说明书芳基及杂芳基喹啉衍生物之合成及抗癌活性
相关申请案对照
本申请案主张2010年6月15日申请的US 61/364,760的优先权，其全部内容将合并于此以供参考。
技术领域
本发明关于一种芳基及杂芳基喹啉的衍生物及类似物，尤指一种芳基及杂芳基喹啉的抗癌活性衍生物及类似物的合成与用途。
背景技术
经取代的一系列2-苯基喹啉-4-酮(2-PQs)，先前已经被合成并鉴定为新颖的抗癌剂，通过结构-活性关系(SAR)的建立步骤，可以发现这些化合物中许多皆具有强细胞毒性。近来对一系列具有强细胞毒性的2-PQ进行体内评估，鉴定出2-(2-氟苯基)-6,7-亚甲二氧基喹啉-4-酮(CHM-2133)及其磷酸酯衍生物(CHM-2133-P)(图1)具有绝佳的抗肿瘤活性。参考WO2008/070176A1与Yu-HsunChang et al.(2009)“Design and Synthesis of2-(3-Benzo[b]thieny)-6,7-methylenedioxylquinolin-4-one Analogues as PotentAntitumor Agents that Inhibit Tubulin Assembly”J.Med.Chem.52,4883–4891，各文献全部内容合并于此以供参考。但仍需要发现更具潜力的抗癌化合物。
发明内容
一方面，本发明关于一种式I化合物：式I
或其医药上可接受的盐类、前体药物、溶剂化物、或代谢物，
其中，
R为氢、P(=O)(OH)2、P(=O)(O(C1-C18)亚烷基(C6-C20)芳基)2、 P(=O)(OH)(OM)、P(=O)(OM)2、P=O(O2M)、S(=O)(OH)2、S(=O)(O(C1-C18)亚烷基(C6-C20)芳基)2、S(=O)(OH)(OM)或S(=O)(OM)2；
M为一价及二价(如Mg、Ca)金属离子、或烷基铵离子(如
W为(C6-C20)芳基、(C6-C20)杂芳基、(C1-C18)烷基(C6-C20)芳基、(C1-C18)烷基(C6-C20)杂芳基、羟基(C6-C20)芳基、羟基(C6-C20)杂芳基、(C1-C18)烷氧基(C6-C20)芳基、(C1-C18)烷氧基(C6-C20)杂芳基、(C1-C18)亚烷基二氧基(C6-C20)芳基、(C1-C18)亚烷基二氧基(C6-C20)杂芳基、卤(C6-C20)芳基、卤(C6-C20)杂芳基、(C1-C18)烷胺基(C6-C20)芳基、(C1-C18)烷胺基(C6-C20)杂芳基、(C1-C18)环烷胺基(C6-C20)芳基、或(C1-C18)环烷胺基(C6-C20)杂芳基、以及其他OR8取代基；
R5为(C1-C18)烷氧基、氢、羟基、O-(C1-C18)烷基(C6-C20)芳基、卤素或OR8，或R5与R6为(C1-C18)二氧基，但R7为氢；
R6为羟基、O-(C1-C18)烷基(C6-C20)芳基、卤素、OR8、(C1-C18)烷氧基、(C1-C18)烷胺基、或(C1-C18)环烷胺基，或R6与R7为(C1-C18)二氧基，但R5为氢；
R7为氢、卤素或OR8、羟基、或O-(C1-C18)烷基(C6-C20)芳基；以及
R8为P(=O)(OH)2、P(=O)(O(C1-C18)烷基(C6-C20)芳基)2、P(=O)(OH)(OM)、或P(=O)(OM)2、P=O(O2M).
本发明一具体实例中，前述系列的该化合物限制成：若R5为羟基，则R6不为(C1)烷氧基且W不为3-氟苯基。
本发明另一具体实例中，R5为羟基、R6为(C1)烷氧基且W为3-氟苯基。
另一方面，本发明关于一种组合物，包括：如上所述的化合物及一医药上可接受的载体。
再另一方面，本发明关于一种肿瘤疾病的治疗方法，包括：将有效剂量之前述组合物投药给需治疗的主体。
该投药步骤可以体内或体外方式进行。一具体实例中，该主体为一哺乳动物。
再一方面，本发明关于一种前述化合物的制法，包括：将一式II化合物，式II
其中R5为(C1-C18)烷氧基、氢、羟基、O-(C1-C18)烷基(C6-C20)芳基、或OR8或R5与R6为(C1-C18)二氧基，但R7为氢；
R6为羟基、(C1-C18)烷氧基、O-(C1-C18)烷基(C6-C20)芳基、(C1-C18)烷胺基、或(C1-C18)环烷胺基或R6与R7为(C1-C18)二氧基，但R5为氢；
R7为氢、羟基、或O-(C1-C18)烷基(C6-C20)芳基；以及
R8为氢；
与一式III化合物于碱的存在下进行反应，式III
其中W为2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、苯并[d][1,3]二氧环戊-4-基、2,3-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-苄氧基苯基、3-苄氧基苯基、4-苄氧基苯基、4-苄氧基-3-甲氧基苯基、3-苄氧基-5-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、5-羟基-2-甲氧基苯基、2,5-二羟基苯基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]呋喃-3-基、萘-1-基、萘-2-基、喹啉-4-基、喹啉-3-基、喹啉-2-基、喹啉-5-基、或蒽-1-基，以获得一式IV化合物，式IV
其中，
R为氢；
W为2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、苯并[d][1,3]二氧环戊-4-基、2,3-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-苄氧基苯基、3-苄氧基苯基、4-苄氧基苯基、4-苄氧基-3-甲氧基苯基、3-苄氧基-5-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、5-羟基-2-甲氧基苯基、2,5-二羟基苯基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]呋喃-3-基、萘-1-基、萘-2-基、喹啉-4-基、喹啉-3-基、喹啉-2-基、喹啉-5-基、或蒽-1-基；
R5为氢、甲氧基、羟基、O-苄基或OR8，或R5与R6为亚甲二氧基，但R7为氢；
R6为N,N-二甲基胺基、羟基、O-苄基、甲氧基、N-吗啉基、或N-吡咯烷基，或R6与R7为亚甲二氧基，但R5为氢；
R7为氢、羟基、或O-苄基；以及
R8为氢；以及
使式IV化合物与碱反应，以获得该式I化合物。
该制法还可包括：将该式I化合物去烷基化。去烷基化的或非去烷基化的式I化合物，可进一步与焦磷酸四苄酯(方法A)或亚磷酸二苄酯(方法B)反应，以获得该式I化合物，其中R为P(=O)(OCH2Ph)2，以醇类处理所得单磷酸酯类。单磷酸可通过单磷酸酯进行催化性氢化反应而得，单磷酸也可与金属碳酸盐反应，以获得式I化合物，其中R为P(=O)(OH)(OM)、或P(=O)(OM)2，其中M为一价金属离子。
自以下优选具体实例的描述，结合以下图示，这些及其他实例将更臻明确，虽然其中在不悖离揭露内容新颖概念的精神与范畴下，可进行修改与修饰。
随后图式说明本发明一个以上的具体实例，并伴随所述内容，则可说明本发明的主旨。只要有可能，图式从头至尾所用的相同组件符号，指一具体实例中相同或类似的组件。
图式简单说明
图1显示经取代的2-苯基喹啉-4-酮(2-PQs)、CHM-2133及CHM-2133-P-Na的结构。
图2显示目标化合物16-21及37-45的结构。
图3A-3C显示化合物3b对于60种人类癌细胞株的不同活性情况，MG-MID：logX值的平均值(X=GI50、TGI及LC50)，Delta：最敏感细胞株的log X与MG-MID两者差距的对数值，Range：最具抗性细胞株的log X与最敏感细胞株的log X两者差距的对数值。
图4A-4F显示(A)平均肿瘤体积-时间曲线图，(B)平均肿瘤重量-时间曲线图及(C)Hep3B异种移植裸鼠(n=11)的平均体重-时间曲线图，其中该裸鼠连续四星期每周五日静脉注射5mg/kg(每日一次)阿霉素(doxorubicin)与7.5、15及30mg/kg(每日二次)的化合物49，(D)平均肿瘤体积-时间曲线图，(E)平均肿瘤重量- 时间曲线图及(F)Hep3B异种移植裸鼠(n=11)的平均体重-时间曲线图，其中该裸鼠连续四星期每周五日口服10mg/kg(每日一次)阿霉素(doxorubicin)与7.5、15及30mg/kg(每日二次)的化合物49。
图5A-5F显示(A)平均肿瘤体积-时间曲线图，(B)平均肿瘤重量-时间曲线图，(C)Hep3B异种移植裸鼠(n=11)的平均体重-时间曲线图，其中该裸鼠连续四星期每周五日口服5mg/kg(每日一次)阿霉素(doxorubicin)与7.5、15及30mg/kg(每日一次)的化合物52，(D)平均肿瘤体积-时间曲线图，(E)平均肿瘤重量-时间曲线图，(F)Hep3B异种移植裸鼠(n=11)的平均体重-时间曲线图，其中该裸鼠连续四星期每周五日静脉注射10mg/kg(每日一次)阿霉素(doxorubicin)与7.5、15及30mg/kg(每日一次)的化合物52。
图6A-6C显示(A)平均肿瘤体积-时间曲线图，(B)平均肿瘤重量-时间曲线图，(C)Hep3B异种移植裸鼠(n=6)的平均体重-时间曲线图，其中该裸鼠连续四星期每周五日口服5mg/kg阿霉素(doxorubicin)与7.5、15及30mg/kg(每日一次)的化合物147。
图7A-7C显示(A)平均肿瘤体积-时间曲线图，(B)平均肿瘤重量-时间曲线图，(C)Hep3B异种移植裸鼠(n=6)的平均体重-时间曲线图，其中该裸鼠连续四星期每周五日静脉注射10mg/kg阿霉素(doxorubicin)与7.5、15及30mg/kg(每日一次)的化合物147。
具体实施方式
本领域技术人员可立即了解文中所述的方法与医药配方，可通过实施医药领域中已知的步骤来实现及制备，除非另有所指，否则该例包含医药科学的已知技术，包括以医药剂型设计、药物研发、药理学、有机化学、以及聚合物科学，一般例如参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy，21stedition，Lippincott,Williams & Wilkins,(2005)。
定义
发明内容以及使用各字词的特定内文中，本说明所用的字词一般具有其在本领域中的原本意义，以下或说明书中别处将说明用于描述本发明的特定字词，以提供实施者关于发明内容的额外指引。某些字词可为了方便而被强调出来，例如使用斜体及/或引号，这种强调不会影响字词的意义及范畴；不论字词是否被 强调，相同的上下文中该字词的意义及范畴相同，如此可清楚了解，相同的事物可用一种以上方式描述。本文所述的字词中的一者或多者必可使用另一语言及同义词，而不论字词是否有在文中详细解释或讨论其任何特别的重要性。对于某些字词提供同义词，对于一个或多个同义词的详细描述并不排除使用其他同义词。本说明书中任何地方举例的用法，包括文中任何详述的字词举例，都仅为说明用，而非以任何方式限制任何例举字词或本发明的本意或范畴，本发明同样不为此说明书中提供的各种具体实例所限制。
除非另有定义，否则文中使用的所有技术及科学上的字词，皆具有该领域技术人员对于本发明所了解的通常意义，当有冲突情形时，则以本文件(包含定义)为准。
