6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺 衍生物、其制造方法及含有该衍生物的医药组合物 【发明领域】
本发明是关于兼有良好的镇吐作用和消化道机能亢进作用且中枢抑制作用弱的、新的6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物，更具体地说是关于酰胺部分(-CONH-)的氮原子被7、8或9员环的1-取代-氮杂环烷-3-基取代的6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物、其制造方法和该衍生物的医药组合物以及新的中间体。
【发明背景】
特开平2-104572中指出，由下列〔A〕表示的化合物具有消化道机能亢进作用，可用来作为镇吐剂或消化道机能亢进剂。〔式中，R1表示低级烷基或者未取代或有取代基的芳基(低级)烷基，R2表示羟基、烷氧基、链烯基氧基、环烷基氧基或具有取代基的烷氧基(该取代基是卤原子、羟基或羰基)，R3表示氨基、二取代氨基或酰氨基，R4表示卤原子，或者R3和R4也可以一起形成-NH-N＝N-，R5表示氢原子或低级烷基，X表示单键或低级亚烷基，Y表示单键、由-CH2-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR6-表示的基，其中，R6表示低级烷基或者末取代或具有取代基的芳基(低级)烷基，或者也可以与R1一起形成亚乙基，n表示1或1，虚线表示Y是-CH2-、n是0时根据情况存在的双键。但是，(1)Y是-NR6-或单键时，N表示1，(2)Y是-O-时，n表示1，(3)Y是单键或-CH2-、n是0时，R1表示未取代或具有取代基的芳基(低级)烷基，(4)n是0时，X表示低级亚烷基。〕
但是，上述文献中公开地内容并未涉及兼有下述(I)式表示的1H-苯并三唑骨架和含氮7员-、8员-或9员-脂肪族环的本发明化合物，特别是旋光体及其药理作用。
特开昭52-83737中指出，由下述〔B〕是表示的化合物具有很强的条件回避抑制作用、阿朴吗啡重复行动抑制作用和去氧麻黄碱重复行动抑制作用，可用来作为中枢抑制药，特别是抗精神病药。(式中，A-CO表示4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰基、5-磺酰基-2-甲氧苯甲酰基或2-甲氧基-4，5-偶氮亚氨基苯甲酰基，B表示烯丙基(allyl基)或者有或没有取代基的苄基，m表示1或2。)
另外，特开昭52-100473中公布了由下列〔C〕式表示的化合物。(式中，R1表示低级烷氧基，R2表示有或没有取代基的苄基，m表示1或2。)
但是，上述[B]式和[C]式表示的化合物，酰胺部分(-CONH-)上结合的环是5员环或6员环，并且构成该环的氮原子被烯丙基或苄基所取代，这一点与本发明的具有下述(I)式的化合物的结构不同，其药理作用与本发明的化合物也完全不同。
另外，4-氨基-5-氯-N-〔2-(二乙氨基)乙基〕-2-甲氧基苯甲酰胺〔商品名：甲氧氯普胺；例如参见Merck Index，第11版，6063(1989)〕，兼有镇吐作用和消化道机能亢进作用，以往一直作为消化道机能改善药，用来治疗和预防各种消化系统疾病或伴随治疗而产生的各种消化系统机能异常。但是现已发现，甲氧氯普胺的副作用是基于多巴胺D2受体拮抗作用的中枢抑制作用，因此临床上难以使用。随着社会生活的复杂化和高龄社会的到来，受消化系统疾病困挠的患者日益增多，迫切希望研制出中枢抑制作用较低并且兼有良好的镇吐作用和消化道机能亢进作用的化合物。
发明概述
本发明人反复进行了潜心的研究，结果发现，酰胺部分(-CONH-)的氮原子被7、8或9员环的1-取代-氮杂环链烷-3-基取代的6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物，特别是立体构型是R的(R)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物，不仅兼有良好的镇吐作用和消化道机能亢进作用，而且中枢抑制作用比较弱，从而完成了本发明。
本发明的目的是，提供兼有良好的镇吐作用和消化道机能亢进作用的、新的6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物，特别是立体构型是R的(R)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物。本发明的另一目的是，提供该化合物的制造方法。本发明的又一目的是，提供含有该化合物的医药组合物。本发明还有一个目的是提供可用于制造该化合物的新的中间体。本领域的专业人员读了下述说明就可以理解上述发明目的及其它目的和优点。
根据本发明，提供了由下述(I)式表示的6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物及其可药用的酸加成盐以及含有它们的医药组合物。〔式中，R1表示乙基或环丙基甲基，R2表示氢原子、甲基或乙基，N表示1、2或3，波纹线(～)表示它所结合的碳原子的立体构型是RS(外消旋体)或成为旋光物的R或S。〕
另外，本发明还提供了用来作为制造(I)中R2是氢原子的化合物的中间体的(II)的化合物及其酸加成盐(式中，R3表示氨基的保护基，R1、N和波纹线与上述(I)式中含义相同。)
此外，本发明还提供了可用于制造(I)式的本发明化合物的、由下述(IV)表示的中间体、(式中R1、n和波纹线的含义与上述(I)式相同。)及其酸加成盐，特别是上述(I)式中立体构型是R的化合物的中间体的(IVa)式的化合物及其酸的加成盐。(式中，R1和N的含义与上述(I)式中相同。)
(I)式化合物的可药用的酸加成盐，例如可以举出盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等对人体无害的无机酸盐，以及草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐等对人体无害的有机酸盐。(I)式化合物及其酸加成盐有时也可以以水合物或溶剂化物的形式存在，这些水合物及溶剂化物也包括在本发明中。具体地说，例如可以举出1/4水合物、1/2水合物、1水合物、3/2富马酸盐·1/4水合物、3/2富马酸盐·1/2水合物、2富马酸盐·1/2水合物等。
本发明的中间体即(II)式和(IV)式或(IVa)式的化合物的酸加成盐，例如可以举出上面所述的药理学上允许的酸加成盐。(II)式和(IV)式或(IVa)式的化合物及其酸加成盐有时也可以以水合物或溶剂化物的形式存在，这些水合物和溶剂化物也包括在本发明中。
(I)式的化合物及其酸加成盐是以结晶形式获得时，有时候存在多种同质多晶，这些同质多晶也包括在本发明中。
(I)式中R2是氢原子的化合物，在6-甲氧基-1H-苯并三唑部分中，被认为是以下述(I′)或(I”)表示的互变异构体的形式存在，因此，这些互变异构体也包括在本发明的化合物中。〔式中Az表示下述〔D〕式表示的基团，(式中，R1、n和波纹线与上述相同。)〕
(I)式中的R2是氢原子的本发明的化合物的结构由(Ia)式表示，化学名也是基于它而命名的。
另外，(I)式中的R2是甲基或乙基的化合物，不存在上述的互变异构现象。
本说明书中所述的“卤原子”，是指氟、氯、溴和碘。“烷基”的具体例子可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基。“烷氧基”的具体例子可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。“低级烷酰基”的具体例子可以举出乙酰基、丙酰基。“低级烷氧羰基”的具体例子可以举出甲氧羰基、乙氧羰基。“可以被取代的苄基”，是苯基部分可以被上述卤原子、C1-C3的烷基和C1-C3的烷氧基的1个或2个所取代的苄基，例如可以举出苄基，2-、3-或4-氯苄基，3-溴苄基，4-氟苄基，2，4-或3，4-二氯苄基，4-甲苄基，2-，3-或4-甲氧苄基等。“可以被取代的苄氧羰基”，是苯基部分可以被上述卤原子、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基和硝基等的1个或2个所取代的苄氧羰基，例如可以举出苄氧羰基，4-氯苄氧羰基，4-溴苄氧羰基，2，4二氯苄氧羰基，4-甲氧苄氧羰基。“氨基的保护基”是指可以通过水解或加氢分解脱离的保护基，例如可以举出上述的低级烷酰基、三氟乙酰基、低级烷氧羰基、可以被取代的苄基、可以被取代的苄氧羰基，优先选用苄基和乙酰基。
作为上述(I)式表示的本发明化合物的优选化合物，例如可以举出下列化合物及其药理学上允许的酸加成盐：
N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺、
(R)-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺、
N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺、
(R)-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺、
(R)-1-乙基-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺、
