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用作氧化氮合成酶抑制剂的环状脒基制剂
    1995年4月20日申请了US 08/425,831的CIP，其内容均作为本文参考。

                          发明领域

    本发明涉及脒基衍生物化合物，含有这些新的化合物的药物组合物以及它们在治疗方面的应用，特别是它们作为氧化氮合成酶抑制剂的应用。

                          发明背景

    早在二十世纪八十年代初期，人们已发现，乙酰胆碱所引起的血管舒张依赖于内皮的存在并且此活性归因于一种被称作内皮衍生的舒张因子(EDRF)的不稳定体液因子。一百多年来，人们早已公知，氧化氮(NO)具有血管舒张药活性并且NO是亚硝酸异戊酯、三亚硝酸甘油酯和其他血管舒张药的活性成分。最近对作为NO的EDRF进行的鉴定与一种生物化学途径的发现相吻合，通过该途径，NO被称作NO合成酶的一种酶由氨基酸L-精氨酸合成。

    NO是可溶性鸟苷酸环化酶的内原性刺激质并且除了内皮依赖性舒张以外，它还与许多生物活性有关，包括吞噬细胞的细胞毒性和中枢神经系统中细胞-细胞间传送(参见Moncada等人，BiochemicalPharmacology，38，1709～1715(1989)和Moncada等人，Pharmacological Reviews，43，109～142(1991))。现在人们认为，NO产生过量可引起许多疾病，特别是与因例如中毒性休克和用某些细胞因子进行治疗所引起的全身性低血压有关的疾病。

    现已有报道(WO 91/04024和GB-A-2240041)，由L-精氨酸合成NO的反应可以用L-精氨酸类似物 L-N-单甲基-精氨酸(L-NMMA)抑制，并且治疗上可以使用L-NMMA治疗中毒性休克和其他类型的全身性低血压症。除了L-NMMA以外，WO 91/04024和EP-A-0446699中还公开了可用于同一目的的治疗上可以应用的某些其他NO合成酶抑制剂。

    近来较明显的是，存在有下列至少三种NO合成酶：

    (i)位于内皮中，在受体或物理刺激应答中释放NO的  Ca++/钙调节蛋白依赖性组成酶。

    (ii)位于脑中，在受体或物理刺激应答中释放NO地  Ca++/钙调节蛋白依赖性组成酶。

    (iii)血管平滑肌、巨噬细胞、内皮细胞以及许多其他细胞被内毒素和细胞因子激活后诱导的Ca++非依赖性酶。一经表达，这种NO合成诱导酶合成NO将会持续较长一段时间。

    由组成酶释放的NO作为一种转导变异机理起作用，表现为几种生理应答，诱导酶产生的NO是肿瘤细胞的细胞毒性分子并且会侵袭微生物。而且，很显然，NO过量产生的副作用，特别是在病理性血管舒张和组织损伤方面，可能主要由于NO合成诱导酶合成NO所造成的。

    另外，还有证据表明，NO可能与软骨变性有关，这种变性发生在某些病症例如关节炎疾病中，而且，人们还知道，当患有类风湿性关节炎时，NO的合成会增加。因此，进而在许多病理条件下，包括自身免疫性疾病和/或影响关节的炎性疾病例如关节炎、肠炎、心血管局部缺血、糖尿病、痛觉过敏(异常性疼痛)、大脑局部缺血(包括病灶性局部缺血、血栓形成引起的中风和完全性局部缺血、心动停止所引起的并发症)以及由NO介导的其他CNS疾病中，抑制由L-精氨酸生成NO是有利的。

    在其他疾病包括由各种不同原因引起的与败血病和/或中毒性休克有关的、用细胞因子例如TNF、IL-1和IL-2进行治疗有关的、以及在移植中为缩短免疫抑制时间而进行的辅助治疗有关的全身性低血压中，抑制由L-精氨酸生成NO是较有利的。而且对于其他疾病，包括自身免疫疾病和/或炎症疾病例如对关节有影响的疾病，如关节炎或ARDS或肠炎，或者哮喘、心血管局部缺血、充血性心力衰竭、心肌炎、动脉粥样硬化、偏头痛、消化性食管炎、腹泻、肠激惹综合症、囊纤维变性、肺气肿、糖尿病、痛觉过敏(异常性疼痛)、大脑局部缺血(包括病灶性局部缺血、血栓形成性中风和完全性局部缺血、继发于心脏停跳)以及由NO介导的其他CNS疾病，包括长期依赖施用鸦片制剂止痛剂的患者的鸦片制剂耐受、施用苯并二氮类药患者中的苯并二氮类药耐受以及其他成瘾行为如尼古丁和饮食紊乱，抑制由L-精氨酸生成NO是有利的。

    某些治疗上被推荐使用的NO合成酶抑制剂，特别是L-NMMA，是非选择性，因为它们可同时抑制NO合成组成酶和诱导酶。为了避免因抑制NO-合成组成酶过度而引起的潜在的严重后果例如低血压和可能出现的血栓形成及组织损伤，使用此类非选择性NO合成酶抑制剂需特别小心。特别是，在用L-NMMA用于治疗中毒性休克时，已有建议，在整个治疗过程中必须对患者的血压进行连续监测。因而，虽然在采取适宜的预防措施时，非选择性NO合成酶抑制剂具有治疗用途，但具有选择性的NO合成酶抑制剂，即对NO合成诱导酶的抑制作用较NO合成组成酶在程度上来讲更加显著的选择性NO合成酶抑制剂，将具有更大的治疗益处和更易于使用。

    WO 94/12165、WO 94/14780、WO 93/13055、EP 0446699A1和美国专利5,132,453公开了可抑制氧化氮合成并且优先抑制氧化氮诱导型合成酶的化合物。这些文献的全部内容均作为本文的参考，就象被写入本文一样。

                             发明概述

    本发明提供了新的脒基衍生物。这些新的抑制剂化合物可由下列化学式(I)表示：

    R1选自可被下列所述一个或多个取代基任意取代的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述取代基是：低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、羟基、低级烷氧基、巯基、低级硫代烷氧基(thioalkoxy)、S(O)R9、S(O)2R9、卤素、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基、氨基芳基、烷氨基芳基、酰氨基、羧基、烷酯基、芳酯基、芳烷酯基、氰基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基、氨基羰基氨基烷基、卤代烷基、SO2NR7R9，其中所述所有取代基均可被下列一个或多个基团任意取代，所述基团是：卤素、低级烷基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、烷芳酯基、羟基、低级烷氧基；

    L选自低级亚烷基、低级亚烯基、低级亚炔基和-(CH2)m-D-(CH2)n-；

    D选自O、S、SO、SO2、SO2NR7、NR7SO2、NR8、POOR7、PO(R7)2、POOR7NR7、NR7POOR7、C(O)、C(O)O；

    R7是氢、低级烷基或芳基；

    R8是氢、低级烷基、COR9或CO2R9；

    R9是低级烷基或芳基；

    m＝0至约7；

    n＝0至约5；

    其中L可被下列一个或多个取代基任意取代：低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、羟基、低级烷氧基、巯基、低级硫代烷氧基、S(O)R9、S(O)2R9、卤素、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基、氨基芳基、烷氨基芳基、酰氨基、羧基、烷酯基、芳酯基、芳烷酯基、氰基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基、氨基羰基氨基烷基、卤代烷基、SO2NR7R9、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、内酯基、内酰胺基、脒基、异脲、异硫脲、胍基、被取代的胍基，其中所述所有取代基可被下列一个或多个基团任意取代：低级烷基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、烷芳酯基、羟基、低级烷氧基、硝基、脒基、胍基、被取代的胍基；和

    X选自NH、O、S、(CH2)p和CH＝CH；

    p＝0至约4；

    A选自(CH2)q、CH＝CH；

    q＝1至约2；

    B选自(CH2)v、CH＝CH；

    v＝1至约2；

    R2、R3和R4独立地选自氢、低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、羟基、低级烷氧基、巯基、低级硫代烷氧基、S(O)R9、S(O)2R9、卤素、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基、氨基芳基、烷氨基芳基、酰氨基、羧基、烷酯基、芳酯基、芳烷酯基、氰基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基、氨基羰基氨基烷基、卤代烷基、SO2NR7R9，其中所述所有取代基均可被下列一个或多个基团任意取代，所述基团是：卤素、低级烷基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、烷芳酯基、羟基、低级烷氧基；和并且R2、R3可一起任意地形成环外双键、脂环族烃、杂环或芳族烃并且所述任意形成的单元可被下列一个或多个基团任意取代，所述基团是：可被羧基、烷酯基、芳酯基、烷芳酯基和低级烷氧基任意取代的低级烷基、低级链烯基、低级链炔基；和R5、R6独立地选自氢、羟基和烷氧基。

    另一方面，本发明涉及给所述患者施用氧化氮合成抑制量的式(I)化合物，以抑制需要此种抑制或治疗的患者中氧化氮合成的方法，所述化合物可相对氧化氮合成酶的组成酶形式而言优先抑制氧化氮合成酶的诱导酶形式。

    本发明还涉及一种含有式(I)化合物的药物组合物。

    上述化合物和组合物可用作氧化氮合成酶抑制剂。这些化合物还也可优先抑制所述的诱导酶形式。    

    在氧化氮介导的疾病中，抑制由L-精氨酸产生NO后能获得好处的疾病包括各种由各种不同因素引起的与败血病和/或中毒性休克有关的、用细胞因子例如TNF、IL-1和IL-2进行治疗有关的以及与移植中为缩短免疫抑制时间而进行的辅助治疗有关的全身性低血压等。其中抑制由L-精氨酸生成NO较有利的疾病还包括自身免疫疾病和/或炎症疾病例如对关节有影响的疾病，如关节炎或肠炎，心血管局部缺血、糖尿病、充血性心力衰竭、心肌炎、动脉粥样硬化、偏头痛、消化性食管炎、腹泻、肠激惹综合症、囊纤维变性、肺气肿、痛觉过敏(异常性疼痛)、大脑局部缺血(包括病灶性局部缺血、血栓形成引起的中风和完全性局部缺血，继发于心动停止)以及由NO介导的其他CNS疾病，包括长期施用鸦片制剂的患者中鸦片制剂的耐受性、施用苯并二氮类药的患者中苯并二氮类药的耐受性以及其他成瘾行为如尼古丁和饮食紊乱。

    本发明包括盐，特别是酸加成盐形式的式(I)化合物。适宜的盐包括与有机和无机酸形成的盐。此类酸加成盐通常是药物上可接受的，而药物上不可接受的盐可用于所需化合物的分离和纯化。这样，优选的盐包括与盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸等形成的盐。(例如，参见S.M.Berge等人的Pharmaceutical，Salts，J.Pharm.Sci.，1977，66，1～19)所述式(I)化合物的盐可通过将游离碱形式的适宜化合物与适宜的酸反应制得。

    虽然，式(I)化合物可以以原始的化学物质形式施用，但优选的是药物制剂形式。因此，本发明另一方面提供了一种药物制剂，所述药物制剂含有式(I)化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物和一种或多种药物上可接受的载体以及任意地一种或多种其他治疗组份。所述“载体”必须是药物上可接受的，即指能与制剂中所述其他成分相容，而又不会对受治疗者有害。

    所述制剂包括适宜口服、非肠道(包括皮下、真皮内、肌内、静脉内和关节内)、直肠和局部(包括皮肤、颊、舌下和眼内)施用的制剂，而最优选的施用方式取决于例如所述患者的状况和疾病情况。所述制剂通常可以是单剂形式并且可用药物领域公知的任何方法制备。所有方法均包括将式(I)化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，所述制剂可以通过下述方法制得，即将所述活性成分与液体载体或精细的固体载体或者它们两种同时结合，然后，如果必要，可将产物制成所需的制剂形式。

    本发明适于口服的制剂可以是物理单元形式例如分别含有预定量的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂；也可是粉剂或颗粒剂；水溶液或非水溶液形式的溶液或悬浮液；或者水包油乳液或油包水乳液。所述活性成分也可以以大丸剂、药糖剂或糊剂形式存在。

    片剂可以任意地通过与一种或多种辅助成分压制或模压制得。压制片可以通过用适宜的机械将任意地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润湿剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动体如粉末或颗粒中的所述活性成分压制而制得。模印片可以通过用适宜的机械将用惰性液体稀释剂润湿的所述粉末状化合物的混合物模压制得。所述片剂可以任意地被包衣或刻痕并且可以配制成适于缓释或控释所述活性成分的形式。

    适于非肠道施用的制剂包括水溶液和非水溶液无菌注射液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂和可使所述制剂与所治疗患者的血液等渗的溶质；和水溶液和非水溶液无菌悬浮液，其可以含有悬浮剂和增稠剂。所述制剂可以置于单剂或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小管中，并且可以在冷冻干燥条件下贮存，在使用前，只需加入无菌液体载体例如生理盐水、注射用水。临时性的注射液和悬浮液可以由上述无菌粉剂、颗粒剂和片剂制得。

    适于直肠施用的制剂可以是含有通常使用的载体如可可脂或聚乙二醇的栓剂。

    适于口腔中例如经颊或舌下局部施用的制剂包括由在所述调味基质如蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中的所述活性成分构成的锭剂，和由在基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的所述活性成分构成的软锭剂。

    适于吸入法施用的制剂可以用例如US 5,458,135和US 5,447,150中所述方法制成气雾剂形式。

    优选的单剂制剂是下文所述的含有有效剂量或者适宜的分数剂量的所述活性成分的制剂。

    可以理解的是，除了上述特别指出的成分以外，本发明所述制剂还可含有对于所讨论制剂形式而言本领域通常使用的其他试剂，例如，适于口服的制剂可含有调味剂。

    口服或经注射施用本发明化合物的剂量可以是0.001～2500mg/kg/天。成人的剂量范围通常是0.005～10g/天。片剂或上述独立单元形式的其他制剂通常含有在此种剂量下有效量的或多倍剂量的本发明化合物，例如，每单位含有5mg～500mg，通常为10mg～200mg范围内。

    式(I)化合物优选地是通过口服或注射(静脉内或皮下)施用。给患者施用化合物的确切剂量有赖于治疗医生。但是，所用剂量将取决于许多因素包括患者的年龄和性别，需要治疗的具体疾病及其严重程度。而且，根据所述疾病及其严重程度，可以选用不同的用药方式。

    本文单独或结合形式使用的术语“低级烷基”是指含1～约10个，优选1～约8个碳原子并且更优选的是含1～约6个碳原子的无环烷基。此类基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基等。

    术语“低级链烯基”是指至少含有一个双键的不饱和无环烃基。此基团可含有约2～约10个碳原子，优选约2～约8个碳原子并且更优选含有约2～约6个碳原子。适宜的链烯基基团的实例包括丙烯基、丁-1-烯基、异丁烯基、戊烯-1-基、2-2-甲基丁烯-1-基、3-甲基丁烯-1-基、己烯-1-基、庚烯-1-基和辛烯-1-基等。

    术语“低级链炔基”是指含有一个或多个三键的不饱和无环烃基。此基团可含有约2～约10个碳原子，优选约2～约8个碳原子并且更优选含有约2～约6个碳原子。适宜的链炔基基团的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基、3，3-二甲基丁炔-1-基等。

    术语“脂环烃”或“环烷基”是指其中所述环含有3～约10个碳原子并且优选3～约6个碳原子的脂族基团。适宜的脂环基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基等。

    术语“芳族烃基”是指4～约16个碳原子，优选6～约12个碳原子，更优选6～约10个碳原子的基团。适宜的芳族烃基的实例包括苯基、萘基等。

    本文所用术语“芳基”是指可含有0～4个杂原子的5-和6-元单芳基。有代表性的芳基包括苯基、噻吩基、呋喃基、(异)噁唑基等。

    术语DCM是指二氯甲烷。

    术语DEAD是指偶氮二羧酸二乙酯。

    术语DIBAL-H是指二异丁基氢化铝。

    术语DMAP是指二甲基氨基吡啶。

    术语DMSO是指二甲亚砜。

    术语EDC是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。

    术语“杂环基”是指饱和或不饱和环烃基，包括含有4～约10个碳原子，优选约5～约6个碳原子；其中1～约4个碳原子可被氮、氧、硫或羰基替代的芳环系。所述“杂环基”可与芳族烃基稠合。适宜的实例包括吡咯基、吡啶基、吡唑基、三唑基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、四唑基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑啉基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、哌啶基、1，4-二氧杂环己烷基、吗啉基、1，4-二硫杂环己烷基、硫代吗啉基、吡嗪基、哌嗪基、三嗪基、1，3，5-三硫杂环己烷基、苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基等。

    术语HOBT是指N-羟基苯并三唑。

    单独或结合形式使用的术语“低级烷氧基”是指烷基醚基团，其中所述烷基如上述定义并且最优选含有1～约4个碳原子。适宜的烷基醚基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。

    单独或结合形式使用的术语“低级硫代烷氧基”是指烷基硫醚基团，其中所述烷基如上述定义并且最优选含有1～约4个碳原子。适宜的烷基硫醚基团的实例包括硫代甲氧基、硫代乙氧基、硫代-正丙氧基、硫代-异丙氧基、硫代-正丁氧基、硫代-异丁氧基、硫代-仲丁氧基、硫代-叔丁氧基等。

    本文所用术语烷氧羰基是指与羰基(C＝O)相连的上述定义的烷氧基。

    术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

    术语mcpba是指间氯过苯甲酸。

    术语NMM是指N-甲基吗啉。        

    术语NMMO是指4-甲基吗啉N-氧化物。

    术语“前药”是指在体内变得活性更强的化合物。

    术语亚磺酰基是指SO。

    术语磺酰基是指SO2。

    术语TEA是指三乙胺。

    术语TMSN3是指叠氮三甲基硅烷。

    本文所指对患者的“治疗”意指包括预防。

    本文所述及的所有美国或外国参考文献、专利或专利申请文件均作为本文参考。

    本发明所述化合物可以以几何异构体或立体异构体形式存在。本发明所有这类化合物均被认为落入本发明范围内，此类化合物包括顺-和反-几何异构体，E-和Z-几何异构体，R-和S-对映体，非对映体，d-异构体，1-异构体，及其外消旋混合物以及它们的其他混合物。下文公开了可用于制备本发明化合物的十九种一般合成方法。反应路线1：    a)Mg，THF；b)CuI，-30℃；c)-30℃～0℃或室温；d)DMSO，草酰氯，CH2Cl2，-70℃；e)Et3N，-70℃～0℃；f)NH2OH，NaOAc，EtOH；g)PhSO2Cl，NaOH，H2O，丙酮[随后拆分和或H2，Pd/C还原，其中R1＝苯基]；h)Me3O+BF4-；i)NH4Cl；j)K2CO3或NaH，DMF；k)NaCN，DMSO，H2O，加热；l)DMF，L-R1(其中L′-R1是CH2＝CHCO-R1)；m)1N LiOH，MeOH。反应路线2：a)NH2OH，NaOAc，EtOH；b)PhSO2Cl，NaOH，H2O，丙酮；c)间氯过苯甲酸，CH2Cl2；d)Me3O+BF4-，CH2Cl2；e)NH4Cl，MeOH。反应路线3：a)NaH，DMF；b)Ph3P，偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)，THF；c)Me3O+BF4-，CH2Cl2；d)NH4Cl，MeOH；e)乙酸酐，吡啶。反应路线4：a)Pd(OAc)2，三-邻甲苯基膦，Et3N，MeCN，其中R1＝取代或未被取代的芳族或杂芳族环；b)Me3O+BF4-，CH2Cl2；c)NH4Cl，MeOH；d)H2，Pd/C。反应路线5：a)Cl3CN，NaH，二甲苯，D；b)Ru催化剂；c)Bu3SNH；d)Me3O+BF4-，CH2Cl2；e)NH4Cl，MeOH。反应路线6：a)碱；b)H2/RaNi，55℃；c)Me3O+BF4-，CH2Cl2；d)NH4Cl，MeOH。反应路线7：a)R2COR3；b)碱，R4CH2CO2Me；c)H2/RaNi，55℃；d)Me3O+BF4-；e)NH4Cl反应路线8：a)HCl；b)Zn/BrCH2杂环；c)Et3SiH；d)Me3O+F4-；e)NH4Cl，MeOH反应路线9：a)HCl；b)Zn/BrCH2杂环-CO2Et；c)NaOH，MeOH；d)叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(TBDMSCl)；e)Me3O+BF4-，CH2Cl2；f)NH4Cl，MeOH；f)HCl反应路线10：a)H2，Rh/C，HOAc或H2，PtO2/C，HOAc反应路线11：

    Y＝芳基、CF3、烷氧羰基

    Z＝5元杂环(含1～4个N、和/或O、和/或S)，

    被1～3个所述基团例如：CO2H、烷氧羰基、SO2NH2、SO3H、烷基磺酰胺和硝基取代的苯基或吡啶基。

    a)Et3N、甲苯；b)Me3O+BF4-，CH2Cl2；c)NH4Cl，CH3OH；

    d)DDQ，苯。反应路线12：Y＝芳基、CF3、烷氧羰基a)Et3N、乙醚(或甲苯)；b)Me3O+BF4-，CH2Cl2；c)NH4Cl，CH3OH；d)MnO2，苯/二噁烷。反应路线13：

    Y＝芳基、CF3、烷氧羰基

    Z＝5元杂环(含1～4个N、和/或O、和/或S)，

    被1～3个所述基团例如：CO2H、烷氧羰基、SO2NH2、SO3H、烷基磺酰胺、硝基取代的苯基或吡啶基。

    a)Et3N、甲苯；b)Me3O+BF4-，CH2Cl2；c)NH4Cl，CH3OH。反应路线14：R＝氢、氨基、烷基、链烯基、链炔基、羧基、酯、苯基、卤素、烷

    氧基、杂环、碳环基，其中所述所有基团均可被任意取代；E＝氰基、羧基、酯、硝基、杂环；G＝氢、烷基、卤代烷基、烷酯基、羧基、酯；R和G可形成含有4～7个碳原子的碳环。a)DMF，回流，24小时；加入H2O，回流，1小时；b)NLiOH/CH3OH；c)H2N-O-SO3H，HCO2H，回流，3小时；d)Me3O+BF4-，CH2Cl2；e)NH4Cl，CH3OH；f)(t-butylOCO)2O，DMAP，THF；g)六甲基二硅叠氮化锂，THF，PhSeCl；h)30％H2O2，THF；i)4 N HCl，HOAc。    反应路线15：a)O3/Ph3P；b)Ph3P＝CH-CO2CH3；c)(烯丙基)2CuLi；d)CF3CO2H；e)Me3O+BF4-，CH2Cl2；f)OsO4，NMOg)NH4Cl，MeOH；h)稀酸，温热反应路线16：a)二碳酸二叔丁基酯，DMAP，THF；b)O3；c)HN杂环＝含作为环的一部分的NH的杂环，H2，Pd催化剂；d)HCl，MeOH；e)Et3O+BF4-，CH2Cl2；f)NH4Cl，MeOH；g)有机锂碱，TMS2O2；h)Ac2O，吡啶。反应路线17：a)1，4-二氧杂环己烷；b)H3O+；c)Beckmann重排；d)Me3O+BF4-；e)NH3；f)催化氢化；g)见结构图(Z＝离去基团；Y＝CH2，N，O，S)

    其中“n”为1～4的数值。反应路线18：a)1，4-二氧杂环己烷；b)H3O+；c)Beckmann重排；d)Me3O+BF4-；e)NH3；f)催化氢化；g)见结构图(Z＝离去基团；Y＝CH2，N，O，S)

    其中“n”为1～4的数值。反应路线19：a)TBDMSCl，Et3N；b)LiHMDS，ClCO2Me；c)Me3O+BF4-；d)NH4Cl，MeOH；e)催化氢化；f)H3O+。

    无需进一步说明，本领域技术人员可以确信，利用上文所述内容，可最大限度地实现本发明。因此，下文所述优选的具体实施方案仅用于说明目的，而下文所述内容无论如何均不起任何限定作用。

    所有试验均是在无水氮气氛下或氩气氛下进行。除非另有说明，所用所有溶剂和试剂均无需进一步纯化。反应的常规处理包括将反应混合物加入到中性或酸性或碱性水溶液和有机溶剂混合物中，水层用所述有机溶剂萃取n次(×)，合并的有机萃取液用所述水溶液洗涤n次(×)，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并如所述方法纯化。在Still所述条件下，可进行柱色谱分离(Still，W.C.；Kahn，M.；Mitra，A.RapidChromatograhic Technique for Preparative Separation with ModerateResolution.J.Org.Chem.，1978，43，2923～2925)。由1N HCl、HCl的乙醇(EtOH)溶液、2N甲醇溶液或6N HCl二噁烷溶液可制得盐酸盐。薄层色谱可在0.25mm EM预涂覆硅胶60F254的板上进行。高效液相色谱可由C-8或C-18反相柱分几次进行。分析样品于阿布德哈登干燥器中在56℃或78℃下干燥。1H NMR谱由General Electric QE-300或Varian VXR 400 MHz分光计上用四甲基硅烷作内标测得。13C NMR由Varian分光计上在125.8MHz下用四甲基硅烷作内标测得。

                             实施例12-(苯甲基)环己酮肟

    于乙醇(EtOH，90ml)和水(90ml)混合溶剂中，将2-苄基环己酮(Aldrich，9.3g，49.7mmol)样品与羟胺盐酸盐(NH2OH·HCl，4.8g，69.6mmol)和乙酸钠(NaOAc，7.3g，89.5mmol)混合，将此混合物于氮气氛下回流15小时。反应冷却至室温后，减压蒸除所有溶剂，残余物于乙酸乙酯(EtOAc)和水之间配分，有机相用1×75ml饱和NaCl(盐水)洗涤，Na2SO4干燥并于减压下汽提除去所有溶剂，得到9.7g(97％)乳黄色固体状所述标题化合物。在0.25mm×25M甲基，5％苯基硅氧烷柱的Shimadzu GC-14A气相色谱(GC)中，此产物的保留时间为17.3分钟(经峰面积积分，测得纯度为100％)。在检测条件下，所述原料酮的保留时间为14.9分钟。所述产物的NMR和IR谱与所述结构相一致。

                             实施例2六氢-7-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-酮，与六氢-3-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-酮的混合物

    将2.7g(13.5mmol)实施例1所述标题产物加入到含有2.4ml80％H2SO4的滴液漏斗中。用搅棒搅拌后，得到一浑浊溶液，将此混合物于机械搅拌下滴加到1ml 80％H2SO4中(30分钟)并用外油浴保持温度在120℃。在开始加料的5分钟内，可观测到放热并且反应温度升至150℃，然后再次冷却至120℃。加完料10分钟后，由油浴中取出烧瓶并令其冷却至室温。产物混合物用水(20ml)稀释并用浓NH4OH调至pH6，此溶液进一步用75ml水稀释，并用2×35ml CH2Cl2萃取。合并的有机相用1×35ml盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并于减压下汽提除去所有溶剂。经柱色谱法将固体粗产物(980mg，36％)分离成所述标题异构体-A和异构体-B两种组份。在实施例1所述相同检测条件下，异构体-A和异构体-B两种组份的GC保留时间分别为20.7分钟和17.2分钟。NMR和IR谱与所述结构相一致。

    将异构体-A产物(1.1g)于Chiralpak AD柱上进行色谱纯化，用3％异丙醇(IPA)/己烷洗脱，得到275mg(50％)(+)异构体-A对映体和254mg(46％)(-)异构体-A对映体。这两种化合物的NMR和IR谱与外消旋的异构体-A完全一致。(+)异构体-A对映体：[a]D(1.0，CHCl3)＝+16.4±3.9元素分析：C13H17NO(Mw＝203.28)

            C       H     N计算值：    76.81    8.43    6.89实测值：    76.55    8.69    6.63(-)异构体-A对映体：[a]D(1.0，CHCl3)＝-13.5±2.7元素分析：C13H17NO(Mw＝203.28)

            C       H     N计算值：    76.81    8.43    6.89实测值：    76.53    8.50    6.61

                              实施例34，5，6，7-四氢-2-甲氧基-7-(苯甲基)-2H-吖庚因

    氩(Ar)气氛下，向机械搅拌下的三甲基氧鎓四氟硼酸盐(Lancaster，0.30g，2.0mmol)和3A分子筛(2g)的CH2Cl2(15ml)浆状物中加入实施例2所述异构体-A产物(0.31g，1.5mmol)，于室温下将混合物搅拌3天后，将其用10ml CH2Cl2稀释并于40ml饱和KHCO3和50ml  EtOAc之间配分。分出有机相，用Na2SO4干燥，过滤并于减压下汽提除去所有溶剂，得到浅黄色油状所述标题产物的粗产物。在W.T.Still J.Org.Chem.1978，43，2923～2925所述条件下，将此产物于Merck硅胶上进行色谱纯化，用EtOAc/正己烷(1∶1)洗脱。在实施例1所述条件下，浅黄色液体状标题产物(308mg，93％)的GC保留时间为15.5分钟(100％)并且NMR和IR谱与所述产物相一致。

                        实施例44，5，6，7-四氢-2-甲氧基-3-(苯甲基)-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，将实施例2的异构体-B产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题产物。实施例5六氢-7-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    在氮气氛下，将实施例3的标题产物(0.30g，1.4mmol)和0.06g(1.1mmol)氯化铵(NH4Cl)于13ml甲醇(MeOH)中回流19小时。将反应冷却至室温后，将其过滤，减压下汽提除去所有溶剂并于15ml水和7ml CH2Cl2之间配分。将有机相和水相分开，水相用25ml EtOAc洗涤，然后将其冷冻干燥，得到0.24g(92％)白色固体状所述标题产物。HRMS(EI)C13H18N2计算值  m/e 202.147，实测值m/e 202.1471H NMR(CD3OD)：d 7.20-7.35(m，5H)，3.96(m，1H)，2.99(dd，1H，J＝14.8 Hz)，2.69(dd，1H，J＝14.8 Hz)，2.82(m，1H)，2.64(m，1H)2.05-1.86(m，3H)，1.71-1.36(m，3H).