本文中，所使用的“大概”、“大约”或“接近”通常应指订定范围或数值的20%内，优选为10%内，而更优选为5%内。文中提供的数值量为大概量，代表若未明确叙明，则可推知“大概”、“大约”或“接近”。
“及/或”一词指与该字词相关的所有字词、其中的任一者或任何组合。
除非文中明显另有所指，否则单数型式“一”(a,an)及“该”包括复数型式。请求项可草拟成排除任何选择性的组件。就此而言，对于请求项组件所叙明所使用的否定限制，此叙明用以做为使用此类排除性术语的先行依据，如“仅”、“只”及类似词。
下文对于原子团(radical)、取代基及范围所列的特定及优选的数值，仅为说明用；其未排除对于原子团及取代基的其他定义的数值或落于定义范围的其他数值。
“投药”一词指将一装置放至一预定位置的方法，装置的置放可为任何医药上接受的手段，例如经由吞咽、含在口中直至药物溶散、置于口腔内、嵌入、植入、附着等，上述及其他投药方法为本领域所已知。
“抗癌剂”一词指抑制癌细胞生长或造成癌细胞死亡的药剂，已知抗癌剂包括：例如，核苷酸及核苷类似物、辅抗肿瘤剂、烷化剂等，参考Physician’s DeskReference,55th Edition,Medical Economics,Montvale,NJ,USA(2001)。
“胺基”一词指-NH2。该胺基可选择性经取代，如文中定义的字词“经取代”。“烷胺基”一词指-NR2，其中至少一R为烷基且第二个R为烷基或氢。“酰胺基”一词指N(R)C(=O)R，其中R各自为氢、烷基、或芳基。
“烷基”一词指含一级、二级、三级或环碳原子的C1-C18碳氢化合物，举例为甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基(异丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基。
该烷基可为单价碳氢化合物原子团，如前述与举例，或其可为双价碳氢化合物原子团(即亚烷基)。
该烷基可选择性经一个以上的烷氧基、卤素、卤烷基、羟基、羟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷酰基、烷氧羰基、胺基、亚胺基、烷胺基、酰胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧烷基、酮基、硫酮基、烷硫基、烷亚磺酰基、烷磺酰基、氰基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙酰基、苄酰胺基、苯亚磺酰基、苯磺酰胺基、苯磺酰基、苯磺酰胺基、苄酰基、苄酰胺基、苄酰氧基、苄基、苄氧基、苄氧羰基、苄硫基、胺甲酰基、胺甲酸基、异氰酸基、胺磺酰基、胺亚磺酰基、亚磺酸基、磺酸基、磺酸基胺基、硫醇基磺酸基、NRxRy及/或COORx取代，其中Rx与Ry各自为H、烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或羟基。该烷基可选择性由一个以上的非过氧化氧基(-O-)、硫基(-S-)、亚胺基(-N(H)-)、亚甲二氧基(-OCH2O-)、羰基(-C(=O)-)、羧基(-C(=O)O-)、羰二氧基(-OC(=O)O-)、羧酸基(-OC(=O)-)、亚胺基(C=NH)、亚磺酰基(SO)或磺酰基(SO2)阻断。此外，该烷基可选择性地至少部分未饱和，因此成为一烯基。
“亚烷基”一词指1-18个碳原子的饱和、支链或直链或环状碳氢化合物原子团，且具有两个单价原子团中心，其通过自原烷基的同一或两个不同碳原子上移除两个氢原子所衍生。典型亚烷基原子团包含但不限于：亚甲基(-CH2-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-丁撑(-CH2CH2CH2CH2-)及类似基团。
该亚烷基可选择性经一个以上的烷氧基、卤素、卤烷基、羟基、羟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷酰基、烷氧羰基、胺基、亚胺基、烷胺基、酰胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧烷基、酮基、硫酮基、烷硫基、烷亚磺酰基、烷磺酰基、氰基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙酰基、苄酰胺基、苯亚磺酰基、苯磺酰胺基、苯磺酰基、苯磺酰胺基、苄酰基、苄酰胺基、苄酰氧基、 苄基、苄氧基、苄氧羰基、苄硫基、胺甲酰基、胺甲酸基、异氰酸基、胺磺酰基、胺亚磺酰基、亚磺酸基、磺酸基、磺酸基胺基、硫醇基磺酸基、NRxRy及/或COORx取代，其中Rx与Ry各别为H、烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或羟基。此外，该亚烷基可选择性为由一个以上的非过氧化氧基(-O-)、硫基(-S-)、亚胺基(-N(H)-)、亚甲二氧基(-OCH2O-)、羰基(-C(=O)-)、羧基(-C(=O)O-)、羰二氧基(-OC(=O)O-)、羧酸基(-OC(=O)-)、亚胺(C=NH)、亚磺酰基(SO)或磺酰基(SO2)阻断。再者，可选择性地至少部分未饱和，因此成为一亚烯基。
“亚烯基”一词指2–18个碳原子的未饱和、支链或直链或环状碳氢化合物原子团，且具有两个单价原子团中心，其通过自原烯基的同一或两个不同碳原子上移除两个氢原子所衍生。典型亚烯基原子团包含但不限于：1,2–亚乙烯基(-CH＝CH-)。
该亚烯基可选择性经一个以上的烷氧基、卤素、卤烷基、羟基、羟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷酰基、烷氧羰基、胺基、亚胺基、烷胺基、酰胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧烷基、酮基、硫酮基、烷硫基、烷亚磺酰基、烷磺酰基、氰基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙酰基、苄酰胺基、苯亚磺酰基、苯磺酰胺基、苯磺酰基、苯磺酰胺基、苄酰基、苄酰胺基、苄酰氧基、苄基、苄氧基、苄氧羰基、苄硫基、胺甲酰基、胺甲酸基、异氰酸基、胺磺酰基、胺亚磺酰基、亚磺酸基、磺酸基、磺酸基胺基、硫醇基磺酸基、NRxRy及/或COORx取代，其中Rx与Ry各别为H、烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或羟基。此外，该亚烯基可选择性由一个以上的非过氧化氧基(-O-)、硫基(-S-)、亚胺基(-N(H)-)、亚甲二氧基(-OCH2O-)、羰基(-C(=O)-)、羧基(-C(=O)O-)、羰二氧基(-OC(=O)O-)、羧酸基(-OC(=O)-)、亚胺(C=NH)、亚磺酰基(SO)或磺酰基(SO2)阻断。
“烷氧基”一词指基团烷基-O-，其中烷基如本文定义。优选的烷氧基举例包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧烷、正己氧烷、1,2-二甲基丁氧基及类似物。
该烷氧基可选择性经一个以上的卤素、卤烷基、羟基、羟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷酰基、烷氧羰基、胺基、亚胺基、烷胺基、酰胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧烷基、酮基、硫酮基、烷硫基、烷亚磺酰基、烷磺酰基、氰基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙酰基、苄酰胺基、苯亚磺酰基、 苯磺酰胺基、苯磺酰基、苯磺酰胺基、苄酰基、苄酰胺基、苄酰氧基、苄基、苄氧基、苄氧羰基、苄硫基、胺甲酰基、胺甲酸基、异氰酸基、胺磺酰基、胺亚磺酰基、亚磺酸基、磺酸基、磺酸基胺基、硫醇基磺酸基、NRxRy及/或COORx取代，其中Rx与Ry各别为H、烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、或羟基。
“芳基”一词指6至20个碳原子的未饱和芳香族碳环基，具有一单环或(如苯基)多个稠环，其中至少一环为芳香族(如萘基、二氢菲基(dihydrophenanthrenyl)、茀基、或蒽基)。优选的芳基包括苯基、萘基及类似基团。该芳基可选择性为双价原子团，因此成为一亚芳基。
该芳基可选择性经一个以上的烷基、烯基、烷氧基、卤素、卤烷基、羟基、羟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷酰基、烷氧羰基、胺基、亚胺基、烷胺基、酰胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧烷基、酮基、硫酮基、烷硫基、烷亚磺酰基、烷磺酰基、氰基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙酰基、苄酰胺基、苯亚磺酰基、苯磺酰胺基、苯磺酰基、苯磺酰胺基、苄酰基、苄酰胺基、苄酰氧基、苄基、苄氧基、苄氧羰基、苄硫基、胺甲酰基、胺甲酸基、异氰酸基、胺磺酰基、胺亚磺酰基、亚磺酸基、磺酸基、磺酸基胺基、硫醇基磺酸基、NRxRy及/或COORx取代，其中Rx与Ry各别为H、烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、或羟基。
“碳环基”一词指饱和、未饱和或芳香族环，具有3至8碳原子的单环基、7至12碳原子的双环基及高达约30碳原子的多环基。单环状碳环基典型具有3至6环原子，更典型为5或6环原子。双环状碳环基具有排列成双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系的7至12环原子，或排列成双环[5,6]或[6,6]系的9或10环原子。碳环基举例包括：环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基、螺环基(spiryl)及萘基。该碳环基可为如上所述的烷基，选择性经取代。
“羧基”一词指-COOH。
除非具体指明特定立体化学或异构体，否则结构所有的手性、非镜像异构体、外消旋体皆可预期。本发明所使用的化合物可包括光学异构体，在任何或所有不对称性碳原子上具有任何程度的旋光性加成或抵销，如同文中可明确清楚了解。外消旋体及非镜像异构体的混合物两者以及个别光学异构体为可分离或合 成，以实质去除其镜像异构体或非镜像异构体的对映体，且该些皆落于本发明范畴内。
“化学上可实施”一词指键结排列或化合物，其中不违反有机结构一般常知的规则；例如请求项内定义的结构若某种情况下包含自然中不会存在的五价碳原子，则应了解此状况不会在请求项的范畴中。
当取代基具体为原子或原子具体同等物，“或键”，则指当取代基为“键”的结构，相邻具体取代体的基团通过化学上可实施键结方式直接相互连接。
“揭露的化合物”一词指式I化合物及其医药上可接受的镜像异构体、非镜像异构体及盐类。同样地，当提及中间体，则指包含其文中所述的盐类。