N-(1-乙基-1H-七氢吖辛因-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1-乙基-1H-七氢吖辛因-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1-乙基-1H-八氢吖壬因(アゾニン)-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-环丙基甲基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-环丙基甲基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺
作为进一步优选的化合物，可以举出(I)式中的R1是乙基、R2是氢原子或甲基的化合物。
至于立体构型，优选的是(I)式中波纹线结合的碳原子的立体构型是外消旋体(RS)或旋光体(R)的化合物，特别是立体构型是R的化合物。
另外，关于氮杂环烷环的大小，可以是7员环、8员环和9员环中的任一种，优选的是7员环、即(I)式中N是1的化合物。
在上述化合物中，特别优选的化合物可以举出下面所示的化合物及其药理学上允许的酸加成盐。
(R)-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺(下述化合物7)，以及
(R)-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺(下述化合物2)。
除了上述化合物外，作为本发明所包括的其它优选化合物的具体例子可以举出下列化合物及其药理学上允许的酸加成盐：
(R)-N-(1-乙基-1H-七氢吖辛因-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺；
(R)-N-(1-乙基-1H-八氢吖壬因-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺；
(R)-N-(1-乙基-1H-七氢吖辛因-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺；
(R)-N-(1-乙基-1H-八氢吖壬因-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺。
本发明的化合物，例如可以用下述方法制造。
制法(a)
(I)式的化合物可以按以下所述制造，将下述(III)式(式中，R2a表示氢原子、甲基、乙基或氨基的保护基。)表示的化合物或其反应性衍生物与下述(IV)式(式中，R1、N和波纹线含义与上述(I)式中相同。)表示的化合物反应，然后，在这种场合使用(III)式中R2a式氨基的保护基的化合物时，将该生成物水解或加氢分解，使R2a转变成氢原子，制成(I)式的化合物。
上述(III)式的化合物与(IV)式的化合物的反应，可以采用公知的酰胺化反应进行。
作为(III)式化合物的反应性衍生物，例如可以举出低级烷基酯(特别是甲基酯)、活性酯、酸酐、酰卤(特别是酰氯)〔其中，在使用(III)式中R2a是氢原子的化合物的场合，不包括酸酐和酰卤〕。作为活性酯的具体例子，例如可以举出对硝基苯酯、五氯苯基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基酞酰亚胺酯、1-羟基苯并三唑酯、8-羟基喹啉酯、2-羟基苯酯、2-羟基-4，5-二氯苯基酯。上述酸酐可以使用对称酸酐或混合酸酐，混合酸酐的具体例子可以举出：与氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等氯甲酸烷基酯的混合酸酐，与氯甲酸苄酯等氯甲酸芳烷基酯的混合酸酐，与氯甲酸苯酯等氯甲酸芳基酯的混合酸酐，与异戊酸、三甲基乙酸等链烷酸的混合酸酐。
上述R2a的氨基的保护基，例如可以使用能通过水解或加氢分解脱离的保护基，例如低级烷酰基、三氟乙酰基、低级烷氧羰基、可以被取代的苄基、可以被取代的苄氧羰基，优先选用乙酰基。
在使用(III)式的化合物本身的场合，例如可以在N，N′-二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐、N，N′-羰基二咪唑、N，N′-羰基二琥珀酰亚胺、1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二对苯二酚、二苯基磷酰基叠氮化物、丙膦酸酐等缩合剂的存在下进行反应。在使用N，N′-二环己基碳化二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐作为缩合剂的场合，也可以添加N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑、3-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基酰亚胺等后进行反应。
(III)式的化合物或其活性衍生物与(IV)化合物的反应，可以在溶剂中或没有溶剂的条件下进行。所用溶剂可根据原料化合物的种类适当加以选择，例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类，二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类，二氯甲烷、氯仿等卤代烃类，乙醇、异丙醇等醇类，乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇，水等，这些溶剂可以分别单独使用，或2种以上混合使用。该反应根据需要可以在碱的存在下进行，碱的具体例子可以举出：氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物，碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐，碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐，或者三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等有机碱，也可以过量兼用(IV)式的化合物。反应温度根据所用原料化合物的种类而有所不同，通常是约-30℃～约200℃，优选的是约-10℃～约150℃。
通过(III)式中R2a是氨基的保护基、例如是低级烷酰基、三氟乙酰基、低级烷氧羰基或可以被取代的苄氧羰基的化合物与(IV)式化合物的反应，得到(I)式中R2是对应的保护基的化合物时，使该生成物水解，可以转变成(I)式中R2是氢原子的化合物。水解反应可按常规方法进行，例如在适当的溶剂中及酸性或碱性条件下与水接触进行水解。溶剂例如可以使用甲醇、乙醇、异丙醇等醇类，二噁烷，水或它们的混合液。用于形成酸性的酸的具体例子可以举出盐酸、氢溴酸、硫酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸等有机酸，以及硅胶等。在使用(III)式中R2a是乙酰基的化合物的场合，使用硅胶脱去乙酰基，可以容易地转变成R2是氢原子的化合物。另外，用于形成碱性的碱的具体例子可以举出氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物，碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐。反应温度通常是约20℃～约100℃。
通过(III)式中R2a是氨基的保护基、例如是可以被取代的苄基或可以被取代的苄氧羰基的化合物与(IV)式化合物的反应，得到(I)式中R2是对应的保护基的化合物时，使该生成物加氢分解，可以转变成(I)式中R2是氢原子的化合物。该加氢分解反应可按常规方法进行，例如在适当的溶剂中及有钯-炭、阮内镍等催化剂存在下与氢反应。溶剂例如可以使用甲醇、乙醇等醇类，乙酸，二噁烷，四氢呋喃，水或它们的混合液。反应温度通常是约0℃～约80℃，可以在常压和加压下进行。
(III)式中R2a是氢原子或氨基的保护基(低级链烷酰基、三氟乙酰基、低级烷氧羰基或可以被取代的苄氧羰基)的化合物及其活性衍生物，例如可以采用特开昭51-80858(US4039672)中记载的方法或参照该方法来制造。
(III)式中R2a是甲基、乙基或氨基的保护基(可以被取代的苄基)的化合物可以用下述方法制造，即以4-氯-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸为起始原料，按照下述流程图4的工序1的方法，使用丙胺等适当的胺类，得到对应的适当的酰胺体，然后按下述流程图4的工序2和3的方法导入甲基、乙基或可以被取代的苄基，随后使生成物还原，再按下述制法(b)所述的方法制造对应的6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物，接着用常规方法进行水解即可制成。
下面说明(IV)式化合物的制造方法的具体例子。
(IV)式中n是1的化合物，例如可采用下述流程图1所示的方法制造
流程图1(式中，TR表示三苯甲基，X表示醇的活性酯残基，R1与上面所述相同，另外，波纹线与上述同样表示外消旋体或旋光物。)
