷基定义如上。
单环杂芳基是指5-或6-员杂环单环基。这类单环杂芳基包括，例如，噁唑-2-基，噁唑-4-基，噁唑-5-基，异噁唑-3-基，异噁唑-4-基，异噁唑-5-基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，异噻唑-5-基，1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噁二唑-5-基，1，2，4-噻二唑-3-基，1，2，4-噻二唑-5-基，1，2，5-噁二唑-3-基，1，2，5-噁二唑-4-基，1，2，5-噻二唑-3-基 1，2，5-噻二唑-4-基，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，2-吡嗪基，1-吡唑基，3-吡唑基，和4-吡唑基。
药学上可接受的加成盐的例子包括无机和有机酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，硫酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，富马酸盐，扁桃酸盐，苯甲酸盐，抗坏血酸盐，桂皮酸盐，苯磺酸盐，甲磺酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，谷氨酸盐，乙醇酸盐，对甲苯磺酸盐，甲酸盐，丙二酸盐，萘-2-磺酸盐，水杨酸盐和乙酸盐。
其它的酸如草酸，虽然其本身不是药学上可接受的，但它可用于制备成盐用作制备本发明化合物或其药学上可接受的酸加成盐的中间体。这些盐可按照本领域已知的方法制备。
另外，本发明化合物可以非溶剂化物或与药学上可接受的溶剂如水，乙醇等一起以溶剂化物的形式存在。一般地，对于本发明的目的溶剂化的形式被认为与非溶剂化物的形式相同。
本发明的一些化合物以(+)和(-)以及外消旋的形式存在。可用已知方法将外消旋形式拆分为旋光对映体，例如，使用光活性酸分离其非对映体盐，以及使用碱处理释放出光活性胺化合物。另一拆分外消旋体为旋光对映体的方法是使用光活性基质的色谱。本发明的外消旋化合物可被拆分为其旋光对映体，例如，通过分步结晶d-或1-(酒石酸盐，扁桃酸盐，或樟脑磺酸盐)盐。本发明化合物也可被拆分形成非对映异构体酰胺，通过本发明化合物与光活性的活化的羧酸反应，这些羧酸衍生自(+)或(-)苯基丙氨酸，(+)或(-)苯基甘氨酸，(+)或(-)樟脑酸，或通过使本发明化合物与光活性的氯甲酸酯等反应形成非对映异构体的氨基甲酸酯。
可使用的拆分光学异构体的其它方法对本领域的普通技术人员是已知的。这些方法包括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在“对映体，消旋体，和拆分”，John Wiley和Sons，纽约(1981)中讨论的方法。
本发明的化合物可通过许多方法制备。
本发明的化合物及其药学上可接受的衍生物可通过本领域中任何已知的用于制备结构类似的化合物的方法制备，且其制备方法如下面实施例所述。
图1描述了制备本发明化合物其中R6是吡咯基且R7是氢的方法。本发明化合物中R7是吡咯基且R6是氢的化合物可用类似的方法合成。
本专利申请中描述的方法所使用的起始物是已知的或可用已知方法从商业可得的化学物质制备的。
这里描述的反应产物可使用常规方法如萃取，结晶，蒸馏，色谱等方法分离。
生物学
4-氨基丁酸(GABA)是主要的抑制性神经递质并在整个中枢和外周神经系统都发挥作用。现在已知两种类型的GABA受体，GABAA和GABAB受体。近代分子生物学证明GABAA受体可再继续分为多个亚受体(subreceptor)，这与使用特定的苯并二氮杂鎓受体配体观察到的选择性和或部分药理效果一致，而与使用标准的苯并二氮杂鎓受体配体如安定观察到的无选择性相反。GABA受体的活化导致膜电位的改变(超极化)。GABAA受体联合氯化物流入量通过它结合和调节氯化物通道，而GABAB受体间接活化改变钾和钙通道以及修饰第二信使产生。GABAA识别位点可被例如GABA，蝇蕈醇，和异四氢烟酸活化，但不能被GABAB激动剂例如巴氯芬活化。在苯并二氮杂鎓受体位点调节GABAA识别位点可选择性用3H-氟硝安定标记。通过估计试验化合物代替3H-氟硝安定的能力测定不同潜在配体对苯并二氮杂鎓受体位点的亲和力。