“环烷基”一词指3至20碳原子的环状烷基，具有一单环或多个稠环，这类环烷基举例包括：如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基及类似基团的单环结构，或如金刚烷基及及类似基团的多环结构。
该环烷基可选择性经一个以上的烷基、烯基、烷氧基、卤素、卤烷基、羟基、羟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷酰基、烷氧羰基、胺基、亚胺基、烷胺基、酰胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧烷基、酮基、硫酮基、烷硫基、烷亚磺酰基、烷磺酰基、氰基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙酰基、苄酰胺基、苯亚磺酰基、苯磺酰胺基、苯磺酰基、苯磺酰胺基、苄酰基、苄酰胺基、苄酰氧基、苄基、苄氧基、苄氧羰基、苄硫基、胺甲酰基、胺甲酸基、异氰酸基、胺磺酰基、胺亚磺酰基、亚磺酸基、磺酸基、磺酸基胺基、硫醇基磺酸基、NRxRy及/或COORx取代，其中Rx与Ry各别为H、烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、或羟基。
该环烷基可选择性为至少部分未饱和，因此成为一环烯基。此外，该环烷基可选择性为双价原子团，因此成为一环亚烷基。
“送达”一词指药物由装置中释放，包括该药物释入该装置周遭的环境，药物释入的环境可是或不是药物最终活性处。某些状况下，释放的药物需传输至其最终活性处。
化合物的“衍生物或类似物”一词指化学上经修饰的化合物，其中该化学修饰发生在该化合物的一个以上的官能基及/或于芳香族、脂环族或杂环结构，但仍预期该衍生物或类似物保有所衍生的化合物的医药活性。
“有效剂量”一词指足以达到有益或理想结果的剂量，有效剂量可纳入一个 以上的投药、应用或服用法。对于特定投药，有效剂量的判定为医药领域技术人员所熟知。
“交替”一词指指定的基团中选择一者插入两个以上相邻的碳原子及其所连接的氢原子(如甲基(CH3)、亚甲基(CH2)、或次甲基(CH))两者之间，如同“阻断”的表现方式，但各个所指定的原子不超过正常价数，且该阻断会导致稳定的化合物。
这类适合的基团包括：例如，具有一个以上的非过氧化氧基(-O-)、硫基(-S-)、亚胺基(-N(H)-)、亚甲二氧基(-OCH2O–)、羰基(-C(=O)-)、羧基(-C(=O)O-)、羰二氧基(-OC(=O)O-)、羧酸基(-OC(=O)-)、亚胺基(C=NH)、亚磺酰基(SO)及磺酰基(SO2)。
“卤基”一词指氟基、氯基、溴基及碘基。同样，“卤素”一词指氟、氯、溴及碘。
“卤烷基”一词指本文所定义的烷基经1-4个本文所定义的卤素取代，该卤素可相同或不同。代表性的卤烷基包括：例如，三氟甲基、3-氟十二烷基、12,12,12-三氟十二烷基、2-溴辛基、3-溴-6-氯庚基及类似基团。
“杂芳基”一词在本文中定义为含一、二或三个芳香族环的单环、双环或三环系，且芳香族环中含至少一氮、氧、或硫原子，且其可为未取代或经取代。该杂芳基可选择性为双价原子团，因此成为一杂亚芳基。
杂芳基举例包含但不限于：2H-吡咯基、3H-吲哚基、4H-喹嗪基、4H-咔唑基、吖啶基、苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基、β-咔啉基、咔唑基、色烯基(chromenyl)、噌啉基(cinnaolinyl)、二苯并[b,d]呋喃基、呋呫基、呋喃基、咪唑基(imidazolyl)、咪唑基(imidizolyl)、吲唑基、吲哚嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、萘并[2,3–b]噁唑基、啶基(perimidinyl)、啡啶基、啡啉基、吩吡嗪基(phenarsazinyl)、吩嗪基(phenazinyl)、吩噻嗪基(phenothiazinyl)、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基(phenoxazinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基(pyrazinyl)、吡唑基、哒嗪基(pyridazinyl)、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹噁啉基、噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、三唑基及呫吨基(xanthenyl)。一具体实例中，“杂芳基”一词代表含五或六个环原子的单环芳香族环，且含碳及1、2、3、或4个杂原子，该杂原子分别选自非过氧化氧、硫及N(Z)，其中Z为不存 在或为H、O、烷基、苯基、或苄基。另一具体实例中，杂芳基代表约八至十个其中环原子邻位稠合的双环杂环基，尤其是苯衍生物或稠合亚丙基或四亚甲基二原子团所得者。
该杂芳基可选择性经一个以上的烷基、烯基、烷氧基、卤素、卤烷基、羟基、羟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷酰基、烷氧羰基、胺基、亚胺基、烷胺基、酰胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧烷基、酮基、硫酮基、烷硫基、烷亚磺酰基、烷磺酰基、氰基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙酰基、苄酰胺基、苯亚磺酰基、苯磺酰胺基、苯磺酰基、苯磺酰胺基、苄酰基、苄酰胺基、苄酰氧基、苄基、苄氧基、苄氧羰基、苄硫基、胺甲酰基、胺甲酸基、异氰酸基、胺磺酰基、胺亚磺酰基、亚磺酸基、磺酸基、磺酸基胺基、硫醇基磺酸基、NRxRy及/或COORx取代，其中Rx与Ry各别为H、烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、或羟基。
“杂环”或“杂环基”一词指饱和或部分未饱和环系，其含至少一选自氧、氮及硫的杂原子且选择性经烷基、或C(=O)ORb取代，其中Rb为氢或烷基。典型杂环基为一单环、双环、或三环基团，其含一个以上选自氧、氮及硫的杂原子，杂环基也可含连接至该环的氧基(=O)。杂环基非限定举例包括：1,3–二氢苯并呋喃、1,3-二氧环戊环(1,3-dioxolane)、1,4-二氧六环(1,4-dioxane)、1,4-二硫六环(1,4-dithiane)、2H-吡喃、2-吡唑啉、4H-吡喃、色烷基(chromanyl)、咪唑啶基、咪唑啉基、吲哚啉基、异色烷基(isochromanyl)、异吲哚啉基、吗啉、哌嗪基(piperazinyl)、哌啶、哌啶基、吡唑啶、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶、吡咯啉、奎宁环(quinuclidine)及硫代吗啉。该杂环基可选择性为双价原子团，因此成为一杂亚环基。
该杂环基可选择性经一个以上的烷基、烯基、烷氧基、卤素、卤烷基、羟基、羟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷酰基、烷氧羰基、胺基、亚胺基、烷胺基、酰胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧烷基、酮基、硫酮基、烷硫基、烷亚磺酰基、烷磺酰基、氰基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙酰基、苄酰胺基、苯亚磺酰基、苯磺酰胺基、苯磺酰基、苯磺酰胺基、苄酰基、苄酰胺基、苄酰氧基、苄基、苄氧基、苄氧羰基、苄硫基、胺甲酰基、胺甲酸基、异氰酸基、胺磺酰基、胺亚磺酰基、亚磺酸基、磺酸基、磺酸基胺基、硫醇基磺酸基、NRxRy及/或COORx取代，其中Rx与Ry各别为H、烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂 环基、环烷基、或羟基。
氮杂环基及杂芳基举例包含但不限于：吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪(pyrazine)、嘧啶、哒嗪(pyridazine)、吲哚嗪(indolizine)、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪(quinolizine)、异喹啉、喹啉、酞嗪(phthalazine)、萘啶、喹噁啉(quinoxaline)、喹唑啉、噌啉(cinnoline)、喋啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、邻二氮菲、异噻唑、吩嗪(phenazine)、异噁唑(isoxazole)、吩噁嗪(phenoxazine)、吩噻嗪(phenothiazine)、咪唑啶、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、吗啉基、哌啶基(piperidinyl)、四氢呋喃基及类似基团与含N–烷氧基–氮的杂环基。
“水合物”一词指溶剂分子为水的复合物。
“包括”、“举例”、“例如”及类似字词为说明用且不用于限制本发明。
“阻断”一词指一特定碳链上的两邻近碳原子(与其所连接的氢原子(如甲基(CH3)、亚甲基(CH2)或次甲基(CH)))间插入另一基团，其指使用“阻断”一词，但各个所指原子不超过正常价数，且阻断后所得为稳定化合物。可阻断碳链的适合基团举例包括：具有一个以上的非过氧化氧基(-O-)、硫基(-S-)、亚胺基(-N(H)-)、亚甲二氧基(-OCH2O-)、羰基(-C(=O)-)、羧基(-C(=O)O-)、羰二氧基(-OC(=O)O-)、羧酸基(-OC(=O)-)、亚胺(C=NH)、亚磺酰基(SO)及磺酰基(SO2)。烷基可由一个以上(如1、2、3、4、5、或约6)之前述适合基团阻断，阻断处也可位于烷基的碳原子与该烷基所接的碳原子的间。
对于本文任何一个含一个以上取代基的基团，当然可了解这类基团不含立体上无法实施及/或合成上非可行的任何取代或取代样式。此外，所揭露主题的化合物包括所有该些化合物经取代后所衍生的立体化学异构体。
本文所述化合物中经选择的取代基存在有递归度。本文中，“递归取代基”指一取代基于另一情况下可能以本身做为取代基。因为这类取代基的递归性，理论上任何所指的请求项内皆含大量化合物。医药与有机化学领域中通常知识者，应可了解这类取代基的总数可合理受限于该化合物预期的性质，这类性质举例包括但不限于：如分子量、溶解度或log P的物理性质、如对于特定目标的活性的应用性质及如合成容易度的实施性质。
递归取代基为所揭露主体的预期实例，医药及有机化学领域技术人员可以了解这类取代基的多变性。对于所揭露主体的请求项内递归取代基出现程度，将如上所述决定总数。
“代谢物”一词指体内或体外产生自原药或其前体药物的任何式(I)化合物。“分子量”一词指重均分子量，其如本领域所知。“氧基”一词指=O。
“医药上可接受”一词指化合物、材料、组合物及/或剂量型式，于合理医疗判断的范畴内，适合用于与人类及动物组织接触，而不会有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或具合理优势/风险比的同等并发症。数种医药上可接受的成份为本领域所常知，且如The United States Pharmacoepia官方公开文献内提到的对于各种受关注成份，评估其医药上可接受的的分析标准。