    元素分析：    C13H18N2·HCl·0.15 H2O(MW＝241.46)

              C      H      N      Cl

    计算值：  64.67    8.06    11.60    14.68

    实测值：  64.86    8.45    11.54    14.60

                        实施例6六氢-3-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，将实施例4的标题产物与氯化铵于MeOH中进行反应，得到所述标题产物。

    实施例77-(环己基甲基)六氢-2H-吖庚因-2-酮

    将溶于MeOH中的实施例2的异构体-A标题产物(0.80g，3.9mmol)与5％Ph/C一起加入到Parr氢化振摇烧瓶中，将反应混合物于60℃60 psi H2气压下振摇22小时，然后减压除去所有溶剂。将残余物溶于CH2Cl2并将溶液过滤，汽提除去所有溶剂，得到875mg所述标题产物。在实施例1所述条件下，无色半固体状标题产物的GC保留时间为15.5分钟(100％)并且NMR和IR谱与所述产物相一致。

                       实施例82-(环己基甲基)-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，将实施例7的标题产物(0.87g，4.2mmol)与三甲基氧鎓四氟硼酸盐(0.80g，5.4mmol)反应，得到0.76g(82％)所述标题产物。在实施例1所述条件下，浅黄色油状标题产物的GC保留时间为14.9分钟(100％)并且NMR和IR谱与所述标题产物相一致。实施例97-(环己基甲基)六氢-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，将实施例8产物(0.76g，3.4mmol)与氯化铵(144mg，2.7mmol)于20ml MeOH中进行反应，得到258mg(30.4％)所述标题产物。HRMS(EI) C13H24N2计算值  m/e 208.194，实测值m/e 208.195.1H NMR(CD3OD)：d 3.70(m，1H)，2.82(m，1H)，2.61(m，1H)，2.06-1.93(m，2H)，1.86-1.62(m，7H)，1.62.-1.13(m，8H).

    元素分析：    C13H24N2·HCl·0.33 H2O(MW＝250.81)

            C       H      N      Cl计算值：    62.27    10.31    11.17    14.14实测值：    62.23    10.09    10.83    13.52

                           实施例103-(环己基甲基)六氢-2H-吖庚因-2-酮一盐酸盐

    按照实施例7所述方法，将实施例2的异构体-B标题产物转变成所述标题产物。

                          实施例116-(环己基甲基)-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，将实施例10产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题产物。

                          实施例123-(环己基甲基)六氢-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，将实施例11的标题产物与氯化铵于MeOH中进行反应，得到所述标题产物。

                         实施例13(+)-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2-(苯甲基)-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，将实施例2的(+)-异构体-A对映体产物(0.24g，1.2mmol)与三甲基氧鎓四氟硼酸盐(0.23g，1.6mmol)反应，得到0.25g(95％)所述标题产物。在实施例1所述条件下，浅黄色油状标题产物的GC保留时间为15.4分钟(100％)并且NMR和IR谱与实施例3和15的标题产物相一致。

                         实施例14(+)-六氢-7-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐  

    按照实施例5所述方法，将实施例13的产物(0.25g，1.1mmol)与氯化铵(50mg，0.93mmol)于19ml MeOH中进行反应，得到200mg(88％)所述标题产物。所述标题化合物的NMR和IR谱与实施例5和16的标题产物相一致。

    HRMS(EI)    C13H18N2计算值  m/e 202.147，实测值m/e 202.147.[a]D(0.095，CHCl3)＝+35.6±2.8元素分析：    C13H24N2·0.95 HCl·0.45 H2O(MW＝245.04)

                C       H      N     Cl

    计算值：    63.72    8.17    11.43    13.74

    实测值：    64.05    8.70    11.15    13.91

                            实施例15(-)-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2-(苯甲基)-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，将实施例2的(-)-异构体-A对映体产物(0.23g，1.1mmol)与三甲基氧鎓四氟硼酸盐(0.21g，1.4mmol)反应，得到0.21g(88％)所述标题产物。在实施例1所述条件下，浅黄色油状标题产物的GC保留时间为15.4分钟(100％)并且NMR和IR谱与实施例3和13的标题产物相一致。

                            实施例16(-)-六氢-7-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，将实施例15的产物(0.21g，1.0mmol)与氯化铵(43mg，0.80mmol)于18ml MeOH中进行反应，得到173mg(89％)所述标题产物。所述标题化合物的NMR和IR谱与实施例5和14的标题产物相一致。HRMS(EI)  C13H18N2计算值  m/e 202.147，实测值m/e 202.147.[a]D (0.149，CHCl3)＝-35.6±2.8元素分析：    C13H24N2·HCl·0.2 H2O(MW＝242.36)

                C      H      N      Cl  

    计算值：    64.43   8.07    11.56    14.63

    实测值：    64.43   8.31    11.15    14.88

                           实施例172-(2-丙烯基)环己酮肟

    按照实施例1所述方法，于25ml EtOH和25ml水混合溶剂中，用1.5g(21.7mmol)羟胺盐酸盐和2.0g(24.6mmol)NaOAc将2-烯丙基环己酮(Frinton，2.0g，14.5mmol)转变成所述标题化合物。此方法得到2.6g所述标题化合物的粗产物。

                           实施例18六氢-3-(2-丙烯基)-2H-吖庚因-2-酮，与六氢-7-(2-丙烯基)-2H-吖庚因-2-酮的混合物

    按照实施例67所述方法，于含有1N NaOH(14.3ml，52.4mmol)的15ml丙酮中，将实施例17的标题产物(2.0g，13.0mmol)与苯磺酰氯(2.3g，13.1mmol)反应，经硅胶色谱法将粗反应混合物分离成异构体-A和异构体-B两种组份。

                          实施例19六氢-7-[(环氧乙烷-2-基)甲基]-2H-吖庚因-2-酮

    将实施例18的标题产物异构体B(2.99g，19.5mmol)与间氯过苯甲酸(MCPBA，5.05g，29.3mmol)一起于150ml CH2Cl2中回流3小时。室温下搅拌过夜后，再加入1.0g(5.8mmol)MCPBA并将反应再加热回流6小时。除去溶剂，将残余物溶于EtOAc(150ml)，溶液用3×50ml饱和NaHCO3洗涤并干燥(Na2SO4)后，除去所有溶剂，得到所需粗产物。用100％和EtOAc减活化硅胶进行闪式柱色谱纯化，得到2.25g(68％)所述标题化合物。

                        实施例203，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2-[(环氧乙烷-2-基)甲基]-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，将实施例19的产物(2.0g，13mmol)与三甲基氧鎓四氟硼酸盐(2.49g，16.8mmol)于CH2Cl2(80ml)中反应，经色谱法纯化后，得到1.8g(83％)所述标题产物。

                        实施例21六氢-7-[(环氧乙烷-2-基)甲基]-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，将实施例20的产物与氯化铵反应，得到所述标题产物。

                         实施例22六氢-7-[(2-羟基-3-(2-羟基苯氧基)丙基]-2H-吖庚因-2-酮

    于500ml烧瓶中，将氢化钠(52.4％矿物油中，66.5mmol，3.05g)用己烷洗涤，滗析出己烷-矿物油并加入DMF(35ml)。在所述烧瓶上安装滴液漏斗，保持氮气流通过反应体系。将溶于DMF(150ml)中的1，2-二羟基苯(63.6mmol，7.0g)小心地滴加到搅拌的混合物中，加完后，将混合物于室温下搅拌1小时。将实施例19的标题化合物(58mmol)溶于DMF(100ml)并迅速加入到所述反应混合物中。将搅拌下的混合物浸入75℃油浴中并令其反应24小时。由油浴中取出混合物，令其升至室温，并倾入150ml 0.5M KHSO4溶液中。将混合物用水稀释至500ml并用每份150ml CH2Cl2萃取三次。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤并减压汽提。残余物经硅胶柱色谱法纯化，得到所述标题化合物。

                          实施例237-[(1，4-苯并二氧杂环己烷-2-基)甲基]六氢-2H-吖庚因-2-酮

    向装有电磁搅拌器、温度计、滴液漏斗和Y-型管(氮气入口、干燥管接口)的1000ml三口圆底烧瓶中加入实施例22所得标题化合物(21.6mmol)、三苯基膦(5.67g，21.6mmol)和THF(300ml)，将温度降至2℃(冰浴)并滴加50ml THF中的偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，3.77g，3.4ml，21.6mmol)，使反应温度保持在或低于4℃。加完后，将反应于冰浴中进一步搅拌45分钟，除去冰浴并将混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物真空汽提，残余物用于硅胶柱上进行纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到所述标题化合物。

                       实施例242-[(1，4-苯并二氧杂环己烷-2-基)甲基]-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法处理实施例23所述标题化合物，得到本实施例所述标题化合物。

                      实施例257-[(1，4-苯并二氧杂环己烷-2-基)甲基]六氢-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法处理实施例24所述标题化合物，得到本实施例所述标题化合物。

                      实施例263，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2-[2-甲氧基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法处理实施例22所述标题化合物，得到本实施例所述标题化合物。

                      实施例27六氢-7-[2-甲氧基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法处理实施例26所述标题化合物，得到本实施例所述标题化合物。

                     实施例287-[2-乙酰氧基-3-(2-乙酰氧基苯氧基)丙基]六氢-2H-吖庚因-2-酮

    将实施例22所述标题化合物(20mmol)溶于100ml CH2Cl2并冷却至-5℃(冰-甲醇浴)。将溶液进行防潮保护并加入10ml无水吡啶，缓慢地加入50mmol乙酸酐的20ml CH2Cl2溶液，使反应温度保持或低于0℃。将混合物再搅拌2小时，然后真空汽提，得到残余物。将此残余物于0.1M KHSO4和乙醚之间配分，水相用乙醚洗涤，将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤并真空汽提，得到所述标题化合物。

                       实施例29α-[(2-乙酰氧基苯氧基)甲基]-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因-2-乙醇乙酸酯(酯)

    按照实施例3所述方法处理实施例28所述标题化合物，得到本实施例所述标题化合物。

                       实施例30六氢-α-[(2-羟基苯氧基)甲基]-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-乙醇一盐酸盐

    按照实施例5所述方法处理实施例29所述标题化合物，得到部分乙酰化的本实施例所述标题化合物。通过与0.5N HCl回流(1小时)除去乙酰基，随后真空浓缩至1/3体积。将所得水溶液冷冻干燥，得到所述标题化合物。

                      实施例31α-[(2-乙酰氧基苯氧基)甲基]六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-乙醇乙酸酯(酯)一盐酸盐

    将干燥的实施例30所述标题化合物于CH2Cl2中用过量三倍的乙酰氯处理，随后真空汽提。将所得残余物溶于水并冷冻干燥，得到所述标题化合物。

                         实施例32六氢-7-(3-苯基-2-丙烯基)-2H-吖庚因-2-酮

    氮气氛下，将乙酸钯(Johnson Matthey，65mg，0.29mmol)、三-邻-甲苯基膦(Aldrich，176mg，0.6mmol)、溴苯(Aldich，2.50g，16.0mmol)和三乙胺(Aldrich，1.62g，16mmol)的混合物回流30分钟。将此混合物冷却至室温后，向反应混合物中加入实施例18所述标题产物的异构体B(2.2g，14.5mmol)6ml乙腈溶液，将反应回流24小时，冷却至室温并减压汽提除去所有溶剂。残余物于饱和NaHCO3和EtOAc之间配分并将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到粗产物。将此产物于硅胶上进行色谱纯化(HPLC)，用丙酮/己烷(1∶1)洗脱，得到1.06g(32％)所述标题产物。元素分析：    C15H19NO(MW＝229.32)

            C       H      N计算值：    78.57    8.35     6.11实测值：    78.14    8.31     5.89

                       实施例333，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2-(3-苯基-2-丙烯基)-2H-吖庚因 

    于CH2Cl2(15ml)中并于3A分子筛(1.0g)存在下，按照实施例3所述方法，将实施例32所述标题产物(0.50g，2.2mmol)与三甲基氧鎓四氟硼酸盐(0.39g，2.6mmol)进行反应，得到0.53g(99％)所述标题产物。

                      实施例34六氢-7-(3-苯基-2-丙烯基)-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，于18ml MeOH中，将实施例33的产物(0.50g，2.05mmol与氯化铵(144mg，2.7mmol)反应，得到258mg(30％)所述标题产物。HRMS(EI)    C15H20N2计算值m/e 228.163，实测值m/e 228.163.1H NMR(CD3OD)：  d7.40-7.17(m，5H)，6.59(d，1H，J＝16Hz)，6.26(dt，1H，J＝16，7Hz)，3.80(m，1H)，2.80(td，1H，J＝15，2Hz)，2.55(m，2H)，2.64(dd，1H，J＝15，6Hz)，2.03-1.92(m，3H)，1.70(m，1H)，1.55-1.38(m，2H).元素分析：    C15H20N2·HCl·0.8H2O·0.05 NH4Cl(MW＝281.88)

            C       H      N    Cl计算值：    63.91    8.15    10.19   13.21实测值：    63.86    8.10    9.97    13.42

                     实施例35六氢-7-(3-苯基丙基)-2H-吖庚因-2-酮

    于常规Parr仪(125ml瓶)中，将MeOH中的实施例32所述标题产物(0.46g，2.0mmol)与4％Pd/C(0.10g)混合，于室温5psi H2气压下进行氢化1小时，然后减压除去所有溶剂，得到0.50g(99％)白色半固体状所述标题产物。

    元素分析：    C15H21NO(MW＝231.33)

             C      H     N计算值：    77.28    9.17    6.01实测值：    77.15    8.97    5.89

                         实施例363，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2-(3-苯基丙基)-2H-吖庚因

    于CH2Cl2(10ml)中并于3A分子筛(1.0g)存在下，按照实施例3所述方法，将实施例35所述标题产物(0.47g，2.0mmol)与三甲基氧鎓四氟硼酸盐(0.35g，2.4mmol)进行反应，得到0.42g(87％)浅黄色油状所述标题产物。

                          实施例37六氢-7-(3-苯基丙基)-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，于18ml EtOH中，将实施例36的产物(0.41g，1.65mmol)与氯化铵(75mg，1.4mmol)反应，得到195mg(63％)所述标题产物。HRMS(EI)  C15H22N2计算值 m/e 230.178，实测值m/e 230.178.1H NMR(CD3OD)：d 7.28-7.13(m，5H)，3.57(m，1H)，2.73(ddd，1H，J＝15，12，2Hz)，2.67(t，2H，J＝8Hz)，2.57(dd，1H，J＝15，7Hz)，1.96(m，2H)，1.85-1.57(m，6H)，1.47(m，1H)，1.35(m，1H).元素分析：    C15H22N2·HCl·0.25 H2O(MW＝271.32)

            C       H     N     Cl计算值：    66.40    8.73    10.32    13.07实测值：    66.31    8.91    10.10    13.06

               实施例382-[(四氢-2-呋喃基)甲基]环己酮

    于无水DMF(1.25ml/mmol)中，将2-乙酯基环己酮(1mmol)、碳酸钾精细粉末(2mmol)、2-溴甲基四氢呋喃(1.5mmol)和四丁基溴化铵(10mg/mmol)混合并于55-60℃氮气氛下搅拌16-18小时。将室温下的反应混合物倾入水中并用Et2O和EtOAc萃取，合并的有机相用盐水洗涤，干燥并减压汽提除去所有溶剂，得到2-四氢呋喃基甲基-2-乙酯基环己酮。将此产物与氯化锂(5mmol)、水(1.05mmol)和二甲亚砜(5ml/mmol)混合并将混合物回流约4小时，将混合物倾入水中并用Et2O和EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥并减压汽提除去所有溶剂，得到所述标题产物。

                        实施例392-[(四氢-2-呋喃基)甲基]环己酮肟

    按照实施例1所述方法，于EtOH和水混合物中，将实施例38的产物与羟胺盐酸盐和NaOAc反应，得到所述标题产物。

                     实施例40六氢-7-[(四氢-2-呋喃基)甲基]-2H-吖庚因-2-酮，与六氢-3-[(2-四氢呋喃基)甲基]-2H-吖庚因-2-酮的混合物

    按照实施例2所述方法，将实施例39的产物与80％H2SO4反应，得到所述标题产物。

                     实施例413，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2-[(四氢-2-呋喃基)甲基]-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，将实施例40的异构体-A产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题产物。

                     实施例423，4，5，6-四氢-7-甲氧基-6-[(四氢-2-呋喃基)甲基]-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，将实施例40的异构体-B产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题产物。

                    实施例43六氢-7-[(四氢-2-呋喃基)甲基]-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，于MeOH中，将实施例41所述标题产物与氯化铵反应，得到所述标题产物。

                    实施例44六氢-3-[(四氢-2-呋喃基)甲基]-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，于MeOH中，将实施例42所述标题产物与氯化铵反应，得到所述标题产物。

                      实施例452-[(2-呋喃基)甲基]环己酮

    按照实施例38所述方法，将2-乙酯基环己酮、碳酸钾精细粉末、2-溴甲基呋喃和四丁基碘化铵反应，得到所述标题产物。

                     实施例462-[(2-呋喃基)甲基]环己酮肟

    按照实施例1所述方法，于EtOH和水混合物中，将实施例45的产物与羟胺盐酸盐和NaOAc反应，得到所述标题产物。

                    实施例477-[(2-呋喃基)甲基]六氢-2H-吖庚因-2-酮，与3-[(2-呋喃基)甲基]六氢-2H-吖庚因-2-酮的混合物按照实施例2所述方法，将实施例46的产物与80％H2SO4反应，得到所述标题产物。

                      实施例482-[(2-呋喃基)甲基]-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，将实施例47的异构体-A产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题产物。

                     实施例496-[(2-呋喃基)甲基]-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，将实施例47的异构体-B产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题产物。

                     实施例507-[(2-呋喃基)甲基]六氢-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐按照实施例5所述方法，于MeOH中，将实施例48的标题产物与氯化铵反应，得到所述标题产物。

                   实施例513-[(2-呋喃基)甲基]六氢-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，于MeOH中，将实施例49的标题产物与氧化铵反应，得到所述标题产物。

                   实施例522-[(2-噻吩基)甲基]环己酮

    按照实施例38所述方法，将2-乙酯基环己酮、碳酸钾精细粉末、2-溴甲基噻吩和四丁基碘化铵反应，得到所述标题产物。

                  实施例532-[(2-噻吩基)甲基]环己酮肟

    按照实施例1所述方法，于EtOH和水混合物中，将实施例52的产物与羟胺盐酸盐和NaOAc反应，得到所述标题产物。

                   实施例54六氢-7-[(2-噻吩基)甲基]-2H-吖庚因-2-酮，与六氢-3-[(2-噻吩基)甲基]-2H-吖庚因-2-酮的混合物

    按照实施例2所述方法，将实施例53的产物与80％H2SO4反应，得到所述标题产物。

                   实施例553，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2-[(2-噻吩基)甲基]-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，将实施例54的异构体-A产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题产物。

                  实施例563，4，5，6-四氢-7-甲氧基-6-[(2-噻吩基)甲基]-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，将实施例54的异构体-B产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题产物。

                      实施例57六氢-7-[(2-噻吩基)甲基]-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，于MeOH中，将实施例55的标题产物与氯化铵反应，得到所述标题产物。

                      实施例58六氢-3-[(2-噻吩基)甲基]-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，于MeOH中，将实施例56的标题产物与氯化铵反应，得到所述标题产物。

                       实施例594-苯基-2-丁烯-1-醇

    于40分钟内，向-10℃苯基溴化镁，3M的乙醚(68ml)溶液中加入乙酸酮(5.6g)和丁二烯一氧化物(6.43ml)的THF(200ml)溶液，同时保持温度低于-5℃。将反应于-10℃下搅拌1小时，室温下搅拌16小时，回流15分钟，然后冷却至室温。加入HCl水溶液(10％，100ml)并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机溶液用HCl水溶液(10％)、NaHCO3(饱和)和盐水(饱和)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到蓝色液体。残余物进行色谱纯化，得到所述标题化合物(6.3g，30％)。

    元素分析：    C10H12O(MW＝146.21)

                C       H

    计算值：    82.15    8.27

    实测值：    82.18    8.61

    实施例602，2，2-三氯-N-[1-(苯甲基)-2-丙烯基]乙酰胺

    将实施例59产物(5.15g)的乙醚(20ml)溶液加入到NaH(0.1当量)的乙醚(40ml)悬浮液中，将溶液冷却至-15℃并用三氯乙腈(3.6ml)处理30分钟，将溶液于室温下搅拌1小时，用戊烷(100ml)和甲醇(0.4ml)溶液处理，过滤并浓缩。然后将残余物溶于二甲苯(500ml)并回流12小时。将反应混合物浓缩，随后进行色谱纯化，得到所述标题产物(6.9g，69％).

    元素分析：    C12H12NOCl3(MW＝292.59)

              C       H    N

    计算值：  49.26    4.13    4.79

    实测值：  48.88    4.07    4.76

                        实施例61反-33-二氯-4-(氯甲基)-5-(苯甲基)吡咯烷-2-酮

    将实施例60产物(2.7g，9.3mmol)的二甲苯(100ml)溶液用双-三苯基膦-二氯化钌(300mg)处理并回流8小时。将反应混合物浓缩，随后进行色谱纯化，得到所述标题产物(1.5g，55％)。

                      实施例62反-4-甲基-5-(苯甲基)吡咯烷-2-酮

    将实施例61的产物(1.3g)、三丁基氢化锡(3.85g)和AIBN(16mg)的甲苯(50ml)溶液回流4小时，反应混合物用KF(20％，40ml)和乙酸乙酯(100ml)溶液处理，过滤，浓缩并进行色谱纯化，得到所述标题产物(270mg)。元素分析：    C12H15NO·0.1CH3CO2C2H5(MN＝198.06)

            C       H    N计算值：    75.19    8.04    7.07实测值：    74.84    7.92    7.15

                      实施例63反-3，4-二氢-5-甲氧基-3-甲基-2-(苯甲基)-2H-吡咯按照实施例3所述方法，将实施例62产物(400mg，2.0mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液用三甲基氧鎓四氟硼酸盐(361mg，2.4mmol)处理，得到所述标题产物(300mg，40％)。

                      实施例64(±)(反)4-甲基-5-(苯甲基)吡咯烷-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，将实施例63产物(300mg，1.4mmol)的MeOH(20ml)溶液与氯化铵(77mg，1.6mmol)反应，随后进行色谱纯化，得到所述标题产物(240mg，75％)。

    MS(CI)C12H17N2(Mw＝188)：m+189(100％)。

    经分析HPLC测得纯度为97％。

                      实施例652-(2-丙烯基)环庚酮

    于氮气氛下15分钟内，向机械搅拌下冷却至0℃的叔丁醇钾(Aldrich，67.0g，0.6mo)和苯(600ml)的混合物中滴加环庚酮(Aldrich，56.1g，0.5mol)。加料完成10分钟后，于20分钟内滴加烯丙基溴(Aldrich，61.6g，0.51mol)。将反应物温热至室温，回流7小时，于室温下搅拌18小时，用0.5N KHSO4(300ml)稀释。将此混合物进一步用Et2O(600ml)、0.5N KHSO4(200ml)和H2O(200ml)稀释后分出有机层，用H2O(200m)和盐水(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压汽提除去所有溶剂。将粗产物(76.1g)蒸馏，得到24.4g(32％)所述标题产物(bp＝104～108℃，25mmHg)。

    元素分析：    C10H16O(MW＝152.24)

                C      H

    计算值：    78.90    10.59

    实测值：    78.96    10.36

                       实施例662-(2-丙烯基)环庚酮肟

    按照实施例1所述方法，于90ml EtOH和60ml水的混合物中，用10.3g(98.5mmol)羟胺盐酸盐和14.5g(180.0mmol)NaOAc将实施例65的标题产物(15.0g，98.5mmol)转变成所述标题化合物，得到16.4g(97％)所述标题化合物。元素分析：    C10H17NO·0.25H2O(MW＝171.75)

            C       H     N计算值：    69.93    10.27    8.16实测值：    69.67    10.08    8.03

                   实施例67八氢-8-(2-丙烯基)吖辛因-2-酮，与八氢-3-(2-丙烯基)吖辛因-2-酮的混合物

    向冷却至0℃于含有1N NaOH(110ml，110mmol)的115ml丙酮中的实施例66所述标题产物(16.2g，96.9mmol)中滴加苯磺酰氯(17.6g，100mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。减压除去丙酮后，残余物用EtOAc(300ml)和水(75ml)稀释，分出水层(pH＝1)，有机层用2×100m] 5％KHCO3和2×75ml盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压汽提除去所有溶剂。经硅胶色谱法将所述粗产物(15.6g)分离成异构体-A(5.6g，34％)和异构体-B(4.8g，29％)两种组份。

    异构体-A：

    元素分析：    C10H17NO·0.125 H2O(MW＝169.50)

                 C      H     N

    计算值：    70.86    10.26    8.26

    实测值：    70.68    10.22    8.19

    异构体-B：

    元素分析：    C10H17NO·0.25 H2O(MW＝171.75)

                 C      H     N

    计算值：    69.93    10.27    8.16

    实测值：    70.15    10.19    8.06

                   实施例68八氢-8-(3-苯基-2-丙烯基)吖辛因-2-酮

    按照实施例32所述方法，在乙酸钯、三-邻-甲苯基膦和三乙胺存在下，于乙腈中将实施例67所述标题产物的异构体-A与溴苯偶合，得到所述标题产物。

                       实施例692，3，4，5，6，7-六氢-8-甲氧基-2-(3-苯基-2-丙烯基)吖辛因

    按照实施例3所述方法，于CH2Cl2中，将实施例68的产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题产物。

                       实施例70八氢-8-(3-苯基-2-丙烯基)吖辛因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，于MeOH中，将实施例69所述标题产物与氯化铵反应，得到所述标题产物。

                       实施例71八氢-8-(3-苯基丙基)吖辛因-2-酮

    按照实施例35所述方法，于常规Parr仪MeOH中，用Pd/C将实施例68所述标题产物氢化，得到所述标题产物。

                      实施例722，3，4，5，6，7-六氢-8-甲氧基-2-(3-苯基丙基)吖辛因

    按照实施例3所述方法，于CH2Cl2中，将实施例72的产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题产物。

                      实施例73八氢-8-(3-苯基丙基)吖辛因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，于MeOH中，将实施例72所述标题产物与氯化铵反应，得到所述标题产物。

                     实施例741、4-二氧杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸乙酯

    向于苯(1.5L)中的2-环己酮羧酸乙酯(Aldrich，169.5g，1.0mol)和1，2-乙二醇(Sigma，166.7g，2.7mol)中加入吡啶鎓甲苯磺酸盐(50.2g，0.2mol)，于氮气氛下将反应回流并用迪安-斯达克榻分水器除去所生成的水。将反应冷却至室温，减压除去一半苯并将残余物用25％NaHCO3洗涤，汽提除去所有溶剂，溶于CH2Cl2，干燥(Na2SO4)，过滤并再次减压汽提除去所有溶剂，得到213g所述标题产物。