工序1：(A)式的化合物与氯三苯甲烷的反应可以在适当的溶剂中及碱存在下进行，所用的溶剂和碱可以举出上述制法(a)中所述的具体例子。反应温度通常是约-10℃～约150℃，优选的是约0℃～约100℃。另外，原料化合物即(A)式的R和S异构体，可以使用市售的旋光物或市售的外消旋体，按照例如J.Org.Chem.，44，4841-4847(1979)中记载的方法进行光学拆分，或者使用旋光性的赖氨酸，例如按照Synthesis，1978，614-616中所记载的方法进行制造。这些光学拆分或旋光物的合成方法已为人们所公知。
工序2：(C)式的化合物，可以通过使用氢化二异丁基铝、氢化锂铝、氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠等金属氢化物将(B)式的化合物还原来制造。所用溶剂的具体例子可以举出乙醚、四氢呋喃等醚类，苯、甲苯等芳香族烃类，二氯甲烷、氯仿等卤代烃类。反应温度根据所用金属氢化物的种类而有所不同，通常是约-10℃～约100℃，优选的是约0℃～约50℃。
工序3：(C)式的化合物与由式：R1-X表示的R1导入剂的反应，可在适当的溶剂中及碱存在下进行。由X表示的醇的活性醇残基例如可以举出氯、溴、碘等卤原子，甲磺酰氧基等低级烷基磺酰氧基，苯磺酰氧基等芳基磺酰氧基。溶剂的具体例子可以举出苯、甲苯等芳香族烃类，丙酮、甲基乙基酮等酮类，四氢呋喃、二噁烷等醚类，乙醇、异丙醇等醇类，乙腈，氯仿，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲亚砜或它们的混合液。所用碱的具体例子可以举出上述制法(a)中所述的具体例子。另外，在R1导入剂(R1-X)中X是氯或溴时，如果添加碘化钠、碘化钾等碱金属碘化物，反应可以顺利地进行。反应温度根据所用R1导入剂的种类而有所不同，通常是约0℃～约200℃，优选的是约80℃～约150℃。
工序4：本工序的反应，可以在适当的溶剂中、使用稀盐酸、稀硫酸等无机酸进行。所用溶剂的具体例子可以举出甲醇、乙醇等醇类，乙醚、四氢呋喃等醚类，丙酮，乙腈，乙二醇或它们的混合液。反应温度根据所用原料化合物的种类而有所不同，通常是约0℃～约100℃。
(IV′)式的化合物可以通过将上述流程图1中工序2的还原反应与工序3的R1的导入反应调换来制造，即在(B)式的化合物中导入R1(工序2′)，然后还原(工序3′)得到(D)式的化合物。在上述工序2′的反应中，最好是使用氢化钠等强碱来代替上述制法(a)中所述的碱，另外，在工序3′的还原反应中，例如最好是使用氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠。
(IV)式中n是2或3的化合物，例如可以按照下述流程图2所示的方法制造。
流程图2(式中，Y表示卤原子，n′表示2或3，R1和X同上。)
上述流程图2中的工序1，例如可以以市售的2-氮杂环辛酮或2-氮杂环壬酮为起始物质，与上述流程图1中所示方法的工序2′同样进行。工序2的卤化，例如可以按照J.Am.Chem.Soc.，80，6233-6237(1958)记载的方法进行，工序3和工序4例如可以按照Helv.Chim.Acta，41，181-188(1958)记载的方法进行。
(IV)式的化合物还可以按下述流程图3所示的方法制造。
流程图3(式中，R1、Tr和n含义同上。)
上述流程图3中的工序1，可以在适当的溶剂中用强碱使(E)式的化合物产生阴离子后，与干冰反应来进行。工序2的从羧基到氨基的转变，可按以下所述进行，即在适当的溶剂中使氯甲酸乙酯和叠氮化钠与(F)式的化合物反应，然后将生成的酰基叠氮物加热形成异氰酸酯，随后使酸作用。工序3的三苯甲基化、工序4的还原和工序5的三苯甲基的脱保护，可分别与上述流程图1的工序1、工序2和工序4同样进行。
另外，(E)式的原料化合物，可以以ε-己内酰胺、2-氮杂环辛酮或2-氮杂环壬酮为起始原料按流程图2的工序1的方法制造。
采用上述流程图1所示的方法，原料化合物(A)中的立体构型在(IV′)式所示的最终生成物中被保持下来。另一方面，用流程图2或流程图3所示方法制成的(IV″)式或(IV)式的最终生成物是外消旋体。外消旋体的(IV)式的化合物，可用常规方法拆分成2种旋光异构体。例如，用旋光性的酸处理(IV)式的化合物，形成非对映立体异构物的盐或酰胺，然后通过重结晶或用柱色谱法将它们分离，随后使其转变成游离碱。
上述(IV)式的化合物是新的化合物。立体构型是R的由下述(IVa)式所示的化合物，(式中，R1和N同上。)可以用来作为(I)式中立体构型是R的化合物的新的中间体，特别是下述(IVb)式所示的化合物最为适合。(式中，R1的含义同上。)
制法(b)
(I)式的化合物，还可以通过使(V)式所示的化合物(式中，R1、R2、N和波纹线的含义同上。)重氮化、形成苯并三唑环来制造。
通过重氮化由(V)式的化合物到(I)式的化合物的闭环反应(苯并三唑环形成反应)，可以在芳香族胺的重氮化常用的条件下进行。作为重氮化剂，例如可以举出亚硝酸钠或亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异戊酯等亚硝酸烷基酯。在利用亚硝酸进行闭环反应的场合，通常在(V)式的化合物或其酸加成盐的水溶液中加入过量的无机酸(例如盐酸)或有机酸(例如乙酸)，然后添加亚硝酸钠的水溶液。反应温度通常是约-20℃～约60℃，优选的是约0℃～约25℃。在利用亚硝酸烷基酯进行闭环反应的场合，通常在适当的溶剂中使(V)式的化合物或其酸加成盐(例如盐酸盐、乙酸盐)与亚硝酸烷基酯反应来进行。溶剂例如可以使用甲醇、乙酸、乙酸-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷等，反应温度通常是约0℃～约100℃，优选的是约30℃～约80℃。
(V)式所示的原料化合物，例如可以用下述流程图4所示的方法制造。
流程图4(式中，Z表示卤原子，R2、Az和波纹线的含义同上。)
工序1：(J)式的化合物或其反应性衍生物与(IV)式化合物的反应，可以与制法(a)同样进行。作为原料化合物的(J)式的化合物，例如可按照Helv.Chim.Acta.，40，369-372(1957)中记载的方法进行。
工序2：(K)式的化合物与由式：H2N-R2所示的化合物的反应可以在适当的溶剂中或没有溶剂的条件下进行，所用溶剂例如可以举出甲醇、乙醇等醇类，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，水等。反应温度通常是约0℃～约150℃。
工序3：(L)式的化合物的还原可按常规方法进行，例如在适当的溶剂中用还原剂处理(L)式的化合物。还原剂的具体例子可以举出金属(例如锡、锌、铁)或金属盐(例如氯化亚锡)与酸(例如盐酸、乙酸)的组合物，铁或氯化亚锡也可以单独用来作为还原剂。或者，该反应也可以通过在适当溶剂中和催化剂存在下将(L)式的化合物加氢来进行。催化剂的具体例子可举出钯-炭、阮内镍、氧化铂。所用溶剂可根据还原剂或还原方法适当加以选择，例如可以举出甲醇、乙醇等醇类，乙酸乙酯，丙酮，乙酸，二噁烷，水或它们的混合液。反应温度根据还原剂或还原方法而有所不同，通常是约10℃～约100℃，在接触还原的场合最好是约10℃～约50℃。
生成的(V)式的化合物，不需要分离、提纯就可用来作为制法(b)的原料化合物。
制法(C)
(I)式中R2是氢原子的化合物还可通过将下述(IIa)式所示的化合物加氢分解来制造。〔式中，R3a表示氨基的保护基(例如可以被取代的苄基或可以被取代的苄氧羰基)，R1、n和波纹线含义同上。〕
加氢分解可按常规方法进行，例如在适当的溶剂中及钯-炭、阮内镍等催化剂存在下与氢反应，或者在钯-炭等催化剂存在下与氢供体(例如甲酸铵、环己烯)反应。溶剂例如可以使用乙醇、甲醇等醇类，水，乙酸，二噁烷，四氢呋喃等。反应温度通常是约0℃～约80℃，可在常压下和加压下进行。
(IIa)式中当R3a是可以取代的苄基时的化合物，可以用(V)式中R2例如是可被取代的苄基的化合物作为原料化合物，按照上述制法(b)制造。另外，原料化合物(V)可以按照上述流程图4所示方法制造。在这种情况下工序3的还原反应最好是用金属或金属盐与酸的组合物或用铁或氯化亚锡进行还原。
(IIa)式中，R3a是可以被取代的苄氧羰基时的化合物，可以用(III)式中R2a是可以被取代的苄氧羰基时的化合物作为原料化合物，按照上述制法(a)制造。(III)式中R2a是可以被取代的苄氧羰基时的化合物，例如可以采用特开昭51-80858(US4039672)中记载的方法或参照该方法来制造。
制法(D)
(I)式中R2是氢原子时的化合物还可通过将下述(IIb)式所示的化合物水解来制造。〔式中，R3b表示氨基的保护基(例如低级烷酰基、三氟乙酰基、低级烷氧羰基或可以被取代的苄氧羰基)，R1、n和波纹线含义同上。〕
水解反应可按常规方法进行，例如在适当的溶剂中及酸性或碱性条件下与水接触。溶剂例如可以使用甲醇、乙醇、异丙醇等醇类，二噁烷，水或它们的混合液。用于形成酸性的酸的具体例子可以举出盐酸、氢溴酸、硫酸等无机酸，或者甲酸、乙酸、丙酸、草酸等有机酸，硅胶。在使用(IIb)式中R3b是乙酰基的化合物的场合，使用硅胶脱去乙酰基，可以容易地转变成(I)式中R2是氢原子的化合物。用于形成碱性的碱的具体例子可以举出氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物，以及碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐。反应温度通常是约20℃～约100℃。