“医药上可接受的盐类”一词指离子性化合物，其中非毒性原化合物经修饰而制成其酸或碱盐类，医药上可接受的盐类举例包括：如胺类的碱性基团的无机酸盐或有机酸盐类；如羧酸的酸性基团的碱金属或有机盐类；以及类似物。该医药上可接受的盐类包括如由非毒性无机或有机酸形成的原化合物的已知非毒性盐类及四级铵盐类。非毒性盐类可包括衍生自如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸与类似酸类的无机酸的盐类。由有机酸制得的盐类，该有机酸如包括醋酸、2–乙酰氧基苯甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙烷磺酸、乙烷二磺酸、甲酸、延胡索酸、龙胆酸(gentisinic)、醛糖酸(glucaronic)、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基马来酸、羟乙基磺酸、异烟碱酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸或甲基磺酸、草酸、扑酸(pamoic，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸))、泛酸、苯乙酸、丙酸、水杨酸、磺胺酸、对甲苯磺酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、双酒石酸(bitartaric)及类似酸类，特定化合物可形成具有各种胺基酸的医药上可接受的盐类。对于医药上可接受的盐类，可参考如Berge et al.,J.Pharm.Sci.1977,66(1),1-19，其并入本文以供参考。
本文所述化合物的医药上可接受的盐类可自含碱性或酸性基团的原化合物，通过已知化学方法合成。一般而言，于水或有机溶剂或其两者混合液中，经由该化合物的游离酸或碱形式与化学剂量的适当酸或碱反应，便可制备这类盐类，一般以非水性媒介如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈为优选。许多合适的盐类列于Remington：The Science及Practice of Pharmacy,21st edition,Lippincott,Williams & Wilkins,(2005)。
本领域技术人员将可了解所揭露主题内具有手性中心的化合物，可存在于光学活性及外消旋体，且自其中分离。某些化合物可展现同质异构体，如此可了解现在揭露的主题，包含现在揭露主题内具有文中所述的有用性质的化合物的任 何外消旋、光学活性、同质异构体或立体异构体、或其混合物(例如通过重结晶技术解析外消旋体、通过自光学活性起始物的合成、通过手性合成法、或通过使用手性固定相的层析分离法)，以及如何使用文中所述的标准测试判定抗癌活性、或使用本领域广知的其他类似测试。文中揭露的化合物，其非镜像异构体相较于其他异构体，可展现更为优异的活性。当有需要时，外消旋材料的分离可使用手性管柱的HPLC或使用如莰烷氯(camphonic chloride)的拆分剂的拆分方法，如Tucker et al.,J.Med.Chem.,37,2437(1994)。本文所述的手性化合物也可直接使用手性催化剂或手性配体合成，如Huffman et al.,J.Org.Chem.,60：1590(1995)。
“抑制”、“抑制的”、“抑制作用”、“保护”及“保护作用”一词指让不良状况不要在第一个地方发生的医药程序，该字词意指没有或减轻先前未发生的疾病或失调情况，或者不让失调情况或疾病进一步发展，倘若失调情况或疾病早已经发展出来。
“前体药物”一词指式I化合物的任何医药上可接受剂型，其可在投药给病患的过程中提供式I化合物。医药上可接受前体药物指化合物在主体中经代谢(如经氢化或氧化)而形成式I化合物，
前体药物典型举例包括活性化合物官能基上具有生物性不稳定保护基团的化合物，前体药物包括经氧化、还原、胺化、去胺化、羟化、去羟化、氢化、去氢化、烷化、去烷化、酰化、去酰化、磷酸化、去磷酸化后生成活性化合物的化合物。该前体药物能以改善化学稳定性、改善患者接受性及顺应性、改善生物可利用性、延长作用期间、改善器官选择性(包括改善大脑渗透性)、改善配方组成(增加水溶性)及/或减少副作用(如毒性)目的进行制备，如参考T.Higuchi and V.Stella,“Prodrugs as Novel Delivery Systems”,Vol.14 of the A.C.S.SymposiumSeries；Bioreversible carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon PresS(1987)。前体药物包含但不限于：衍生自式I化合物且其中连接至任何基团的羟基、胺基或巯基(若存在)会在投药至主体时分别裂解成游离羟基、胺基或巯基的化合物。挑选出的实例包括但不限于：醇即胺官能基团的生物可水解性酰胺及生物可水解性酯类及生物可水解性胺甲酸酯类、碳酸酯类、醋酸酯类、甲酸酯类及苯甲酸酯衍生物。
该前体药物可使用本领域已知方法轻易自式(I)化合物制备而得，例如参考Notari,R.E.,“Theory and Practice of Prodrug Kinetics”,Methods in Enzymology, 112：309323(1985)；Bodor,N.,“Novel Approaches in Prodrug Design”,Drugs of theFuture,6(3)：165 182(1981)；以及Bundgaard,H.,“Design of Prodrugs：Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities”,inDesign of ProdrugS(H.Bundgaard,ed.),Elsevier,N.Y.(1985)；Burger’s MedicinalChemistry and Drug Chemistry,Fifth Ed.,Vol.1,pp.172-178,949-982(1995)。
“溶剂化物”一词指由溶质(本发明中为式I化合物、或其盐类或生理功能衍生物)与溶剂所形成的各种化学剂量的复合物，这类溶剂基于本发明目的，不应干扰溶质的生物活性。适合溶剂的非限定举例包含但不限于：水、甲醇、乙醇及醋酸。所使用的溶剂优选为一医药上可接受的溶剂，医药上可接受的适合溶剂非限定举例包含水、乙醇及醋酸。
“立体异构体”一词指由具相同键结的相同原子构成的化合物，但该些化合物具有不同的立体结构，且该些结构无法互换。
“经取代”一词指所指定原子(用于“经取代”表示)上一个以上的氢，以指定基团中受选择的一者替换，但该指定原子不超过正常价数，且取代后会生成稳定化合物。适合的指定基团例如包括如烷基、烯基、烷啶基(alkylidenyl)、烯啶基(alkenylidenyl)、烷氧基、卤素、卤烷基、羟基、羟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷酰基、酰氧基(acyloxy)、烷氧羰基、胺基、亚胺基、烷胺基、酰胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧烷基、酮基、硫酮基、烷硫基、烷亚磺酰基、烷磺酰基、氰基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙酰基、苄酰胺基、苯亚磺酰基、苯磺酰胺基、苯磺酰基、苯磺酰胺基、苄酰基、苄酰胺基、苄酰氧基、苄基、苄氧基、苄氧羰基、苄硫基、胺甲酰基、胺甲酸基、异氰酸基、胺磺酰基、胺亚磺酰基、亚磺酸基、磺酸基、磺酸基胺基、硫醇基磺酸基、NRxRy及/或COORx取代，其中Rx与Ry各别为H、烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、或羟基。当取代基为氧基(即=O)或硫酮基(即=S)时，原子上两个氢则被置换。“磺酰基”一词指-SO2-。
“互变异构体”一词指质子自分子中一原子，转移至同一分子的另一原子。
“治疗上有效剂量”一词指包含本文所述化合物、或本文所述化合物的组合物在主体中用以如治疗或预防疾病或失调、或治疗疾病或失调的症状的剂量。化合物的组合物优选为协同组合物，协同作用如同Chou and Talalay,Adv.EnzymeRegul.,22：27(1984)所述，发生于化合物组合投药时的效用大于化合物个别投药 时的加乘作用。一般而言，协同效果大多清楚显现于化合物的次最适浓度。相较于个别成分的作用，协同作用可降低细胞毒性、增加活性、或者获得组合物某些其他有利效果。
“治疗法”及“治疗性”一词指“治疗”或“预防”，因此不论是治疗或预防损害的药剂皆为具“治疗性”。
“治疗”(treating或treat或treatment)一词指获得所需的药理及/或生理效果，该效果可为预防法，完全或部分预防疾病或其症状；及/或可为治疗性，对疾病可达部分或完全治愈；及/或对于疾病有反向影响。如同本文所用，“治疗”一词涵盖哺乳动物内的任何疾病治疗，尤其是人类中的任何疾病治疗，且包含：(a)预防疾病不要在有疾病倾向的主体内发生，即使主体尚未被诊断为患有该疾病；(b)抑制疾病，即遏止其发展；以及(c)缓和疾病，也就是让疾病消退。
此外，对于使用马库西群组(Markush groups)描述本发明特征或实例，该领域技术人员将了解马库西群组内成员的次群组或任何个别成员亦可用于描述本发明。举例而言，若X描述成选自由溴、氯及碘所组成的组，亦表示已经完全描述出X为溴的主张与X为溴及氯的主张。再者，对于使用马库西群组描述本发明特征或实例，该领域技术人员将了解马库西群组内成员的次群组或个别成员的任何组合亦可用于描述本发明。如此，举例而言，若X描述成选自由溴、氯及碘所组成的组，且Y描述成选自由甲基、乙基及丙基所组成的组，则表示已经完全描述出X为溴及Y为甲基的主张。
各种具体实例中，如用于本发明方法内的该化合物或化合物组，可为上列具体实例的任何次组合及/或组合的任一者。
不对称碳原子可出现在所述化合物内，所有这类的异构体，包括非镜像异构体及镜像异构体，以及其混合物，视为涵盖于所列化合物的范畴内。某些情况下，化合物能以互变异构体的形式存在，所有互变异构体的形式视为涵盖于该范畴中。同样，当化合物含烯基或亚烯基，则化合物可能存在有顺式-及反式-异构体的形式，亦可熟虑出顺式-及反式-异构体、以及顺式-及反式-异构体的混合物两者，因此对于文内化合物，除非内文另有清楚指明，否则包含所有前述异构体的形式。
具体实例中涵盖各种形式，包括同素异形体、溶剂化物、水合物、构象异构体(conformer)、盐类及前体药物衍生物。同素异形体为具有相同化学式但据不 同结构的组合物，溶剂化物为由溶剂化合作用(溶剂分子与溶质离子或分子结合)形成的组合物，水合物为有水并入后形成的化合物，构象异构体为构形异构体的结构。构象异构理论(Conformational isomerism)为具相同结构式的分子因原子键结旋转而造成不同构形的现象。化合物的盐类可用该领域技术人员的已知方法制备，举例而言，化合物的盐类可通过将适当碱或酸与化合物的化学当量反应而得。前体药物为进行生物性转形(化学转换)后可展现其药理作用，举例而言，前体药物因此可视为含专门短暂保护性基团的药物，以改变或排除原分子内不理想的性质，因此对于文内化合物，除非内文另有清楚指明，否则包含所有前述的形式。