                     实施例751，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-6-甲醛

    氩(Ar)气氛下15分钟内，向冷却至-78℃下的实施例74产物(10.0g，46.7mmol)的150ml甲苯溶液中滴加于甲苯中的93.5ml(93.5mmol)二异丁基氢化铝(DIBAL)。将此反应物搅拌45分钟后，滴加甲醇(40ml)，随后滴加200ml罗谢尔盐(四水合酒石酸钾钠)的饱和溶液。将反应物温热至室温，搅拌1小时，分出有机层。水层用EtOAc洗涤，将有机层汽提除去所有甲苯。将残余物与EtOAc萃取液合并，用EtOAc稀释，水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并汽提除去所有溶剂，得到所需粗产物，此产物经硅胶色谱纯化，用1∶1 EtOAc和己烷混合物洗脱，得到6.4g无色油状所述标题产物。

                    实施例762-乙烯基环己酮

    Ar气氛下，向冷却的甲基溴化鏻的Et2O悬浮液中加入六甲基二硅氨化钾(KHMDS)的Et2O溶液。将此溶液搅拌1小时后，向搅拌下的反应混合物中滴加溶于Et2O中的实施例75所述标题产物。将反应物搅拌冷却，温热至室温并于室温下进行搅拌。用水使反应骤冷后，用Et2O萃取，干燥，减压汽提除去所有溶剂，得到粗产物。经硅胶色谱法由所述粗产物分离出所述标题产物。另外，按照S.Kim和S.Lee，TetrahedronLetters，1991，32，6575～6578中所述方法也可合成所述标题产物。

                     实施例772-乙烯基环己酮肟

    按照实施例1所述方法，于EtOH和水混合物中，将实施例76的产物与羟胺盐酸盐和NaOAc反应，得到所述标题产物。

                    实施例787-乙烯基六氢-2H-吖庚因-2-酮，与3-乙烯基六氢-2H-吖庚因-2-酮的混合物

    按照实施例67所述方法，于含有1N NaOH的丙酮中，将实施例77所述标题产物与苯磺酰氯反应，得到异构体-A和异构体-B标题产物。

                    实施例792-[2-(六氢-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯

    按照实施例32所述方法，在乙酸钯、三-邻-甲苯基膦和三乙胺存在下，于乙腈中，将实施例78所述标题产物的异构体A与2-溴苯甲酸甲酯(Aldrich)偶合，得到单一的或者同时两个Z和E异构体形式的所述标题产物。

                    实施例802-[2-(3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯

    按照实施例3所述方法，于CH2Cl2中，将实施例79的产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题产物。

                   实施例812-[2-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，于MeOH中，将实施例80所述标题产物与氯化铵反应，得到所述标题产物。

                    实施例822-[2-(六氢-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)乙基]苯甲酸甲酯

    按照实施例35所述方法，于常规Parr仪MeOH中，用Pd/C将实施例79所述标题产物氢化，得到所述标题产物。

                     实施例832-[2-(3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因-2-基)乙基]苯甲酸甲酯

    按照实施例3所述方法，于CH2Cl2中，将实施例82的产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题产物。

                      实施例842-[2-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]苯甲酸甲酯一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，于MeOH中，将实施例83所述标题产物与氯化铵反应，得到所述标题产物。

                   实施例852-[2-(六氢-2-氧代-1H-吖庚因-3-基)乙烯基]苯甲酸甲酯

    按照实施例32所述方法，在乙酸钯、三-邻-甲苯基膦和三乙胺存在下，于乙腈中，将实施例78所述标题产物的异构体B与2-溴苯甲酸甲酯(Aldrich)偶合，得到单一的或者同时两个Z和E异构体形式的所述标题产物。

                   实施例862-[2-(3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因-6-基)乙烯基]苯甲酸甲酯

    按照实施例3所述方法，于CH2Cl2中，将实施例85的产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题产物。

                    实施例872-[2-(六氢-2-亚氨基-1H-吖庚因-3-基)乙烯基]苯甲酸甲酯一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，于MeOH中，将实施例86所述标题产物与氯化铵反应，得到所述标题产物。

                     实施例88    2-[2-(六氢-2-氧代-1H-吖庚因-3-基)乙基]苯甲酸甲酯

    按照实施例35所述方法，于常规Parr仪MeOH中，用Pd/C将实施例85所述标题产物氢化，得到所述标题产物。

                    实施例892-[2-(3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因-6-基)乙基]苯甲酸甲酯

    按照实施例3所述方法，于CH2Cl2中，将实施例88的产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题产物。

                       实施例902-[2-(六氢-2-亚氨基-1H-吖庚因-3-基)乙基]苯甲酸甲酯一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，于MeOH中，将实施例89所述标题产物与氯化铵反应，得到所述标题产物。

                      实施例913-[2-(六氢-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)乙烯基]苯乙酸甲酯

    按照实施例32所述方法，在乙酸钯、三-邻-甲苯基膦和三乙胺存在下，于乙腈中，将实施例78所述标题产物的异构体A与3-溴苯乙酸甲酯(Aldrich)偶合，得到单一的或者同时两个Z和E异构体形式的所述标题产物。

                      实施例922-[2-(3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因-6-基)乙烯基]苯乙酸甲酯

    按照实施例3所述方法，于CH2Cl2中，将实施例91的产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题产物。

                     实施例933-[2-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)乙烯基]苯乙酸甲酯一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，于MeOH中，将实施例92所述标题产物与氯化铵反应，得到所述标题产物。

                   实施例946-(苯甲基)哌啶-2-亚胺一盐酸盐

    将2-苄基吡啶(Aldrich，2.5g，0.015mol)、氨化钠(780mg，0.02mol)和N，N-二甲基苯胺(25ml)回流过夜。令反应物冷却并于乙醚(Et2O)和水之间配分，将乙醚层干燥(MgSO4)并真空浓缩，得一油状物。将油状物经色谱法纯化，纯化产物溶于1N HCl，冷冻干燥并用EtOAc研制，得到白色固体状2-氨基-6-苄基吡啶。于55psi氢气压下Parr氢化器中，将2-氨基-6-苄基吡啶(470mg)、5％铑/碳(250mg)和冰醋酸(30ml)振摇过夜，再加入催化剂(300mg)并将反应物于55psi氢气压下再振摇过夜。将反应物过滤，滤液真空浓缩，得到一粘稠油状物(500mg)。产物经C-18反相色谱法纯化，得到白色固体。将所述固体溶于1N HCl，冷冻干燥并于EtOH/EtOAc中重结晶，得到白色固体状所需产物。对所述产物进行分析发现，与所述结构相一致。MH+＝189.1H NMR(CDCl3)：d 9.85(s，1H)；8.95(s，1H)；8.62(s，1H)；7.40-7.10(m，5H)；3.80-3.60(m，1H)；3.20-3.00(m，1H)；2.90-2.70(m，2H)；2.65-2.45(m，1H)；2.42-2.25(m，2H)；1.92(m，2H)；1.75(m，1H)；1.50-1.35(m，1H).

                        实施例956-(环己基甲基)哌啶-2-亚胺一盐酸盐

    除了用氧化铂作催化剂，按照实施例94所述将2-氨基-6-苄基吡啶进行还原。将所得油状产物溶于1N HCl并冷冻干燥，得到一白色固体。将所述固体于EtOAc中重结晶，得到白色结晶状所需标题化合物。对所述产物进行分析发现，与所述结构相一致。MH+＝195.1H NMR(CDCl3)：  d 9.60(s，1H)；8.90(s，1H)；8.70(s，1H)；3.60-3.40(m，1H)；2.90-2.70(m，1H)；2.70-2.50(m，1H)；2.10-1.80(m，2H)；1.80-1.00(m，13H)；1.00-0.80(m，2H).

                         实施例966-(3-苯基-2-丙烯基)哌啶-2-酮

    按照实施例32所述方法，将6-丙烯基戊内酰胺与溴苯反应，得到所述标题化合物。

                        实施例972，3，4，5-四氢-6-甲氧基-2-(3-苯基-2-丙烯基)吡啶

    按照实施例3所述方法，将实施例96的产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题化合物。

                       实施例986-(3-苯基-2-丙烯基)哌啶-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，将实施例97的产物与氯化铵反应，得到所述标题化合物。

                      实施例996-(3-苯基丙基)哌啶-2-酮

    按照实施例35所述方法，将实施例96的产物氢化，得到所述标题化合物。

                       实施例1002，3，4，5-四氢-6-甲氧基-2-(3-苯基丙基)吡啶

    按照实施例3所述方法，将实施例99的产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题化合物。

                      实施例1016-(3-苯基丙基)哌啶-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，将实施例100的产物与氯化铵反应，得到所述标题化合物。

                      实施例1021-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]-2-氧代环己烷羧酸甲酯

    于70℃下，将2-甲酯基环己酮(2.0g，12.8mmol)的50ml DMF溶液与2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环(4.6g，25mmol)和碳酸钾(4.8g，34.8mmol)反应15小时，用水将反应混合物稀释至500ml并用乙醚/乙酸乙酯萃取。有机萃取液用硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到油状所述标题化合物。FAB-MS：m/z 263(M+Li)。

                      实施例1032-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]环己酮

    于160℃25ml DMSO中，将实施例102的产物与氰化钠(0.69g，14.1mmol)反应，然后用水将反应混合物稀释至700ml并用乙酸乙酯/己烷(1∶1)萃取。由萃取液中除去溶剂，得到油状所述标题化合物。

    FAB-MS：m/z205.7(M+Li)。    

                     实施例1042-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]环己酮肟

    在温和回流条件下，于30ml乙醇/水(2∶1)中，将实施例103的产物与羟胺盐酸盐(1.25g，18mmol)和乙酸钠四水合物(2.9g，21mmol)反应4小时。蒸除溶剂并将固体溶于乙酸乙酯，用饱和氯化钠洗涤，硫酸钠干燥并汽提除去溶剂，得到油状所述标题化合物。

    FAB-MS：m/z214.1(M+H)。

                    实施例1057-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]六氢-2H-吖庚因-2-酮

    按照实施例67所述方法，在丙酮/水中，将实施例104的产物与苯磺酰氯和氢氧化钠反应，得到所述标题化合物。

                     实施例1062-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，将实施例105的产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题化合物。

                    实施例1077-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]六氢-2H-吖庚因-2-亚胺盐酸盐

    按照实施例5所述方法，将实施例106的产物与氯化铵反应，得到所述标题化合物。

                    实施例1081-[2-(1，3-二氧杂环己烷-2-基)乙基]-2-氧代环己烷羧酸甲酯

    按照实施例102所述方法，将2-甲酯基环己酮的DMF溶液与2-(2-溴乙基)-1，3-二氧杂环己烷反应，得到所述标题化合物。

                 实施例1092-[2-(1，3-二氧杂环己烷-2-基)乙基]环己酮

    按照实施例103所述方法，于160℃DMSO中，将实施例108的产物与氰化钠反应，得到所述标题化合物。

                 实施例1102-[2-(1，3-二氧杂环己烷-2-基)乙基]环己酮肟

    按照实施例1所述方法，于乙醇/水中，将实施例109的产物与羟胺盐酸盐和乙酸钠反应，得到所述标题化合物。

                 实施例1117-[2-(1，3-二氧杂环己烷-2-基)乙基]六氢-2H-吖庚因-2-酮

    按照实施例67所述方法，于丙酮/水中，将实施例110的产物与苯磺酰氯和氢氧化钠反应，得到所述标题化合物。

                 实施例1122-[2-(1，3-二氧杂环己烷-2-基)乙基]-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，将实施例111的产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题化合物。

                   实施例1137-[2-(1，3-二氧杂环己烷-2-基)乙基]六氢-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，将实施例112的产物与氯化铵反应，得到所述标题化合物。

                   实施例1147-[[4，5-二氢-3-(三氟甲基)异噁唑-5-基]甲基]六氢-2H-吖庚因-2-酮，与7-[[4，5-二氢-3-(三氟甲基)异噁唑-4-基]甲基]六氢-2H-吖庚因-2-酮的混合物

    按照R.Huisgen，Ang.Chem.Int.Ed.1963，2(10)，562所述方法，于甲苯中，将实施例18所述标题产物异构体B(7-烯丙基己内酰胺)与三甲基氧鎓四氟硼酸盐和三乙胺反应，得到两种所述标题化合物的混合物。经HPLC分离，得到所述标题异构体-A和异构体-B产物。

                    实施例1152-[[4，5-二氢-3-(三氟甲基)异噁唑-5-基]甲基]-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，将实施例114所述标题异构体-A与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题化合物。

                    实施例1167-[[4，5-二氢-3-(三氟甲基)异噁唑-5-基]甲基]六氢-2H-吖庚因亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，将实施例115的产物与氯化铵反应，得到所述标题化合物。

                   实施例1172-[[4，5-二氢-3-(三氟甲基)异噁唑-4-基]甲基]-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，将实施例114所述标题异构体-B与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题化合物。

                  实施例1187-[[4，5-二氢-3-(三氟甲基)异噁唑-4-基]甲基]六氢-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，将实施例117所述标题产物与氯化铵反应，得到所述标题化合物。

                 实施例119六氢-7-[[3-(三氟甲基)异噁唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因-2-酮

    按照A.Barco，Synth.Commun.1978，8，219所述方法，于苯/二噁烷中，将实施例114所述标题异构体-A与二氧化锰反应，得到所述标题化合物。

                 实施例1203，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2-[[3-(三氟甲基)异噁唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，将实施例119所述标题产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题化合物。

                   实施例121六氢-7-[[3-(三氟甲基)异噁唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，将实施例120所述标题产物与氯化铵反应，得到所述标题化合物。

                  实施例122六氢-7-[[3-(三氟甲基)异噁唑-4-基]甲基]-2H-吖庚因-2-酮

    按照A.Barco，Synth.Commun.1978，8，219所述方法，于苯/二噁烷中，将实施例114所述标题异构体-B与二氧化锰反应，得到所述标题化合物。

                   实施例1233，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2-[[3-(三氟甲基)异噁唑-4-基]甲基]-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，将实施例122所述标题产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题化合物。

                   实施例124六氢-7-[[3-(三氟甲基)异噁唑-4-基]甲基]-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，将实施例123所述标题产物与氯化铵反应，得到所述标题化合物。

                   实施例1257-[(4，5-二氢-3-苯基异噁唑-4-基)甲基]六氢-2H-吖庚因-2-酮，与7-[(4，5-二氢-3-苯基异噁唑-5-基)甲基]六氢-2H-吖庚因-2-酮的混合物

    按照R.Huisgen，Ang.Chem.Iht.Ed.1963，2(10)，562所述方法，于甲苯中，将实施例18所述标题产物异构体-B(7-烯丙基己内酰胺)与苯甲醛肟酰氯和三乙胺反应：向2g(0.013mol)苯甲醛肟酰氯和1g(0.006mol)7-烯丙基己内酰胺的30ml乙醚溶液中滴加1.3g(0.013mol)三乙胺，将此混合物于25℃下搅拌18小时，然后将混合物用乙酸乙酯稀释，用稀HCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到一灰白色半固体状物。用乙醚研制并过滤，得到1.1g灰白色固体。经柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到白色固体状所述标题化合物的混合物，mp＝118～128℃，M+H＝273。经HPLC分离，得到所述标题异构体-A和异构体-B产物。

                       实施例126六氢-7-[(3-苯基异噁唑-4-基)甲基]-2H-吖庚因-2-酮

    按照A.Barco，Synth.Commun.1978，8，219所述方法，于苯/二噁烷中，将实施例125所述标题异构体-A产物与二氧化锰反应，得到所述标题化合物。

                       实施例1273，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2-[(3-苯基异噁唑-4-基)甲基]-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，将实施例126所述标题产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题化合物。

                      实施例128六氢-7-[(3-苯基异噁唑-4-基)甲基]-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，将实施例127所述标题产物与氯化铵反应，得到所述标题化合物。

                    实施例129六氢-7-[(3-苯基异噁唑-5-基)甲基]-2H-吖庚因-2-酮

    按照A.Barco，Synth.Commun.1978，8，219所述方法，于苯/二噁烷中，将实施例125所述标题异构体-B产物与二氧化锰反应，得到所述标题化合物。

                    实施例1303，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2-[(3-苯基异噁唑-5-基)甲基]-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，将实施例129的产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题化合物。

                     实施例131六氢-7-[(3-苯基异噁唑-5-基)甲基]-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，将实施例130的产物与氯化铵反应，得到所述标题化合物。

                     实施例1327-[[4，5-二氢-1-苯基-3-(三氟甲基)-2H-吡唑-5-基]甲基]六氢-1H-吖庚因-2-酮，与7-[[4，5-二氢-1-苯基-3-(三氟甲基)-2H-吡唑-4-基]甲基]六氢-1H-吖庚因-2-酮的混合物

    按照R.Huisgen，Ang.Chem.Int.Ed.1963，2(10)，562所述方法，于甲苯中，将实施例18所述标题产物异构体B(7-烯丙基己内酰胺)与三氟乙醛苯腙酰氯和三乙胺反应，得到两种所述标题化合物的混合物。经HPLC分离，得到所述标题异构体-A和异构体-B产物。

                       实施例1332-[[4，5-二氢-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，将实施例132所述标题异构体-A产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题化合物。

                   实施例1347-[[4，5-二氢-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基]六氢-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，将实施例133所述标题产物与氯化铵反应，得到所述标题化合物。

                   实施例1352-[[4，5-二氢-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，将实施例132所述标题异构体-B与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题化合物。

                  实施例1367-[[4，5-二氢-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]六氢-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，将实施例135所述标题产物与氯化铵反应，得到所述标题化合物。

                 实施例137六氢-7-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因-2-酮

    按照E.W.Bousquet，J.Org.Chem.1975，40，2208所述方法，于苯中，将实施例132所述标题异构体-A产物与DDQ反应，得到所述标题化合物。

                  实施例1383，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，将实施例137所述标题产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题化合物。

                  实施例139六氢-7-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，将实施例138所述标题产物与氯化铵反应，得到所述标题化合物。

                  实施例140六氢-7-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-2H-吖庚因-2-酮

    按照E.W.Bousquet，J.Org.Chem.1975，40，2208所述方法，于苯中，将实施例132所述标题异构体-B产物与DDQ反应，得到所述标题化合物。

                  实施例1413，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，将实施例140所述标题产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题化合物。

                    实施例142六氢-7-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，将实施例141所述标题产物与氯化铵反应，得到所述标题化合物。

                    实施例1437-[(4，5-二氢-1，3-二苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]六氢-2H-吖庚因-2-酮，与7-[(4，5-二氢-1，3-二苯基-1H-吡唑-5-基)甲基]六氢-2H-吖庚因-2-酮的混合物

    按照R.Huisgen，Arg，Chem.Int.Ed.1963，2(10)，562所述方法，于甲苯中，将实施例18所述标题产物异构体-B(7-烯丙基己内酰胺)与苯甲醛、苯腙酰氯和三乙胺反应，得到所述两种标题化合物的混合物。经HPLC分离，得到所述标题异构体-A和异构体-B产物。

                     实施例1442-[(4，5-二氢-1，3-二苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，将实施例143所述标题异构体-A与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题化合物。

                     实施例1457-[(4，5-二氢-1，3-二苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]六氢-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，将实施例144所述标题产物与氯化铵反应，得到所述标题化合物。

                     实施例1467-[(1，3-二苯基-1H-吡唑-5-基)甲基]六氢-2H-吖庚因-2-酮

    按照E.W.Bousquet，J.Org.Chem.1975，40，2208所述方法，于苯中，将实施例143所述标题异构体-B产物与DDQ反应，得到所述标题化合物。

                    实施例1472-[(1，3-二苯基-1H-吡唑-5-基)甲基]-3，4，5，6-四氢7  甲氧基-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，将实施例146所述标题产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题化合物。

                    实施例1487-[(1，3-二苯基-1H-吡唑-5-基)甲基]六氢-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，将实施例147所述标题产物与氯化铵反应，得到所述标题化合物。

                        实施例1492-氧代环己烷乙腈

    按照实施例65所述方法，将环己酮与溴代乙腈反应，得到所述标题化合物。

                        实施例1502-(羟基亚氨基)环己烷乙腈

    按照实施例1所述方法，于乙醇/水中，将实施例149的产物与羟胺盐酸盐和乙酸钠反应，得到所述标题化合物。

                       实施例151六氢-7-氧代-1H-吖庚因-2-乙腈

    按照实施例67所述方法，于丙酮/水中，将实施例150的产物与苯磺酰氯和氢氧化钠反应，得到所述标题化合物。

                       实施例152六氢-7-[[1-苯基-3(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因-2-酮

    按照R.Huisgen，Ang.Chem.Int.Ed.1963，2(10)，562所述方法，于甲苯中，将实施例151的产物与三氟乙醛、苯腙酰氯和三乙胺反应，得到所述标题化合物。

                      实施例1533，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，将实施例152的产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题化合物。

                      实施例154六氢-7-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，将实施例153的产物与氯化铵反应，得到所述标题化合物。

                      实施例155六氢-7-[2-(2-硝基苯基)乙烯基]-2H-吖庚因-2-酮

    按照实施例32所述方法，在乙酸钯、三-邻-甲苯基膦和三乙胺存在下，于乙腈中，将实施例78所述异构体A标题产物与1-溴-2-硝基苯(Aldrich)偶合，得到单一的或者同时两个Z和E异构体形式的所述标题产物。

                      实施例1563，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2-[2-(2-硝基苯基)乙烯基]-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，于CH2Cl2中，将实施例155的产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题产物。

                       实施例157六氢-7-[2-(2-硝基苯基)乙烯基]-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，将实施例156的产物与氯化铵反应，得到所述标题产物。

                      实施例1582-[2-(六氢-7-亚氨基-2H-吖庚因-2-基)乙基]苯胺二盐酸盐

    按照实施例35所述方法，于常规Parr仪MeOH中，用Pd/C将实施例157所述标题产物氢化，还原所述硝基和双键，得到所述标题产物。

                     实施例1592-[3-(六氢-7-氧代-1H-吖庚固-2-基)-1-丙烯基]-5-硝基苯甲酸甲酯

    按照实施例32所述方法，在乙酸钯、三-邻-甲苯基膦和三乙胺存在下，于乙腈中，将实施例18所述异构体B标题产物与2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(Aldrich)偶合，得到单一的或者同时两个Z和E异构体形式的所述标题产物。

                     实施例1605-硝基-2-[3-(3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]苯甲酸甲酯

    按照实施例3所述方法，于CH2Cl2中，将实施例159的产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题产物。

                     实施例1612-[3-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]-5-硝基苯甲酸甲酯一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，将实施例160的产物与氯化铵反应，得到所述标题化合物。

                     实施例1625-氨基-2-[3-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)丙烯基]苯甲酸甲酯二盐酸盐

    于常规Parr仪MeOH中，用Pd/C将实施例161所述标题产物氢化，选择性还原硝基功能基，得到所述标题产物。

                      实施例163六氢-7-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-2H-吖庚因-2-酮

    按照实施例32所述方法，在乙酸钯、三-邻-甲苯基膦和三乙胺存在下，于乙腈中，将实施例78所述异构体A标题产物与3-溴-甲氧基苯(Aldrich)偶合，得到单一的或者同时两个Z和E异构体形式的所述标题产物。

                     实施例1643，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，于CH2Cl2中，将实施例163的产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题产物。

                     实施例165六氢-7-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，将实施例164的产物与氯化铵反应，得到所述标题产物。

                     实施例166六氢-7-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吖庚因-2-酮

    按照实施例35所述方法，于常规Parr仪MeOH中，用Pd/C将实施例163所述标题产物氢化，得到所述标题产物。

                      实施例1673，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，于CH2Cl2中，将实施例166的产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题产物。

                     实施例168六氢-7-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，将实施例167的产物与氯化铵反应，得到所述标题化合物。

                    实施例1697-[2-(3-呋喃基)乙烯基]六氢-2H-吖庚因-2-酮

    按照实施例32所述方法，在乙酸钯、三-邻-甲苯基膦和三乙胺存在下，于乙腈中，将实施例78所述异构体A标题产物与3-溴-呋喃(Aldrich)偶合，得到单一的或者同时两个Z和E异构体形式的所述标题产物。

                    实施例1707-[2-(3-呋喃基)乙基]六氢-2H-吖庚因-2-酮

    按照实施例35所述方法，于常规Parr仪MeOH中，用Pd/C将实施例169所述标题产物氢化，得到所述标题产物。

                    实施例1713，4，5，6-四氢-2-[2-(3-呋喃基)乙基]-7-甲氧基-2H吖庚因

    按照实施例3所述方法，于CH2Cl2中，将实施例170的产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题产物。

                        实施例1727-[2-(3-呋喃基)乙基]六氢-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，将实施例171的产物与氯化铵反应，得到所述标题产物。

                       实施例173六氢-7-[2-(2-噻吩基)乙烯基]-2H-吖庚因-2-酮

    按照实施例32所述方法，在乙酸钯、三-邻-甲苯基膦和三乙胺存在下，于乙腈中，将实施例78所述异构体A标题产物与2-溴噻吩(Aldrich)偶合，得到单一的或者同时两个Z和E异构体形式的所述标题产物。

                      实施例1743，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2-[2-(2-噻吩基)乙基]-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，于CH2Cl2中，将实施例173的产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题产物。

                      实施例175六氢-7-[2-(2-噻吩基)乙烯基]-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，将实施例175的产物与氯化铵反应，得到所述标题产物。

                     实施例176六氢-7-[2-(2-噻吩基)乙基]-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例35所述方法，于常规Parr仪MeOH中，用Pd/C将实施例175所述标题产物氢化，得到所述标题产物。

                    实施例1775-[3-(六氢-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]呋喃-2-羧酸甲酯

    按照实施例32所述方法，在乙酸钯、三-邻-甲苯基膦和三乙胺存在下，于乙腈中，将实施例18所述异构体B标题产物与5-溴-呋喃羧酸甲酯(由5-溴呋喃羧酸(Aldrich)和亚硫酰氯于甲醇中制得)偶合，得到单一的或者同时两个Z和E异构体形式的所述标题产物。

                    实施例1785-[3-(3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]呋喃-羧酸甲酯

    按照实施例3所述方法，于CH2Cl2中，将实施例177的产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题产物。

                   实施例1795-[3-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]呋喃-2-羧酸甲酯一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，将实施例178的产物与氯化铵反应，得到所述标题化合物。

                   实施例1805-[3-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)丙基]呋喃-2-羧酸甲酯一盐酸盐

    于常规Parr仪EtOH中，用10％Pd/C将实施例179所述标题产物氢化，得到所述标题产物。

                          实施例181六氢-7-[2-(2-噻唑基)乙烯基]-2H-吖庚因-2酮

    按照实施例32所述方法，在乙酸钯、三-邻-甲苯基膦和三乙胺存在下，于乙腈中，将实施例78所述异构体A标题产物与2-溴噻唑(Aldrich)偶合，得到单一的或者同时两个Z和E异构体形式的所述标题产物。

                          实施例1823，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2-[2-(2-噻唑基)乙烯基]-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，于CH2Cl2中，将实施例181的产物与1当量三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题产物和N-甲基化的噻唑鎓盐的混合物，将其加热，异构化成所述标题产物。

                        实施例183六氢-7-[2-(2-噻唑基)乙烯基]-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，将实施例182的产物与氯化铵反应，得到所述标题化合物。

                      实施例184六氢-7-[2-(2-噻唑基)乙基]-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例35所述方法，于常规Parr仪EtOH中，用10％Pd/C将实施例183所述标题产物氢化，得到所述标题产物。

                     实施例185六氢-2-氧代-7-(苯甲基)-1H-吖庚因-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯

    于Ar气氛下，向实施例2所述异构体-A标题产物的无水THF溶液中加入二甲氨基吡啶(DMAP)，然后加入二碳酸二叔丁基酯的THF溶液并将反应混合物回流。将反应冷却至室温后，减压除去所有溶剂，经HPLC分离出所述标题产物。

                      实施例186六氢-2-氧代-7-(苯甲基)-3-(苯硒基)-1H-吖庚因-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯

    于-78℃下，向搅拌下的实施例185产物的THF溶液中加入六甲基二甲硅烷基叠氮化锂的THF溶液。将溶液于-78℃下搅拌后，加入苯硒酰氯。将反应搅拌冷却，温热至室温并于此温度下搅拌。然后将混合物用Et2O稀释，于水和盐水之间配分，经HPLC由异丙基层分离出所述标题产物。

                      实施例1871，5，6，7-四氢-7-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-酮

    187A)将实施例186的产物于THF中用30％过氧化氢(H2O2)处理，减压除去所有溶剂并用HPLC法将不饱和产物，1，5，6，7-四氢-2-氧代-7-(苯甲基)-2H-吖庚因-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯纯化。

    187)将本实施例步骤A所得Boc保护的产物溶于乙酸并用4N  HCl的二噁烷溶液处理，减压除去所有溶剂，经HPLC法纯化得到所述标题产物。

                      实施例1883，4-二氢-7-甲氧基-2-(苯甲基)-2H-吖庚因

    按照实施例3所述方法，于CH2Cl2中，将实施例187的产物与1当量三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到所述标题产物。

                       实施例1891，5，6，7-四氢-7-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例5所述方法，将实施例188的产物与氯化铵反应，得到所述标题产物。

                        实施例1902-[(4，5-二氢-3-苯基异噁唑-5-基)甲基]-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因

    于氮(N2)气氛下，向电磁搅拌下的三甲基氧鎓四氟硼酸盐(Sigma，0.13g，0.9mmol)和CH2Cl2的浆状物中加入实施例125所述异构体-B产物(0.22g，0.81mmol)。将此混合物于室温下搅拌18小时后，将其用30ml EtOAc稀释并于有机层和40ml饱和NaHCO3之间配分。分出有机相，用MgSO4干燥，过滤并减压汽提除去所有溶剂，得到0.17g(73％)浅黄色油状所述标题粗产物。将此产物用于下一实施例191。

                      实施例1917-[(4，5-二氢-3-苯基异噁唑-5-基)甲基]六氢-2H-吖庚因-2-亚胺单三氟乙酸盐

    于N2气氛下，将实施例190所述标题产物(0.17g，0.6mmol)和0.035g(0.65mmol)NH4Cl于10ml MeOH中回流18小时。将反应冷却至室温后，将其过滤并于15ml水和7ml EtOAc之间配分。分开有机相和水相，水相用15ml EtOAc萃取后，将其冷冻干燥，得到0.13g(71％)桔黄色固体产物。将0.1g于制备C-18柱上进行色谱纯化后，于三氟乙酸(TFA)/水中冷冻干燥，得到0.04g灰白色固体状所述标题化合物。1H NMR(D2O)：d 7.6(d，2H)，7.4(m，3H)，4.85(m，1H)，3.75(m，1H)，3.6(dd，1H)，3.15(dd，1H)2.65(m，1H)，2.5(m，1H)，2.0-1.3(m，8H).M+H＝272.