方法组织制备：除非另外指明，制备在0-4℃进行。使用Ultra-Turrax匀化器将雄性Wistar鼠(150-200g)的大脑皮质在20ml Tris-HCl(30mM，pH 7.4)中匀化5-10秒。将悬浮液在27,000×g离心15分钟并将小丸用缓冲液洗涤3次(27,000×g离心10分钟)。洗涤后的小丸在20ml缓冲液中匀化并在水浴(37℃)孵化30分钟以除去内原的GABA，然后在27,000×g离心10分钟。将小丸在缓冲液中匀化并在27,000×g离心10分钟。最后将小丸再悬浮于30ml缓冲液并将制备液在-20℃冷冻保存。测定：将膜制备液解冻并在2℃27,000×g离心10分钟。将小丸用20ml50mM Tris-柠檬酸盐，pH 7.1使用Ultra-Turrax匀化器洗涤两次，并在27,000×g离心10分钟。将此小丸再悬浮于50mM Tris-柠檬酸盐，pH7.1(500ml缓冲液/g原组织)，然后进行结合分析。将等分的0.5ml组织加入25μl试验溶液和25μl3H-FNM(最终浓度1nM)，混合并在2℃保温40分钟。使用氯硝西泮(1μM，最终浓度)测定非特异性结合。保温后，向样品中加入5ml冰冷却的缓冲液并直接在抽吸条件下倒在Whatman GF/C玻璃纤维滤器上，并立即用5ml冰冷却的缓冲液洗涤。使用常规液体闪烁计数测定过滤器上的放射性。特异性结合是总结合数减去非特异性结合数。
试验值计为IC50(试验物质抑制50％的3H-FNM特异性结合的浓度(nM))。
选择本发明化合物进行试验的试验结果列于下表：
表
试验化合物： IC50(nM)1-(3-(3-吡啶基)-苯基)-5-(1-吡咯基)苯并咪唑 8.4
药物组合物
为了用于治疗，本发明化合物虽然可以其粗化合物的形式给药，但优选使用本发明化合物为活性组分的药物组合物形式给药。
本发明进一步提供药物组合物，它含有本发明化合物或其药学上可接受的盐或衍生物与一种或多种药学上可接受的载体和，任意地，其它治疗和/或预防组分。载体必须是“可接受”的，在某种意义上说是要与组合物的其它组分相容并对其受者无害。
药物组合物包括那些适用于口服，直肠，鼻，局部(包括颊和舌下)，阴道或胃肠外(包括肌内，皮下和静脉)给药的形式或适用于吸入或吹入给药。
本发明的化合物，与常规助剂，载体，或稀释剂一起制成药物组合物和单元计量形式，且这些形式可以固体，如片剂，或填充胶囊，或液体如溶液，悬浮液，乳液，酏剂，或充填相同物质的胶囊用于口服，以栓剂用于直肠给药；或以无菌可注射溶液用于胃肠外给药(包括皮下)。这些药物组合物和单元剂量形式可含有常规量的常规组分，有或无附加的活性化合物或物质，且这些单元剂量可含有合适的与要使用的日剂量范围相同的有效量的活性组分。组合物含有一(1)毫克活性组分或更宽，0.01到一百(100)毫克/每片，是合适的代表性的单元剂量形式。
本发明化合物可以较大变化的口服或胃肠外剂量形式给药。这对于本领域的技术人员来说是显而易见的，下列剂量形式含有活性组分，既可以是本发明化合物，也可以是本发明化合物药学上可接受的盐。
为了从本发明化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体既可以是固体也可以是液体。固体形式的制剂包括粉剂，片剂，丸剂，胶囊，扁胶囊，栓剂，和可分散颗粒。
固体载体可以是一种或多种物质，也可同时用作稀释剂，矫味剂，增溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘合剂，防腐剂，片崩解剂，或外封材料。
在粉剂中，载体是被细分的固体与细分的活化组分组成混合物。
在片剂中，活性组分与具有粘性的载体以合适的比例混合并压成所需的形状和大小。
粉剂和片剂优选含有1-70％活性化合物。合适的载体是碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，西黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可脂等。“制剂”是指包括活性组分与外封材料作为载体形成胶囊，其中活性组分，有或无载体，被载体包围，这样使它们成为一体。类似地，可制成扁胶囊和锭剂。片剂，粉剂，胶囊，丸剂，扁胶囊，和锭剂可作为合适的固体形式用于口服。