本公开中自头至尾，各种成分的浓度、剂量等通常以范围的形式表示，范围形式内的描述仅为简洁及方便，且不应解释为所主张发明范畴内不可更变的限制，据此范围的描述应视为具有具体揭露所有可能的次范围及范围内的个别数值。举例而言，如1%至8%的范围描述应视为已经具体揭露如1%至7%、2%至8%、2%至6%、3%至6%、4%至8%、3%至8%等次范围，以及范围内如2%、5%、7%等个别数值。此解释适用于全文所有内容，不论范围广泛与否。
本文提供的权利要求书中，所主张的方法或制程内指定的特定步骤，在没有悖离本发明的主旨之前提下，可于任何次序下执行，仅除了当请求项内明确定义出时间性或操作性顺序时。请求项内先执行第一步骤后再执行其他步骤的叙述，应理解为第一步骤在其他任何步骤前执行，除非在其他步骤中有额外限定顺序，否则其他步骤可用任何顺序执行。举例而言，请求项中提到“先A，然后B、C及D，以及最后E”应理解为首先执行步骤A，步骤E必须最后执行，但步骤B、C及D则可以在步骤A与E的间以任何顺序执行，且该步骤的顺序仍落于请求项的范畴中。
再者，本文提供的权利要求书中，除非指名特定步骤须分别执行或在不同程序操作中分步执行，否则该些步骤可同时执行。举例而言，执行X的步骤与执行Y的步骤可在单一操作中同时执行，所得的制程仍涵盖于请求项中。因此，执行X的步骤、执行Y的步骤以及执行Z的步骤可同时在单一制程步骤中执行，或于两个别制程步骤中执行、或于三个别制程步骤中执行，且该制程仍落于叙明该些三个步骤的请求项范畴中。
同样，除了请求项内需明确叙明者的外，单一物质或成分可符合单一功能要求以上的程度，但单一成分会达到请求项内特定的单一功能以上的要求。
文中所述化合物可由任何可实行的有机合成技术制备，许多这类技术为本领域所广知。不过，已知技术中许多已详述于Compendium of Organic SyntheticMethodS(John Wiley & Sons,New York)Vol.1,Ian T.Harrison and ShuyenHarrison(1971)；Vol.2,Ian T.Harrison and Shuyen Harrison(1974)；Vol.3,Louis S.Hegedus及Leroy Wade(1977)；Vol.4,Leroy G.Wade Jr.,(1980)；Vol.5,Leroy G.Wade Jr.(1984)；以及Vol.6,Michael B.Smith；以及March,J.,Advanced OrganicChemistry,3rd Edition,John Wiley & Sons,New York(1985)；ComprehensiveOrganic Synthesis.Selectivity,Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry,In 9体积s,Barry M.Trost,Editor-in-Chief，Pergamon Press,New York(1993)；Advanced Organic Chemistry,Part B:Reactions及Synthesis,4th Ed.；Carey andSundberg,Kluwer Academic/Plenum Publishers:New York(2001)；AdvancedOrganic Chemistry,Reactions,Mechanisms and Structure,2nd Edition,March,McGraw Hill(1977)；Protecting Groups in Organic Synthesis,2nd Edition,Greene,T.W.，and Wutz,P.G.M.,John Wiley & Sons,New York(1991)；以及ComprehensiveOrganic Transformations,2nd Edition,Larock,R.C.,John Wiley & Sons,NewYork(1999)。制造本文所述化合物的方法，举例如以下实施例所述。
目前所揭露主体，显然可用上述技术进行各种修饰及改变，因此可以了解在权利要求书中，所揭露的主体可用不同于本文所述的方法达成。
本文提供的特定范围、数值及具体实例仅用于说明，而非用于限定所揭露主体(如请求项所限定)的范畴。
应可了解本公开包含所有立体化学异构体形式或其混合物(其拥有杀害癌细胞及/或抑制癌细胞生长的能力)，本公开的镜像异构体可用用该领域技术人员熟知方法解析，例如通过形成非镜像异构体盐类，该盐类可由结晶法、气-液或液体层析法或使用镜像异构体专一性试剂的镜像异构体选择反应分离。亦可了解所需镜像异构体可通过分离技术转换成另一化学物质，然后进行额外步骤再形成镜像异构体；或者使用光学活性试剂、基质、催化剂或溶剂经不对称合成反应，或者将一镜像异构体经不对称转换反应转换成另一镜像异构体，以合成特定镜像异构体。
本公开的某些化合物也可以不同可分离的稳定构像异构体的形式存在。因不对称单键而限制旋转(如因立体障碍或环张力)所造成的不对称扭转，可能可以 分离出不同构像异构体，本公开包含该些化合物及其混合物的各个构像异构体。本公开的某些化合物能以两性离子的形式存在，且本公开包含该些化合物及其混合物的各个两性离子的形式。
用于合成本公开化合物的起始材料，为该领域技术人员所熟知，且可轻易制造或由市面购得。
以下所提的方法仅供说明用，而不用于限制所主张的揭露范畴。将可以了解该类化合物的制造，需要使用已知保护基团保护官能基，而后以除保护基团，以提供本文揭露的化合物。对于本文揭露的保护基团的详细使用，为该领域技术人员所熟知。
本发明关于下式抗癌化合物(氟苯基)喹啉-4-酮衍生物的合成，
其中R2=
且R4=H或G，
当R4=H时，
如上所述，口服与静脉投药CHM-2133-P皆可展现绝佳的抗癌活性，其极可能因其独特的结构，该结构由以下三种官能基组成：首先，位于喹啉环上第4位置的磷酸酯基团。如本文先前所述报导，CHM-2133-P的药物动力学研究确认其投药后会快速生物性转换成活性分子CHM-2133。已知碱性磷酸酶在如卵巢癌及肝癌细胞的肿瘤细胞的胞外空间过度表现，因此引入磷酸酯基团显然为送达目的地的合理策略。
其次，亚甲二氧基团桥接其喹啉环的5-及6-位置，其可在代谢过程中形成邻醌类(orthoquinone)，且而后可在缺氧细胞中代谢成更具细胞毒性的代谢物。因为严重缺氧为局部晚期固体肿瘤细胞的通常状态，所以并入亚甲二氧基团便可成为对抗肿瘤细胞的有效方法。
第三，氟原子位于2-苯基团。对于某些药物，已知具有不寻常性的氟可达到各种性质，包括增强潜力、改善作用持续时间及减缓胆汁清除率。
此外，已建立的SAR指出在喹啉环的第6位置与2-苯基的第3’位置，若存在孤立电子对的基团(如OCH3、NRR、Cl、F)，则可增强2-PQs的细胞毒性。记住CHM-2133-P所具有的结构特性，本发明者基于以下原则设计化合物16-21、37-45(图2)及其他磷酸酯作为目标化合物：(1)喹啉环的6位具有O-R基团，(2)2-苯基团具有氟原子，(3)体内随时转换成邻醌类(orthoquinone)，及(4)应为新的2-PQ而非先前合成的旧化合物。为了说明用，揭露目标化合物16-21、37-45的合成方法及其细胞毒性的评估方法。药物候选化合物可转成磷酸酯衍生物的水可溶钠盐，以改善亲水性。所有合成的磷酸酯衍生物皆进行体内抗癌活性评估。
实施例
以下提供本发明具体实例中的举例性仪器、设备、方法及其他相关结果，但其并非用于限制发明范畴。须注意的是实施例内使用的标题或子标题谨供读者方便，而非用于限定发明范畴。再者，本文揭露或提出某些理论；但不论该些理论正确与否，不应用于限制发明范畴，只要本发明可据以实施而不论任何特定理论或实行流程。
化合物的通常结构
A-系列(流程1~流程5)
B-系列(流程6~流程10)
C-系列(流程11及流程12)
D-系列(流程13)
I.A系列
化学合成
流程1：合成化合物16-24。流程1说明5,6,7,2’,3’,4’-经取代的2-苯基喹啉-4-酮(16-24)的合成。首先，3,4,5-经取代的1-胺基-2-乙酰基苯(1-3)独自与2,3,4-经取代的苄酰氯(4-6)反应，生成对应的酰胺(7-15)，其接着在存在有t-BuOK下于t-BuOH中环化，以获得所需的化合物(16-24)。
流程2：合成起始化合物1-3。起始化合物1-3非市面上可得的原料且根据流程2制备，遵照公开的方法，2,3-二甲氧基苄腈(25)与CH3MgBr于醚中进行格林纳 反应(Grignard reaction)，生成2,3-二甲氧基苯乙酮(26)。然后，化合物26以70%HNO3硝酸处理，以提供2,3-二甲氧基-6-硝基苯乙酮(27)，无须纯化即以Pd/C氢化，反应产物以柱层析纯化，以获得6-胺基-2,3-二甲氧基苯乙酮(1)，其结构以2D-NMR光谱确定。
6-胺基-2,3-二甲氧基苯乙酮(2)也根据已公开方法制备。起始儿茶酚(28)于300瓦功率下在微波炉中，通过与醋酸(29)及BF3．Et2O的混合物反应而被乙酰化，生成2,3-二羟基苯乙酮(30)，其进一步在存在K2CO3下与二碘甲烷于DMF中进行反应，以获得2,3-亚甲二氧基苯乙酮(31)。接着以70% HNO3硝酸处理化合物31，获得2,3-亚甲二氧基-6-硝基苯乙酮(32)。无须纯化，化合物32直接进行氢化，并以柱层析纯化，可获得6-胺基-2,3-亚甲二氧基苯乙酮(2)。接着以其他已公开方法制备6-胺基-3-甲氧基-4-苄氧基苯乙酮(3)。首先，以溴甲苯(34)苄化起始乙酰香草酮(acetovanillone，33)，获得4-苄氧基-3-甲氧基苯乙酮(35)，其以硝酸处理，生成4-苄氧基-3-甲氧基-6-硝基苯乙酮(36)。所得的化合物36以SnCl2还原，以获得化合物3。
流程3：合成化合物37-45。流程3说明化合物37-45的制备。如所示，化合物16-18以BCl3于CH2Cl2中选择性去甲基化，以获得对应的2-(氟苯基)-5-羟基-6-甲氧基喹啉-4-酮(37-39)，其结构以2D-NMR光谱确定。化合物19-21的催化性氢化反应生成2-(氟苯基)-5,6-二羟基喹啉-4-酮(40-42)，且7-苄氧基-2-(氟苯基)-6-甲氧基喹啉-4-酮(22–24)的氢化反应同样获得2-(氟苯基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-酮(43–45)。
流程4–5：磷酸化化合物38。2-(3-氟苯基)-5-羟基-6-甲氧基喹啉-4-酮(38)的磷酸化反应系于流程4及5中说明。在存在有NaH或二苄基亚磷酸酯(47)下，化合物38先与焦磷酸四苄酯(46)于THF反应，生成2-(3-氟苯基)-6-甲氧基喹啉-4,5-二基二(二苄基磷酸酯)(48)。化合物48然后于MeOH中进行催化性氢化反应，以提供其焦磷酸(49)。最后，化合物49通过NaHCO3处理转变成水可溶性钠盐类(50)。于化合物48的纯化步骤中，一同存在有其去磷酸化衍生物。如流程5中说明，推测喹啉环第1位置上的氮原子，可诱使同一环上第4位置的磷酸酯基团具选择性地去除。根据化合物48上测试选择性去除4-磷酸酯的数个条件，发现室温下搅拌化合物48使其溶解于MeOH，会造成单磷酸酯衍生物51沉淀，其结构根据其第3位置质子的1H-NMR化学位移(δ6.27)确定。最后，使用相同步骤合成化合物50，化 合物51先进行氢化反应，再以NaHCO3处理，获得所需的单磷酸酯衍生物(52)的水可溶性钠盐类。