                         实施例192

    按照实施例65所述方法，将下列官能化的芳环甲基卤化物及其等同物与环己酮反应。如实施例1所述，将所得2-[(取代的芳环)甲基]环己酮用羟胺处理，得到相应的肟，然后将其如实施例2所述进行处理，得到3-和7-取代的己内酰胺混合物。也可以如实施例2所述，将它们进行分离，然后分别如实施例3所述进行处理，得到相应的亚氨基醚。如实施例5所述，将此亚氨基醚于甲醇中用氯化铵处理，得到所需的产物脒：

    卤化物原料              相应的产物α-溴-2，6-二氯甲苯         7-[(2，6-二氯苯基)甲基]六氢

                            -2H-吖庚因-2-亚胺α-溴-4-氟甲苯              7-[(4-氟苯基)甲基]六氢-2H

                            -吖庚因-2-亚胺α-溴-2，4-二氟甲苯         7-[(2，4-二氟苯基)甲基]六氢

                            -2H-吖庚因-2-亚胺α-溴-2，3，4，5，6-五氟-   7-[(2，3，4，5-五氟苯基)甲基]甲苯                        六氢-2H-吖庚因-2-亚胺α-溴-4-三氟甲基-甲苯       六氢-7-[[4-(三氟甲基)苯基]

                            甲基]-2H-吖庚因-2-亚胺α-溴-3-三氟甲基-甲苯       六氢-7-[[3-(三氟甲基)苯基]

                            甲基]-2H-吖庚因-2-亚胺2-(溴甲基)联苯              7-[(2-联苯基)甲基]六氢-2H

                            -吖庚因-2-亚胺α-溴-2-硝基甲苯            六氢-7-[(2-硝基苯基)甲基]

                            -2H-吖庚因-2-亚胺α-溴-4-硝基甲苯            六氢-7-[(4-硝基苯基)甲基]

                            -2H-吖庚因-2-亚胺α(-溴-4-甲酯基甲苯         4-[(六氢-7-亚氨基-2H-吖

                            庚因-2-基)甲基]苯乙酸2-氯-5-(氯甲基)噻吩         7-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]

                            六氢-2H-吖庚因-2-亚胺4-(氯甲基)-3，5-二甲基      7-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)异噁唑                      甲基]六氢-2H-吖庚因-2-亚胺

                  实施例1932-[(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基]环己醇

    向搅拌下并冷却至-30℃的格氏试剂(由2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃，16mmol和镁粉，20毫克分子制得)的THF溶液中加入胶块状的CuI。约10分钟后，缓慢地加入环己烯氧化物(10mmol)溶液，同时保持反应温度低于-25℃，直至加完为止。然后将混合物于0℃下搅拌2小时并用TLC和/或GC进行监测。通过倾入浓NH4Cl溶液使反应骤冷(如果还剩有原料，可将反应温热至室温并用TLC或GC进行监测，直至观察不到有原料存在)。也可以在剧烈搅拌下加入一些浓NH4OH溶液，由混合物中除去悬浮的CuI。然后将此混合物用2份乙醚1∶1 EA-己烷萃取，合并的萃取液用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。此时，产物的纯度足可满足下步反应。另外，所述产物也可以经蒸馏或闪式色谱法纯化。

               实施例1942-[(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基]环己酮

    于-70℃N2气氛下，向草酰氯(1.25当量)的CH2Cl2溶液中缓慢地加入无水纯DMSO(4当量)。搅拌约15分钟后，缓慢地加入实施例193产物(1当量)的CH2Cl2溶液，然后加入纯三乙胺(4当量)并将混合物温热至0℃。30分钟后，将混合物倾入搅拌下的冰水中并用稀HCl中和。然后分离混合物，水层用CH2Cl2萃取，然后将有机萃取液合，用稀盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压汽提除去所有溶剂。粗标题化合物经柱色谱法纯化。

                   实施例195六氢-7-[(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基]-1H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例39所述方法，将实施例194的产物转变成相应的肟，然后如实施例67所述转变成相应的内酰胺混合物。也可如实施例67所述，将内酰胺混合物进行分离。所得3-取代的己内酰胺如实施例196所述应用(参见下文)，而7-取代的己内酰胺可如实施例3所述用三甲基氧鎓四氟硼酸盐处理，得到相应的亚氨基醚，此亚氨基醚可如实施例5所述于甲醇中用NH4Cl处理，得到所述标题化合物。

                  实施例196六氢-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基]-2H-吖庚因-2-亚胺

    将实施例195分离得到的3-[(2-四氢吡喃基)甲基]己内酰胺如实施例3所述处理，得到相应的亚氨基醚，然后如实施例5所述于甲醇中用NH4Cl处理，得到所述标题化合物。

                  实施例197A)R＝苯基B)R＝对硝基苯基C)R＝对甲氧基苯基

    按照实施例193中所述方法，将下列卤化物原料中所列芳环乙基卤化物与环己烯氧化物反应，然后按照实施例194所述方法，将所得2-(芳环-乙基)环己醇氧化成相应的2-(芳环-乙基)环己酮。所述2-(芳环-乙基)环己酮如实施例1所述用羟胺处理，得到相应的肟，然后将其如实施例2所述进行处理，得到3-和7-取代的己内酰胺混合物。此混合物也可以如实施例2所述进行分离，然后分别如实施例3所述进行处理，得到相应的亚氨基醚。如实施例5所述，此亚氨基醚可于甲醇中用氯化铵处理，得到下列所述所需产物脒：

    卤化物原料    相应的产物A)(2-溴乙基)苯    六氢-7-(2-苯乙基)-1H-吖庚

                  因-2-亚胺一盐酸盐B)(2-溴乙基)-4-   六氢-7-[2-(4-硝基苯基)乙基]   硝基苯         -1H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐C)(2-溴乙基)-4-   六氢-7-[2-(4-甲氧基苯基)乙   甲氧基苯       基]-1H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    实施例1987-[3-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)噻吩-2-基)-2-丙烯基]六氢-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    实施例198A)  按照实施例32所述方法，在乙酸钯、三-邻-甲苯基膦和三乙胺存在下，于乙腈中，将实施例18所述异构体B标题产物与2-(5-溴-2-噻吩基)二氧戊环偶合，得到主要是E异构体的7-[3-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)噻吩-2-基)-2-丙烯基]六氢-1H-吖庚因-2-酮。

    实施例198B)  按照实施例67所述方法，将上述步骤A的产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到亚胺醚，2-[3-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)噻吩-2-基)-2-丙基]-3，4，5，6-四氢-7甲氧基-2H-吖庚因。

    实施例198)  按照实施例5所述方法，于甲醇中，将上述步骤B的粗产物与氯化铵反应，经反相色谱纯化后，得到所述标题产物。

                  实施例1995-[3-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]噻吩-2-甲酰胺一盐酸盐

    实施例199A)  将实施例198步骤A的产物样品，7-[3-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)噻吩-2-基)-2-丙烯基]六氢-2H-吖庚因-2-酮用稀HCl处理，得到醛，5-[3-(六氢-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]噻吩-2-甲醛。

    实施例199B)  按照D J.Sam等人在J.Am.Chem.Soc 1972，94，4024中所述方法，用溶于含有二环己基-18-冠-6的苯中高锰酸钾将本实施例上述步骤A的产物氧化成5-[3-(六氢-7-氧代-1H吖庚因-2-基)-1-丙烯基]噻吩-2-羧酸。

    实施例199C)  向冷却的亚硫酰氯的甲醇溶液中加入本实施例上述步骤B的产物，反应用KHCO3骤冷，用EtOAc萃取并经柱色谱纯化后，得到产物甲酯，5-[3-(六氢-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]噻吩-2-羧酸甲酯。

    实施例199D)  按照实施例67所述方法，将本实施例上述步骤C的产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到亚胺醚，5-[3-(3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]噻吩-2-羧酸甲酯。

    实施例199E)  按照实施例5所述方法，于甲醇中，将本实施例上述步骤D的产物与氯化铵反应，得到脒，5-[3-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]噻吩-2-羧酸甲酯一盐酸盐。

    实施例199F)  用HCl将本实施例上述步骤E的产物水解成游离酸，5-[3-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]噻吩-2-羧酸一盐酸盐。

    实施例199)  在N-甲基吗啉存在下，将本实施例上述步骤F的产物与氯甲酸一丁基酯反应，随后与氯化铵反应，经反相色谱纯化后，得到所述标题产物。

                 实施例2002-[3-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]-5-甲氧基苯甲酸甲酯一盐酸盐

    实施例200A)  按照实施例32所述方法，在乙酸钯、三-邻-甲苯基膦和三乙胺存在下，于乙腈中，将实施例18所述异构体B标题产物与2--5-甲氧基苯甲酸甲酯偶合，得到主要是E异构体的2-[3-(六氢-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]-5-甲氧基苯甲酸甲酯。

    实施例200B)  按照实施例67所述方法，将本实施例上述步骤A的产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到亚胺醚，2-[3-(3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]-5-甲氧基苯甲酸甲酯。

    实施例200)  按照实施例5所述方法，于甲醇中，将本实施例上述步骤B的粗产物与氯化铵反应，经反相色谱纯化后，得到所述标题产物。

               实施例201β-(2-氧代环己基)-4-甲基苯丙酸

    将1-吡咯烷子基-1-环己烯与α-(2-氧代环己基)苯丙酸甲酯于二甲基甲酰胺(DMF)中回流24小时并于加入水后再回流1小时。减压除去DMF，残余物用水稀释并用EtOAc萃取三次。合并的EtOAc萃取液用1N  HCl洗涤，然后用盐水洗涤，有机相用MgSO4干燥并蒸发，得到b-(2-氧代环己基)-4-甲基苯丙酸甲酯的粗产物。将此产物用1N LiOH/甲醇处理，得到所述标题产物。

                   实施例202异构体A：六氢-b-(4-甲基苯基)-7-氧代-1H-吖庚因-2

         -丙酸异构体B：六氢-b-(4-甲基苯基)-2-氧代-1H-吖庚因-3

         -丙酸

    于N2气氛搅拌下，5分钟内，将实施例201所述标题产物的甲酸溶液加入到羟胺-O-磺酸的甲酸溶液中，将混合物回流下加热3小时，然后冷却至室温。反应用冷水骤冷，溶液用6N NaOH中和，然后用CH2Cl2萃取三次。合并的有机层用MgSO4干燥并于旋转蒸发仪上除去溶剂。将所需产物纯化并经HPLC分离，得到两种3-和7-取代的标题产物。

                     实施例203异构体A：六氢-7-亚氨基-b-(4-甲基苯基)-1H-吖庚因-

         2-丙酸甲酯一盐酸盐异构体B：六氢-2-亚氨基-b-(4-甲基苯基)-1H-吖庚因-

         3-丙酸甲酯一盐酸盐

    将实施例202所述标题己内酰胺分别独立地按实施例3所述进行处理，得到相应的亚氨基醚。然后将所述亚氨基醚如实施例5所述于甲醇中用氯化铵处理，得到所需的脒。

                    实施例204

    按照实施例201所述方法，将下列活化的乙烯基衍生物与1-吡咯烷子基-1-环己烯反应。如实施例202所述，将所得2-取代的环己酮用羟胺-O-磺酸的甲酸溶液处理，得到3-和7-取代的己内酰胺混合物。将所述己内酰胺如实施例3所述进行处理，得到相应的亚氨基醚。如实施例5所述，将此亚氨基醚于甲醇中用氯化铵处理，得到下列所述的所需脒产物。实施例204A)  3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烯酸甲酯

    六氢-7-亚氨基-b-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吖庚因-2-丙酸甲酯一盐酸盐实施例204B)  (2-硝基乙烯基)苯

    六氢-7-(2-硝基-1-苯基乙基)-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐实施例204C)  3-(2-呋喃基)丙烯腈

    b-(2-呋喃基)六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-丙烯腈一盐酸盐实施例204D)  3-(2-呋喃基)丙烯酸甲酯

    β-(2-呋喃基)六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-丙酸甲酯一盐酸盐    实施例204E)  (乙烯基磺酰基)苯

    六氢-7-[2-(苯磺酰基)乙基]-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

                     实施例205六氢-7-亚氨基-β-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)盐

    经催化氢化，将实施例253的产物(350mg，1.3mmol)还原，得到230mg(产率为75％)白色固体状所述标题产物。

    质谱分析C14H21N3：M+H＝2321H NMR (D2O)：δ7.40-7.20(m，5H)；3.90-3.80(m，1H)；3.50-3.35(m，1H)；3.30-3.05(m，2H)；2.80-2.40(m，2H)；1.80-1.00(m，6H)

                 实施例206N-[2-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)-2-苯乙基]甲磺酰胺盐酸盐

    实施例206A)  按照实施例205所述方法，将实施例204反应B中所得7-取代的内酰胺，六氢-7-(2-硝基-1-苯乙基)-1H-吖庚因-2-酮的硝基功能基还原成胺，7-(2-氨基-1-苯乙基)六氢-1H-吖庚因-2-酮。

    实施例206B)  在三乙胺存在下，将本实施例步骤A的产物用一当量甲磺酰氯处理，得到其磺酰胺衍生物，N-[2-(六氢-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)-2-苯基]甲磺酰胺。

    实施例206C)  按照实施例3所述方法，于CH2Cl2中，将本实施例步骤B所述磺酰胺产物用三甲基氧鎓四氟硼酸盐(1.5当量)处理，得到亚氨基醚中间体，N-[2-苯基-2-(3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2H-吖庚因-2-基)乙基]甲磺酰胺。

    实施例206)  按照实施例5所述方法，于甲醇中，将本实施例步骤C所述粗产物用氯化铵处理，得到所述标题化合物。

                     实施例207γ-(2-呋喃基)六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-丙胺二盐酸盐

    按照J.A.Secrist等人在J.Org.Chem.1972，37，335中所述方法，于常规Parr氢化器中，用Pd/C催化剂，用H2还原实施例204反应C的产物，b-(2-呋喃基)六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-丙腈一盐酸盐。

                  实施例208N-[3-(2-呋喃基)-3-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)丙基]甲磺酰胺一盐酸盐

    实施例208A)  按照实施例207所述方法，将实施例204反应C中所得7-取代的内酰胺，b-(2-呋喃基)六氢-7-氧代-1H-吖庚因丙腈的氰基功能基还原成胺，g-(2-呋喃基)六氢-7-氧代-1H-吖庚固丙胺一盐酸盐。

    实施例208B)  在三乙胺存在下，将本实施例步骤A的产物用一当量甲磺酰氯处理，得到其磺酰胺衍生物，N-[3-(2-呋喃基)-3-(六氢-7-氧代-1H-吖庚因-1-基)丙基]甲磺酰胺。

    实施例208C)  按照实施例3所述方法，于CH2Cl2中，将本实施例步骤B所述磺酰胺产物用三甲基氧鎓四氟硼酸盐(1.5当量)处理，得到亚氨基醚中间体，N-[3-(2-呋喃基)-3-(六氢-7-氧代-1H-吖庚因-1-基)丙基]甲磺酰胺。

    实施例208)  按照实施例5所述方法，于甲醇中，将本实施例步骤C所述粗产物用氯化铵处理，得到所述标题化合物。

                 实施例209六氢-2-(4-甲氧基-4-氧代-2-丁烯基)-7-氧代-1H-吖庚因-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯

    实施例209A)  按照实施例185所述方法，将实施例18所述标题产物异构体B转变成其Boc衍生物，六氢-2-氧代-7-(2-丙烯基)-1H-吖庚因-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯。

    实施例209B)  将本实施例上述步骤A所述的Boc烯丙基内酰胺溶于CH2Cl2，冷却至低于-70℃，用臭氧处理，直至观察到稳定的蓝色。用氧气清洗除去过量的臭氧后，加入三苯基膦(1.5当量)并将混合物于0℃下搅拌30分钟，然后于室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，残余物于几倍体积的戊烷研制，除去磷盐，过滤并汽提，得到醛粗产物，六氢-2-(2-氧代乙基)-7-氧代-1H-吖庚因-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯，无需进一步纯化，将其用于下述步骤C中。

    实施例209)  将本实施例上述步骤B所述醛粗产物溶于甲苯并用1.2当量(三苯基正膦亚基)乙酸甲酯。将混合物回流1小时。冷却后，将混合物浓缩，残余物用几体积的戊烷研制，除去磷盐。将萃取液过滤并汽提除去所有溶剂。然后，将残余物粗产物经柱色谱法纯化，得到所述标题产物。

                     实施例2101-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]六氢-7-氧代-β-(2-丙烯基)-1H-吖庚因-2-丁酸甲酯

    于-50℃氩气氛下，将4当量烯丙基锂加入到搅拌下的2当量碘化铜(I)的THF悬浮液中。混合物呈均相(约20分钟)后，向冷却的混合物中加入实施例209所述标题酯(1当量)的THF溶液并于低于-50℃温度下搅拌约30分钟。将混合物倾入饱和氯化铵溶液中并剧烈搅拌15分钟。然后将混合物于乙醚和水之间配分，有机层用水和盐水洗涤后，将其干燥(Na2SO4)。然后将混合物过滤并汽提除去所有溶剂，经柱色谱法纯化，得到所述标题产物。

                      实施例2117-乙氧基-3，4，5，6-四氢-β-(2-丙烯基)-2H-吖庚因-2-丁酸甲酯

    实施例211A)  按照实施例199步骤A所述方法，将实施例210所述标题化合物脱除Boc基团，得到六氢-7-氧代-b-(2-丙烯基)-1H-吖庚因-2-丁酸甲酯。

    实施例211)  按照实施例3所述方法，于CH2Cl2中，将本实施例211步骤A粗产物用三甲基氧鎓四氟硼酸盐(1.5当量)处理，得到所述标题化合物。

                   实施例212β-(2，3-二羟基丙基)六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-丁酸甲酯一盐酸盐

    实施例212A)  将实施例211所述标题产物溶于丙酮和水的1∶1混合物中并用四氧化锇(2.5当量％)处理，于室温下与4-甲基吗啉氧化物(2当量)一起搅拌过夜。将混合物小心地用稀HCl中和，于旋转蒸发仪上浓缩并用3份EtOAc萃取，然后将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，汽提并于硅胶上经柱色谱法纯化，得到b-(2，3-二羟基丙基)-7-乙氧基-3，4，5，6-四氢-2H-吖庚因-2-丁酸甲酯。

    实施例212)  按照实施例5所述方法，于甲醇中，将实施例211步骤A的产物用氯化铵处理，得到所述标题化合物。

                    实施例2134-[(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]-3，4，5，6四氢-6-羟甲基-2H-吡喃-2-酮一盐酸盐

    将实施例212所述脒二醇标题产物溶于0.5N HCl中并温热至50℃3小时。经冷冻干燥除去过量的水和酸，得到所述标题化合物。

                     实施例214六氢-7-[(4-吗啉基)甲基]-2H-吖庚因-2-亚胺二盐酸盐

    实施例214A)  按照实施例185所述方法，将实施例78所述标题产物异构体-A转变成其Boc衍生物，2-乙烯基六氢-7-氧代-1H吖庚因-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯。

    实施例214B)  如实施例209步骤B所述，将本实施例上述步骤A的产物用臭氧处理，得到醛产物，2-甲酰基六氢-7-氧代-1H-吖庚因-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯。

    实施例214C)  于H2和金属催化剂存在下，将本实施例上述步骤B的产物于THF中用吗啉处理，得到六氢-2-[(4-吗啉基)甲基]-7-氧代-1H-吖庚因-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯。

    实施例214D)  按照实施例199A部分所述方法，将本实施例上述步骤C的产物脱除Boc基团，得到六氢-7-[(4-吗啉基)甲基]-1H-吖庚因-2-酮。

    实施例214E)  按照实施例3所述方法，于CH2Cl2中，将本实施例上述步骤D的产物用三甲基氧鎓四氟硼酸盐(1.1当量)处理，得到7-乙氧基-3，4，5，6-四氢-2-[(4-吗啉基)甲基]-2H-吖庚因。

    实施例214)  按照实施例5所述方法，于甲醇中，将本实施例上述步骤E的产物与氯化铵反应，然后与稀HCl反应，得到所述标题化合物。

                 实施例215六氢-2-亚氨基-7-[(4-吗啉基)甲基]-1H-吖庚因-3-醇二盐酸盐

    实施例215A)  于低温下，将实施例214步骤A的产物，2-乙烯基六氢-7-氧代-1H-吖庚因-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯用有机锂碱处理，得到烯醇化物，随后按照F.A Davis等人在Tettrahodron Lett1988，29，4269和L.Camici等人在Tettrahodron Lett.1988，29，4197中所述方法，将其与二(三甲基甲硅烷基)过氧化物反应，得到六氢-3-羟基-7-[(4-吗啉基)甲基]-2-氧代-1H-吖庚因-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯。

    实施例215B)  用稀HCl处理本实施例上述步骤A所述产物，脱除Boc保护基，得到内酰胺六氢-3-羟基-7-[(4-吗啉基)甲基]-1H-吖庚因-2-酮。

    实施例215C)  在吡啶存在下，将实施例215步骤B的产物用乙酸酐处理，得到3-乙酰氧基六氢-7-[(4-吗啉基)甲基]-1H-吖庚因-2-酮。

    实施例215D)  按照实施例3所述方法，于CH2Cl2中，将本实施例步骤C的产物用三甲基氧鎓四氟硼酸盐(1.5当量)处理，得到3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2-[(4-吗啉基)甲基]-2H-吖庚因-3-醇乙酸酯。

    实施例215)  按照实施例5所述方法，于甲醇中，将本实施例上述步骤D的粗产物与氯化铵反应，然后与稀HCl反应，得到所述标题化合物。

                     实施例2165-[(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]4，5-二氢异噁唑-3-胺二盐酸盐

    216A)  按照P.Caldirola等人在Heterocycles 1985，23(10)，2479中所述方法，于甲苯中，将实施例18所述标题产物异构体B(7-烯丙基己内酰胺)与氯肟酰乙酸乙酯反应，得到5-[(六氢-7氧代-1H-吖庚因-2-基)甲基]-4，5-二氢异噁唑-3-羧酸乙酯。

    216B)  将本实施例上述步骤A的粗产物于HCl水溶液中水解，得到5-[(六氢-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)甲基]-4，5-二氢异噁唑-3-羧酸。

    216C)  将本实施例上述步骤B的粗产物于苯中与二苯基磷酰基叠氮化物和三乙胺反应，得到7-[(3-氨基-4，5-二氢异噁唑-5-基)甲基]六氢-1H-吖庚因-2-酮一盐酸盐。

    216D)  将本实施例上述步骤C的粗产物于氢氧化钠水溶液中与二碳酸二叔丁基酯反应，得到[5-[(六氢-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)甲基]-4，5-二氢异噁唑-3-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。

    216E)  按照实施例3所述方法，将本实施例上述步骤D的粗产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到亚氨基醚。按照实施例5所述方法，将所述亚氨基醚与氯化铵反应，得到[5-[(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]-4，5-二氢异噁唑-3-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。

    216)  将本实施例上述步骤E的粗产物与HCl/二噁烷反应，得到所述标题化合物。

                   实施例2175-[(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]-1-甲基吡唑烷基-3-酮二盐酸盐

    217A)  于1，4-二氧杂环己烷中，将1-吗啉代环己烯与4-溴巴豆酸乙酯反应，反应混合物用水稀释，得到4-(2-氧代环己基)-2-丁酸乙酯。

    217B)  将本实施例上述步骤A的粗产物与羟胺-O-磺酸反应，得到4-(六氢-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)-2-丁酸乙酯。

    217C)  将本实施例上述步骤B的粗产物与甲基肼反应，得到7-[(4，5-二氢-3-羟基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]六氢-1H-吖庚因-2-酮。

    217D)  将本实施例上述步骤C的粗产物与乙酸酐反应，得到7[[3-(乙酰氧基)-4，5-二氢-1-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基]六氢-1H-吖庚因-2-酮。

    217E)  按照实施例3所述方法，将本实施例上述步骤D的粗产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到亚氨基醚。按照实施例5所述方法，将所述亚氨基醚与氯化铵反应，得到5-[(六氢-7-亚氨基-1H吖庚因-2-基)甲基]-4，5-二氢-1-甲基-1H-吡唑-3-醇乙酸酯一盐酸盐。

    217F)  将本实施例上述步骤E的粗产物于2N  HCl中加热，得到所述标题化合物。

                   实施例2185-[(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮二盐酸盐

    218A)  将实施例217步骤B所述标题化合物与肼反应，得到7-[(4，5-二氢-3-羟基-1H-吡唑-5-基)甲基]六氢-1H-吖庚因-2-酮。

    218B)  将本实施例上述步骤A的粗产物与乙酸酐反应，得到7-[(3-乙酰氧基-4，5-二氢-1H-吡唑-5-基)甲基]六氢-1H-吖庚因-2-酮。

    218C)  按照E.W.Bousquet等人于J.Org.Chem.1975，40，2208中所述方法，将本实施例上述步骤B的粗产物与DDQ反应，得到7-[(3-乙酰氧基-1H-吡唑-5-基)甲基]六氢-1H-吖庚因-2-酮。

    218D)  按照实施例3所述方法，将本实施例上述步骤C的粗产物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应，得到亚氨基醚。按照实施例5所述方法，将所述亚氨基醚与氯化铵反应，得到7-[(3-乙酰氧基-1H-吡唑-5-基)甲基]六氢-1H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐。

    218)  将本实施例上述步骤D的粗产物于2N  HCl中加热，得到所述标题化合物。

                 实施例219和实施例64异构体A：(±)(顺)4-甲基-5-(苯甲基)吡咯烷-2-亚胺

         一盐酸盐异构体B：(±)(反)4-甲基-5-(苯甲基)吡咯烷-2-亚胺

         一盐酸盐

    实施例219A)  按照Chikashita等人(Synth.Commun.1985，15(6)，527)的方法，将反-b-硝基苯乙烯(63.0g，0.42mol)与苯甲醛(53.4g，0.5mol)和1，2-二氨基苯(54.5g，0.5mol)反应，得到黄色油状(2-硝基乙基)苯(60.0g，95％)。

    实施例219B)  将巴豆酸甲酯(6.4g，64mmol)与实施例219A的产物(9.7g，64mmol)和季铵氯化物(Aliquat)336(20滴)混合，室温下，混合物用超声波处理。经G.C.监测，当反应完成时，混合物用HCl(1N)酸化，水相用乙醚萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并减压汽提除去溶剂，得到油状物粗产物。于硅胶上经色谱纯化，得到b-甲基-g-硝基苯戊酸甲酯(14.7g，91％)。