为了制备栓剂，先将低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，再将活性组分通过搅拌均匀分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倒入合适大小的模子，使其冷却，并固化。
适用于阴道给药的组合物可采用阴道栓，塞子，乳膏，凝胶，糊剂，泡沫或喷雾剂的形式，含有除了活性组分之外，如载体对本领域的技术人员是已知的。
液体形式的制剂包括溶液，悬浮液，和乳液，例如，水或水丙二醇溶液。例如，胃肠外注射液体制剂可制成在含水丙二醇中的溶液。
本发明化合物可制成胃肠外给药形式(例如，注射，例如大丸剂(bolus)注射或连续注入)且可制成单位剂量形式存在于安瓿，预填充注射器(pre-filled syringes)，以小体积注入或附加防腐剂放在多剂量容器中。组合物可采用悬浮液，溶液，或乳液在油基中或含水赋形剂中，也可含有成形剂(formulatory agent)如悬浮，稳定和/或分散剂。另外，活性组分可制成粉末形式，通过无菌分离无菌固体或从溶液冷冻干燥获得，在使用前与合适的赋形剂，例如，无菌，无热原的水结合。
适用于口服的含水溶液可通过溶解活性组分于水中并且，如果需要加入合适的着色剂，矫味剂，稳定剂和增稠剂制得。
适用于口服的含水悬浮液可通过在含有粘性物质如天然或合成的胶，树脂，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，和其它已知的悬浮剂的水中分散细分的活性组分制备。
还包括在使用前需要转换成液体制剂用于口服的固体制剂。这类液体形式包括溶液，悬浮液，和乳液。这些制剂除了活性组分外可含有，着色剂，矫味剂，稳定剂，缓冲液，人工或天然甜味剂，分散剂，增稠剂，增溶剂等。
为了表皮局部给药，本发明化合物可制成软膏，乳膏或洗剂，或透皮贴剂(transdermal patch)。软膏和乳膏可以，例如，与水或油基一起并加入合适的增稠剂和/或凝胶剂制备。软膏与水或油基一起，且一般还含有一种或多种乳化剂，稳定剂，分散剂，悬浮剂，增稠剂，或着色剂制成。
适用于在口中局部给药的形式包括糖锭剂，含有活性组分在有味的基质中，一般为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；软锭剂含有活性组分在惰性基质中如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；而漱口水含有活性组分在合适的液体载体中。
溶液或悬浮液可按照常规方法直接用于鼻腔，例如，滴管，吸管或喷雾。制剂可提供单或多剂量形式。在后一种情况下，可通过滴管或吸管对患者使用合适的，预定体积的溶液或悬浮液给药。在喷雾时，可通过计量喷雾泵达到目的。
通过呼吸道给药可使用气雾剂形式，其中活性组分被合适的推进燃料(propellant)如氯氟碳(CFC)，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体压力封装。气雾剂一般含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可被计量阀控制。
另外，活性组分可制成干粉形式，例如，本发明化合物与合适的粉末基质如乳糖，淀粉，淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)形成的粉末混合物。一般粉末载体在鼻腔中形成胶。粉末组合物可制成单位剂量形式，例如以胶囊或例如明胶或疱填充药筒的形式，使粉末可通过吸入器的方式给药。
在通过呼吸道给药的制剂中，包括鼻内制剂，化合物一般具有小颗粒体积例如5微米左右。这种小颗粒大小可通过本领域已知的方法获得，如微粉化。
如果需要，也可使用活性组分的缓释制剂。
药物制剂优选制成单位剂量形式。在这种形式中，制剂可再分为含有合适量活性组分的单元剂量。单元剂量可制成包装的制剂，包装中含有单个量的制剂，如包装的片剂，胶囊，和在小瓶或安瓿中的粉末。而且，单元剂量本身也可制成胶囊，片剂，扁胶囊，或锭剂，或以合适的数量制成包装形式。