流程1
流程2
流程3
流程4
流程5
实施例
一般实验流程步骤。所有试剂及溶剂皆可由市面获得，且无须进一步纯化即可使用。反应以使用具荧光指示剂的莫克(Merck)板(TLC硅胶60F254)的薄层层析法监控，接着吸附物质进行柱层析：硅胶60(Merck，颗粒尺寸0.063-0.200mm)。于Yanaco MP-500D熔点仪器判定熔点，且未修正。IR光谱记录于ShimadzuIRPrestige-21光谱仪(KBr压片)，NMR光谱获于Bruker Avance DPX-200FT-NMR光谱仪(于CDCl3或DMSO)。所使用的以下缩写为：s为单谱线；d为双重谱线；t为三重谱线；q为四重谱线；dd为双重双谱线，以及m为多重谱线。EI-MS光谱以HP 5995 GC-MS仪测量，ESI-MS光谱以Finnigan LCQ离子阱质谱仪(TSQQuantum,Thermo Finnigan Corporation,San Jose,CA)测量。于Perkin-Elmer 2400系列II CHNS/O分析仪上进行元素分析(C、H及N)，且结果落于计算值的±0.4%以内。
N-(2-乙酰基-3,4-二甲氧基苯基)-2-氟苯甲酰胺(7)：2-氟苄酰基氯(4)(0.48g,2.46mmol)的40mL干燥甲苯溶液中，加入三乙胺(0.5mL)及化合物1(0.70g,4.43mmol)。混合液于55-60°C下搅拌30min，然后倒入碎冰，以EtOAc萃取。有机层以卤水清洗、硫酸镁干燥及挥发去除溶剂。粗产物以柱层析纯化(Silica gel,EtOAc/正己烷)，提供黄色固体的7(0.5g,1.58mmol)。产率：64.1%；mp106-108°C；MS(EI,70eV)：m/z 317(M+)；1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ2.45(s, 3H),3.76(s,3H),3.81(s,3H),7.14(d，J=2.6Hz,2H),7.24-7.34(m,2H),7.52-7.63(m,2H),10.07(s,1H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)：δ31.91,56.52,61.42,114.52,116.70,121.43,124.16,125.06,126.81,130.52,131.50,133.35(d，J=8.0Hz),145.98,150.47,159.61(d，J=247.5Hz),163.19,201.38；分析计算C17H16FNO4：C,64.35；H,5.08；N,4.41，实际值：C,64.31；H,5.10；N,4.43。
N-(2-乙酰基-3,4-二甲氧基苯基)-3-氟苯甲酰胺(8)获自1及3-氟苄酰基氯(5)。黄色固体；产率：65.0%；mp 98-99°C；MS(EI,70eV)：m/z 317(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ2.43(s,3H),3.76(s,3H),3.81(s,3H),7.03-7.15(m,2H),7.39-7.71(m,4H),10.18(s,1H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)：δ31.74,56.45,61.38,114.30,114.73(d，J=23Hz),119.04(d，J=21Hz),121.98,124.13,126.91,131.12(d，J=7.5Hz),132.27,136.89(d，J=6.5Hz),145.90,150.65,162.40(d，J=243Hz),164.67,201.22；分析计算C17H16FNO4：C,64.35；H,5.08；N,4.41，实际值：C,64.34；H,5.06；N,4.44。
N-(2-乙酰基-3,4-二甲氧基苯基)-4-氟苯甲酰胺(9)获自1及4-氟苄酰基氯(6)。黄色固体；产率：64.7%；mp 146-147°C；MS(EI,70eV)：m/z 317(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ2.43(s,3H),3.76(s,3H),3.81(s,3H),7.03-7.14(m,2H),7.26-7.35(m,2H),7.88-7.95(m,2H),10.14(s,1H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)：δ31.76,56.48,61.38,114.33,115.83(d，J=22Hz),121.91,127.17,130.65(d，J=9.0Hz),131.06,132.21,145.90,150.53,164.57(d，J=247Hz),164.94,201.25；分析计算C17H16FNO4：C,64.35；H,5.08；N,4.41，实际值：C,64.36；H,5.11；N,4.40。
N-(2-乙酰基-3,4-亚甲二氧基苯基)-2-氟苯甲酰胺(10)获自2及4。黄色固体；产率：90.0%；mp 165-166°C；MS(EI,70eV)：m/z 301(M+)；1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ2.53(s,3H),6.13(s,2H),7.12(d，J=8.6Hz,1H),7.28-7.38(m,2H),7.56-7.61(m,1H),7.72-7.82(m,1H),7.85(d，J=8.8Hz,1H),11.50(s,1H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)：δ32.53,102.57,111.92,112.52,114.74,116.94(d，J=22.5Hz),123.55(d，J=12.5Hz),125.41,130.98,131.91,134.04(d，J=8.5Hz),144.46,149.00,157.18,162.22,199.61；分析计算C16H12FNO4：C,63.79；H,4.01；N,4.65，实际值：C,63.75；H,4.03；N,4.67。
N-(2-乙酰基-3,4-亚甲二氧基苯基)-3-氟苯甲酰胺(11)获自2及5。黄色固体； 产率：95.0%；mp 170-171°C；MS(EI,70eV)：m/z 301(M+)；1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ2.56(s,3H),6.14(s,2H),7.13(d，J=8.4Hz,1H),7.43(t,J=8.6Hz,1H),7.52-7.68(m,2H),7.72(d，J=8.6Hz,2H),11.56(s,1H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)：δ32.48,102.61,112.48,112.62,114.48(d，J=23Hz),114.89,119.30(d，J=21.5Hz),123.56,131.52(d，J=8.0Hz),131.96,137.32,144.61,148.88,162.61(d，J=243.5Hz),163.97,199.88；分析计算C16H12FNO4：C,63.79；H,4.01；N,4.65，实际值：C,63.67；H,4.00；N,4.63。
N-(2-乙酰基-3,4-亚甲二氧基苯基)-4-氟苯甲酰胺(12)获自2及6。黄色固体；产率：84.0%；mp 185-186°C；MS(EI,70eV)：m/z 301(M+)；1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ2.51(s,3H),6.13(s,2H),7.12(d，J=8.6Hz,1H),7.20-7.40(m,2H),7.77(d，J=8.6Hz,1H),7.89-7.97(m,2H),11.58(s,1H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)：δ32.55,102.55,111.20,112.61,114.54,116.26(d，J=22Hz),130.22(d，J=7.0Hz),131.47,132.41,144.36,148.97,162.22,164.67(d，J=248Hz),200.04；分析计算C16H12FNO4：C,63.79；H,4.01；N,4.65，实际值：C,63.84；H,3.98；N,4.65。
N-(2-乙酰基-5-苄氧基-4-甲氧基苯基)-2-氟苯甲酰胺(13)获自3及4。黄色固体；产率：89.0%；mp 142-143°C；MS(EI,70eV)：m/z 393(M+)；1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ2.60(s,3H),3.82(s,3H),5.16(s,2H),7.10-7.50(m,8H),7.56-7.67(m,1H),7.80-7.89(m,1H),8.57(s,1H),12.45(d，J=4.0Hz,1H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)：δ29.08,56.42,70.41,105.31,115.28,116.05,117.08(d，J=22Hz),123.27(d，J=12.5Hz),125.60,128.58,128.95,131.20,134.45(d，J=8.5Hz),135.77,136.50,144.46,152.98,157.26,162.35,201.78；分析计算C23H20FNO4：C,70.22；H,5.12；N,3.56，实际值：C,70.18；H,5.10；N,3.55。
N-(2-乙酰基-5-苄氧基-4-甲氧基苯基)-3-氟苯甲酰胺(14)获自3及5。黄色固体；产率：86.6%；mp 162-163°C；MS(EI,70eV)：m/z 393(M+)；1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ2.62(s,3H),3.81(s,3H),5.15(s,2H),7.26-7.52(m,7H),7.54-7.78(m,3H),8.51(s,1H),12.70(s,1H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)：δ29.10,56.42,70.40,104.74,114.45,115.29,115.83,119.59(d，J=21.5Hz),123.36,128.53,128.95,131.74(d，J=7.5Hz),136.28,136.45,137.30(d，J=6.5Hz),144.43,153.26,162.71(d，J=244Hz),163.91,202.48；分析计算C23H20FNO4：C,70.22；H,5.12；N,3.56，实际值：C,70.20；H,5.14；N,3.52。