    实施例219C)  于55℃和60psi下，用RaNi将实施例219B所得产物(5.0g，20mmol)于无水MeOH中氢化24小时。反应产物经柱色谱法纯化后，得到非对映体混合物形式的4-甲基-5-(苯甲基)吡咯烷-2-酮(2.4g，62％)。

    实施例219D)  按照实施例3所述方法，于CH2Cl2中，将实施例219C的产物(1.35g，7.0mmol)用三甲基氧鎓四氟硼酸盐(1.26g，8.6mmol)处理，得到非对映体混合物形式的3，4-二氢-5-甲氧基-3-甲基-2-(苯甲基)-2H-吡咯(1.0g，67％)。

    实施例219和实施例64)  按照实施例5所述方法，将实施例219D产物(1.0g，4.7mmol)的MeOH(30ml)溶液与氯化铵(200mg，3.8mmol)处理，随后经反相HPLC色谱纯化，得到所述顺式和反式标题产物219(300mg)和64(220mg)。本方法获得的反式异构体样品与实施例64方法获得的样品一致。

    DSC：142.1℃元素分析：    C12H16N2·1.09 HCl(MW＝228.01)

            C       H     N      Cl计算值：    63.21    7.55    12.29    16.95实测值：    63.53    7.56    12.11    17.29

                     实施例220异构体A：(±)(顺)5-(苯甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2

        -亚胺一盐酸盐异构体B：(±)(反)5-(苯甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2

       -亚胺一盐酸盐

    实施例220A)  按照实施例219B的方法，将4，4，4-三氟甲基巴豆酸乙酯(5.5g，33mmol)和实施例219A的产物(5.0g，33mmol)与碳酸钾(4.6g，33mmol)和季铵氯化物336(10滴)反应，于硅胶上经色谱纯化，得到g-硝基-b-(三氟甲基)苯戊酸乙酯(4.4g，42％)。

    元素分析：    C14H16NO4F3(MW＝359.28)

                C       H    N

    计算值：    52.67    5.05   4.39

    实测值：    52.81    5.40   4.31

    实施例220B)  于55℃和60psi下，用RaNi将产物220A(4.3g，13.5mmol)于MeOH中氢化16小时。反应混合物经柱色谱法纯化，得到非对映体混合物形式的5-(苯甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮(2.3g，71％)。

    实施例220C)  按照实施例3所述方法，于DCM(.20ml)中，将实施例220B的产物(0.74g，3mmol)用三甲基氧鎓四氟硼酸盐(0.54g，3.7mmol)处理，得到非对映体混合物形式的3，4-二氢-5-甲氧基-2-(苯甲基)-3-(三氟甲基)-2H-吡咯(0.58g，76％)。

    实施例220)按照实施例5所述方法，将实施例220C产物(0.6g，2.3mmol)的MeOH(20ml)溶液与氯化铵(134mg，2.3mmol)反应，经反相HPLC色谱纯化后，得到所述顺式和反式标题产物220异构体A(240mg)和220异构体B(250mg)。

            实施例220异构体A：元素分析：    C12H13N2F3·1 HCl·1.1 NH4Cl·0.67 H2O(MW＝349.62)

            C       H     N     Cl计算值：    41.23    5.69    12.42    21.30实测值：    41.01    5.34    12.65    21.67

    实施例220异构体B：元素分析：    C12H13N2F3·1 HCl·0.1 ACOH(MW＝284.71)

            C       H     N计算值：    51.47    5.10    9.84实测值：    51.87    5.20    9.59

                  实施例2214，4-二甲基-5-(苯甲基)吡咯烷-2-亚胺一盐酸盐

    实施例221A)  于四-正丁基氟化铵的THF溶液(84ml，1M)中，将二甲基丙烯酸乙酯(10.75g，84mmol)与实施例219A的产物(12.68g，84mmol)混合并于40℃下加热。经G.C.监测，反应完成后，混合物用盐水(饱和)处理，水相用乙醚萃取。于硅胶上经色谱纯化，得到所述产物b，b-二甲基-g-硝基苯戊酸乙酯(9.04g，34％)。

    元素分析：    C15H21NO4(MW＝279.34)

                C       H     N

    计算值：    64.50    7.58    5.01

    实测值：    64.60    7.96    4.96

    实施例221B)  于55℃和60psi下，用RaNi将实施例221A的产物(3.5g，12.5mmol)于无水MeOH中氢化6小时。反应产物经柱色谱法纯化，得到4，4-二甲基-5-(苯甲基)吡咯烷-2-酮(2.41g，95％)。

    实施例221C)  按照实施例3所述方法，于DCM(25ml)中，将实施例221B的产物(1.04g，5.1mmol)用三甲基氧鎓四氟硼酸盐(0.91g，6.2mmol)处理，得到3，4-二氢-5-甲氧基-3，3-二甲基-2-(苯甲基)-2H-吡咯(0.83g，75％)。

    实施例221)按照实施例5所述方法，将实施例221C产物(0.8g，3.5mmol)的MeOH(60ml)溶液与氯化铵(187mg，3.5mmol)反应，经反相HPLC色谱纯化后，得到所述标题产物(570mg，68％)。

    元素分析：    C13H18N2·1.0 HCl(MW＝238.76)

                C       H      N     Cl

    计算值：    65.40    8.02    11.73    14.85

    实测值：    65.04    7.78    11.85    14.75

                      实施例2225-(苯甲基)吡咯烷-2-亚胺一盐酸盐

    实施例222A)  按照实施例219B的方法，将丙烯酸甲酯(2.8g，33mmol)与实施例219A的产物(5.0g，33mmol)、碳酸钾(4.6g，33mmol)和季铵氯化物336(10滴)混合，于硅胶上经色谱纯化，得到4.0g(55％)g-硝基苯戊酸甲酯。元素分析.    C12H16NO4·0.05·己烷(MW＝242.57)

                C       H     N    计算值：    61.16    6.55    5.80    实测值：    61.54    6.52    6.16

    实施例222B)  于55℃和5psi下，用Pd/C(4％)将实施例222A的产物(4.0g，18mmol)氢化40小时。反应产物经柱色谱法纯化，得到5-(苯甲基)吡咯烷-2-酮(0.6g，29％)。

    实施例222C)  按照实施例3所述方法，于DCM(25ml)中，将实施例222B的产物(0.5g，3.1mmol)用三甲基氧鎓四氟硼酸盐(0.55g，3.7mmol)处理，得到3，4-二氢-5-甲氧基-2-(苯甲基)-2H-吡咯(0.5g，78％)。

    实施例222)按照实施例5所述方法，将实施例222C产物(0.5g，2.4mmol)的MeOH(20ml)溶液与氯化铵(0.14g，2.7mmol)反应，除去溶剂后，粗产物残余物进行反相HPLC，得到所述标题产物(0.31g，55％)。元素分析：    C11H14N2·1 HCl·0.35NH4Cl·0.25H2O(MW＝233.93)

            C       H     N      Cl计算值：    56.48    7.28    14.07    20.46实测值：    56.43    7.48    14.38    20.83

                      实施例223异构体A：(±)(顺)5-[(1，3-二氧戊环-2-基)甲基]-4

         -(三氟甲基)吡咯烷-2-亚胺一盐酸盐异构体A：(±)(反)5-[(1，3-二氧戊环-2-基)甲基]-4

         -(三氟甲基)吡咯烷-2-亚胺一盐酸盐

    实施例223A)  按照实施例219B的方法，将4，4，4-三氟甲基巴豆酸乙酯(10mmol)和2-(2-硝基乙基)-1，3-二氧戊环(12mmol)与碳酸钾(5mmol)和季铵氯化物336(3滴)反应，于硅胶上经色谱纯化，得到g-硝基-b-(三氟甲基)-1，3-二氧戊环-2-戊酸乙酯。

    实施例223B)  于55℃和60psi下，用RaNi将实施例223A的产物于MeOH中氢化6小时。反应产物经柱色谱法纯化，得到非对映体混合物形式的5-[(1，3-二氧戊环-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮。

    实施例223C)  按照实施例3所述方法，于DCM中，将实施例223B的产物用三甲基氧鎓四氟硼酸盐处理，得到非对映体混合物形式的2-[(1，3-二氧戊环-2-基)甲基]-3，4-二氢-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-2H-吡咯。

    实施例223)  按照实施例5所述方法，将实施例223C产物的MeOH溶液与氯化铵反应，经反相HPLC色谱纯化后，得到所述顺式和反式标题产物223异构体A和223异构体B。

                    实施例224异构体A：(±)(反)2-[2-羟基-3-[5-亚氨基-3-(三

         氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸一盐酸盐异构体B：(±)(顺)2-[2-羟基-3-[5-亚氨基-3-(三

         氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸一盐酸盐

    实施例224A)  将实施例223的产物于MeOH中用HCl(1N)处理，得到5-氧代-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-乙醛，将其直接用于下步反应。

    实施例224B)如Helquist等人于J.Org.Chem.，1992，57，4799-4802中所述，于0℃下，向搅拌下的Zn(7.5mg-atm)和224A产物(5.5mmol)的10ml  THF悬浮液中滴加2-溴甲基噁唑-4-羧酸乙酯(美国专利5,395,932)(5.0mmol)的10ml THF溶液。搅拌2小时后，反应用饱和NH4Cl骤冷并用Et2O萃取。有机相用MgSO4干燥，真空浓缩并经柱色谱纯化，得到2-[2-羟基-3-[5-氧代-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸乙酯。

    实施例224C)  向搅拌下的224B(5mmol)的10ml  MeOH溶液中加入10ml  1N  NaOH。  2小时后，将反应混合物用1M  KHSO4调至pH3，反应混合物用3×50ml EtOAc萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并汽提，得到2-[2-羟基-3-[5-氧代-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸。

    实施例224D)  向搅拌下的实施例224C(5mmol)和咪唑(6mmol)的10ml DMF溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(12mmol)。16小时后，高真空下除去溶剂，残余物经柱色谱纯化，得到2-[2-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基]-3-[5-氧代-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基酯。

    实施例224E)  按照实施例3所述方法，于DCM中，将实施例224C的产物用三甲基氧鎓四氟硼酸盐处理，得到非对映体混合物形式的2-[3-[3，4-二氢-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-2H-吡咯-2-基]-2-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基]丙基]噁唑-4-羧酸(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基酯。

    实施例224)  按照实施例5所述方法，将实施例224D所述标题产物的MeOH溶液与氯化铵处理。将产物溶于HCl(2N)并回流2小时。除去溶剂后，粗产物残余物进行反相HPLC，得到所述顺式和反式两种标题产物224异构体A和224异构体B。

                      实施例225异构体A：(±)(反)2-[3-[5-亚氨基-3-(三氟甲基)

         吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸乙酯一盐酸盐异构体B：(±)(顺)2-[3-[5-亚氨基-3-(三氟甲基)

         吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸乙酯一盐酸盐

    实施例225A)  向搅拌下的实施例224B产物(5mmol)的10ml10％TFA/DCM溶液中加入Et3SiH(7.5mmol)。搅拌30分钟后，真空除去溶剂，残余物经柱色谱纯化，得到2-[3-[5-氧代-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸乙酯。

    实施例225B)  按照实施例3所述方法，于DCM中，将实施例225A的产物用三甲基氧鎓四氟硼酸盐处理，得到非对映体混合物形式的2-[3-[3，4-二氢-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-2H-吡咯-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸乙酯。

    实施例225)  按照实施例5所述方法，将实施例225B产物的MeOH溶液与氯化铵处理。除去溶剂后，粗产物残余物进行反相HPLC，得到所述顺式和反式两种标题产物225异构体A和225异构体B。

                      实施例226异构体A：(±)(反)2-[3-[5-亚氨基-3-(三氟甲基)

         吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸一盐酸盐异构体B：(±)(顺)2-[3-[5-亚氨基-3-(三氟甲基)

         吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸一盐酸盐

    按照实施例224E所述方法，将实施例225所述粗标题产物混合物的HCl(2N)溶液进行反应。除去溶剂后，粗产物残余物进行反相HPLC，得到所述标题产物，顺式和反式两种标题产物226异构体A和226异构体B。

                     实施例227异构体A：(±)(顺)5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基

         吡咯烷-2-亚胺一盐酸盐异构体B：(±)(反)5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基

         吡咯烷-2-亚胺一盐酸盐

    实施例227A)  按照Chikashita等人(Synth Commun.1985，15(6)，527)的方法，将4-甲氧基-β-硝基苯乙烯(25.0g，0.15mol)与苯甲醛(19.1g，0.18mol)和1，2-二氨基苯(19.8g，0.18mol)反应，得到黄色油状甲氧基-4-(2-硝基乙基)苯(25.0g，93％)。

    实施例227B)  将巴豆酸甲酯(6.1g，61mmol)与实施例227A的产物(10g，61mmol)、碳酸钾(8.4g，61mmol)和季铵氯化物336(10滴)混合，室温下，混合物用超声波处理。经G.C监测，当反应完成时，混合物用HCl(1N)酸化，水相用乙醚萃取。于硅胶上经色谱纯化，得到4-甲氧基-b-甲基-g-硝基苯戊酸甲酯(6.7g，39％)。

    实施例227C)  于55℃和60psi下，用RaNi将实施例227B的产物(6.7g， 24mmol)于MeOH中氢化16小时。反应产物经柱色谱法纯化后，得到非对映体混合物形式的5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-2-酮(3.3g，67％)。

    实施例227D)  按照实施例3所述方法，于DCM中，将实施例227C的产物(1.4g，6.6mmol)用三甲基氧鎓四氟硼酸盐(1.2g，7.5mmol)处理，得到非对映体混合物形式的3，4-二氢-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-2H-吡咯(1.4g，95％)。

    实施例227)  按照实施例5所述方法，将实施例227D所述标题产物的MeOH溶液与氯化铵反应，除去溶剂后，粗产物残余物经反相HPLC色谱纯化，得到所述顺式和反式标题产物227异构体A和227异构体B。

                     实施例228六氢-3-[[(甲氧基苯基)甲基]硫基]-2H-吖庚因-2-亚胺三氟乙酸盐

    实施例228A)  向10g(0.088mol)己内酰胺的200ml无水THF溶液中加入38.2g(0.177mol)Boc-酐和0.2g DMAP。将混合物回流下搅拌4天，令其冷却至25℃，用EtOAc稀释，碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到黄色油状N-Boc-己内酰胺。经色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到14g浅黄色油状Boc-保护的己内酰胺。

    实施例228B)  于-78℃下，向1g(0.0047mol)实施例228A的Boc-己内酰胺产物的10ml无水THF溶液中加入0.005molLiHMDS。搅拌30分钟后，加入1.2g(0.005mol)六氯乙烷的5ml无水THF溶液，将混合物温热至0℃并用稀HCl使反应骤冷。混合物用EtOAc萃取，有机层用5％HCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到一黄色油状物。将油状残余物溶于40ml 1，4-二氧杂环己烷(用无水HCl饱和)，搅拌40分钟，浓缩，得到0.9g灰白色固体状3-氯己内酰胺。

    实施例228C)  将0.45g(0.003mol)实施例228B所述3-氯己内酰胺产物的5ml二氯甲烷溶液用0.5g(0.0033mol)Me3O+BF4-处理。将混合物于25℃下搅拌18小时，溶液用EtOAC稀释后，有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.3g黄色油状亚氨基醚。将所述亚氨基醚溶于5ml甲醇并加入0.1g(0.0019mol)氯化铵。混合物于60℃下搅拌3天，真空除去溶剂，残余物溶于水，用EtOAc洗涤。经色谱纯化(C-18，乙腈/水)，随后经冷冻干燥，得到白色固体状2-亚氨基，3-氯六亚甲基亚胺。

    实施例228)  向4-甲氧基苄硫醇的50ml无水THF溶液中加入0.55g(0.0135mol)氢化钠。于25℃下搅拌15分钟后，加入1.6g(0.006mol)实施例228C所述2-亚氨基，3-氯六亚甲基亚胺产物。混合物于回流下搅拌6小时，然后于25℃下搅拌3天。反应混合物用稀HCl稀释，浓缩，得一粘稠的灰白色固体。将残余物溶于水，用EtOAc洗涤并经色谱纯化(C-18，乙腈/水)，最多得到1.6g黄色油状所述标题产物。

    质谱分析C13H18N2S1：M+H＝265。

    1H NMR(D2O)：δ1.2-2.0(m，6H)，3.2(m，1H)，3.5(m，1H)，

    3.65(bs，5H)，3.7(d，2H)，6.8(d，2H)，7.15(d，2H).

                      实施例2292-[2-(2-亚氨基六氢-1H-吖庚因-3-基)乙基-1-甲基吡啶鎓氯化物一盐酸盐

    按照实施例291所述方法，用实施例290)中所制备的六氢-3-[2-(2-吡啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮产物制得所述标题产物。

    质谱分析C14H22N3：M+H＝232。

    1H NMR(D2O)：δ8.50(d，J＝7 Hz，1H)；8.35(t，J＝7 

    Hz，1H)；7.85(d，J＝7 Hz，1H)；7.75(t，J＝7 Hz，1H)；

    4.2(s，3H)；3.42-3.30(m，2H)；3.22-3.00(m，2H)；

    3.00-2.80(m，1H)；2.30-2.00(m，2H)；1.90-1.50(m，

    6H

                     实施例230六氢-3-[2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基]-2H-吖庚因-2-亚胺二盐酸盐

    按照实施例292所述方法，由实施例229的产物制得所述标题产物。

    质谱分析C14H27N3：M+H＝238。

    1H NMR(D2O)：δ3.40-3.20(m，3H)；3.20-2.05(m，3H)；

    2.80-2.60(m，4H)；1.90-1.20(m，15H).

                  实施例2315-[(六氢-2-亚氨基-1H-吖庚因-3-基)甲基]-4，5-二氢异噁唑-3-羧酸乙酯三氟乙酸盐

    实施例231A)  于500ml甲苯中，将实施例18所述异构体A标题产物(3-烯丙基己内酰胺，0.5g，0.033mol)与10g(0.066mol)氯肟基乙酸乙酯反应，混合物于回流下搅拌18小时。令反应混合物冷却，然后浓缩，得到一褐色油状物。将此油状物经色谱纯化(硅胶，EtOAc)，得到7g黄色油状3-[[4，5-二氢-3-(乙氧羰基)异噁唑-5-基]甲基]六氢-1H-吖庚因-2-酮。

    质谱分析C13H20N2O4：M+H＝269。

    实施例231)于氮(N2)气氛下，向电磁搅拌下的3g(0.021mol)Me3O+BF4-和60ml CH2Cl2的浆状物中加入5g(0.019mol)实施例231A的3-[[4，5-二氢-3-(乙氧羰基)异噁唑-5-基]甲基]六氢-1H-吖庚因-2-酮产物。将混合物于室温下搅拌18小时，然后用30ml EtOAc稀释并于有机层和40ml饱和NaHCO3之间配分。分出有机相，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到5.3g红色油状亚氨基醚。于氮气氛下25ml甲醇(MeOH)中，将此亚氨基醚和1.1g(0.021 mol)氯化铵(NH4Cl)回流18小时。反应冷却至室温后，将其浓缩，得一黑色残余物，将其过滤并于水和EtOAc之间配分，分开有机相和水相，水相用15ml EtOAc洗涤。水层经色谱纯化(C-18，乙腈/水)，得到2.5g红色油状所述标题产物。

    质谱分析C13H21N3O3：M+H＝268。

    1H NMR(D2O)：δ1.2(t，3H)，1.4-2.2(m，8H)，2.9(m，2H)，

    3.35(m，3H)，4.2(q，2H)，4.9(m，1H).

                  实施例232六氢-7-亚氨基吖庚因-2-羧酸环己基酯一盐酸盐

    将0.1g实施例233d的2-亚氨基，3-甲酯基六亚甲基亚胺产物的5ml环己醇溶液用5滴乙酰氯处理并回流下搅拌18小时。反应冷却至室温后，将其真空浓缩，得到一粘稠油状物，冷冻干燥，得到灰白色固体状所述标题化合物。

    质谱分析C13H22N2O2：M+H＝239。

    1H NMR(D2O)：δ1.1-1.85(m，15H)，2.05(m，1H)，2.55(m，

    2H)，4.35(dd，1H)，4.75(h，1H).

                 实施例233六氢-7-亚氨基吖庚因-2-羧酸苯甲基酯一盐酸盐

    实施例233A)  将无水HCl通入到25g(0.14mol)2-氨基庚二酸和500ml甲醇混合物中，直至固体溶解。静置18小时后，将反应浓缩，得到33.5g(产率为100％)白色固体状二-甲酯盐。

    实施例233B)  通过加入含有1当量碳酸氢钠的少量水，将实施例233A所述HCl盐产物中和，溶液用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到22g游离碱。

    实施例233C)  将17g(0.084mol)实施例233B所述游离碱产物的900ml对异丙基苯甲烷溶液回流下搅拌2天。真空除去溶剂，残余物于环己烯中重结晶，得到12.2g(产率为85％)灰白色固体状7-(甲氧羰基)己内酰胺。

    实施例233D)  将0.3g(0.0018mol)实施例233C所述内酰胺产物的10ml二氯甲烷溶液用0.3g(0.002mol)Me3O+BF4-处理，混合物于25℃下搅拌18小时，溶液用EtOAc稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.25g黄色油状亚氨基醚。将所述亚氨基醚溶于10ml甲醇并向溶液中加入0.08g(0.0014mol)氯化铵，将混合物于60℃下搅拌6小时。真空除去溶剂，残余物溶于水，用EtOAC洗涤并冷冻干燥，得到灰白色泡沫状2-亚氨基，3-甲酯基六亚甲基亚胺。

    实施例233)  将0.1g实施例233D所述2-亚氨基，3-甲酯基六亚甲基亚胺产物的5ml苄醇溶液用5滴烟酰氯处理并回流下搅拌18小时。除去热源并真空浓缩，得到一粘稠油状物。冷冻干燥，得到灰白色固体状所述标题化合物。

    1H NMR(D2O)：δ1.2-1.95(m，5H)，2.05(m，1H)，2.5(m，

    2H)，4.4(dd，1H)，5.2(q，2H)，7.3(s，5H)

    质谱分析C14H18N2O2：M+H＝247。

                     实施例234六氢-7-[3-(苯基甲氧基)丙基]-2H-吖庚因-2-亚胺三氟乙酸盐

    实施例234A)  氮气氛下20分钟内，向机械搅拌下冷却至0℃的KOt-Bu(10.1g，104mmol)和苯(100ml)的混合物中滴加环己酮(7.4g，83mmol)。加料完成10分钟后，于20分钟内，加入苄基3-溴-丙基醚(20g，87mmol)，将反应混合物温热至室温，回流7小时并用0.5N硫酸氢钾稀释。反应混合物进一步用Et2O、0.5N硫酸氢钾和水稀释，直至形成两相。有机相用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂，得到19.2g 2-(3-苄氧基丙基)-环己烷-1-酮。

    质谱分析C16H22O2：M+H＝247。

    1H NMR(CDCl3)：δ0.8-2.5(m，13H)，3.40-3.45(m，2H)，

    4.5(s，2H)，7.2-7.4(m，5H).

    实施例234B)  向于40ml  EtOH和30ml水中的实施例234A的产物(4.9g，20mmol)中加入羟胺盐酸盐(2.1g，30mmol)和乙酸钠(3.3g，40mmol)。将混合物回流4小时，随后于室温下搅拌18小时。真空除去EtOH，溶液用100ml水稀释并用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥并真空浓缩，得到5.7g油状2-(3-苄氧基丙基)-环己酮肟。

    实施例234C)  将实施例234B所述2-(3-苄氧基丙基)-环己酮肟产物溶于20ml丙酮并在20ml 1N  NaOH存在下，于0℃下，与苯磺酰氯(3.55g，20mmol)反应。将混合物于室温下搅拌18小时并蒸除丙酮，用100ml水稀释，并用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤并真空浓缩，得到4.3g所述3和7异构体苄氧基丙基己内酰胺混合物。粗产物于硅胶上经HPLC色谱法纯化，用30％丙酮的己烷溶液洗脱，得到1.3g油状7-(苄氧基丙基)己内酰胺。

    质谱分析C16H23N1O2：M+H＝262。

    实施例234D)  向溶于25ml  CH2Cl2中的实施例234C所得产物(1.3g，5.0mmol)中加入Me3O+BF4-(0.8g，1.1当量)并将混合物搅拌16小时。减压除去溶剂，将残余的油状物溶于50ml MeOH，于0℃下溶液用氨气饱和20分钟。将烧瓶塞好，反应于室温下搅拌16小时，反应经蒸发浓缩，残余物进行反相HLPC(C-18)，得到0.87g白色粉末状所述标题产物。

    质谱分析C16H24N2O：M+H＝261。

    1H NMR (CDCl3)：δ1.37-1.55(m，3H)，1.65-1.83(m，5H)，

    1.90-2.04(m，2H)，2.40-2.63(m，2H)，3.34-3.43(m，1H)，

    3.43-3.52(m，2H)，4.49(s，2H)，7.26-7.34(m，5H).

                   实施例235N-[2-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]苯甲亚氨酰胺二(三氟乙酸)盐

    实施例235A)  于冰浴冷却并保持在氮气氛下，于30分钟内，将2-硝基乙醇(10g，110mmol)加入到乙酸钠(2.5g)和乙酸酐(13g，127mmol)的混合物中。搅拌1小时后，除去冰浴并将混合物于室温下搅拌12小时。反应用200ml水稀释并用3×100ml  EtOAc萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩除去所有溶剂，得到澄清油状2-硝基乙酸乙酯。

    实施例235B)  将实施例235A所述2-硝基乙酸乙酯产物(13.3g，100mmol)溶于15ml乙腈(AcN)。于-20℃N2气氛下，将其加入到1-吗啉代环己烯(18.4g，110mmol)的30ml  AcN溶液中。加完后，于室温下继续搅拌16小时。向溶液中加入40ml  1N HCl后，继续搅拌4个多小时。混合物用100ml水稀释并用3×100ml EtOAc萃取，合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到14.5g黑色油状2-(2-硝基乙基)环己酮(产率为85％)。

    质谱分析C8H13NO3：M+H＝172，M+Li＝178。

    实施例235 C)  在H2N-OSO3H(2.48g，22mmol)存在下，于25ml甲酸中，将实施例235B所述2-(2-硝基乙基)环己酮产物回流30分钟。真空除去甲酸，将残余油状物溶于水(40ml)和AcN(10ml)混合物中，用AcN/H2O(0.05％TFA)梯度液(10-25％AcN，30分钟)，于制备HPLC上分离得到所述异构体，得到7-(2-硝基乙基)己内酰胺：1.95g(产率为52％)和3-(2-硝基乙基)己内酰胺：0.55g(产率为15％)。

    质谱分析C8H14N2O3：M+H＝187。

    实施例235D)将实施例235C所述7-(2-硝基乙基)己内酰胺产物(2g，10.7mmol)溶于30ml CH2Cl2并与Me3O+BF4-(2.2g，15mmol)反应16小时。蒸除溶剂，残余物溶于30ml MeOH，于0℃下溶液用NH3饱和15分钟并将混合物于室温下搅拌12小时。真空除去所有溶剂，用AcN/H2O(0.05％TFA)梯度液(0-25％AcN，30分钟)，于制备HPLC上分离出所述产物，得到1.85g(产率为93％)白色固体状2-亚氨基，7-(硝基乙基)六亚甲基亚胺。

    质谱分析C8H15N3O2：M+H＝186。

    1H NMR(D2O)：δ4.60-4.45(t，J＝7Hz，2H)；3.70-3.55(m，

    1H)；2.70-2.40(m，2H)；2.30-2.15(m，2H)；1.90-1.25(m，

    6H)

    实施例235E)  将实施例235D的产物(420mg，2.2mmol)溶于30ml EtOH(1％HCl)并在0.5h Pd/C存在下，于55psi下氢化12小时。滤除催化剂后，真空除去所有溶剂，残余物于制备HPLC上纯化，用H2O作溶剂，得到210mg(产率为62％)透明玻璃状2-亚氨基，7-(氨基乙基)六亚甲基亚胺。

    质谱分析C8H17N3：M+H＝156。

    1H NMR (D2O)：δ3.70-3.55(m，1H)；3.05 2.90(m，2H)；2.70-

    2.40(m，2H)；2.00-1.25(m，8H).