本发明的中间体即(IIb)式的化合物，可以使用(III)式中R2a是低级烷酰基、三氟乙酰基、低级烷氧羰基或可以被取代的苄氧羰基时的化合物作为原料化合物，按照上述制法(a)来制造。(III)式中R2a是低级烷酰基、三氟乙酰基、低级烷氧羰基或可以被取代的苄氧羰基时的化合物，例如可以采用特开昭51-80858(US4039672)中记载的方法或参照该方法来制造。
采用制法(a)、(b)、(C)和(D)，作为原料化合物的(IV)式化合物、(V)式的化合物以及(IIa)式和(IIb)式化合物中的立体构型在作为生成物的(I)式的化合物中保持下来。因此，具有所希望的立体构型的(I)式的化合物可以采用具有对应的立体构型的原料化合物来制造。此外，还可以使用外消旋体原料化合物，制造外消旋体的(I)式的化合物，然后用常规方法光学拆分来制造。
按上述各制法制成的化合物可以采用色谱法、重结晶、再沉淀等常规方法进行拆分和提纯。
(I)式的化合物以及(IIa)式和(IIb)式的化合物，取决于原料化合物的选择和反应、处理条件等，可以以游离碱或酸加成盐的形式获得。酸加成盐，采用常规方法、例如用碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物等碱进行处理，可以转变成游离碱。另一方面，游离碱按常规方法用各种酸进行处理可以转变成酸加成盐。
下面叙述本发明的有代表性的化合物和市售的消化道机能改善药甲氧氯普胺盐酸盐一水合物(化合物A)的试验结果，并说明本发明化合物的药理作用的特点。
下面示出药理试验中使用的本发明化合物的结构和化合物编号。
实施例1的化合物(化合物1)
N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺
实施例2的化合物(化合物2)
(R)-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺
实施例4的化合物(化合物4)
1-乙基-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-6甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺实施例5的化合物(化合物5)(R)-1-乙基-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺
实施例6的化合物(化合物6)
N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺
实施例7的化合物(化合物7a)
N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺·3/2富马酸盐(化合物7b)
实施例9的化合物(化合物9)
N-(1-乙基-1H-七氢吖辛因-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺
实施例10的化合物(化合物10)
N-(1-乙基-1H-八氢吖壬因-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺
实施例11的化合物(化合物11)
N-(1-环丙基甲基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺
实施例12的化合物(化合物12)
(R)-N-(1-环丙基甲基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺
实施例13的化合物(化合物13)
(R)-N-(1-环丙基甲基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺
实施例14的化合物(化合物14)
N-(1-乙基-1H-七氢吖辛因-3-基)-6-甲氧基-1甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺
实施例15的化合物(化合物15)
N-(1-乙基-1H-八氢吖壬因-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺
实施例3的化合物(化合物3)
(S)-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺
实施例8b的化合物(化合物8b)
(S)-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺·3/2富马酸盐
化合物A
4-氨基-5-氯-N-〔2-(二乙氨基)乙基〕-2-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐一水合物〔一般名：甲氧氯普胺；参见Merck Index，第11版，6063(1989)〕
试验例1：对于阿朴吗啡引起的呕吐的抑制作用
使用每组3-4只Beagle犬(体重8-15kg)按照Chen和Ensor的方法〔参见J.Pharmacol.Exp.Ther.，98，245-250(1950)〕，检验试验化合物对于阿朴吗啡引起的呕吐的抑制作用。将溶解或悬浮在0.5％西黄耆胶溶液中的规定量的试验化合物经口给药，2小时后皮下注射盐酸阿朴吗啡(0.3mg/kg)，此后1小时内统计呕吐次数。将试验化合物给药组的呕吐次数与对照组进行比较，算出抑制率，结果示于表1中。
表1 对于阿朴吗啡引起的呕吐的抑制作用试验化合物给药量(mg/kg)抑制率(％)试验化合物给药量(mg/kg)抑制率(％)124567a7b1.01.00.11.01.01.00.31.00.11.00.1771008089100100711007310069910111213141538b1.01.01.01.01.01.01.01.01.0100100929273100713619化合物A1.00.58656
由表1可以看出，所试验的本发明的几乎所有化合物对阿朴吗啡引起的呕吐均显示出与甲氧氯普胺盐酸盐一水合物(化合物A)同等或更好的呕吐抑制作用。
试验例2：胃排空能亢进作用
本试验按照Scarpignato的方法〔参见Arch.Int.Pharmacodyn.，246，286-294(1980)〕进行。将Wistar系雄性大鼠(体重130-150g)停止进食18小时，然后将含有0.15％酚红的1.5％甲基纤维素溶液1.5ml经口给药，给药15分钟后摘出胃，测定胃内残留的酚红量。另外，将试验化合物溶解或悬浮于0.5％西黄耆胶溶液中，在酚红给药60分钟前经口给药。根据胃内残留的酚红量算出胃排空率，与对照组的胃排空率进行比较，算出亢进率。使用的动物数量，对于试验的本发明化合物是4只，对于用于比较的甲氧氯普胺盐酸盐一水合物(化合物A)是5只。试验结果示于表2中。表2 胃排空能亢进作用试验化合物给药量(mg/kg)亢进率(％)24567b101114333333334131352834463432化合物A1052312621
由表2可以看出，所试验的本发明的几乎所有化合物均显示出与甲氧氯普胺盐酸盐一水合物(化合物A)同等或更好的胃排空能亢进作用。
试验例3：对于缩胆囊肽或吗啡引起的胃排空延迟的作用
本试验按照Scarpignato的方法〔参见Arch.Int.Pharmacodyn.，246，286-294(1980)〕进行。将Wistar系雄性大鼠(体重130-150g)停止进食18小时，然后将含有0.05％酚红的1.5％甲基纤维素溶液1.5ml经口给药，给药15分钟后摘出胃，测定胃内残留的酚红量。另外，将试验化合物10、30或100mg/kg分别溶解或悬浮于0.5％西黄耆胶溶液中，在酚红给药60分钟前经口给药。在酚红给药的5分钟前将缩胆囊肽3μg/kg或吗啡3mg/kg皮下给药，引起胃排空的延迟。使用的动物数量是5-10只。结果示于表3中。表3 对于缩胆囊肽或吗啡引起的胃排空延迟的作用试验化合物给药量(mg/kg)缩胆囊肽吗啡230100+++7b1030100++++++++++化合物A1030100±±±±±±
+：轻度到中度的改善
++：显著改善
±：没有改善
对于缩胆囊肽引起的胃排空延迟，本发明的试验化合物2(实施例2的化合物)在30和100mg/kg的给药量下有明显改善。对于缩胆囊肽或吗啡引起的胃排空延迟，本发明的试验化合物7b(实施例7b的化合物)在10、30和100mg/kg的给药量下都有明显改善，对于缩胆囊肽或吗啡引起的胃排空延迟还显示出显著的消化道机能亢进作用。另一方面，对于缩胆囊肽或吗啡引起的胃排空延迟，甲氧氯普胺盐酸盐一水合物(化合物A)在10、30和100mg/kg的给药量下没有显示出改善作用。
试验例4：兴奋犬消化道运动促进作用
使用每组4只雌性和雄性Beagle犬(体重10～12kg)，将戊巴比妥钠(戊巴比妥30mg b·wt·)静脉给药使之麻醉，无菌开腹。
按照Itoh的方法〔参见Gastrointerol.Japan.12，275-283(1977)〕，在距幽门3cm附近的可以测定胃前庭部、十二指肠、空肠上部、空肠中部、回肠末端附近结肠的浆膜肌层上可测定环形肌收缩的方向上缝合张力换能器。为了进行胃内给药，将硅管(Fr.size6.5)插入胃部，固定在附近的浆膜上。通过腹腔从两肩骨之间的皮肤切开处引出换能器的导线和胃内的管，将它们的外端缝合在切开部位的皮肤上。手术后，使用套管型保护装置保护上述导线和管。将试验犬放入笼内饲养，上午10时喂食，让其自由饮水。
将试验化合物3或10mg/kg悬浮在0.5％西黄耆胶溶液中，通过硅管向胃内给药。