N-(2-乙酰基-5-苄氧基-4-甲氧基苯基)-4-氟苯甲酰胺(15)获自3及6。黄色固体；产率：67.1%；mp 168-169°C；MS(EI,70eV)：m/z 393(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ2.63(s,3H),3.81(s,3H),5.15(s,2H),7.2-7.5(m,7H),7.9-8.1(m,3H),8.54(s,1H),12.69(s,1H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)：δ29.11,56.47,70.41,104.73,115.39,115.83,116.27,116.72,128.53,128.94,130.17(d，J=9.0Hz),132.54(d，J=9.5Hz),136.48,136.58,144.33,153.33,164.24,166.82,202.48；分析计算C23H20FNO4：C,70.22；H,5.12；N,3.56，实际值：C,70.24；H,5.12；N,3.59。
2-(2-氟苯基)-5,6-二甲氧基喹啉-4-酮(16)。含7(0.50g,1.58mmol)的叔丁醇(30mL)悬浮液中，加入叔丁醇钾(1.0g,8.93mmol)。混合液于氩气下回流20h及挥发去除溶剂，残余物以10%氯化铵溶液(30mL)处理。收集固体沉淀物，并以正己烷及丙酮清洗，粗产物自MeOH重结晶，获得黄色针状16(0.27g,0.9mmol)。产率：57.1%；mp 215–217°C；MS(EI,70eV)：m/z 299(M+)；IR(KBr)：1628(C=O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ3.72(s,3H),3.81(s,3H),6.06(s,1H),7.3–7.6(m,5H),7.60–7.71(m,1H)；分析计算C17H14FNO3：C,68.22；H,4.71；N,4.68，实际值：C,68.24；H,4.67；N,4.71。
2-(3-氟苯基)-5,6-二甲氧基喹啉-4-酮(17)获自8。黄色针状；产率：53.1%；mp 190–192°C；MS(EI,70eV)：m/z 299(M+)；IR(KBr)：1599(C=O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ3.73(s,3H),3.81(s,3H),6.35(s,1H),7.28–7.40(m,1H),7.46-7.60(m,3H),7.64-7.76(m,2H)；分析计算C17H14FNO3：C,68.22；H,4.71；N,4.68，实际值：C,68.17；H,4.68；N,4.66。
2-(4-氟苯基)-5,6-二甲氧基喹啉-4-酮(18)获自9。白色针状；产率：54.6%；mp 227-229°C；MS(EI,70eV)：m/z 299(M+)；IR(KBr)：1607(C=O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ3.72(s,3H),3.80(s,3H),6.26(s,1H),7.31-7.40(m,2H),7.44–7.54(m,2H),7.83-7.90(m,2H)；分析计算C17H14FNO3：C,68.22；H,4.71；N,4.68，实际值：C,68.16；H,4.68；N,4.65。
2-(2-氟苯基)-5,6-亚甲二氧基喹啉-4-酮(19)获自10。黄色固体；产率：47.6%；mp 282-283°C；MS(EI,70eV)：m/z 283(M+)；IR(KBr)：1605(C=O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ5.92(s,1H),6.11(s,2H),7.09(d，J=8.8Hz,1H),7.27-7.38(m,3H),7.55-7.70(m,2H),11.71(s,1H)；分析计算C16H10FNO3：C,67.84；H,3.56；N,4.94，实际值：C,67.82；H,3.53；N,4.91。
2-(3-氟苯基)-5,6-亚甲二氧基喹啉-4-酮(20)获自11。白色固体；产率：44.9%；mp 286–288°C；MS(EI,70eV)：m/z 283(M+)；IR(KBr)：1609(C=O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ6.11(s,2H),6.19(s,1H),7.19–7.36(m,3H),7.55–7.67(m,3H),11.71(s,1H)；分析计算C16H10FNO3：C,67.84；H,3.56；N,4.94，实际值：C,67.90；H,3.52；N,4.95。
2-(4-氟苯基)-5,6-亚甲二氧基喹啉-4-酮(21)获自12。白色固体；产率：45.9%；mp 286–288°C；MS(EI,70eV)：m/z 283(M+)；IR(KBr)：1613(C=O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ6.10(s,3H),7.17–7.31(m,2H),7.32–7.41(m,2H),7.78–7.85(m,2H),11.46(s,1H)；分析计算C16H10FNO3：C,67.84；H,3.56；N,4.94，实际值：C,67.88；H,3.51；N,4.97。
7-苄氧基-2-(2-氟苯基)-6-甲氧基喹啉-4-酮(22)获自13。白色固体；产率：60.5%；mp 132–134°C；MS(EI,70eV)：m/z 375(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ3.82(s,3H),5.16(s,2H),6.21(s,1H),7.20–7.80(m,11H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)：δ56.02,70.40,101.86,104.14,108.80,116.77(d，J=21.5Hz),118.86,123.30(d，J=13Hz),125.43,128.50,128.97,131.24,132.56(d，J=8.0Hz),136.58,137.08,144.73,147.73,152.52,159.64(d，J=247Hz),174.57；分析计算C23H18FNO3：C,73.59；H,4.83；N,3.73，实际值：C,73.55；H,4.81；N,3.71。
7-苄氧基-2-(3-氟苯基)-6-甲氧基喹啉-4-酮(23)获自14。白色固体；产率：64.3%；mp 154-155°C；MS(EI,70eV)：m/z 375(M+)；1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ3.83(s,3H),5.17(s,2H),6.56(s,1H),7.30-7.50(m,8H),7.55-7.60(m,1H),7.60–7.80(m,2H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)：δ56.07,70.45,102.27,103.72,106.03,114.71(d，J=23.5Hz),117.56(d，J=20.5Hz),118.44,123.95,128.56,128.99,131.50,136.49,137.41,148.02,148.44,152.72,165.13,173.61；分析计算C23H18FNO3：C,73.59；H,4.83；N,3.73，实际值：C,73.61；H,4.80；N,3.72。
7-苄氧基-2-(4-氟苯基)-6-甲氧基喹啉-4-酮(24)获自15。白色固体；产率：64.4%；mp 248-249°C；MS(EI,70eV)：m/z 375(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ3.80(s,3H),5.13(s,2H),6.26(s,1H),7.20-7.60(m,9H),7.80-8.00(m,2H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)：δ55.96,70.36,101.41,104.51,106.61,116.30(d，J=21.5Hz),119.27,128.56,128.99,130.05(d，J=8.0Hz),136.60,147.39,148.06,152.19,163.63(d，J=246.5Hz),176.10；分析计算C23H18FNO3：C,73.59；H,4.83； N,3.73，实际值：C,73.56；H,4.83；N,3.75。
2,3-二甲氧基苯乙酮(26)。2,3-二甲氧基苄腈(25)(5.0g,30mmol)的Et2O(12.5mL)搅拌溶液中，于氮气气氛下加入溴化甲镁(37%Et2O溶液)(12.5mL,37mmol)。混合液搅拌16h，然后加入50%AcOH(20mL)，待搅拌30min，溶液倒入碎冰，以二氯甲烷萃取，以10%碳酸钠清洗后再以水清洗，以硫酸镁干燥后浓缩。粗萃物以柱层析纯化(SiO2,正己烷：EtOAc=4：1)，以提供26。液体；产率：92.5%；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ2.56(s,3H),3.82(s,3H),3.85(s,3H),6.99–7.02(m,2H),7.13–7.18(m,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)：δ31.18,55.98,61.29,115.83,120.80,123.94,133.62,148.63,153.04,200.26；分析计算C10H12O3：C,66.65；H,6.71，实际值：C,66.60；H,6.73。
6-胺基-2,3-二甲氧基苯乙酮(1)。化合物26(5.0g,27.8mmol)于-5±1°C下搅拌，而后滴入70%HNO3(60mL)。待于-5±1°C下搅拌10min，反应混合液倒入碎冰，以二氯甲烷萃取。萃取物先以10%碳酸钠清洗，再以水清洗，以硫酸镁干燥后浓缩。粗萃中间体(27)直接进行下一步。
含27(1.85g,8.22mmol)的无水MeOH(40mL)溶液，在存在有10%Pd/C(0.5g)的情况下，于25±2°C下氢化2h。滤除Pd/C，挥发滤液去除溶剂。残余物以柱层析纯化(SiO2,正己烷：EtOAc=25：1)，以提供1。液体；产率：43.7%；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ2.41(s,3H),3.66(s,3H),3.74(s,3H),5.88(s,2H),6.41(d，J=9.0Hz,1H),6.98(d，J=9.0Hz,1H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)：δ33.09,57.58,61.14,111.82,116.82,121.15,142.62,144.22,149.87,201.88；分析计算C10H13NO3：C,61.53；H,6.71；N,7.18，实际值：C,61.51；H,6.74；N,7.22。