    实施例235)  在DIPEA(0.35ml，2mmol)存在下，于5ml  DMF中，将实施例235E的产物(383mg，1mmol)与苯甲亚氨酸甲酯(343mg，2mmol)反应，纯化后，得到160mg(产率为33％)白色固体状所述标题产物。

    质谱分析C15H22N4：M+H＝259。

    1H NMR(D2O)：δ7.65-7.40(m，5H)；3.70-3.60(m，1H)；3.50-

    3.40(m，2H)；2.70-2.40(m，2H)；2.05-1.30(m，8H). 

                     实施例236N-[2-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-3，4，5，6-四氢-2H-吖庚因-7-胺二(三氟乙酸)盐

    于室温下5ml MeOH中，将实施例235E的产物(383mg，1mmol)与1-氮杂-2-甲氧基-1-环庚烯(254mg，1mmol)反应16小时。蒸除MeOH，用AcN/H2O梯度液(0-30％AcN，30分钟)将残余物于制备HPLC上纯化，得到470mg(产率为98％)油状所述标题产物。

    质谱分析C14H26N4：M+H＝251。

                       实施例237N-[2-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-2，3，4，5-四氢吡啶-6-胺二(三氟乙酸)盐

    在DIPEA(0.35ml，2mmol)存在下，于20ml MeOH中，将实施例235E的产物(328mg，0.85mmol)与1-氮杂-2-甲基-硫基-1-环己烯氢碘酸盐(211mg，1mmol)回流1小时。混合物用50ml H2O稀释并如实施例235所述纯化，得到260mg(产率为88％)吸湿产物状所述标题产物。质谱分析C13H24N4：M+H＝237。

                  实施例238N-[2-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺二(三氟乙酸)盐

    于20ml MeOH中，将实施例235E的产物(383mg，1mmol)与2-甲氧基吡咯烷(198mg，2mmol)反应16小时并如实施例235所述分离产物，得到310mg(产率为69％)白色固体状所述标题产物。

    质谱分析C12H22N4：M+H＝223。

                     实施例239N-[2-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]苯磺酰胺三氟乙酸盐

    于5ml DMF中，向实施例235E的产物(0.11g，0.6mmol)中加入苯磺酰氯(0.12g，1.1当量)，通过滴加N-甲基吗啉使反应混合物保持在pH中性。30分钟后，通过加入1ml水使反应骤冷，减压除去溶剂，经反相HPLC(C-18)分离所述标题产物，得到0.046g白色粉末状所述标题产物。

    质谱分析C14H21N3O2S：M+H＝296。

    1H NMR(D2O)：δ1.13-1.52(m，3H)，1.53-1.69(m，3H)，

    1.73-1.77(m，2H)，2.30-2.46(m，2H)，2.82-2.99(m，2H)，

    3.37-4.51(m，1H)，7.48-7.61(m，3H)，7.74-7.78(m.2H).

                     实施例240N-[2-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]苯甲磺酰胺三氟乙酸盐

    于5ml DMF中，向实施例235E的产物(0.27g，0.7mmol)中加入α-苯甲磺酰氯(0.15g，1.1当量)，通过滴加20滴N-甲基吗啉将所得溶液调至pH7并搅拌3小时。减压除去溶剂，粗残余物进行反相HPLC(C-18)，得到0.015g玻璃固体状所述标题产物。

    质谱分析C15H23N3O2S：M+H＝310。

    1H NMR(DMSO-d6)：δ1.29-1.92(m，8H)，2.55-2.67(m，2H)，

    2.95-3.04(m，2H)，3.56-3.64(m，1H)，4.34(s，2H)，7.13-

    7.20(m，1H)，7.33-7.39(m，5H).

                实施例241N-[2-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]吗啉-4-胺二(三氟乙酸)盐

    实施例241A)  氮气氛下15分钟内，向机械搅拌下冷却至0℃的KOt-Bu(87g，0.9mol)和苯(700ml)的混合物中滴加环己酮(67g，0.75mol)。加料完成10分钟后，于20分钟内，滴加溴乙基甲基醚(90g，0.78mol)，将反应混合物温热至室温，回流7小时并于室温下搅拌18小时，用0.5N硫酸氢钾(300ml)稀释。混合物进一步用Et2O(600ml)、0.5N硫酸氢钾(200ml)和水(200ml)稀释，之后分离出有机相。有机层用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将粗产物蒸馏得到41g(产率为25％)2-(2-甲氧基乙基)环己酮。

    质谱分析C9H16O2：M+H＝157。

    1H NMR(CDCl3)：δ3.35(m，2H)，3.25(S，3H)，2.45(m，1H)，

    2.20-2.35(m，2H)，1.30-2.15(m，8H).

    实施例241B)  于EtOH和水混合物中，将实施例241A所述标题产物(10g，64mmol)与羟胺盐酸盐(8.9g，128mmol)和乙酸钠(13g，160mmol)混合，将此混合物于N2气氛下回流4小时。反应冷却至室温并再搅拌18小时后，减压除去溶剂。残余物于EtOAc和水之间配分，有机相用100ml饱和氯化钠洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩除去所有溶剂，得到10.2g(产率为94％)2-(2-甲氧基乙基)环己酮肟。

    质谱分析C9H17N1O2：M+H＝172。

    实施例241C)  向250ml圆底烧瓶中加入(10g，71mmol)实施例241B所述肟产物、60ml丙酮和78ml  1N NaOH，将此混合物冷却至0℃并滴加苯磺酰氯(10.5g，74mmol)。将混合物于25℃下搅拌18小时，将反应混合物倾入水中，混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到4g黄色油状残余物。用己烷和丙酮(8/3，v/v)于硅胶上经HPLC分离所述油状残余物，得到7-(2-甲氧基乙基)己内酰胺。

    质谱分析C9H17N1O2：M+H＝172。

    1H NMR(D2O)：δ3.38-3.50(m，3H)，3.20(s，3H)，2.42-2.52

    (m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，1.18-1.82(m，8H).

    实施例241D)  氮气氛下，向电磁搅拌下的Me3O+BF4-的二氯甲烷浆状物中加入实施例241C所述7-(2-甲氧基乙基)己内酰胺产物，将此混合物于室温下搅拌3天。浓缩除去溶剂并加入冰冷却的氨-饱和的甲醇，搅拌12小时。将反应浓缩，残余物溶于水，将此水溶液的pH调至3，经C-18反相HPLC纯化，得到2-亚氨基，7-甲氧基乙基六亚甲基亚胺。

    质谱分析C9H18N2O1：M+H＝171。

    1H NMR(D2O)：δ1.30-1.82(m，8H)，2.35-2.67(m，2H)，

    3.18(s，3H)，3.42(t，3H)，3.52(m，1H)

    实施例241E)  将实施例241D所述2-亚氨基，7-甲氧基乙基六亚甲基亚胺产物(1.8g，6.6mmol)溶于乙酸(80ml)，加入氢溴酸(48％，8.9M，7ml)，混合物于氮气氛下回流12小时。减压除去所有溶剂后，残余物溶于水并经C-18反相HPLC纯化，得到1.0g(产率为70％)2-亚氨基，7-溴乙基六亚甲基亚胺。

    质谱分析C8H15Br1N2：M+H＝219。

    1H NMR(CDCl3)：3.68-3.75(m，1H)，3.36-3.56(m，2H)，

    2.60-2.65(m，2H)，2.42-2.35(m 8H).

    实施例241)  将实施例241E的产物(200mg，0.60mmol)和N-氨基吗啉(300mg，3mmol)溶于1ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)并于25℃下静置7天。经减压下旋转蒸发除去溶剂，残余物溶于1ml水并将pH调至3.0。溶液经C-18反相HPLC纯化，得到所述标题产物(40mg)。

    质谱分析C12H24N4O1：M+H＝241。

    1H NMR(D2O)：δ3.70-3.76(t，4H)，3.55-3.66(m，1H)，

    3.10-3.20(t，2H)，3.-2-3.08(m，4H)，2.40-2.65(m，2H)，

    1.30-1.90(m，8H).

                     实施例242N-[2-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]吡啶-2-甲胺三(三氟乙酸)盐

    在NaCNBH3存在下，室温下于10ml DMF(含有0.1ml AcOH)中，将实施例235E的产物(383mg，1mmol)与2-吡啶甲醛反应16小时。真空除去DMF，残余物用AcN/H2O梯度液(0-30％AcN，30分钟)于制备HPLC上进行纯化，得到170mg(产率为55％)油状所述标题产物。

    质谱分析C15H22N4：M+H＝247。

                   实施例243N-[2-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]吡啶-3-甲胺三(三氟乙酸)盐

    如实施例242所述，将3-吡啶甲醛样品(107mg，1mmol)与实施例235E的产物反应，得到175mg(产率为30％)油状所述标题产物。

    质谱分析C15H22N4：M+H＝247。

                  实施例244N-[2-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]吡啶-4-甲胺三(三氟乙酸)盐

    按照实施例242所述方法，将4-吡啶甲醛样品(107mg，1mmol)与实施例235E的产物反应，得到210mg(产率为36％)油状所述标题产物。

    质谱分析C15H22N4：M+H＝247。

                     实施例2451-[2-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1H-咪唑二(三氟乙酸)盐

    将实施例241E的产物(240mg，0.72mmol)和咪唑(700mg，10.2mmol)溶于0.5ml N，N-二甲基甲酰胺并于50℃下静置1天。经减压下旋转蒸发除去溶剂后，残余物溶于1ml水，将pH调至3.0，溶液经C-18反相HPLC纯化，得到所述标题产物(200mg)。

    质谱分析C11H18N4：M+H＝207。

    1H NMR(D2O)：δ8.62(s，1H)，7.60(s，1H)，7.55(s，1H)，

    4.20-4.25(t，1H)，3.20-3.40(m，2H)，2.40-2.65(m，2H)，

    1.30-2.20(m，8H).

                 实施例2461-[2-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1H-1，2，4-三唑二(三氟乙酸)盐

    按照实施例245所述方法，将实施例241E的产物与1，2，4-三唑反应，得到65mg所述标题产物。

    质谱分析C10H17N5：M+H＝208。

    1H NMR(D2O)：δ9.02(s，1H)，8.30(s，1H)，4.25-

    4.40(t，2HO，3.90-3.94(t，1H)，3.40-3.60(m，2H)，1.10-

    2.60(m，8H).

                 实施例2474-[2-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-4H-1，2，4-三唑二(三氟乙酸)盐

    按照实施例245所述方法，将实施例241E的产物与1，2，4-三唑反应，得到32mg所述标题产物。

    质谱分析C10H17N5：M+H＝208。

    1H NMR(D2O)：δ9.02(s，2H)，4.20-4.26(t，2H)，3.50-

    3.62(m，2H)，3.00-3.05(m，1H)，1.20-2.60(m，8H)

                  实施例2481-[2-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1H-四唑三氟乙酸盐

    按照实施例245所述方法，将实施例241E的产物与1H-四唑反应，得到50mg所述标题产物。

    质谱分析C9H16N6：M+H＝209。

    1H NMR(D2O)：δ8.60(s，1H)，4.72-4.80(m，3H)，3.40-

    3.47(m，2H)，1.20-2.60(m，8H).

                     实施例2491-[2-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]吡咯烷-2-羧酸甲酯二(三氟乙酸)盐

    按照实施例245所述方法，将实施例241E的产物与L-脯氨酸甲酯盐酸盐反应，得到30mg所述标题产物。

    质谱分析C14H25N3O2：M+H＝268。1H NMR(D2O)：δ4.22-4.32(t，1H)，3.70(s，3H)，3.50-3.60(m，2H)，2.96-3.05(m，2H)，2.40-2.62(m，2H)，1.15-2.05(m，12H).

                   实施例2504-[2-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]吗啉二(三氟乙酸)盐

    按照实施例245所述方法，将实施例241E的产物与吗啉反应，得到12mg所述标题产物。

    质谱分析C12H23N3O1：M+H＝226。

    1H NMR(D2O)：δ3.95-4.02(m，2H)，3.52-3.72(m，3H)，

    3.35-3.45(m，2H)，3.00-3.19(4H)，2.40-2.65(m，2H)，

    1.30-2.05(m，8H).

                  实施例2511-[2-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]哌嗪二(三氟乙酸)盐

    按照实施例245所述方法，将实施例241E的产物与哌嗪反应，得到370mg所述标题产物。

    质谱分析C12H24N4：M+H＝225。

    1H NMR(D2O)：δ3.55-3.65(m，1H)，3.45-3.54(m，8H)，

    3.22-3.30(t，2H)，2.40-2.65(m，2H)，1.30-2.10(m，8H).

                 实施例2521-[2-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-4-甲基哌嗪三(三氟乙酸)盐

    按照实施例245所述方法，将实施例241E的产物与1-甲基哌嗪反应，得到60mg所述标题产物。

    质谱分析C13H26N4：M+H＝239。

                   实施例253六氢-7-(2-硝基-1-苯基)-2H-吖庚因-2-亚胺三氟乙酸盐

    实施例253A)  于5ml AcN中，将2-硝基苯乙烯样品(2g；13.4mmol)冷却至-10℃并于氮气氛下向溶液中加入1-吗啉代环己烯。于1小时内将温度升至25℃，然后真空除去溶剂。残余物溶于15mlMeOH并向溶液中加入5ml 1N HCl，将其温和回流15分钟。沉淀出产物，过滤并干燥，得到1.6g(产率54％)白色固体状2-(2-硝基-1-苯乙基)环己酮。

    质谱分析C14H17N1O3：M+H＝248，M+Li=254。

    实施例253B)  于20ml甲酸中，将实施例253A所述2-(2-硝基-1-苯乙基)环己酮产物(2.47g；10mmol)与H2N-OSO3H(1.24g；11mmol)进行Beckmann重排反应，经纯化，得到2.1g(产率为80％)白色固体状7-[(2-硝基-1-苯基)乙基]己内酰胺。

    质谱分析C14H18N2O3：M+H＝263。

    实施例253)按照实施例228所述方法，将实施例253所述7-[(2-硝基-1-苯基)乙基]己内酰胺产物转变成脒，得到0.85g(产率为78％)白色固体状所述标题化合物。

    质谱分析C14H19N3O2：M+H＝262。

    1H NMR(D2O)：δ7.40-7.20(m，5H)；5.00-4.70(m，2H)；3.95-

    3.85(m，1H)；2.80-2.45(m，2H)；1.85-1.05(m，6H).

                  实施例254N-[2-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)-2-苯乙基]胍二(三氟乙酸)盐

    在N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA)(0.38ml，2mmol)存在下，于15m MeOH中，将实施例205的产物(459mg；1mmol)与甲脒磺酸(124mg；1mmol)反应18小时。将MeOH溶剂蒸发，残余物用AcN/H2O梯度液(0-30％AcN，30分钟)于制备HPLC上纯化，得到380mg(产率为75％)白色固体状所述标题产物。

    质谱分析C15H23N5：M+H＝274。

                 实施例255六氢-N-(六氢-1H-吖庚因-2-亚基)-7-亚氨基-β-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)盐

    按照实施例236所述方法，将实施例205的产物与1-氮杂-2-甲氧基-1-环庚烯反应，得到320mg(产率为58％)白色固体状所述标题产物。

    质谱分析C20H30N4：M+H＝327。

    1H NMR(D2O)：7.40-7.10(m，5H)；3.95-3.85(t，J＝7Hz，1H)；

    3.60-3.35(m，2H)；.20-3.00(m，3H)；2.80-2.60(m，1H)；

    2.55-2.40(m，1H)；2.35-2.10(m，2H)；1.35-1.00(m，12H).

                   实施例256六氢-7-(2-硝基-1-苯丙基)-2H-吖庚因-20-亚胺三氟乙酸盐

    按照实施例253A所述方法，将2-甲基-2-硝基苯乙烯样品与1-吗啉代环己烯反应并按照实施例253所述方法，将所得中间体转变成600mg(产率为68％)白色固体状所述标题产物。

    质谱分析C15H21N3O2：M+H＝276。

    1H NMR(D2O)：δ7.40-7.05(m，5H)；4.22-4.10，4.00-3.90，

    3.80-3.70，3.50-3.30(m，2H)；2.80-2.45(m，2H)；1.90-1.10

    (m，9H).

                     实施例257六氢-7-亚氨基-α-甲基-β-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)盐

           异构体-1

    于25ml EtOH中，经催化氢化，将实施例256的产物(600mg，2.2mmol)还原。如实施例205所述将粗产物纯化，得到两种非对映体。由首先洗脱的#1峰得到135mg(产率为31％)白色固体状所述标题异构体-1。

    质谱分析C15H23N3：M+H＝246。

    1H NMR(D2O)：δ7.40-7.17(m，5H)；4.10-4.00(m，1H)；3.85-

    3.70(m，1H)；3.07-2.96(m，1H)；2.80-2.65(m，1H)；2.50-

    2.35(m，1H)；1.90-1.70(m，3H)；1.60-1.00(m，6H).

                   实施例258六氢-7-亚氨基-α-甲基-β-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)盐

    异构体-2

    于25ml EtOH中，经催化氢化，将实施例256的产物(600mg，2.2mmol)还原。如实施例257所述将粗产物纯化，得到两种非对映体。由第二个洗脱的#2峰得到120mg(产率为22％)白色固体状所述标题异构体-2。

    质谱分析C15H23N3：M+H＝246。1H NMR(D2O)：δ7.40-7.15(m，5H)；4.10-4.00(m，1H)；3.85-3.70(m，1H)；3.30-3.20(m，1H)；2.85-2.70(m，1H)；2.60-2.45(m，1H)；1.90-1.55(m，2H)；1.50-1.30(m，3H)；1.30-1.05(m，4H).

                   实施例259六氢-7-亚氨基-α-甲基-β-环己基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)盐

    在300mg PtO2存在下，于20ml EtOH(5％HCl)中，将实施例253的产物(240mg，0.88mmol)氢化2天。经处理和纯化后，得到110mg(产率为53％)白色固体状所述标题产物。

    质谱分析C14H27N3：M+H＝238。

                     实施例2607-[1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-硝基丙基]六氢-2H-吖庚因-2-亚胺三氟乙酸盐

    按照实施例253A所述方法，于25ml AcN中，将3，4-二氧亚甲基-1-硝基苯乙烯样品(3.86g；20mmol)与1-吗啉代-1-环己烯反应，随后按照实施例253所述方法，将所得中间体转变成1.25g(产率为74％)白色固体状所述标题产物。质谱分析C15H19N3O4：M+H＝306。1H NMR(D2O)：6.80-6.65(m，3H)；5.85(s，2H)；4.95-4.70(m，2H)；3.90-3.80(m，1H)；3.70-3.60(m，1H)；2.70-2.45(m，2H)；1.80-1.10(m，6H).

                       实施例261β-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)六氢-7-亚氨基-α-甲基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)盐

    如实施例205所述，将实施例260的产物(600mg，1.43mmol)还原并纯化，将粗产物纯化，得到420mg(产率为58％)白色固体状所述标题产物。

    质谱分析C15H21N3O2：M+H＝276。

    1H NMR(D2O)：δ6.85-6.70(m，3H)；5.90(s，2H)；3.82-3.70

    (m，1H)；3.42-3.30(m，1H)；3.20-3.00(m，2H)；2.80-2.40

    (m，2H)；1.85-1.05(m，6H).

                   实施例262六氢-7-[2-硝基-1-(2-噻吩基)乙基]-2H-吖庚因三氟乙酸盐

    按照实施例253A所述方法，于20ml AcN中，将2-(2-硝基乙烯基)噻吩样品(3.1g；20mmol)与1-吗啉代-1-环己烯反应，随后按照实施例253所述方法，将所得中间体转变成1.1g(产率为74％)白色固体状所述标题产物。

    质谱分析C12H17N3O2S：M+H＝268。

    1H NMR(CDCl3)：δ10.00(br，1H)；9.85(br，1H)；8.45

    (br，1H)；7.35-6.95(m，3H)；5.20-5.00(m，1H)；4.90-4.75

    (m，1H)；4.30-4.10(m，1H)；3.70-3.50(m，1H)；2.70-2.50

    (m，1H)；2.40-2.25(m，1H)；2.10-1.90(m，2H)；1.85-1.25

    (m，4H)

                      实施例263六氢-7-亚氨基-β-(2-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)盐

    如实施例205所述，将实施例262的产物(600mg，1.57mmol)还原并纯化，得到390mg(产率为73％)白色固体状所述标题产物。

    质谱分析C12H19N3S：M+H＝238。

    1H NMR(D2O)：δ7.45-7.32(m，1H)；7.10-7.05(m，1H)；7.05-

    6.95(m，1H)；3.95-3.40(m，4H)；2.70-2.20(m，2H)；2.00-

    1.20m，6H).

                      实施例264六氢-7-亚氨基-β-(3-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)盐

    按照实施例253A所述方法，于10ml AcN中，将3-(2-硝基乙烯基)噻吩样品(3.1g；20mmol)与1-吗啉代-1-环己烯反应，随后按照实施例253和实施例205所述方法，将所得中间体转变成380mg(产率为78％)白色固体状所述标题产物。

    质谱分析C12H19N3S：M+H＝238。

    1H NMR(D2O)：7.50-7.40(m，1H)；7.40-7.30(m，1H)；7.05-

    7.00(m，1H)；3.90-3.75(m，1H)；3.60-3.50(m，3H)；2.75-

    2.40(m，2H)；1.8501.60(m，2H)；1.60-1.30(m，3H)；1.30-

    1.05(m，1H).

                     实施例265六氢-7-亚氨基-β-(2-呋喃基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)盐

    按照实施例253A所述方法，于25ml AcN中，将2-(2-硝基乙烯基)呋喃(1.39g；10mmol)与1-吗啉代-1-环己烯反应，随后按照实施例253和实施例205所述方法，将所得中间体转变成140mg(产率为48％)白色固体状所述标题产物。

    质谱分析C12H19N3O1：M+H＝222。

    1H NMR(D2O)：δ7.42(s，1H)；6.45-6.30(m，2H)；3.90-3.80

    (m，1H)；3.40-3.22(m，3H)；2.70-2.40(m，2H)；1.90-1.70

    (m，2H)；1.60-1.10(m，4H).

                  实施例266六氢-N-(六氢-1H-吖庚因-2-亚基)-7-亚氨基-β-(2-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)盐

    将实施例263的产物(23mg；0.5mmol)与1-氮杂-2-甲氧基-1-环庚烯(127mg；0.5mmol)反应并如实施例236所述分离出产物，得到225mg(产率为80％)白色固体状所述标题产物。

    质谱分析C18H28N4S：M+H＝333。

    1H NMR(D2O)：7.35-7.25(m，1H)；7.00-6.90(m，2H)；4.25-

    3.75(m，2H)；3.60-3.40(m，1H)；3.35-3.15(m，2H)；2.80-

    2.60(m，1H)；2.60-2.05(m，4H)；1.90-1.10(m，12H).

                   实施例267六氢-7-亚氨基-N-(2-吡咯烷亚基)-β-(2-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)盐

    如实施例236所述，将实施例263的产物(100mg；0.21mmol)与2-甲氧基-吡咯烷(99mg；1mmol)反应，得到80mg(产率为71％)白色固体状所述标题产物。

    质谱分析C16H24N4S：M+H＝305。

                  实施例268六氢-7-[1-(1H-吲哚-3-基)-2-硝基乙基]-2H-吖庚因-2-亚胺三氟乙酸盐

    按照实施例253A所述方法，于5ml AcN中，将3-(2-硝基乙烯基)吲哚(500mg；2.6mmol)与1-吗啉代-1-环己烯(0.5g；3mmol)反应，随后按照实施例253所述方法，将所得中间体转变成255mg(产率为65％)亮黄色固体状所述标题产物。

    质谱分析C16H20N4O2：M+H＝301。

    1H NMR(D2O)：δ7.60(d，J＝8Hz，1H)；7.40(d，J＝8Hz，1H)；

    7.22(s，1H)；7.18-7.00(m，2H)；5.00-4.80(m，2H)；4.08-

    3.90(m，2H)；2.70-2.40(m，2H)；1.80-1.15(m，6H).

                  实施例269六氢-7-亚氨基-β-(1H-吲哚-3-基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)盐

    如实施例205所述，将实施例268的样品(255mg；0.62mmol)还原并纯化，经纯化后，得到120mg(产率为52％)白色固体状所述标题产物。质谱分析C16H22N4：M+H＝271。1H NMR(D2O)：δ7.60(d，J＝8Hz，1H)；7.45(d，J＝8Hz，1H)；7.33(s，1H)；7.22-7.00(m，2H)；4.10-3.95(m，1H)；3.60-3.30(m，2H)；3.20-3.00(m，1H)；2.80-2.35(m，2H)；2.00-1.00(m，6H).

                   实施例270六氢-7-[(2-硝基苯基)甲基]-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    实施例270A)  将市售(上海有机化学所)7-(2-硝基苄基)己内酰胺(0.50g，2.01mmol)溶于CH2Cl2(25ml，0.1M溶液)并按照实施例3所述方法，用三甲基氧鎓四氟硼酸盐(0.57g，3.02mmol)处理，得到0.68g乙基亚氨基醚粗产物。

    实施例270)  将实施例270A的产物溶于甲醇(25ml，0.1M溶液)并按照实施例4所述方法，用氯化铵(0.20g，3.73mmol)处理，得到0.36g所述标题产物。

    元素分析：    C13H17N3O2·1.05 HCl·0.50 H2O(MW＝

    294.59).

              C     H   N    Cl  计算值：    53.00  6.52  14.26  12.64  实测值：    53.22  6.45  13.94  12.61

                      实施例2712-[(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]苯胺二盐酸盐

    将实施例270的产物(0.150g，0.59mmol)溶于乙醇并于5psi氢气压下用5％钯/碳处理，得到所述标题产物(141mg，0.46mmol)。元素分析：    C13H19N3·2.00 HCl·1.00 H2O(MW＝308.25).

            C     H    N   Cl计算值：    50.65  7.52  13.63  23.00实测值：    50.99  7.47  13.44  22.90

                     实施例2722-[(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]环己烷胺二盐酸盐

    将实施例270的产物(0.262g，0.9mmol)溶于乙醇，于60psi氢气压下用5％铑/碳处理并温热至60℃，得到所述标题产物(66mg，0.22mmol)。元素分析：    C13H25N3·2.00 HCl·1.00 H2O(MW＝308.25).

        C      H    N   Cl计算值：46.28   8.64  12.12  24.16实测值：46.25   8.24  12.30  24.25

                     实施例273六氢-7-[(4-硝基苯基)甲基]-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    实施例273A)  将市售(上海有机化学所)7-(对-硝基苄基)己内酰胺(1.1g，4.6mmol)溶于50ml  CH2Cl2并按照实施例3所述方法，用Me3O+BF4-(0.7g，4.6mmol)处理，得到850mg亚氨基醚。

    实施例273)  按照实施例4所述方法，于50ml MeOH中，将实施例273A所述亚氨基醚产物(0.83g，3.2mmol)用NH4Cl(0.15g，2.9mmol)处理，得到0.77g(87％)所述标题产物。

    HRMS(EI) C13H17N3O2计算值  m/e 247.132，实测值m/e

    247.132

    元素分析：    C13H17N3O2·1.2 HCl·0.9 H2O(MW＝

    307.26).

                C     H     N   Cl

    计算值：    50.82  6.56   13.68  13.85

    实测值：    50.54  6.33   13.85  14.14

                      实施例2744-[(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]苯胺二盐酸盐

    于5psi氢气压下30ml  EtOH中，用5％钯/碳处理，将实施例273所得产物(0.55g，1.8mmol)还原。真空除去溶剂后，于水中冷冻干燥，得到0.46g(97％)所述标题产物。HRMS(EI)      C13H19N3计算值m/e 217.158，实测值m/e 217.158元素分析：    C13H19N3·1.1 HCl·0.4 H2O(MW＝266.45).

            C     H    N   Cl计算值：    58.60  7.93  15.77  15.30实测值：    58.46  7.54  15.72  15.17

                   实施例275六氢-7-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    实施例275A)  将市售(上海有机化学所)7-(对-三氟甲基苄基)己内酰胺(0.9g，3.4mmol)溶于50ml CH2Cl2并按照实施例3所述方法，用Me3O+BF4-(0.5g，3.4mmol)处理，得到835mg亚氨基醚。

    实施例275)  按照实施例4所述方法，于50ml MeOH中，将实施例275A所述亚氨基醚产物(0.78g，2.7mmol)与NH4Cl(0.13g，2.5mmol)反应，得到0.45g(56％)所述标题产物。HRMS(EI)  C14H17N2F3计算值  m/e 270.139，实测值m/e270.137

    元素分析：    C14H17N2F3·1.0 HCl·0.75 H2O(MW＝

    320.27).