用于口服给药的片剂或胶囊以及用于静脉给药的液体是优选的组合物。
治疗方法
本发明化合物特别适用于治疗活生物体由于GABAA受体的苯并二氮杂鎓键合位点的亲和力引起的障碍或疾病。这些性质使本发明化合物在治疗惊厥，焦虑，睡眠障碍，记忆障碍以及对GABAA受体调节敏感的疾病特别有效。因此，可通过使用本发明化合物对需要的患者，包括人，减轻或消除与GABAA受体有关的障碍或疾病。这些疾病特别包括惊厥，焦虑，睡眠障碍和记忆障碍。
每日合适的剂量范围为0.01-100毫克，优选0.1-50毫克，更优选0.1-30毫克，根据特定的给药形式，给药途径，给药部位，患者的情况和患者的体重，以及主治医师或主治兽医的优选情况和经验而变化。
下列实施例将进一步说明本发明；但它们并不用于限制本发明。
实施例1
2-硝基-4-(1-吡咯基)氟苯(1a)：向4-氟-3-硝基苯胺(20g，0.13mol)在甲苯(200ml)的悬浮液中加入2，5-二甲氧基四氢呋喃(33ml，0.26mol)和催化量的pTSA。将混合物加热回流2.5小时。在冷却后蒸发除去溶剂，用硅胶柱色谱纯化残留物，使用乙酸乙酯和石油醚(1∶1)的混合物作为洗脱剂。产量：23.1g(87％)，Mp 79-81℃。
2-硝基-4-(2，5-二甲基吡咯-1-基)氟苯(1b)：从4-氟-3-硝基苯胺和2，5-己二酮类似地制备，产率98％，Mp 99-101℃。
实施例2
3-(3-吡啶基)苯胺(2a)：在氮气流下将二乙基3-吡啶基硼烷(16.3g，0.11mol)、3-溴苯胺(12.2ml，0.11mol)、碳酸钾(45.8g，0.33mol)和四(三苯基膦)钯(0)(80mg)的混合物在水(40ml)和二甲氧基乙烷(80ml)的混合物中加热至80℃过夜。冷却后，用水和乙酸乙酯稀释混合物并用槽纹滤纸过滤。分离各层，水相用乙酸乙酯萃取一次。合并后的有机相在硫酸钠上干燥并减压浓缩。残留物溶于乙醇中。加入水并将混合物蒸发至干。在用冰冷水研制后剩余物结晶。收集晶体、干燥并用石油醚洗涤得纯2a(16.3g，87％)，Mp 75-76℃。
实施例3
3-(5-嘧啶基)苯胺(2b)：将5-溴嘧啶(15g，94.3mmol)，3-氨基苯基硼酸半硫酸酯(19.3g，104mmol)、碳酸氢钠(39.6g，472mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1g)在水(75ml)和二甲氧基乙烷(150ml)的混合物中的悬浮液在氮气流下加热到80℃过夜。冷却后，将混合物倾入冰水中。滤出沉淀，用水洗涤并干燥得2b(15g，93％)，Mp 164-165℃。
N-乙酰基3-(5-嘧啶基)苯胺(2c)：用乙酸酐乙酰化2b得2c(15.4g，82％)，Mp157-158℃。
实施例4
3-(1-咪唑基)苯胺(2d)：将1-碘-3-硝基苯(90g，0.36mol)，咪唑(54g，0.79mol)，碳酸钾(54g，0.39mol)和研细的铜粉(1g)的混合物加热至200℃。将熔化物在氮气氛围下搅拌2小时。反应过程中的水蒸气被置于反应容器和冷凝器之间的分子筛捕获。反应完成后，将混合物冷却至100℃并加入水。使反应混合物冷却至室温，滤出粗产物并干燥。用甲苯(200-250ml)重结晶，得到纯的3-(1-咪唑基)硝基苯(54.2g，79％)。Mp.101-102℃。
向3-(1-咪唑基)硝基苯(51.6g，0.27mol)在乙酸(500ml)中溶液加入钯催化剂(5g，5％钯在活性炭上)并将混合物在氢气压下(P开始：4bar)氢化直到氢气吸收停止。将混合物经硅藻土过滤，将滤液蒸发至干，得到2d为淡棕色油。产量：40.4g(93％)。
N-乙酰基3-(1-咪唑基)苯胺(2e)：在室温将2d(5.88g，37mmol)在乙酸酐中搅拌1小时。将混合物倒入冰水中并加入氢氧化钠水溶液(12M)碱化。滤出产物，用水洗涤并干燥，得到2e(6.34g，85％)。Mp 181-183℃。
实施例5