本发明的试验化合物2(实施例2的化合物)及试验化合物7b(实施例7b的化合物)，分别在3和10mg/kg的给药量下，显示出类似于在兴奋犬的空腹期时所观察到的传播性强收缩运动的作用，具有显著的消化道机能亢进作用。而化合物A则一点也没有显示出传播性强收缩运动。
试验例5：探索行为抑制作用
使用每组5只Std-ddy系雄性小鼠(体重20-25g)。将溶解或悬浮于0.5％西黄耆胶溶液中的试验化合物经口给药，2小时后将每只小鼠放入Animex运动量测定装置(Parad公司制造)上的测定笼(23×35×30Cm)中，测定3分钟的探索行动量。求出试验化合物给药组的探索行动量(计数/3分)的平均值，与对照组进行比较，算出抑制率，用Probit法求出50％抑制的用量(ID50)，结果示于表4中。
表4 探索行动抑制作用试验化合物ID50(mg/kg)12467a7b＞100＞100＞100＞100＞100＞100化合物A22.4
由表4可以看出，所试验的本发明化合物都显示出远比甲氧氯普胺盐酸盐1水合物(化合物A)要弱的探索行动抑制作用。这一结果表明，这些本发明化合物的中枢抑制作用比化合物A要弱得多。
试验例6：急性毒性
使用每组5只Std-ddy系雄性小鼠(体重25-30g)。将溶解或悬浮于0.5％西黄耆胶溶液中的试验化合物经口给药，给药后7天内观察有无死亡，求出50％致死量(LD50)，结果示于表5中。
表5 急性毒性试验化合物LD50(mg/kg)27b688945化合物A280
由上述试验结果可以看出，本发明的(I)式化合物及其药理学上允许的酸加成盐不仅兼有良好的镇吐作用和消化道机能亢进作用，而且中枢抑制作用弱，毒性低，可以用来作为消化道机能改善药，治疗和预防伴随各种疾病和治疗而产生的消化器官机能异常。具体地说，可用于治疗和预防急、慢性胃炎，逆流性食道炎，胃、十二指肠溃疡，胃神经症，胃下垂，手术后的麻痹性肠梗阻，老年性肠梗阻，胃切除后症候群，强皮症，糖尿病，食道、胆道系疾病，小儿周期性呕吐症，上呼吸道感染症等疾病中的食欲不振，噁心、呕吐、腹胀、上腹部不适、腹疼、烧心、打嗝，另外还可用于预防和治疗过敏性肠综合症、便秘、婴幼儿腹泄等。除此之外还可用于治疗和预防各种抗癌药或左旋多巴制剂给药时或放射线照射时的噁心和呕吐。
在本发明的(I)式所示的化合物中，实施例2的化合物(化合物2)和实施例7a的化合物(化合物7a)以及实施例7b的化合物(化合物7b)显示出特别优异的消化道机能改善作用。
给药路径可以采用经口给药、非经口给药或直肠内给药中的任一种。给药量根据化合物的种类、给药方法、患者症状和年龄等而有所不同，通常是0.01-10mg/kg/日，优选的是0.1-3mg/kg/日。
本发明的(I)式化合物或其药理学上允许的酸加成盐，用于上述医药用途时，通常是以与制剂用载体混合制成的药剂的形式给药。制剂用载体可以使用制剂领域中常用、且与本发明化合物不发生反应的物质。具体地说，可以举出乳糖、肌醇、葡萄糖、甘露醇、右旋糖酐、山梨糖醇、环糊精、淀粉、部分α化淀粉、白糖、硅铝酸镁、合成硅酸铝、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钙、离子交换树脂、甲基纤维素、明胶、阿拉伯树胶、多色霉素、羟丙基纤维素、低取代度羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、藻朊酸、藻朊酸钠、轻质硅酸酐、硬脂酸镁、滑石、西黄耆胶、膨润土、蜂胶、羧基乙烯基聚合物、氧化钛、山梨糖醇脂肪酸脂、十二烷基硫酸钠、甘油、脂肪酸甘油脂、精制含水羊毛脂、甘油明胶、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸脂、聚乙二醇、植物油、蜡、水、丙二醇、乙醇、氯化钠、氢氧化钠、盐酸、柠檬酸、苄醇、谷氨酸、甘氨酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等。
剂型可以举出片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、悬浮剂、注射剂、泥罨剂、栓剂等。这些制剂可用常规方法制造。在液体制剂的情况下，也可以在使用时溶解或悬浮于水或其它适当溶剂中。另外，片剂和颗粒剂可以用公知的方法包衣。
(I)式中R2是氢原子的本发明化合物具有良好的水溶性，特别适合于液体制剂。
这些制剂，可以以0.01％以上、最好是0.1-70％的比例含有本发明的(I)式化合物或其药理学上允许的酸加成盐。这些制剂还可以含有有治疗作用的其它成分。
发明的优选实施方案
下面举出参考例和实施例进一步说明本发明，但本发明不受这些实施例的限制。化合物的鉴定采用元素分析值、质谱、紫外光谱、红外光谱、NMR谱等进行。
在下面的参考例和实施例中，为简化起见使用下列简写符号。
〔重结晶溶剂〕
A：乙醇
E：乙醚
〔取代基〕
Me：甲基
Et：乙基
△：环丙基
Ph：苯基
〔Nmr〕
J：偶合常数
s：单峰
d：双峰
dd：双重双峰
t：三重峰
q：四重峰
m：多重峰
br-s：宽幅的单峰
〔其它〕
ee：对映体过剩率
实施例1〔制法(b)的反应〕
N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺(化合物1)的制造：
在含有约3.0g下述参考例4中得到的5-氨基-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-2-甲氧基-4-甲氨基苯甲酰胺的40ml水溶液中添加5ml乙酸，然后冷却到5℃，添加0.8g亚硝酸钠的水溶液10ml，在该温度下搅拌1小时，用氢氧化钠水溶液使反应液成为碱性后，用氯仿萃取。水洗萃取液，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，得到油状物。将该油状物加到硅胶柱色谱上，用氯仿-甲醇(9∶1)溶出、提纯，然后将所得固体从甲苯-正己烷中重结晶，得到2.3g目的物，熔点103-104℃。
实施例2〔制法(b)的反应〕
(R)-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺(化合物2)的制造：
将含有下述参考例5中得到的(R)-5-氨基-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-2-甲氧基-4-甲氨基苯甲酰胺的乙酸水溶液冷却到5℃，然后滴加6.6g亚硝酸钠的50ml水溶液，在该温度下搅拌1小时，在室温下搅拌2小时。用氢氧化钠水溶液使反应液成为碱性后，用乙酸乙酯萃取。水洗萃取液，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，得到油状物。将该油状物加到硅胶柱色谱上，用氯仿-甲醇(9∶1)洗脱、提纯后，将所得固体从甲苯-正己烷中重结晶，得到26.7g目的物，熔点118-120℃。
[α]D27-70.6°(c＝1.1，乙醇)
实施例3〔制法(b)的反应〕
(S)-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺(化合物3)的制造：
使用下述参考例6中得到的(S)-5-氨基-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-2-甲氧基-4-甲氨基苯甲酰胺的水溶液，与实施例2同样进行反应和处理，将生成物从甲苯-正己烷中重结晶，得到目的物，熔点109-120℃。
实施例4〔制法(b)的反应〕
1-乙基-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺(化合物4)的制造：
使用下述参考例7中得到的5-氨基-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-4-乙氨基-2-甲氧基苯甲酰胺的水溶液，与实施例1同样进行反应和处理，将生成物从甲苯-正己烷中重结晶，得到目的物，熔点84-85℃。
实施例5〔制法(b)的反应〕
(R)-1-乙基-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺(化合物5)的制造：
使用下述参考例8中得到的(R)-5-氨基-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-4-乙氨基-2-甲氧基苯甲酰胺的水溶液，与实施例1同样进行反应和处理，得到油状的目的物。质谱(m/Z)：346(MH+)
实施例6〔制法(a)的反应〕
N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺(化合物6)的制造：
在6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-羧酸0.85g的二甲基甲酰胺10ml溶液中添加N，N′-羰基二咪唑0.78g，在室温下搅拌6小时。向反应液中添加3-氨基-1-乙基-1N-六氢氮杂0.75g，在室温下搅拌14小时。反应结束后，减压馏去溶剂，将残渣加到硅胶柱色谱上，用氯仿-甲醇(10∶1)洗脱、提纯，从乙醇-二乙醚中重结晶，得到0.3g目的物，熔点156-158℃。1H-NMR谱(CDCl3，δppm)：1.09(3H，t，J＝7Hz)，1.5-2.1(6H，m)，2.5-3.1(6H，m)，3.83(3H，s)，4.4(1H，m)，6.4(1H，br-s)，7.07(1H，s)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.78(1H，s).