            C     H   N   Cl计算值：    52.50  6.14  8.75  11.56实测值：    52.31  6.18  8.71  11.36

                   实施例2767-[(4-氟苯基)甲基]六氢-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    实施例276A)  将市售(上海有机化学所)7-(对-氟苄基)己内酰胺(1.3g，6.0mmol)溶于50ml CH2Cl2并按照实施例3所述方法，用Me3O+BF4-(1.2g，7.8mmol)处理，得到1.3g亚氨基醚。

    实施例276)  按照实施例4所述方法，于25ml MeOH中，将实施例276A所述亚氨基醚产物(1.2g，5.1mmol)与NH4Cl(0.26g，4.9mmol反应，得到1.1g所述标题产物。元素分析：    C13H17N2F·1.0 HCl·0.75 H2O(MW＝270.26).

                 C    H    N   Cl

    计算值：    57.77  7.27  10.37  13.12

    实测值：    57.80  7.39  10.34  13.43

                   实施例277六氢-7-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    实施例277A)  按照实施例3所述方法，于CH2Cl2(10ml)中，将市售7-(3-三氟甲基苯甲基)己内酰胺(上海有机化学所，1.12g，3.5mmol)用三甲基氧鎓四氟硼酸盐(1.11g，5.3mmol)处理，得到粘稠油状亚氨基醚衍生物(1.23g)。

    实施例277)  按照实施例5所述方法，将实施例277A所述亚氨基醚产物(1.20g，3.5mmol)的MeOH(12ml)溶液与NH4Cl(0.17g，3.1mmol)反应。除去溶剂后，残余物于水中冷冻干燥，得到所述标题产物(1.27g)。元素分析：    C14H17N2F3·1 HCl·0.55 H2O(MW＝316.36)

            C       H     N     Cl计算值：    53.10    6.08    8.85    11.20实测值：    53.18    6.00    8.46    11.33

                      实施例2787-[(2，4-二氟苯基)甲基]六氢-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    实施例278A)  于氩气氛下，将7-(2′-4′-二氟苄基)己内酰胺(上海有机化学所，1.24g，5.2mmol)溶于CH2Cl2(25ml)。向其中加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(Me3O+BF4-)并按照实施例3所述方法进行反应。残余物经闪式柱色谱法(80％己烷/丙酮)纯化，得到950mg(72％)纯亚氨基醚。

    实施例278B)  按照实施例5所述方法，于MeOH(10ml)中，将实施例278A所述亚氨基醚产物(910mg，3.6mmol)和NH4Cl进行反应。真空除去所有溶剂后，将残余物溶于H2O(40ml)并用EtOAc(20ml)洗涤一次。然后将水层用水冷冻干燥两次，得到所述标题化合物。元素分析：    C13H16N2F2·1 HCl·0.5 H2O(MW＝283.75).

            C     H   N    计算值：    55.03  6.39  9.87实测值：    55.08  6.57  9.66

                      实施例2797-[(2，6-二氯苯基)甲基]六氢-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    实施例279A)  将市售(上海有机化学所)7-(2.6-二氯苄基)己内酰胺(0.50g，1.84mmol)溶于CH2Cl2(25ml，0.1M溶液)并按照实施例3所述方法，用三甲基氧鎓四氟硼酸盐(0.52g，2.76mmol)处理，得到0.56g乙基亚氨基醚粗产物。

    实施例279B)  将实施例279A所述乙基亚氨基醚产物溶于MeOH(25ml，0.1M溶液)并按照实施例4所述方法，用氯化铵(0.150g，2.79mmol)处理，得到0.58g所述标题产物。元素分析：    C13H16N2Cl2·0.9 HCl·0.75 H2O(MW＝317.52).

            C     H   N   Cl计算值：    49.18  5.84  8.82  32.38实测值：    49.47  5.64  8.57  32.32

                     实施例280六氢-7-[3-(2-噻吩基)-2-丙烯基]-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    实施例280A)  于氮气氛下，在250ml圆底烧瓶中将乙酸钯(0.063g，0.28mmol)和三-O-甲苯基膦(0.170g，0.56mmol)混合，向其中加入三乙胺(1.62g，16mmol)和2-溴噻吩(2.55g，15.6mmol)。将混合物搅拌5分钟后，与5ml乙腈一起加入实施例18所述异构体B标题产物(7-烯丙基己内酰胺，2.17g，14.2mmol)。反应混合物回流2小时后，加入10ml乙腈，将混合物回流过夜。冷却的混合物于75ml饱和NaHCO3和100ml EtOAc之间配分，然后进行色谱纯化，得到1.7g(67mmol)产物。

    实施例280B)  将实施例280A的产物(1.0g，4.26mmol)溶于50ml CH2Cl2并按照实施例3所述方法，用三甲基氧鎓四氟硼酸盐(0.82g，5.5mmol)处理，得到1.1g甲基亚氨基醚。    

    实施例280)  按照实施例4所述方法，将实施例280B所述甲基亚氨基醚产物(0.88g，3.53mmol)用氯化铵(0.17g，3.18mmol)和甲醇(50ml，0.05M溶液)处理，得到0.68g(71％)所述标题产物。元素分析：    C13H18N2S·1.1 HCl·0.4 H2O·0.3NH4Cl(MW＝297.72).

                C     H    N   Cl

    计算值：    52.45  7.14  10.82  16.67

    实测值：    52.21  7.02  11.10  16.40

                   实施例281α-[[(3，4-二氢-2H-吡咯-5-基)氨基]甲基]六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-乙酸甲酯二(三氟乙酸)盐

    实施例281A)  将2-碘-3-硝基丙酸甲酯(如Org.Synth.VI，799(1988)所述制备)与环己酮的吗啉烯胺反应，进行温和水解后，得到2-[1-甲氧羰基-2-硝基乙基]环己酮。

    实施例281B)  经Beckmann重排，将实施例281A所述2-[1-甲氧羰基-2-硝基乙基]环己酮产物转变成取代的己内酰胺。经分离和纯化后，得到7-[1-甲氧羰基-2-硝基乙基]己内酰胺。

    实施例281C)  经实施例出228c所述方法，将实施例281B所述7-[1-甲氧羰基-2-硝基乙基]己内酰胺产物转变成相应的脒，得到7-[1-甲氧羰基-2-硝基乙基]高亚氨基哌啶。

    实施例281D)  如实施例205所述方法，将实施例281C所述7-[1-甲氧羰基-2-硝基乙基]高亚氨基哌啶产物经催化氢化还原，得到7-[1-甲氧羰基-2-氨基乙基]高亚氨基哌啶。

    实施例281)  按照实施例236所述方法，将实施例281D所述7-[1-甲氧羰基-2-氨基乙基]高亚氨基哌啶与2-甲氧基吡咯烷反应，得到所述标题产物。实施例2824，5-二氢-5-[(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]异噁唑--3-羧酸一盐酸盐

    将0.2g(0.00048mol)实施例283产物的18.5ml水、25ml丙酮和7.5ml浓HCl溶液回流下加热44小时。真空除去所有溶剂后，残余物溶于水并冷冻干燥，得到黄色泡沫状所述标题产物。

    1H NMR(D2O)： 1.25-2.0(m，8H)，2.4-2.7(m，2H)，2.85

    (m，1H)，3.3(m，1H)，3.7(m，1H)，4.9(m，1H).

    质谱分析C11H17N3O3：M+H＝240。

                   实施例2834，5-二氢-5-[(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]异噁唑--3-羧酸乙酯三氟乙酸盐

    实施例283A)  于700ml甲苯中，将实施例18所述异构体B标题产物(3-烯丙基己内酰胺，7g，0.046mol)与13.9g(0.092mol)氯肟基乙酸乙酯反应，混合物于回流下搅拌18小时。令反应混合物冷却，然后浓缩，得到13g褐色油状物。经色谱纯化(硅胶，EtOAc)，得到10.5g灰白色固体状7-[[4，5-二氢-3-(乙氧羰基)异噁唑-5-基]甲基]六氢-1H-吖庚因-2-酮。

    质谱分析C13H20N2O4：M+H＝269。

    实施例283)  于氮(N2)气氛下，向电磁搅拌下的1.16g(0.0078mol)Me3O+BF4-和20ml CH2Cl2的浆状物中加入2g(0.0075mol)实施例283A所述7-[[4，5-二氢-3-(乙氧羰基)异噁唑-5-基]甲基]六氢-1H-吖庚因-2-酮产物。将混合物于室温下搅拌18小时，然后用30ml EtOAc稀释并于有机层和40ml饱和NaHCO3之间配分。分出有机相，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到1.6g黄色油状亚氨基醚。于氮气氛下25ml甲醇(MeOH)中，将此亚氨基醚(1.6g，0.0057mol)和0.3g(0.0057mol)氯化铵(NH4Cl)回流22小时。反应冷却至室温后，将其过滤并于25ml水和7ml EtOAc之间配分，水相用15ml EtOAc洗涤后，冷冻干燥，得到1.3g黑色泡沫状物。此产物于制备C-18柱上进行色谱纯化，用乙腈/水洗脱，冷冻干燥后，得到1.1g黑色油状所述标题化合物。

    质谱分析C13H21N3O3：M+H＝268。

    进一步进行色谱分离(C-18，乙腈/水)，分离出两种非对映体。

    (较慢洗脱的非对映体)

    1H NMR(D2O)：δ1.15(t，3H)，1.25-2.0(m，8H)，2.4-2.7

    (m，2H)，2.85(m，1H)，3.3(m，1H)，3.7(m，1H)，4.2(q，

    2H)，4.9(m，1H).

    (较快洗脱的非对映体)

    1H NMR(D2O)：δ1.15(t，3H)，1.25-2.0(m，8H)，2.4-2.7

    (m，2H)，2.85(m，1H)，3.3(m，1H)，3.7(m，1H)，4.2(q，

    2H)，4.95(m，1H).

                   实施例2844，5-二氢-5-[(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]异噁唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐

    将0.1g(0.00024mol)实施例283产物的10ml甲醇(用无水氨气饱和)溶液盖好并于60℃下加热18小时。真空除去所有溶剂后，残余物溶于水并冷冻干燥，得到黄色泡沫状所述标题产物。1H NMR(D2O)：δ1.25-2.0(m，8H)，2.4-2.7(m，2H)，2.85(m，1.H)，3.3(m，1H)，3.7(m，1H)，4.9(m，1H).质谱分析C11H18N4O1：M+H＝239。

                   实施例2853-氨基-5-[(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]四氢呋喃-2-酮二(三氟乙酸)盐

    向0.1g(0.00024mol)实施例283产物(预先进行非对映体分离)的10ml甲醇溶液中加入0.02g钯/碳(10％)，混合物加50psi H2气压并于25℃下搅拌3天，过滤并浓缩，得到一无色油状物。经色谱纯化(C-18，乙腈/水)，得到30mg白色固体状所述标题化合物。

    1H NMR(D2O)：δ1.2-2.1(m，9H)，2.45(m，1H)，2.6(m，

    1H)，32.8(m，1H)，3.75(m，2H)，4.4(m，1H).

    质谱分析C11H19N3O2：M+H＝226。

                     实施例2867-[2-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)乙基]六氢-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    实施例286A)  将氢化钠，60％矿物油溶液(8.3g，200mmol)用2份己烷洗涤，然后于N2气流下干燥。将此产物悬浮于DMF中并于N2气氛25℃水浴冷却下缓慢地加入2-环己酮羧酸乙酯(34.1g，200mmol)。加完后，将混合物于25℃下搅拌约1小时，加入4-溴-1-丁烯(35.1g，260mmol)和四丁基碘化铵(2.0g)，将搅拌下的混合物加热至50℃18小时(过夜)。然后，将反应冷却至室温，将全部混合物倾入水中，用稀HCl中和并用两份1∶1乙醚-己烷萃取。合并的有机相用两份水和饱和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并汽提，得到41.8g不纯的产物混合物。将所述产物经色谱法纯化(硅胶：5％甲基叔丁基醚/90％己烷)，得到28.4g  2-(丁烯基)-2-乙酯基环己酮。

    实施例286B)  于N2气氛下，将实施例286A的产物(11.2g，50mmol)、氯化锂(10.6g，250mmol)、水(0.99g，55mmol)和DMSO(250ml)混合并回流2小时。然后将反应冷却至25℃，反应混合物倾入水中并用两份1∶1乙醚-己烷萃取。将有机相合并，然后用MgSO4干燥。过滤并汽提后，产物于1.5mmHg下经分级蒸馏纯化(所述产物的沸点为65-70℃，1-2mmHg)，得到5.5g 2-(1-丁烯基)环己酮。

    实施例286C)  按照实施例1所述方法，于70ml乙醇和70ml水混合物中，用5.3g(76mmol)羟胺盐酸盐和7.0g(85mmol)NaOAc，将实施例286B所述2-(1-丁烯基)环己酮产物(7.70g，51mmol)转变成肟，得到8.48g白色固体状2-(1-丁烯基)环己酮肟。

    实施例286D)  按照实施例18所述方法，用4.6g(26mmol)将实施例286C的产物(4.2g，25mmol)转变成两种区域异构体(regioisomer)的所述标题化合物的混合物。所述粗产物混合物用Et2O研制，得到1.8g 7-(1-丁烯基)-六氢-1H-吖庚因-2-酮(异构体A)。将滤液浓缩，得到异构体混合物，但主要是异构体A。经色谱分离，将此话分离成异构体-A和异构体-B(3-(1-丁烯基)-六氢-1H-吖庚因-2-酮)。

    实施例286E)  按照实施例285所述方法，于350ml THF中，将实施例286D所述异构体-A标题产物(15.2g，91mmol)与二碳酸二叔丁基酯(25.8g，118mmol)和DMAP(1.55g，12.6mmol)反应，得到20.9g(86％)所述N-Boc衍生物。

    实施例286F)  按照实施例212A所述方法，将实施例286所得产物(3.46g，13mmol)溶于1∶1丙酮和水的混合物中并用三甲基氧鎓四氟硼酸盐(3.0ml，2.5当量％)和4-甲基吗啉氧化物(3.1g，26.4mmol)处理。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，汽提并于硅胶上经柱色谱纯化，得到(2.98g，76％)(3，4-二羟基丁基)-六氢-1H-吖庚因-2-酮。

    实施例286G)  于20ml CH2Cl2中，将实施例286F所得产物(2.18g)用2ml三氟乙酸处理，真空汽提，然后与12ml2，2-二甲氧基丙烷和100mg对甲苯磺酸一起加入25ml甲苯并令其回流4小时。将混合物冷却并于乙醚和稀碳酸氢钠水溶液之间配分。有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，汽提并于硅胶上经柱色谱纯化，得到(0.98g)(3，4-二羟基丙酮基丁基)-六氢-1H-吖庚因-2-酮。

    实施例286H)  按照实施例3所述方法，将实施例286G所得产物(0.44g，1.3mmol)与三甲基氧鎓四氟硼酸盐(0.27g，1.8mmol)反应，得到0.46g(100％)甲基亚氨基醚衍生物。

    实施例286)  按照实施例5所述方法，于3ml MeOH中，将实施例286H的产物(0.31g，0.87mmol)与氯化铵(43mg，0.8mmol)反应，得到0.38g六氢-7-(1，2-丙酮基丁基)-1H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐。

    1H NMR (CD3OD)：4.2-4.0(m，2H)，3.65(m，1H)，3.55(t，

    1H)2.85-2.55(m，2H)，2.1-1.5(m，10H)，1.4-1.3(d，

    6H)

                   实施例287六氢-7-[2-(4-吡啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    按照实施例290所述方法，由4-乙烯基吡啶和环己酮制得所述标题化合物。

    质谱分析C13H19N3：M+H＝218。

    1H NMR (D2O)：δ8.52(d，J＝7 Hz，2H)；7.80(d，J＝7

    Hz，2H)；3.60-3.45(m，1H)；3.00＝2.80(m，2H)；2.68-

    2.38(m，2H)；2.00-1.63(m，5H)；1.60-1.20(m.3H).

                      实施例2884-[2-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]吡啶鎓-1-氧化物二(三氟乙酸)盐

    向溶于pH5磷酸盐缓冲液(50ml)和乙醇(50ml)中的实施例287产物(500mg，1.7mmol)中加入过硫酸氢钾试剂(2.1g，3.5mmol)，将反应物搅拌3天并冷冻干燥。残余物经C-18反相色谱法纯化，用CH3CN/H2O(0.05％TFA)梯度液洗脱，得到白色固体状所述标题产物(350mg，产率60％)。

    质谱分析C13H19N3O：M+H＝234。

    1H NMR (D2O)：δ8.20(d，J＝7Hz，2H)；7.45(d，J＝7Hz，

    2H)；3.50-3.40(m，1H)；2.80-2.60(m，2H)；2.60-

    2.35(m，2H)；2.00-1.60(m，5H)；1.60-1.20(m，3H).

                   实施例2894-[2-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1-甲基吡啶鎓氯化物一盐酸盐

    如实施例290所述，通过将4-乙烯基吡啶和环己酮缩合制得六氢-7-[2-(4-吡啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮。如实施例291所述，由六氢-7-[2-(4-吡啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮可制得所述标题产物。

    质谱分析C14H22N3：M+H＝232。1H NMR(D2O)：δ8.48(d，J＝7Hz，2H)；7.75(d，J＝7Hz，2H)；4.20(s，3H)；3.60-3.40(m，1H)；3.00-2.80(m，2H)；2.65-2.40(m，2H)；2.00-1.65(m，5H)；1.60-1.20(m，3H).

                        实施例290    六氢-7-[2-(2-吡啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亚胺一盐酸盐

    实施例290A)  于二甘醇二甲醚中，将1-吡咯烷子基-1-环己烯样品(7.1ml，44mmol)和2-乙烯基吡啶(4.3ml，40mmol)回流过夜。然后加入水，混合物再搅拌2小时，之后，用Et2O萃取。乙醚层用MgSO4干燥并真空浓缩，得到一油状物。所述残余油状物于60-80℃(0.1mm)Kugelrohr仪上蒸馏，得到黄色油状2-(2-吡啶基)乙基-2-环己酮(6.5g)。

    实施例290B)  将于甲酸(99％，200ml)中的实施例290A所述2-(2-吡啶基)乙基-2-环己酮产物(6.6g，32mmol)滴加到于甲酸(200ml)中的羟胺-O-磺酸(2.0g，36mmol)中，将放热反应搅拌过夜并真空浓缩，残余物于CH2Cl2和水之间配分。水层用50％NaOH中和至pH5.5并用CH2Cl2萃取，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到一油状物(3.5g)，令其固化。所述固体于EtOAc中重结晶，得到亮琥珀色固体状六氢-7-[2-(2-吡啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮(1.6g)。滤液含有六氢-7-[2-(2-哌啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮和六氢-3-[2-(2-吡啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮混合物。所述异构体于硅胶上经色谱法分离，用60％丙酮/己烷洗脱。首先洗脱的组分是六氢-3-[2-(2-吡啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮，而第二个洗脱的是六氢-7-[2-(2-吡啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮。

    实施例290)  向于CH3CN(20ml)中的实施例290A所述六氢-7-[2-(2-吡啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮产物(684mg，3mmol)中滴加磷酰氯(0.6ml，6mmol)。将反应物搅拌过夜，然后真空浓缩。残余物溶于甲醇(10ml)，向溶液中通入无水氨气，将反应物盖好并搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，残余物溶于1N HCl并冷冻干燥。冷冻干燥的产物经C18反相色谱纯化，用CH3CN/H2O(0.05％TFA)梯度液洗脱，得到一固体。将此固体溶于1N HCl并冷冻干燥，得到白色固体状所述标题产物(220mg)。

    质谱分析C13H19N3：M+H＝218。

    1H NMR(D2O)：δ8.50(d，J＝7Hz，1H)；8.40(t，J＝7

    Hz，1H)；7.85-7.75(m，2H)；3.60-3.50(m，1H)；3.10-

    3.00(m，2H)；2.70-2.40(m，2H)；2.10-1.70(m，5H)；

    1.60-1.25(m，3H).

                  实施例2912-[2-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1-甲基吡啶鎓氯化物二(三氟乙酸)盐

    按照实施例228c所述方法，将实施例290A所述六氢-7-[2-(2-哌啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮产物(1.7g，8mmol)转变成脒，得到一白色固体。将所述固体溶于1N HCl并冷冻干燥，得到白色固体状所述标题产物(1.1g，产率45％)。

    质谱分析C14H22N3：M+H＝232。

    1H NMR(D2O)：δ8.60(d，J＝7Hz，1H)； 8.32(t，J＝7

    Hz，1H)；7.82(d，J＝7Hz，1H)；7.77(t，J＝7Hz，1H)；

    4.20(s，3H)；3.75-3.60(m，1H)；3.20-3.00(m，2H)；

    2.75-2.40(m，2H)；2.15-1.95(m，2H)；1.95-1.75(m，

    3H)；1.70-1.30(m，3H).

                     实施例292六氢-7-[2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基]-2H-吖庚因-2-亚胺二盐酸盐

    于55psi氢气压下，将实施例291产物(300mg，1mmol)、氧化铂(200mg)、H2O(5ml)和HOAc(30ml)于Parr氢化器中振摇过夜。过滤并真空浓缩，得到一无色油状物(490mg)。所述油状物经C-18反相色谱纯化，用CH3CN/H2O(0.05％TFA)梯度液洗脱，得到一白色固体。将所述固体溶于1N  HCl并冷冻干燥，得到白色固体状所述标题产物(285mg，产率92％)

    质谱分析C14H27N3：M+H＝238。

    1H NMR(D2O)：δ3.55-3.40(m，1H)；3.40-3.25(m，1H)； 

    3.15-2.80(m，2H)；2.70(s，3H)；2.65-2.35(m，2H)；

    2.00-1.20(m，16H).

                     实施例293六氢-7-[2-(2-哌啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亚胺二盐酸盐

    于55psi氢气压下，将实施例290产物(138mg，0.5mmol)、氧化铂(100mg)、浓HCl(0.5ml)和乙醇(30ml)于Parr氢化器中振摇过夜。过滤并真空浓缩，得到一无色油状物。所述油状物经C-18反相色谱纯化，用CH3CN/H2O(0.05％TFA)梯度液洗脱，得到一白色固体。将所述固体溶于1NHCl并冷冻干燥，得到无色泡沫状所述标题产物(81mg，产率55％)

    质谱分析C13H25N3：M+H＝224。

    1H NMR(D2O)：δ3.60-3.40(m，1H)；3.35-3.20(m，1H)；

    3.05-2.92(m，1H)；2.90-2.75(m，1H)；2.70-2.50(m，

    1H)；2.50-2.40(m.1H)；2.00-1.00(m，16H).

                      实施例294六氢-7-[2-(4-哌啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亚胺二盐酸盐

    按照实施例293所述方法，由实施例287所述产物制得所述标题产物。

    质谱分析C13H25N3：M+H＝224。

    1H NMR(D2O)：δ3.45-3.35(m，1H)；3.30-3.15(m，2H)；

    2.85-2.70(m，2H)；2.60-2.30(m，2H)；1.90-1.10(m，

    15H).

                      实施例295六氢-7-[2-(4-哌啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亚胺二盐酸盐

    按照实施例292所述方法，由实施例289所述产物制得所述标题产物。

    质谱分析C14H27N3：M+H＝238。1H NMR(D2O)：δ3.50-3.25(m，3H)；2.90-2.70(m，2H)；2.67(s，3H)；2.65-2.32(m，2H)；1.90-1.60(m，5H)；1.60-1.10(m，10H).

                      实施例296六氢-7-[2-[1-(甲磺酰基)哌啶-2-基]乙基]-2H-吖庚因-2-亚胺三氟乙酸盐

    实施例296A)  于55psi氢气压下，将实施例290b所述六氢-7-[2-(2-吡啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮产物样品(2.4g，11mmol)、氧化铂(500mg)和冰醋酸(30ml)于Parr氢化器中振摇过夜。将反应物过滤并真空浓缩，残余物溶于水并用2.5N NaOH调至pH9。水溶液用CH2Cl2萃取，有机层用MgSO4干燥并真空浓缩，得到白色固体状六氢-7-[2-(2-哌啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮(2.3g)。

    实施例296B)  向于无水吡啶(8ml)和CH2Cl2(4ml)中的实施例296A所述六氢-7-[2-(2-哌啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮产物(2.3g，10mmol)中滴加甲磺酰氯(0.74ml)的CH2Cl2(2ml)溶液，将反应物搅拌过夜，真空浓缩并于CH2Cl2和水之间配分。CH2Cl2层用MgSO4干燥并真空浓缩，得到一油状物、所述油状物经C18反相色谱纯化，用CH3CN/H2O(0.05％TFA)梯度液洗脱，得到六氢-7-[2-(2-甲磺酰基哌啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮(1.5g)。

    实施例296) 按照实施例291所述方法，由实施例296B所述由六氢-7-[2-(2-甲磺酰基哌啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮产物制得所述标题产物。

    质谱分析C14H27N3O2S：M+H＝302。1H NMR(D2O)：δ3.85-3.70(m，1H)； 3.60-3.40(m，2H)；3.05-2.90(m，1H)；2.95(s，3H)；2.70-2.35(m，2H)；1.90-1.20(m16H).

                实施例2973-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-(4-吗啉基)丙-1-酮三氟乙酸盐

    实施例297A)在TBTU(6.4g，20mmol)和3.5ml(20mmol)DIPEA存在下，于25ml DMF中，将环己酮-2-丙酸样品与吗啉偶合2小时。真空除去DMF，用AcN/H2O梯度液(10-50％AcN，30分钟)于制备HPLC上分离所述产物(4.4g，18.4mmol)。

    实施例297B)  按照实施例253b所述方法，将实施例297A的产物转变成内酰胺，得到1.3g(产率28％)白色固体状所述内酰胺。

    实施例297)  按照实施例228c所述方法，将实施例297B所述内酰胺产物转变成810mg(产率62％)固体状所述标题脒产物。

    质谱分析C13H23N3O2：M+H＝254。

                      实施例2986-(苯甲基)哌啶-2-亚胺一盐酸盐

    实施例298A)  将2-苄基吡啶样品(Aldrich，2.5g，0.015mol)、氨化钠(780mg，0.02mol)和N，N-二甲氨基苯胺(25ml)回流过夜。令反应物冷却并于乙醚和水之间配分，将乙醚层干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到一油状物。所述油状物经色谱纯化，将纯化的产物溶于1N HCl，冷冻干燥并用EtOAc研制，得到白色固体状2-氨基-6-苄基吡啶。

    实施例298)在氢气压下，用5％Rh/C催化剂，于乙酸中将实施例298A所述2-氨基-6-苄基吡啶产物样品还原，得到油状2-亚氨基-6-苄基哌啶。所述油状物经C-18反相色谱纯化，得到一白色固体。将所述固体溶于1N HCl，冷冻干燥并于EtOH/EtOAc中重结晶，得到白色固体状所述标题产物。

    质谱分析C12H16N2：M+H＝189。

    1H NMR(CDCl3)：δ9.85(s，1H)；8.95(s，1H)；8.62(s，

    1H)；7.40-7.10(m，5H)；3.80-3.60(m，1H)；3.20-

    3.00(m，1H)；2.90-2.70(m，2H)；2.65-2.45(m，1H)；

    2.42-2.25(m，2H)；1.92(m，2H)；1.75(m，1H)；1.50-

    1.35(m，1H).

               实施例2996-(环己基甲基)哌啶-2-亚胺一盐酸盐

    在氢气压下，用氧化铂催化剂，于乙酸中将实施例298A所述2-氨基-6-苄基吡啶产物还原，得到油状2-亚氨基-6-环己基甲基哌啶。将所述油状物溶于1N HCl，冷冻干燥，得到一白色固体。所述固体于EtOAc中重结晶，得到白色固体状所述标题产物。

    质谱分析C12H22N2：M+H＝195。

    1H NMR(CDCl3)：δ9.60(s，1H)；8.90(s，1H)；8.70(s，

    1H)；3.60-3.40(m，1H)；2.90-2.70(m，1H)；2.70-

    2.50(m，1H)；2.10-1.80(m，2H)；1.80-1.00(m，13H)；

    1.00-0.80(m，2H).