3-(2-吡啶基)苯胺(2f)：向2-(3-硝基苯基)吡啶(按照J.Chem.Soc.1958p.1795的方法制备的)(12.7g，63.5mmol)在无水乙醇中的溶液加入钯催化剂(1.3g，5％Pd在活性炭上)并将混合物在常压下氢化直至氢气吸收停止。将混合物提供硅藻土过滤，并减压浓缩滤液。剩余物用硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯和石油醚(9∶1)的混合物作为洗脱剂，得到2f(9.5g，88％)，为淡棕色油。
N-乙酰基3-(2-吡啶基)苯胺(2g)：将2f(5.6g，32.9mmol)和乙酐(20ml)的混合物在环境温度下搅拌1小时。将混合物倒入冰水中并用10M氢氧化钠碱化。滤出产品，用水洗涤并干燥。产量：5.5g(79％)。Mp133-134℃。
实施例6
2-(二甲基氨基)嘧啶：将2-氯嘧啶(5g，43.65mmol)在干燥THF(50ml)中的溶液用气体二甲基胺饱和。将混合物在室温搅拌1小时，然后蒸发溶剂。剩余物用水和乙酸乙酯分配。水相用乙酸乙酯萃取。合并后的有机相用硫酸钠干燥，然后蒸发得到产物为棕色油。产量：5.07g(94％)。
5-溴-2-(二甲基氨基)嘧啶：将上面的产物(5.07g，41.22mmol)溶于冰醋酸(25ml)并加入溴(2.15ml，41.95mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后倒入冰水。加入10M氢氧化钠碱化混合物。滤出产物，用水洗涤并干燥。得到4.72g(57％)。Mp 162-164℃。
3-(2-(二甲基氨基)-5-嘧啶基)苯胺(2h)：将5-溴-2-(二甲基氨基)嘧啶(6.76g，33.17mmol)， 3-氨基苯基硼酸半硫酸酯(7.4g，39.78mmol)，碳酸钾(13.73g，99.49mmol)，1，3-丙二醇(12ml，166mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(0.2g)在水(30ml)和二甲氧乙烷(60ml)的混合物中的混合物在氮气流下加热至80℃过夜。冷却混合物后用水和乙酸乙酯稀释并通过槽纹滤纸过滤。分层，水相用乙酸乙酯萃取一次。合并有机相并用硫酸钠干燥，蒸发至干。剩余物用乙酸乙酯和石油醚(1∶1)的混合物研制。得到晶体2h(5.26g，74％)。Mp.115.5-117℃。
N-乙酰基3-(2-(二甲基氨基)-5-嘧啶基)苯胺(2i)：2h按在实施例5中描述的2g乙酰化得2i。Mp 183-188℃。
实施例7
N-(3-(3-吡啶基)苯基)-2-硝基-4-(1-吡咯基)苯胺(3a)：将1a(0.5g，2.4mmol)和2a(0.41g，2.4mmol)的混合物在N-甲基-2-吡咯烷酮(2.5ml)中加热到120-135℃2天。在冷却后加入水和稀氢氧化钠并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥萃取液，蒸发溶剂得粗3a。该粗产品用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷，随后用二氯甲烷和甲醇(9∶1)的混合物作洗脱剂得纯3a(0.61g，71％)为油状物。
实施例8
N-(3-(5-嘧啶基)苯基)-2-硝基-4-(1-吡咯基)苯胺(3b)：在0℃和氮氛下向搅拌的2c(4.55g，21.36mmol)在干燥DMF(40ml)的悬浮液中加入氢化钠(0.85g 60％的矿物油分散液)。当停止放出氢气时，加入1a(4g，19.42mmol)，所得的混合物在40℃及氮气下搅拌过夜。冷却后，将混合物倒入水(200ml)中并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的萃取液，减压浓缩并用硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯作洗脱剂，得乙酰化产品(2.8g)，将其在二甲氧基乙烷(40ml)和1M氢氧化钠水溶液的混合物中在室温下搅拌过夜。用水稀释所得混合物。滤出产品，用水洗涤和干燥得3b(2.4g，35％)。Mp 82-84℃。
从1a和2e类似地制备N-(3-(1-咪唑基)苯基)-2-硝基-4-(1-吡咯基)苯胺(3c)，产率：28％，Mp 129-130℃。