实施例7〔制法(a)的反应〕和〔制法(b)的反应〕
(R)-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺(化合物7a)的制造：
(a)制法(a)的反应
在6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-羧酸10g的二甲基甲酰胺150ml溶液中添加N，N′-羰基二咪唑9.0g，在室温下搅拌6小时。向反应液中添加(R)-3-氨基-1-乙基-1H-六氢氮杂8.8g，在室温下搅拌14小时。反应结束后，减压馏去溶剂，将残渣加到硅胶柱色谱上，用氯仿-甲醇(10∶1)洗脱、提纯，从乙醚-正己烷中重结晶，得到12g目的物(化合物7a)，熔点127-128℃。
(a′)将上述目的物再一次从乙酸乙酯-正己烷中重结晶，得到目的物。熔点142-144℃。
〔α]D25-71.9°(c＝1.0，甲醇)
该化合物在下述条件的高速液相色谱法(HPLC)中显示保持时间为37.2分钟，光学纯度是99％ee以上。
〔HPLC条件〕
HPLC柱：住化分析中心制SUMICHIRAL OA-4900；4.6mm×250mm
移动相：正己烷-二氯甲烷-乙醇-三氟乙酸
(400∶100∶100∶0.6)
流速：1.0ml/分
温度：25℃
检定：230nm
由立体构型是R的起始原料，不伴随外消旋化，用高速液相色谱法得到旋光度为99％以上的上述目的物，同样地，在下述实施例8中，由立体构型是S的起始原料，不伴随外消旋化，得到旋光度为99％ee以上的立体构型是S的化合物，由此可知，本目的化合物的立体构型是R。
(b)用富马酸处理上述(a)中得到的生成物，形成富马酸盐，从异丙醇-甲醇中重结晶，得到目的物的3/2富马酸盐(化合物7b)。熔点131-133℃。
(b′)用富马酸处理上述(a)中得到的生成物，形成富马酸盐，由异丙醇中重结晶，得到目的物的3/2富马酸盐，熔点162-163℃。
(b”)用富马酸处理上述(a)中得到的生成物，形成富马酸盐，从乙醇-异丙醇中重结晶，得到目的物的3/2富马酸盐·1/4水合物。熔点166-168℃。
(c)使用(III)式中R2是乙酰基(氨基的保护基)的化合物的反应〔制法(a)的反应〕
在1-乙酰基-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-羧酸31.5g中添加三乙胺20.3g和乙酸乙酯400ml，在-7～-10℃下滴加氯甲酸乙酯17.5g。在-5～-7℃下搅拌2小时，滴加(R)-3-氨基-1-乙基-1H-六氢氮杂22.8g的乙酸乙酯80ml溶液，搅拌1小时后，在室温下搅拌16小时。用水及饱和食盐水洗涤反应液，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂，残渣中添加氯仿-甲醇(8∶1)的混合液1000ml，然后添加硅胶180g，在室温下搅拌16小时。滤去硅胶，用氯仿-甲醇(5∶1)的混合液1000ml洗涤，减压馏去溶剂，得到目的物的粗生成物32g。
对24g上述粗生成物，使用2.5-3倍量(22.5g)的富马酸，从甲醇-异丙醇中重结晶，得到目的物的3/2的富马酸盐25g。熔点131-133℃。
(d)制法(d)的反应
在下述实施例17中得到的(R)-1-乙酰基-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺1.85g中添加氯仿-甲醇(8∶1)的混合液55ml，然后添加硅胶18.5g，在室温下搅拌16小时。滤去硅胶，用含有1％氨水的氯仿-甲醇(9∶1)洗涤，减压馏去溶剂，得到目的物的粗生成物1.78g。
实施例8〔制法(a)的反应〕
(S)-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺(化合物8)的制造：
(a)使用(S)-3-氨基-1-乙基-1H-六氢氮杂代替实施例7中的(R)-3-氨基-1-乙基-1H-六氢氮杂，与实施例7同样进行反应和处理，得到目的物。
(b)用富马酸处理上述生成物，形成富马酸盐，从异丙醇中重结晶，得到目的物的3/2富马酸盐。熔点156-158℃。
标题化合物在与实施例7同样条件下的HPLC中显示出保持时间为44.0分钟，旋光度是99％ee以上。
(b′)与上述同样用富马酸处理生成物，形成富马酸盐，从乙醇-异丙醇中重结晶，得到目的物的2富马酸盐·1/2水合物。熔点148-151℃。
实施例9-12〔用制法(a)的反应〕
使用对应的3-氨基-1-取代-1H-六氢氮杂类代替实施例6中的3-氨基-1-乙基-1H-六氢氮杂，与实施例6同样进行反应和处理，得到表6中所示的化合物。表6
实施例13〔用制法(b)的反应〕
(R)-N-(1-环丙基甲基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺(化合物13)的制造：
使用对应的原料化合物，与实施例18、参考例1和4同样进行反应和处理使用所得到的(R)-5-氨基-N-(1-环丙基甲基-1H-六氢氮杂-3-基)-2-甲氧基-4-甲氨基苯甲酰胺的水溶液，与实施例1同样进行反应和处理，将生成物从甲苯中重结晶，得到目的物。熔点127-128℃。
实施例14〔制法(a)的反应〕
N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺(化合物14)的制造：
使用6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-羧酸和3-氨基-1-乙基-1H-七氢吖辛因分别代替实施例6中的6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-羧酸和3-氨基-1-乙基-1H-六氢氮杂，与实施例6同样进行反应和处理，将生成物从乙醇-乙醚中重结晶，得到目的物，熔点116-118℃。
实施例15〔制法(a)的反应〕
N-(1-乙基-1H-八氢吖壬因-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺(化合物15)的制造：
使用6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-羧酸和3-氨基-1-乙基-1H-八氢吖壬因分别代替实施例6中的6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-羧酸和3-氨基-1-乙基-1H-六氢氮杂，与实施例6同样进行反应和处理，将生成物从乙酸乙酯中重结晶，得到目的物，熔点155-156℃。
在下面的实施例16-24中，说明可用于制造本发明化合物的中间体的制造方法。
实施例16〔制法(b)的反应〕
1-苄基-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺〔(IIa)式中R3a是苄基的化合物〕的制造：
在含有下述参考例9中得到的5-氨基-4-苄基氨基-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺约1.5g的盐酸水溶液6ml中添加5N盐酸30ml和水70ml，在冰冷却下加入亚硝酸钠0.29g的水溶液1ml，在该条件下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。用48％氢氧化钠水溶液使反应液成为碱性后，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，得到油状物。将该油状物加到硅胶柱色谱上，用氯仿-甲醇(20∶1)洗脱、提纯后，将所得固体从乙醚中重结晶，得到1.1g目的物，熔点136-137℃。
实施例17〔用制法(a)的反应〕
1-乙酰基-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺〔(IIb)式中R3b是乙酰基的化合物〕的制造：
在1-乙酰基-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-羧酸31.5g中添加三乙胺20.3g和乙酸乙酯400ml，在-7～-10℃下滴加氯甲酸乙酯17.5g。在-5～-7℃下搅拌2小时，滴加(R)-3-氨基-1-乙基-1H-六氢氮杂22.8g的乙酸乙酯80ml溶液，在该温度下搅拌1小时后，在室温下搅拌16小时。用水及饱和食盐水洗涤反应液，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂，得到固体目的物36g。熔点134-135℃(从乙酸乙酯中重结晶)。
1H-NMR谱(CDCl3，δppm)：1.04(3H，t，J＝7.0Hz)，1.5-2.1(6H，m)，2.45-2.95(6H，m)，3.00(3H，s)，4.09(3H，s)，4.35(1H，br-s)，7.76(1H，s)，8.60(1H，d，J＝9.0Hz)，8.95(1H，s)