                  实施例300反-N-[3-(5-亚氨基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙基]苯基甲胺二盐酸盐

    实施例300A)  以1，1-二甲氧基-3-硝基丙烷和巴豆酸甲酯为原料，按照(R.Ohrlein，W.Schwab，R.Eheler，V.Jager，Synthesis1986，535-538)所述方法，制得顺和反-5-[(1，3-二氧戊环-2-基)甲基]-4-(甲基)吡咯烷-2-酮。

    实施例300B)  向搅拌下的实施例300A产物(1.0g，5.3mmol)的40ml CHCl3溶液中加入20ml H2O和10ml TFA，搅拌2小时后，将反应混合物减压浓缩。残余物溶于EtOAc，有机层用最少量饱和NaHCO3洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到0.75g粗品醛。

    实施例300C和D)向搅拌下的实施例300B产物(0.75g，5.3mmol)和苄基胺(0.62g，5.8mmol)的20ml MeOH溶液中加入NaBH3CN(0.17g，2.7mmol)，通过加入HOAc使反应保持在pH4。搅拌3天后，将反应混合物真空浓缩，向残余物中加入1N HCl和EtOAc。分层后，水相用NaHCO3中和并用EtOAc萃取。将有机相浓缩后，残余物用1N HCl处理并冷冻干燥。所得固体于C-18柱上经反相柱色谱纯化，分离得到顺式(300C)和反式(300D)内酰胺。

    实施例300E)  按照实施例3所述方法，于CH2Cl2(DCM，10ml)中，将实施例300D产物(0.28g，1.2mmol)用三甲基氧鎓四氟硼酸盐(0.21g，1.4mmol)处理，得到0.19g。

    实施例300)按照实施例5所述方法，将实施例300E产物(0.19g，0.78mmol)的MeOH(10ml)溶液与氯化铵(0.05g，0.93mmol)反应，经反相HPLC色谱纯化后，得到所述标题产物300(0.10g)。  元素分析：C14H21N3·1.86HCl 1 H2O(MW＝317.1.7)

             C      H     N     Cl  计算值：  53.02    7.90   13.25    20.79  实测值：  52.67    7.87   12.90    20.44

               实施例301N-[2-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺二(三氟乙酸)盐

    于20ml MeOH中，将N-Boc-2-甲硫基-2-咪唑啉(0.46g；2mmol)与实施例235 E所述7-(2-氨基乙基)高亚氨基哌啶产物(0.383g；1mmol)混合并于室温下将混合物搅拌24小时。真空除去溶剂，残余物再溶于20ml CH2Cl2/TFA(1∶1)。搅拌30分钟后，真空蒸除溶剂，于制备HPLC上分离所述标题化合物，得到320mg(产率71％)白色固体状所述标题产物。

    质谱分析C11H21N5：M+H＝224。

    1H NMR(D2O)：δ3.58(m，5H)；3.16(m，2H)；2.72-2.40(m，

    2H)；1.90-1.20(m，8H)

                     实施例302N-[2-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1，4，5，6-四氢嘧啶-2-胺二(三氟乙酸)盐

    按照实施例301所述方法，于20ml MeOH中，将N-Boc-(3，4，5，6-四氢)-2-甲硫基-2-嘧啶(0.46 g；2mmol)与实施例235E所述7-(2-氨基乙基)高亚氨基哌啶产物(0.383g；1mmol)反应，得到280mg(产率60％)白色吸湿固体状所述标题产物。

    质谱分析C12H23N5：M+H＝238。

    1H NMR(D2O)：δ3.56(m，1H)；3.18(m，4H)；3.06(m，2H)；

    2.68-2.38(m，2H)；1.96-1.20(m，10H).

                    实施例303N-[2-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-3，4-二氢-4-甲基-2H-吡咯-5-胺二(三氟乙酸)盐

    实施例303A)将3-甲基-2-吡咯烷酮(Aldrich，5g，50mmol)和Lawesson试剂(10g，25mmol)加入到120ml甲苯中并回流3小时。旋转蒸发后，残余物溶于二氯甲烷并经硅胶柱色谱纯化，得到固体状3-甲基-2-吡咯烷硫酮。

    质谱分析C5H9N1S1：M+H＝116。

    实施例303B)将实施例303A所述3-甲基-2-吡咯烷硫酮产物(1.7g，17mmol)和碘甲烷(3.3g，20mmol)溶于丙酮并于25℃下搅拌12小时。旋转蒸发后，残余物溶于EtOAc并用水萃取。EtOAc相用硫酸镁干燥并过滤，将滤液蒸发，残余物用己烷研制，得到固体状3-甲基-2-甲硫基吡咯烷。

    质谱分析C6H11N1S1：M+H＝130。

    实施例303)将实施例235E所述7-(2-氨基乙基)高亚氨基哌啶产物(0.6g，4.3mmol)和实施例303B所述3-甲基，2-甲硫基-吡咯烷产物(0.3g，2.2mmol)溶于乙腈(5ml)并于氮气氛下搅拌12小时。旋转蒸发后，残余物溶于水并用Et2O洗涤。水相冷冻干燥，残余物溶于0.05％TFA并于C18-反相HPLC上纯化。

    质谱分析C13H24N4：M+H＝237。

    1H NMR(D2O)：δ1.10-1.20(d，3H)，1.30-2.65(m，13H)，

    2.90-3.70(m，5H).

                  实施例304N-[2-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-3，4-二氢-2-甲基-2H-吡咯-5-胺二(三氟乙酸)盐

    实施例304A)将5-甲基-2-吡咯烷酮样品(Aldrich，5g，50mmol)和Lawesson试剂(10g，25mmol)加入到120ml甲苯中并回流3小时。旋转蒸发后，残余物溶于二氯甲烷并经硅胶柱色谱纯化，得到固体状5-甲基-2-吡咯烷硫酮。

    质谱分析C5H9N1S1：M+H＝116。

    实施例304B)将实施例304A所述5-甲基-2-吡咯烷硫酮产物(1.7g，17mmol)和碘甲烷(3.3g，20mmol)溶于丙酮并于25℃下搅拌12小时。旋转蒸发后，残余物溶于EtOAc并用水洗涤。EtOAc相用硫酸镁干燥并过滤，将滤液蒸发，残余物用己烷研制，得到固体状5-甲基-2-甲硫基吡咯烷。

    质谱分析C6H11N1S1：M+H＝130。

    实施例304)将实施例235e所述7-(2-氨基乙基)高亚氨基哌啶产物(0.6g，4.3mmol)和实施例304B所述5-甲基，2-甲硫基-吡咯烷产物(0.3g，2.2mmol)溶于乙腈(5ml)并于氮气氛下搅拌12小时。旋转蒸发后，残余物溶于水并用Et2O洗涤。水相冷冻干燥，残余物溶于0.05％TFA并于C18-反相HPLC上纯化，得到所述标题产物。

    质谱分析C13H24N4：M+H＝237。

    1H NMR(D2O)：δ1.05-1.10(m，3H)，1.14-2.85(m，13H)，

    3.08-4.03(m，5H).

                    实施例305(±)顺-5-亚氨基-3-甲基-N-(苯甲基)吡咯烷-2-乙胺二盐酸盐

                    实施例306(±)反-5-亚氨基-N-(苯甲基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-乙胺二盐酸盐

    按照实施例300所述相同方法，以实施例223B产物为原料制得所述标题产物。

                    实施例307(±)顺-5-亚氨基-N-(苯甲基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-乙胺二盐酸盐

    按照实施例300所述相同方法，以实施例223B产物为原料制得所述标题产物。

                  实施例308(±)反-5-亚氨基-3-甲基-N-[(2-噻吩基)甲基]吡咯烷-2-乙胺二盐酸盐

    按照实施例300所述相同方法，以实施例300C产物为原料制得所述标题产物。

                  实施例309(±)反-5-亚氨基-N-[(2-噻吩基)甲基]-3-(三氟甲基)-吡咯烷-2-乙胺二盐酸盐

    按照实施例300所述相同方法，以实施例223B产物为原料制得所述标题产物。

                 实施例310(±)顺-5-亚氨基-3-甲基-N-[(2-噻吩基)甲基]吡咯烷-2-乙胺二盐酸盐

    按照实施例300所述相同方法，以实施例300C产物为原料制得所述标题产物。

                实施例311(±)顺-5-亚氨基-N-[(2-噻吩基)甲基]-3-(三氟甲基)-吡咯烷-2-乙胺二盐酸盐

    按照实施例300所述相同方法，以实施例223B产物为原料制得所述标题产物。

               实施例312(±)反-5-亚氨基-3-甲基-α-苯基吡咯烷-2-乙胺二盐酸盐

    实施例312A)向搅拌下的苯基硝基甲烷和DBU的CH3CN溶液中加入实施例300B的产物。16小时后，将反应真空浓缩，残余物于盐水和EtOAc之间配分。有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并汽提，得到所述硝基烯烃。

    实施例312B)按照实施例300E和300所述相同方法，由实施例312A的产物可制得硝基脒。

    实施例312)在催化氢化条件下，用Pd黑将实施例312B产物溶液还原。产物于C-18柱上经反相色谱纯化，用H2O和CH3CN作洗脱剂。

               实施例313(±)顺-5-亚氨基-3-甲基-α-苯基吡咯烷-2-乙胺二盐酸盐

    由实施例312所述反相色谱分离，得到所述标题产物。

             实施例314(±)反-5-亚氨基-3-甲基-N-(苯甲基)吡咯烷-2-丙胺二盐酸盐

    按照实施例300所述相同方法，以顺和反-5-[(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]-4-(甲基)吡咯烷-2-酮为原料可制得所述标题产物。

               实施例315(±)顺-5-亚氨基-3-甲基-N-(苯甲基)吡咯烷-2-丙胺二盐酸盐

    按照实施例300所述相同方法，以顺和反-5-[(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]-4-(甲基)吡咯烷-2-酮为原料可制得所述标题产物。

              实施例316(±)反-5-亚氨基-α，3-二甲基-N-(苯甲基)吡咯烷-2-丙胺二盐酸盐

    按照实施例300所述相同方法，以顺和反-5-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)丙基]-4-(甲基)吡咯烷-2-酮为原料可制得所述标题产物。

                 实施例317(±)顺-5-亚氨基-α，3-二甲基-N-(苯甲基)吡咯烷-2-丙胺二盐酸盐

    按照实施例300所述相同方法，以顺和反-5-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)丙基]-4-(甲基)吡咯烷-2-酮为原料可制得所述标题产物。

             实施例318六氢-7-亚氨基-α-[[(3，4-二氢-2H-吡咯-5-基)氨基]甲基]-1H-吖庚因-2-乙酰胺二(三氟乙酸)盐

    实施例318A)令实施例281D所述7-[1-甲氧羰基-2-氨基乙基]高亚氨基哌啶产物与氨的乙醇溶液反应，得到7-[1-氨基甲酰基-2-氨基乙基]高亚氨基哌啶。

    实施例318)按照实施例236所述方法，令实施例318A所述7-[1-氨基甲酰基-2-氨基乙基]高亚氨基哌啶产物与2-甲氧基吡咯烷反应，得到所述标题产物。

             实施例319β-环丙基六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)盐

    实施例319A)于MeOH中，向环丙基甲醛中加入硝基甲烷和三乙胺。搅拌后，真空除去溶剂，残余物溶于CH2Cl2。由二氯甲烷溶液中分离得到2-硝基-1-环丙基乙醇并于N2气氛下加入到乙酸钠和乙酸酐混合物中。搅拌后，混合物用水稀释并用EtOAc萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，MgSO4干燥并真空除去溶剂。无需进一步纯化，直接使用2-硝基乙烯基环丙烷。

    实施例319B)将实施例319A所述2-硝基乙烯基环丙烷产物与1-吗啉代-1-环己烯反应，随后进行温和水解，得到2-[1-环丙基-2-硝基乙基]环己酮。

    实施例319C)将实施例319B所述2-[1-环丙基-2-硝基乙基]环己酮产物进行Beckmann重排，得到7-[1-环丙基-2-硝基乙基]己内酰胺。

    实施例319D)按照实施例228所述方法，将实施例319C所述7-[1-环丙基-2-硝基乙基]己内酰胺产物转变成相应的脒，得到7-[1-环丙基-2-硝基乙基]高亚氨基哌啶。

    实施例319)如实施例205所述，将实施例319D所述7-[1-环丙基-2-硝基乙基]高亚氨基哌啶产物溶于乙酸并经催化氢化进行还原，得到所述标题产物。

             实施例320六氢-7-亚氨基-α-(1H-咪唑-5-基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)盐

    实施例320A)于MeOH中，向2-咪唑甲醛中加入硝基甲烷和三乙胺。搅拌后，真空除去溶剂，残余物溶于CH2Cl2。由二氯甲烷溶液中分离得到2-硝基-1-(2-咪唑)乙醇并于N2气氛下加入到乙酸钠和乙酸酐混合物中。搅拌后，混合物用水稀释并用EtOAc萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，MgSO4干燥并真空除去溶剂。无需进一步纯化，直接使用4-(2-硝基乙烯基)咪唑。

    实施例320B)将实施例320A所述4-(2-硝基乙烯基)咪唑产物与1-吗啉代-1-环己烯反应，随后进行温和水解，得到2-[1-(4-咪唑)-2-硝基乙基]环己酮。

    实施例320C)将实施例320B所述2-[1-(4-咪唑)-2-硝基乙基]环己酮产物进行Beckmann重排，得到7-[1-(4-咪唑)-2-硝基乙基]己内酰胺。

    实施例320D)按照实施例228所述方法，将实施例320C所述7-[1-(4-咪唑)-2-硝基乙基]己内酰胺产物转变成相应的脒，得到7-[1-(4-咪唑)-2-硝基乙基]高亚氨基哌啶。

    实施例320)如实施例205所述，将实施例320D所述7-[1-(4-咪唑)-2-硝基乙基]高亚氨基哌啶产物溶于乙酸并经催化氢化进行还原，得到所述标题产物。

             实施例3214-[(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]环己烷胺二盐酸盐

    于60℃60psi氢气压下，30ml EtOH中，用铑/碳将实施例274产物(0.31g，1.2mmol)进行还原。真空除去溶剂，随后于水中冷冻干燥，得到0.3g所述标题产物。

             实施例322α-氨基六氢-7-亚氨基-β-苯基-1H-吖庚因-2-丙酸二盐酸盐

    实施例322A)于N2气氛环境温度下，在50ml CH2Cl2中，将实施例253产物(2.4g，9mmol)与Et3N(1.9ml，14mmol)和TBDMSCl(1.5g，10mmol)反应16小时。反应混合物于水和CH2Cl2之间配分，干燥(Na2SO4)有机层，随后除去溶剂，得到3.3g(98％)所需甲硅烷基化的内酰胺。

    实施例322B)于-75℃N2气氛下，在80ml无水THF中，将实施例322A产物(2.3g，6.0mmol)与LiHMDS(9.6ml，9.6mmol)反应，逐渐温热至-30℃(45分钟)，随后加入氯甲酸甲酯(1.0g，11mmol)，此后，将反应混合物于-30至-20℃之间温度下搅拌1小时。加入20ml 4N HCl的二噁烷溶液使反应骤冷并用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，除去溶剂并经色谱纯化(硅胶：100％EA)，得到1.24g(64％)所需7-(2-甲酯基-2-硝基-1-苯乙基)己内酰胺。

    元素分析：C16H20N2O5·0.8H2O(MW＝334.75).

                C    H     N

    计算值：  57.41   6.50     8.37

    实测值：  57.34   6.11     8.01

    实施例322C)按照实施例3所述方法，将溶于50ml CH2Cl2中的实施例322B产物(1.1g，3.6mmol)用Me3O+BF4-(0.6g，4.3mmol)处理，得到850mg亚氨基醚。

    实施例322D)按照实施例4所述方法，于50ml EtOH中，将实施例322C的产物(0.85g，2.5mmol)与NH4Cl(0.13g，2.5mmol)一起回流，得到脒盐酸盐。

    实施例322E)按照实施例205所述方法，于5psi氢气压下，将AcOH中的实施例322D粗产物用20％钯黑处理，以还原所述硝基。然后将粗混合物进行真空汽提除去溶剂，再溶于2N HCl，于N2气氛下回流3小时，以水解所述酯基。经色谱纯化，得到所述标题产物。

                   实施例323α-氨基六氢-7-亚氨基-β-(2-噻吩基)-1H-吖庚因-2-丙酸二盐酸盐

    实施例323A)按照实施例322A所述方法，将实施例262所述标题产物的硝基内酰胺前体用TBDMSCl(1.1当量)和Et3N(1.5当量)处理，得到所需的甲硅烷基化的内酰胺。

    实施例323B)按照实施例322B所述方法，将实施例323A产物转变成所需的7-(2-甲酯基-2-硝基-1-噻吩基乙基)己内酰胺。

    实施例323C)按照实施例3所述方法，于CH2Cl2中，将实施例323B产物用Me3O+BF4-(1.0当量)处理，得到亚氨基醚。

    实施例323D)按照实施例4所述方法，于EtOH中，将实施例323C的产物与NH4Cl(1.1当量)一起回流，得到脒盐酸盐。

    实施例323)按照实施例205所述方法，于5psi氢气压下，将AcOH中的实施例323D粗产物用20％钯黑处理，以还原所述硝基。然后将粗混合物进行真空汽提除去溶剂，再溶于2N HCl，于N2气氛下回流3小时，以水解所述酯基。经色谱纯化，得到所述标题产物。

                    实施例324α-(氨基甲基)六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-乙腈二(三氟乙酸)盐

    实施例324A)令实施例281C所述7-[1-甲氧羰基-2-硝基乙基]己内酰胺样品与乙醇化的氨反应，得到7-[1-甲酰胺-2-硝基乙基]己内酰胺。

    实施例324B)将实施例324A所述7-[1-甲酰胺-2-硝基乙基]己内酰胺产物经催化氢化还原，得到7-[1-甲酰胺-2-氨基乙基]己内酰胺。

    实施例324C)将实施例324B所述7-[1-甲酰胺-2-氨基乙基]己内酰胺产物用Fmoc保护基在伯氨基上进行保护，得到7-[1-甲酰胺-2-(Fmoc-氨基)乙基]己内酰胺。

    实施例324D)令实施例324C所述7-[1-甲酰胺-2-(Fmoc-氨基)乙基]己内酰胺产物与三氟乙酸酐和吡啶反应，温和水解后，得到7-[1-氰基-2-(Fmoc-氨基)乙基]己内酰胺。

    实施例324E)按照实施例228所述方法，将实施例324D所述7-[1-甲酰胺-2-(Fmoc-氨基)乙基]己内酰胺产物转变成相应的脒，得到7-[1-氰基-2-(Fmoc-氨基)乙基]高亚氨基哌啶。

    实施例324F)将实施例324E所述7-[1-氰基-2-(Fmoc-氨基)乙基]高亚氨基哌啶产物用二乙胺进行脱保护，得到7-[1-氰基-2-氨基乙基]高亚氨基哌啶。

    实施例324)按照实施例236所述方法，将实施例324F所述7-[1-氰基-2-氨基乙基]高亚氨基哌啶与2-甲氧基吡咯啉反应，得到所述标题产物。

    通过对本申请所述适宜方法进行适当的修饰，可制备下列实施例。

                 实施例3255-亚氨基-3-亚甲基-N-(苯甲基)吡咯烷-2S-乙胺二盐酸盐

                实施例326β-乙炔基六氢-7-亚氨基-N-(3，4-二氢-2H-吡咯-5-基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)盐

              实施例327六氢-β-(1H-咪唑-1-基)-7-亚氨基-N-(3，4-二氢-2H-吡咯-5-基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)盐

            实施例3283-[[2-(六氢-7-亚氨基-1H-吖庚因-2-基)-2-(2-噻吩基)乙基]氨基]丙氨酸三盐酸盐生物学数据

    在下列试验中，将上述所述化合物作为氧化氮合成酶抑制剂，测定其活性。氧化氮合成酶的瓜氨酸试验

    通过监测[3H]-精氨酸向[3H]-瓜氨酸的转变测定氧化氮合成酶(NOS)的活性。(Bredt and Snyder，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，87.682～685，1990和Misko等人，Eur.J.Pharm.，233，119～125，1993)由人组织提取的RNA克隆人诱导型NOS(hiNOS)、人内皮组成型NOS(hecNOS)和人神经元组成型NOS(hncNOS)，由从患溃疡性结肠炎患者的结肠样品提取的RNA制得的λcDNA文库中分离出编码人诱导型NOS(hiNOS)的cDNA，由从人脐静脉内皮细胞(HUVEC)提取的RNA制得的λcDNA文库中分离出编码人内皮组成型NOS(hecNOS)的cDNA，并且由从人尸体小脑提取的RNA制得的λcDNA文库中分离出编码人神经元组成型NOS(hncNOS)的cDNA。在Sf9插入细胞中，用杆状病毒载体表达重组体酶(Rodi等人，The Biologv ofNitric Oxide.Pt.4：Enzvmologv.Biochemistrv and Immunologv；Moncada，S.，Feelisch，M.，Busse，R.，Higgs，E.，Eds.；Portland Press Ltd.：London，1995；pp 447～450)。由可溶性细胞提取物中分离活性酶，并经DEAE-Sepharose色谱法部分纯化。为了测定NOS活性，在有或没有试验化合物存在下，向40μl 50mM Tris(pH7.6)中加入10μl酶，并通过加入50μl含有50mM Tris(pH7.6)、2.0mg/ml牛血清白蛋白、2.0mM DTT、4.0mM CaCl2、20μM FAD、100μM四氢生物喋呤、0.4-2.0mM NADPH以及含0.9μCi L-[2，3-3H]-精氨酸的60μM L-精氨酸的反应混合物使反应激活。所述试验中，L-精氨酸的最终浓度为30μM。对于hecNOS和hncNOS，还含有最终浓度为40-100mM的钙调节蛋白。于37℃孵育15分钟后，通过加入300μl含10mM EGTA、100mM HEPES，pH5.5和1mM瓜氨酸的冷却终止缓冲液使反应终止。于Dowex 50W X-8阳离子交换树脂上经色谱分离[3H]-瓜氨酸并用液体闪烁记数器测定放射性。化合物对hiNOS、HecNOS和hncNOS的IC50值结果如表I所示。当IC50值大于100μM时，所述化合物在100μM下的抑制作用低于50％，而当IC50值小于100μM时，所述化合物在100μM下的抑制作用大于50％。RAW细胞亚硝酸盐试验

    为诱导NOS，在LPS存在下，将RAW 264.7细胞置于96-孔组织培养皿中，生长过夜(17小时)，使细胞融合。保留一排3-6孔未处理并用作扣除了非特异性背景的对照。除去每孔中的培养基并将各孔用含2mg/ml葡萄糖的Krebs-Ringers-Hepes(25mM，pH7.4)洗涤两次，将各孔置于冰水上并与50μl含L-精氨酸(30μM)+/-抑制剂的缓冲液一起孵育1小时，通过将所述培养皿置于37℃水浴中温热1-2小时使所述试验激活。细胞内的NOS所产生的亚硝酸盐与时间呈线性关系。为了结束细胞试验，将所述细胞培养皿置于冰上并除去含有亚硝酸盐的缓冲液，对亚硝酸盐进行测定(Misko等人，Anal.Biochem.，214，11-16，1993)。所有数值均为一式三份孔所得的平均值并将所有数值与扣除背景所诱导的一组细胞所得数值(数值为100％)进行比较。化合物对小鼠RAW细胞诱导型NOS的IC50值如表I中所示。

    对下列实施例进行试验，结果如下所示。

               表I

    当IC50值大于100μM时，所述化合物在100μM下的抑制作用低于50％，而当IC50值小于100μM时，所述化合物在100μM下的抑制作用大于50％。

                   IC50[μM]实施例号   hiNOS      hecNOS      hncNOS     细胞

    5        6.2        792        15        66

    9        9.7        575        74       ＞100

    14       62         651        30        170

    16       3.6        599        14        1.8

    21       4.3        147        7.8       58

    34       8.1        183        24    

    37       19         836        118       80

    64       3          458        8.3       5.4

    94       8.6        40         0.71      7.9

    95       5.9        375        28

    191      9.3        1620       95        45

    205      ＜100      ＞100      ＞100

    219A     ＜100      ＞100      ＜100

    220A     ＜100      ＞100      ＜100

    220B     ＜100      ＞100      ＜100

    221      ＞100      ＞100      ＞100

    222      ＞100      ＞100      ＞100

    227      ＜100      ＞100      ＜100

    228      ＞100      ＞100      ＜100

               IC50[μM]实施例号    hiNoS      hecNOS     hncNoS     细胞229         ＞100       ＞100      ＞100230         ＞100       ＞100      ＞100231         ＞100       ＞100      ＞100232         ＞100       ＞100      ＞100233         ＞100       ＞100      ＞100234         ＜100       ＞100      ＞100235         ＜100       ＞100      ＜100236         ＜100       ＜100      ＜100237         ＜100       ＜100      ＜100238         ＜100       ＜100      ＜100239         ＜100       ＞100      ＜100240         ＜100       ＞100      ＞100241         ＜100       ＞100      ＜100242         ＜100       ＞100      ＜100243         ＜100       ＞100      ＜100244         ＜100       ＞100      ＜100245         ＜100       ＞100      ＜100246         ＜100       ＞100      ＜100247         ＜100       ＜100      ＜100248         ＜100       ＞100      ＜100249         ＜100       ＞100      ＜100250         ＜100       ＞100      ＜100251         ＜100       ＞100      ＞100252         ＜100       ＞100      ＜100253         ＞100       ＞100      ＞100

             IC50[μM]实施例号    hiNOS     hecNOS    hncNOS    细胞  254        ＜100     ＞100     ＞100  255        ＜100     ＞100     ＞100  256        ＞100     ＞100     ＞100  257        ＞100     ＞100     ＞100  258        ＜100     ＞100     ＞100  259        ＜100     ＞100     ＞100  260        ＞100     ＞100     ＞100  261        ＜100     ＞100     ＜100  262        ＜100     ＞100     ＞100  263        ＜100     ＞100     ＜100  264        ＜100     ＞100     ＜100  265        ＜100     ＜100     ＜100  266        ＜100     ＞100     ＞100  267        ＜100     ＞100     ＜100  268        ＞100     ＞100     ＞100  269        ＜100     ＞100     ＞100  270        ＜100     ＞100     ＜100  271        ＜100     ＞100     ＜100  272        ＜100     ＞100     ＜100  273        ＜100     ＞100     ＜100  274        ＜100     ＞100     ＜100  275        ＞100     ＞100     ＜100  276        ＜100     ＞100     ＜100  277        ＜100     ＞100     ＜100  278        ＜100     ＞100     ＜100

               IC50[μM]实施例号  hiNOS    hecNOS    hncNoS  细胞279        ＜100    ＞100    ＜100280        ＜100      100    ＜100282        ＜100    ＜100    ＜100283        ＜100    ＞100    ＜100283A       ＜100    ＞100    ＜100283B       ＜100    ＞100    ＜100284        ＜100    ＜100    ＜100285        ＜100    ＜100    ＜100286        ＜100    ＞100    ＜100287        ＜100    ＞100    ＜100288        ＜100    ＞100    ＞100289        ＜100    ＞100    ＜100290        ＜100    ＞100    ＞100291        ＜100    ＞100    ＞100292        ＜100    ＞100    ＜100293        ＜100    ＞100    ＜100294        ＜100    ＜100    ＜100295        ＜100    ＞100    ＜100296        ＞100    ＞100    ＞100297        ＞100    ＞100    ＞100298        ＜100    ＜100    ＜100299        ＜100    ＞100    ＜100300        ＜100    ＞100    ＜100301        ＜100    ＜100    ＜100302        ＜100    ＞100    ＜100

                   IC50[μM]实施例号  hiNOS    hecNoS    hncNOS    细胞303       ＜100     ＜100    ＜100304       ＜100     ＞100    ＜100

              体内试验

    经腹膜内注射10-12.5mg/kg内毒素(LPS)处理大鼠，以诱导诱导型氧化氮合成酶的系统性表达，结果血浆中亚硝酸盐/硝酸盐水平显著提高。在施用LPS之前1小时，口服化合物，测定施用LPS后5小时后血浆中亚硝酸盐/硝酸盐的水平。结果如表II所示。所述两种化合物均抑制LPS诱导的血浆中亚硝酸盐/硝酸盐水平的增加，说明在体内，所述化合物能够抑制诱导型氧化氮合成酶的活性。

             表II  LPS处理的大鼠的血浆亚硝酸盐/硝酸盐水平的百分抑制作用。  实施例号    ％抑制作用(10mg/kg，p.o.)

    64            35

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    根据上文所述内容，本领域技术人员可以容易地确定本发明的必要特征并且在不脱离本发明精神和范围的情况下，可对本发明作出各种变化和修饰，以使其适合于各种应用和各种疾病。