从1b和2e类似地制备N-(3-(1-咪唑基)苯基)-2-硝基-4-(2，5-二甲基吡咯-1-基)苯胺(3d)，产率：35％，Mp 191-194℃。
从1a和2g类似地制备N-(3-(2-吡啶基)苯基)-2-硝基-4-(1-吡咯基)苯胺(3e)。产率：30％。该产品作为油状物分离。
从1a和2i类似地制备N-(3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)苯基)-2-硝基-4-(1-吡咯基)苯胺(3f)。产率：20％，Mp166-168℃。
实施例9
N-(3-(3-吡啶基)苯基)-2-氨基-4-(1-吡咯基)苯胺(4a)：将3a(6g，16.85mmol)溶于乙醇(100ml)和THF(25ml)的混合物中。加入硫化钠非水合物(13.35g，56.62mmol)和氯化铵(3g，55.62mmol)，将混合物加热至回流1小时。冷却后，将混合物倒入水(400ml)中，滤出产品、用水洗涤并干燥。产量：5.1g(93％)，Mp178-179℃。
从3b类似地制备N-(3-(5-嘧啶基)苯基)-2-氨基-4-(1-吡咯基)苯胺(4b)。产率：89％，Mp 190-192℃。
从3c类似地制备N-(3-(1-咪唑基)苯基)-2-氨基-4-(1-吡咯基)苯胺(4c)。产率：8 3％，Mp207-212℃。
从3d类似地制备N-(3-(1-咪唑基)苯基)-2-氨基-4-(2，5-二甲基吡咯-1-基)苯胺(4d)。Mp 190℃(分解)。
从3e类似地制备N-(3-(2-吡啶基)苯基)-2-氨基-4-(1-吡咯基)苯胺(4e)。产率：98％，Mp135-140℃。
实施例10
N-(3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)苯基)-2-氨基-4-(1-吡咯基)苯胺(4f)：向3f(0.2g，0.5mmol)在无水乙醇的悬浮液中加入钯催化剂(5％Pd在活性炭上)，在环境温度下将混合物氢化直至停止吸收氢。用硅藻土过滤并减压浓缩滤液。该粗产吕直接用于下一步。见实施例11。
实施例11
1-(3-(3-吡啶基)苯基)-5-(1-吡咯)苯并咪唑(5a)：将4a(5g，15.34mmol)在甲酸(50ml)中的溶液加热至回流45分钟。在冷却后，将混合物倒入到剧烈搅拌的碎冰(100g)和氢氧化钠水溶液(100ml，12M)的混合物中。滤出沉淀、用水洗涤并干燥。将粗产品溶在二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物中并经短硅胶柱过滤。蒸发滤液至干并用甲苯重结晶剩余物。产率：3.5g(68％)。Mp 176-177℃。
从4c类似地制备1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(1-吡咯基)苯并咪唑(5c)。产率：70％。Mp 131-134℃。
从4e类似地制备1-(3-(2-吡啶基)苯基)-5-(1-吡咯基)苯并咪唑(5e)。产率：49％。Mp 147-148℃。
从4f制备1-(3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)苯基)5-(1-吡咯基)苯并咪唑(5f)。产率：32％。Mp 237-238℃。
实施例12
1-(3-(5-嘧啶)苯基)-5-(1-吡咯基)苯并咪唑(5b)：4b(1.6g，4.9mmol)、二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(1ml，7.35mmol)和催化量的pTSA的混合物在干燥的甲苯(15ml)中加热到回流3小时。将混合物在减压下浓缩且剩余物用硅胶色谱纯化，次序地使用乙酸乙酯和乙酸乙酯与甲醇(9∶1)的混合物作洗脱剂。得5b：1.5g(91％)。Mp 197-198℃。从4d类似地制备1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(2，5-二甲基吡咯-1-基)苯并咪唑(5d)。产率：23％，Mp 141-142℃。