实施例18(流程图1的反应)
(R)-3-氨基-1-乙基-1H-六氢氮杂的制造：
(1)工序1：在冰冷却下，一面搅拌一面向(R)-α-氨基-ε-己内酰胺盐酸盐173g和三乙胺266g的氯仿1700ml悬浮液中添加氯三苯基甲烷293g。在该条件下搅拌上述混合物1小时，然后在室温下搅拌2小时。用水洗涤反应液，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，一面加热搅拌、一面向油状残渣中添加正己烷-乙酸乙酯(2∶1)的混合液600ml。滤取析出结晶，用正己烷-乙酸乙酯(10∶1)的混合液1000ml洗涤，然后干燥得到(R)-α-三苯基甲氨基-ε-己内酰胺290g，熔点189℃。
(2)工序2′：在室温下，一面搅拌一面向上述生成物300g和碘乙烷193g的四氢呋喃1500ml溶液中缓慢地加入60％氢化钠42g，在该条件下搅拌1.5小时后，用冰水冷却容器，缓慢加入水直至不溶物溶解。减压浓缩反应液，向残渣中加入乙酸乙酯1000ml，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层后，减压馏去溶剂。向油状残渣中添加己烷∶乙酸乙酯(50∶1)的混合液350ml，滤取析出的结晶，干燥后得到(R)-1-乙基-3-三苯基甲氨基-1H-六氢氮杂-2-酮287g，熔点：127℃。
(3)工序3′：在氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠的70％甲苯溶液615g中添加甲苯1400ml，在冰冷却下一面搅拌一面向其中添加上述生成物280g。在该条件下搅拌1.5小时后，用冰冷却下，向反应液中添加15％氢氧化钠水溶液1000ml，分取有机层，用甲苯1500ml萃取水层。用水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。用乙醇使所得油状残渣结晶后，滤取结晶，干燥后，得到(R)-1-乙基-3-三苯基甲氨基-1H-六氢氮杂247g，熔点83-84℃。
(4)工序4：在上述生成物177g的四氢呋喃50ml溶液中添加10％盐酸700ml，室温下搅拌2小时。用二乙醚洗涤反应液，在水层中添加过剩的碳酸钾，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥萃取液后，减压馏去溶剂，得到油状目的物65g。1H-NMR谱(CDCl3，δppm)：1.04(3H，t，J＝7.5Hz)，1.3-1.9(8H，m)，2.42(1H，dd，J＝13.5Hz，6.9Hz)，2.5-2.6(4H，m)，2.70(1H，dd，J＝13.5，J＝3.5Hz)，2.98(1H，m)。
实施例19(流程图1的反应)
(R)-3-氨基-1-环丙基甲基-1H-六氢氮杂的制造：
(1)工序2：在室温下向(R)-α-三苯基甲氨基-ε-己内酰胺37g的甲苯370ml溶液中滴加氢化二异丁基铝的1M甲苯溶液1000ml，搅拌16小时。反应结束后滴加水，使剩余的氢化二异丁基铝分解。滤去析出的盐，用饱和食盐水洗涤滤液，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，得到(R)-3-三苯基甲氨基-1H-六氢氮杂油状物34g。
(2)工序3：在上述生成物10g的甲基乙基酮100ml溶液中添加碳酸钾10.5g和环丙基甲基溴5.1g，加热回流5小时。反应结束后滤去不溶物，减压浓缩滤液。将残渣加到硅胶柱色谱上，用氯仿-甲醇(10∶1)溶出、提纯后，得到(R)-1-环丙基甲基-3-三苯基甲氨基-1H-六氢氮杂油状物10g。
(3)工序4：在上述生成物9.0g的四氢呋喃10ml溶液中添加10％盐酸100ml，室温下搅拌5小时。用乙醚洗涤反应液，用碳酸钾饱和水层，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥萃取液后，减压馏去溶剂，得到油状目的物4.0g。
实施例20(流程图1的反应)
3-氨基-1-乙基-1H-六氢氮杂的制造：
(1)工序1：在冰冷却下，一面搅拌一面向α-氨基-ε-己内酰胺125g和三乙胺118g的氯仿600ml悬浮液中添加氯三苯甲烷288g。在该条件下搅拌上述混合物1小时，然后在室温下搅拌2小时。滤取析出物，用丙酮充分洗涤该析出物，干燥后得到α-三苯基甲氨基-ε-己内酰胺330g，熔点240-241℃。
(2)工序2′：在室温下，一面搅拌一面向上述生成物100g和碘乙烷65g的二甲基甲酰胺500ml溶液中缓慢添加60％氢化钠12g，在该条件下搅拌4小时后，注入冰水中，用乙醚萃取反应液，用水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩溶剂。滤取得到的结晶，干燥后得到1-乙基-3-三苯基甲氨基-1H-六氢氮杂-2-酮88g，熔点120-121℃。
(3)工序3′：在氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠的70％甲苯溶液180g中添加甲苯800ml，在冰冷却下一面搅拌一面向其中添加上述生成物83g。在该条件下搅拌1小时后，在室温下搅拌2小时。在冰冷却下，向反应液中添加水和48％氢氧化钠水溶液，分取有机层，用水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。用乙醇使所得油状残渣结晶后，滤取结晶，干燥后得到1-乙基-3-三苯基甲氨基-1H-六氢氮杂65g，熔点85-86℃。
(4)工序4：在上述生成物134g的四氢呋喃30ml溶液中添加10％盐酸500ml，室温下搅拌2小时。用二乙醚洗涤反应液，在水层中添加过剩的碳酸钾，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥萃取液后，减压馏去溶剂，得到油状目的物48g。
1H-NMR谱(CDCl3，δppm)：1.04(3H，t，J＝7.5Hz)，1.3-1.9(8H，m)，2.42(1H，dd，J＝13.5Hz，6.9Hz)，2.5-2.6(4H，m)，2.70(1H，dd，J＝13.5，J＝3.5Hz)，2.98(1H，m).
实施例21(流程图1的反应)
(S)-3-氨基-1-乙基-1H-六氢氮杂的制造：
使用(S)-α-氨基-ε-己内酰胺代替实施例20(1)中的α-氨基-ε-己内酰胺与实施例20同样进行反应和处理，得到油状目的物。
实施例22(流程图1的反应)
3-氨基-1-环丙基甲基-1H-六氢氮杂的制造：
使用α-三苯基甲氨基-ε-己内酰胺代替实施例18(1)中的(R)-α-三苯基甲氨基-ε-己内酰胺，与实施例18同样进行反应和处理，得到油状目的物。
实施例23(流程图2的反应)
3-氨基-1-乙基-1H-七氢吖辛因的制造：
(1)工序1：在冰冷却下，一面搅拌一面向2-氮杂环辛烷27g和碘己烷50g的四氢呋喃250ml溶液中添加60％氢化钠10g。在室温下搅拌反应混合物4小时后，注入冰水中，用乙醚萃取，用无水硫酸镁干燥萃取液后，减压馏去溶剂，将残渣加到硅胶柱色谱上，用氯仿-甲醇(100∶1)洗脱、提纯后，得到1-乙基-1H-七氢吖辛因-2-酮的油状物36g。1H-NMR谱(CDCl3，δppm)：1.15(3H，t，J＝7Hz)，1.4-1.7(6H，m)，1.82(2H，m)，2.48(2H，m)，3.38(2H，q，J＝7Hz)，3.47(2H，m).
(2)工序2：在冰冷却下，一面搅拌一面向上述生成物25g的氯仿200ml溶液中添加五氯化磷34g，在该条件下搅拌30分钟。在冰冷却下一面搅拌一面向该混合液中添加碘0.4g，然后在同一条件下缓慢滴加溴25g后，回流加热2小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，依次用水、硫代硫酸钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯溶液后，减压馏去溶剂。将残渣加到硅胶柱色谱上，用正己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱、提纯，将所得结晶从正己烷中重结晶，得到3-溴-1-乙基-1H-七氢吖辛因-2-酮和3-氯-1-乙基-1H-七氢吖辛因-2-酮的混合物10g。
(3)工序3：在80℃下将上述混合物10g、叠氮化钠12g和碘化钠2.0g的二甲基甲酰胺100ml溶液搅拌1夜，然后注入水中，用乙醚萃取。用无水硫酸镁干燥萃取液后，减压馏去溶剂。将残渣加到硅胶柱色谱上，用正己烷-乙酸乙酯(4∶1)溶出、提纯，得到3-叠氮基-1-乙基-1H-七氢吖辛因-2-酮油状物4.8g。1H-NMR谱(CDCl3，δppm)：1.18(3H，t，J＝7Hz)，1.5-1.8(6H，m)，2.2(2H，m)，3.08(1H，m)，3.28(1H，m)，3.53(1H，m)，3.76(1H，m)，4.0(1H，dd，J＝10.5Hz，J＝5.6Hz).
(4)工序4：在氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠的70％甲苯溶液36.4g中添加甲苯100ml，在冰冷却下一面搅拌一面缓慢向其中添加上述生成物4.8g，在室温下搅拌2小时。在冰冷却下，一面搅拌一面缓慢地向反应液中添加水和48％氢氧化钠水溶液，用乙醚萃取。用无水硫酸镁干燥萃取液后，减压馏去溶剂，得油状目的物3.8g。
实施例24(流程图3的反应)
3-氨基-1-乙基-1H-八氢吖壬因的制造：
(1)在室温下，一面搅拌一面向2-氮杂环壬烷17g和碘乙烷29g的1，2-二甲氧基乙烷200ml溶液中缓慢添加60％氢化钠6.0g，在该条件下搅拌4小时后，添加水，用氯仿萃取。用水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。得到1-乙基-1H-八氢吖壬因-2-酮油状物20g。
(2)工序1：在冰冷却下向上述生成物20g的四氢呋喃200ml溶液中滴加2M二异丙基氨化锂的四氢呋喃78ml溶液，搅拌1小时。将反应液注入干冰中，用水稀释所得混合液，用乙酸乙酯洗涤。用浓盐酸使水层变成酸性后，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。得到3-羧基-1-乙基-1H-八氢吖壬因-2-酮14g。
熔点109-110℃(从二乙醚-正己烷中重结晶)
(3)工序2：在上述生成物12g的丙酮100ml溶液中添加水12ml、三乙胺7.0ml，在冰冷却下向该混合液中滴加氯甲酸乙酯8.0g的丙酮溶液30ml，搅拌30分钟后，再滴加叠氮化钠6.1g的水溶液约30ml，搅拌1.5小时。将反应混合物放入冰水中，用乙醚萃取，用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。向残渣中添加甲苯200ml，在70℃下加热搅拌，待发泡停止时，升温至100℃，搅拌2小时。反应结束后，减压馏去溶剂，在冰冷却下一面搅拌一面向残渣中添加20％盐酸120ml，回流1.5小时。用乙酸乙酯洗涤反应混合物，用过剩的碳酸钾使水层变成碱性后，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。得到3-氨基-1-乙基-1H-八氢吖壬因-2-酮油状物8.5g。
(4)工序3：向上述生成物8.5g的氯仿100ml溶液中添加三乙胺7.0ml，在冰冷却下一点一点地添加氯三苯基甲烷14g，在室温下搅拌3小时。用饱和食盐水洗涤反应混合物，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。将残渣加到硅胶柱色谱上，用乙酸乙酯-正己烷(1∶10)洗脱、提纯，得到固体的3-三苯基甲氨基-1-乙基-1H-八氢吖壬因-2-酮油状物14g。熔点160-162℃(从正己烷-乙酸乙酯中再结晶)。
(5)工序4：在氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠的70％甲苯溶液30g中添加甲苯100ml，在冰冷却下一面搅拌一面缓慢地向其中添加上述生成物14g。然后在室温下搅拌1昼夜。冷却后向反应液中滴加2N氢氧化钠水溶液，再添加48％氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。水洗萃取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。将残渣加到硅胶柱色谱上，用乙酸乙酯-正己烷(1∶10)洗脱、提纯，得到3-三苯基甲氨基-1-乙基-1H-八氢吖壬因13g。
(6)工序5：向上述生成物13g的四氢呋喃3ml溶液中添加10％盐酸45ml，室温下搅拌5小时。用乙醚洗涤反应液，用过剩的碳酸钾使水层变成碱性后，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥萃取液后，减压馏去溶剂，得到油状目的物5.0g。
参考例1(流程图4的工序1的反应)
4-氯-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺的制造：
向4-氯-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸14.7g、氯仿300ml和二甲基甲酰胺1ml的悬浮液中添加亚硫酰氯22.7g，回流加热1小时。反应结束后，减压馏去溶剂，将残渣溶解于二氯甲烷200ml中。在冰冷却下向其中添加三乙胺12.9g和3-氨基-1-乙基-1H-六氢氮杂9.0g，然后在室温下搅拌15小时。用水、饱和食盐水洗涤反应液，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。将残渣加到硅胶柱色谱上，用氯仿-甲醇(9∶1)洗脱、提纯，得到固体目的物9.8g。
参考例2(流程图4的工序1的反应)
(R)-4-氯-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺的制造：
使用(R)-3-氨基-1-乙基-1H-六氢氮杂，与参考例1同样进行反应和处理，得到目的物的固形物。
参考例3(流程图4的工序1的反应)
(S)-4-氯-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺的制造：
使用(S)-3-氨基-1-乙基-1H-六氢氮杂，与参考例1同样进行反应和处理，得到目的物的固形物。
参考例4(流程图4的工序2和工序3的反应)
5-氨基-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-2-甲氧基-4-甲氨基苯甲酰胺的制造：
(1)工序2：向4-氯-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺4.9g的乙醇100ml溶液中添加30％甲胺乙醇溶液50ml，回流加热1.5小时。减压馏去溶剂后，向残渣中加水，滤取结晶，用水洗涤结晶体，干燥后得到N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-2-甲氧基-4-甲氨基-5-硝基苯甲酰胺3.6g。
(2)工序3：将上述生成物3.3g溶解于20％含水甲醇200ml中后，添加10％钯-炭，在常压和室温下进行接触还原。吸收理论量的氢后，滤去钯-炭，减压下馏去滤液中的甲醇，得到含有目的物的水溶液。
参考例5(流程图4的工序2和工序3的反应)
(R)-5-氨基-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-2-甲氧基-4-甲氨基苯甲酰胺的制造：
(1)工序2：向(R)-4-氯-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺56.8g的乙醇600ml溶液中添加40％甲胺水溶液300ml，回流加热2小时。减压馏去溶剂后，滤取析出的结晶，用水洗涤结晶体，干燥后得到(R)-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-2-甲氧基-4-甲氨基-5-硝基苯甲酰胺32g。
(2)工序3：向上述生成物33.2g中添加甲醇200ml、水400ml、乙酸80ml和10％钯-炭2.0g，在常压和室温下进行接触还原。吸收理论量的氢后，滤去钯-炭，在减压下馏去滤液中的甲醇，得到含有目的物的乙酸水溶液。
参考例6-8(流程图4的工序2和工序3的反应)
4-取代氨基-5-氨基-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-2-甲氧基-苯甲酰胺及其旋光异构体的制造：
使用对应于与目的物具有同样立体构型的4-氯-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺的胺类，与参考例5同样进行反应和处理，得到表7所示的化合物的水溶液。
表7参考例立体构型R2678SRSRMeEtEt
参考例9(流程图4的工序2和工序3的反应)
5-氨基-4-苄氨基-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺的制造：
(1)工序2：向4-氯-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺2.0g的乙醇50ml溶液中添加苄基胺6.0g，回流加热22小时。减压馏去溶剂后，向残渣中加水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。将残渣加到硅胶柱色谱上，用氯仿-甲醇(12∶1)洗脱、提纯，得到4-苄氨基-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺固形物2.4g。
(2)工序3：向上述生成物1.6g中添加浓盐酸6ml和乙醇3ml，再添加氯化亚锡·2水合物2.6g的乙醇3ml溶液，在80℃下搅拌1小时。反应结束后，减压馏去乙醇，得到含有目的物的盐酸水溶液。
参考例10
6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-羧酸((III)式中R2a是甲基的化合物)的制造：
(1)用丙胺代替参考例1中的3-氨基-1-乙基-1H-六氢氮杂，与参考例1同样进行反应和处理，得到固体的4-氯-2-甲氧基-5-硝基-N-(1-丙基)苯甲酰胺。
(2)用上述生成物代替参考例4(1)中的4-氯-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺，与参考例4同样进行反应和处理，得到固体的5-氨基-2-甲氧基-4-甲氨基-N-(1-丙基)苯甲酰胺。
(3)使用上述生成物代替实施例1中的5-氨基-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-2-甲氧基-4-甲氨基苯甲酰胺，与实施例1同样进行反应和处理，得到固体的6-甲氧基-1-甲基-N-(1-丙基)-1H-苯并三唑-5-甲酰胺。
(4)将上述生成物6.9g与浓盐酸100ml的混合物加热回流5.5小时。待反应液冷却后，减压浓缩，滤取析出的结晶，水洗后干燥，得到目的物3.2g。
制剂例1
片剂的制造(每1000片)
(R)-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺(化合物2)
5g
乳糖 80g
玉米淀粉 30g
结晶纤维素 25g
羟丙基纤维素 3g
轻质硅酸酐 0.7g
硬脂酸镁 1.3g
用常规方法将上述成分混合、造粒后，按每片145mg压片，制成1000片。
制剂例2
胶囊剂的制造(每1000粒胶囊)
(R)-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺·3/2富马酸盐(化合物7b) 10g
乳糖 160g
玉米淀粉 22g
羟丙基纤维素 3.5g
轻质硅酸酐 1.8g
硬脂酸镁 2.7g
用常规方法将上述成分混合、造粒后，填充到1000粒胶囊中。
制剂例3
散剂的制造
(R)-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺·3/2富马酸盐(化合物7b) 10g
乳糖 960g
羟丙基纤维素 25g
轻质硅酸酐 5g
用常规方法将上述成分混合后制成散剂。
制剂例4
注射剂的制造(每1000安瓿)
(R)-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺·3/2富马酸盐(化合物7b)
10g
山梨糖醇 100g
注射用水 适量
总量2000ml
将(R)-N-(1-乙基-1H-六氢氮杂-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺·3/2富马酸盐和山梨糖醇溶解在一部分注射用水中，然后添加剩余的注射用水，配置成全量。用膜滤器(0.22μm)过滤该溶液，将滤液填充到2ml安瓿里，然后在121℃下灭菌20分钟。
在产业上的应用
综上所述，本发明的(I)式化合物及其药理学上允许的酸加成盐不仅兼有良好的镇吐作用和消化道机能亢进作用，而且中枢抑制作用弱，可以用来作为消化道机能改善药，治疗和预防伴随各种疾病和治疗而产生的消化器官机能异常。(II)式所示的本发明的中间体，可以用来作为(I)式中R2是氢原子的化合物的合成中间体，另外，(IVa)式所示的本发明的中间体，可以用来作为(I)式中立体构型是R的化合物的合成中间体。