2,3-二羟基苯乙酮(30)。1,2-二羟基苯(28)(2.0g,18.2mmol)的AcOH(1.3g,21.7mmol)溶液中加入三氟化硼二乙醚(98%Et2O溶液,2mL)。混合液于微波照射(300W)下反应1.5min，然后冷却至25°C。反应混合液溶解于二氯甲烷(10mL)及H2O(约20mL)。有机层以10%碳酸氢钠清洗，然后以水清洗，以硫酸镁干燥后浓缩。粗萃物以柱层析纯化(SiO2,CH2Cl2)，以提供30。黄色固体；产率：10.4%；mp 76-77°C；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ2.58(s,3H),5.79(s,1H),6.79(t,J=8.0Hz,1H),7.10(d，J=8.0Hz,1H),7.26(d，J=8.0Hz,1H),12.45(s,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)：δ26.73,118.79,119.52,120.39,121.44,145.40,149.50,205.08；分析计算C8H8O3：C,63.15；H,5.30，实际值：C,63.10；H,5.33。
2,3-亚甲二氧基苯乙酮(31)。K2CO3(1.24g,9.0mmol)的DMF(10mL)悬浮液中加入二碘甲烷(2.4g,9.0mmol)。混合液加热至100-110°C，滴入15(1.0g,6.6mmol)的DMF(5mL)溶液。反应混合液于110°C搅拌1h，倒入碎冰，以二氯甲烷萃取。萃取物以卤水清洗、硫酸镁干燥及挥发去除溶剂。粗萃物以柱层析纯化(SiO2,正己烷：EtOAc=4：1)，以提供31。白色固体；产率：61.0%；mp 89-91°C；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ2.58(s,3H),6.07(s,2H),6.87(q,J=7.8Hz,1H),6.95(dd，J=8.0,1.5Hz,1H),7.35(dd，J=8.0,1.5Hz,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)：δ30.29,101.58,112.51,120.27,121.25,121.43,148.00,148.60,195.58；分析计算C9H8O3：C,65.85；H,4.91，实际值：C,65.75；H,4.93。
6-胺基-2,3-亚甲二氧基苯乙酮(2)。化合物31(0.63g,3.7mmol)以制备化合物1的相同方法进行反应，以提供化合物2。黄色固体；产率：48.2%；mp 102-104°C；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ2.44(s,3H),5.92(s,2H),6.14(d，J=8.6Hz,1H),6.72(s,2H),6.89(d，J=8.6Hz,1H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)：δ32.63,101.08,105.44,107.71,115.75,136.77,146.80,148.78,198.02；分析计算C9H9NO3：C,60.33；H,5.06；N,7.82，实际值：C,60.31；H,5.09；N,7.83。
4-苄氧基-3-甲氧基苯乙酮(35)。乙酰香草酮(acetovanillone)(33)(4.70g,28.3mmol)的MeCN(60mL)溶液中加入K2CO3(8.05g,58.3mmol)及KI(0.20g,1.2mmol)。混合液于氮气气氛下搅拌，滴入溴甲苯(34)(4.0mL,34mmol)。反应混合液回流24h，然后冷却至25°C，而后滤除所生成的沉淀物。挥发滤液去除溶剂以柱层析(SiO2,正己烷：CH2Cl2=1：2)纯化，以提供30。白色固体；产率：70.3%；mp 87–88°C；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ2.51(s,3H),3.91(s,3H),5.20(s,2H),6.86(d，J=8.2Hz,1H),7.21-7.55(m,7H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)：δ26.19,56.05,70.79,110.53,112.13,123.07,127.18,128.10,128.68,130.72,136.28,149.49,152.41,196.80；分析计算C16H16O3：C,74.98；H,6.29，实际值：C,75.02；H,6.25。
4-苄氧基-3-甲氧基-6-硝基苯乙酮(36)。于0±1°C下，35(1.24g,4.83mmol)的AcOH(15mL)溶液中滴入发烟HNO3(1.5mL,36mmol)。混合液于25°C搅拌24h，然后倒入碎冰。收集沉淀物，并以水清洗。粗萃物以柱层析纯化(SiO2,正己烷：EtOAc=2：1)，以提供36。黄色固体；产率：68.8%；mp 142-143°C；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ2.46(s,3H),3.95(s,3H),5.19(s,2H),6.74(s,1H),7.30-7.48(m,5H),7.64(s,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)：δ30.41,56.67,71.39, 108.78,127.56,128.56,128.84,133.08,135.19,138.21,148.54,154.53,200.13；分析计算C16H15NO5：C,63.78；H,5.02；N,4.65，实际值：C,63.82；H,5.00；N,4.63。
2-胺基-4-苄氧基-5-甲氧基苯乙酮(3)。36(1.0g,3.32mmol)的无水EtOH(100mL)溶液中加入氯化锡二水合物(3.7g,16.4mmol)。混合液回流2h，然后冷却至25°C，并倒入5%NaHCO3溶液。收集沉淀物，并以水清洗，然后以EtOAc萃取。萃取物以水清洗，硫酸镁干燥及挥发去除溶剂。粗萃物以柱层析纯化(SiO2,正己烷：EtOAc=1：1)，以提供7c。黄色固体；产率：72.2%；mp 135-137°C；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ2.39(s,3H),3.66(s,3H),5.03(s,2H),6.38(s,1H),7.05(s,2H),7.10(s,1H),7.30–7.50(m,5H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)：δ28.21,56.94,69.87,100.05,109.70,115.40,128.34,128.49,128.93,136.83,139.45,148.74,154.64,198.06；分析计算C16H17NO3：C,70.83；H,6.32；N,5.16，实际值：C,70.82；H,6.30；N,5.20。
2-(2-氟苯基)-5-羟基-6-甲氧基喹啉-4-酮(37)。于0°±1°C下，16(0.2g,0.67mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中滴入5mL的BCl3溶液(1M CH2Cl2溶液)，混合液于25±1°C下搅拌2h，然后倒入碎冰，以EtOAc萃取。有机层以水清洗，硫酸镁干燥及挥发去除溶剂。粗萃物以柱层析纯化(SiO2,CHCl3：MeOH=15：1)及自MeOH重结晶，以提供37。黄色固体；产率：24.1%；mp 268–270°C；MS(EI,70eV)：m/z 285(M+)；IR(KBr)：1604.77(C=O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ3.78(s,3H),6.11(s,1H),7.01(d，J=7.4Hz,1H),7.36-7.48(m,3H),7.54–7.72(m,2H),12.25(s,1H),14.54(s,1H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)：δ55.80,106.22,106.43,112.88,116.36(d，J=23Hz),120.81,121.96(d，J=13.5Hz),125.04,130.85,132.67(d，J=8.6Hz),135.09,141.02,146.27,149.29,158.92(d，J=247.7Hz),181.97；分析计算C16H12FNO3：C,67.36；H,4.24；N,4.91，实际值：C,67.32；H,4.26；N,4.89。
2-(3-氟苯基)-5-羟基-6-甲氧基喹啉-4-酮(38)获自17及BCl3。黄色固体；产率：26.7%；mp 274–276°C；MS(EI,70eV)：m/z 285(M+)；IR(KBr)：1606.70(C=O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ3.77(s,3H),6.33(s,1H),7.11(d，J=8.8Hz,1H),7.33-7.48(m,2H),7.51-7.76(m,3H),12.09(s,1H),14.56(s,1H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)：δ57.19,104.82,106.97,113.39,115.09(d，J=23Hz),118.06(d，J=21Hz),121.07,124.32,131.64(d，J=9.0Hz),135.61,136.16(d，J=8.0 Hz),141.49,149.64,150.12,162.64(d，J=242.5Hz),182.69；分析计算C16H12FNO3：C,67.36；H,4.24；N,4.91，实际值：C,67.35；H,4.24；N,4.92。
2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-甲氧基喹啉-4-酮(39)获自18及BCl3。黄色固体；产率：23.0%；mp 307-309°C；MS(EI,70eV)：m/z 285(M+)；IR(KBr)：1610.56(C=O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ3.76(s,3H),6.25(s,1H),7.08(d，J=9.0Hz,1H),7.34–7.43(m,3H),7.82–7.89(m,2H),12.01(s,1H),14.60(s,1H)；013C-NMR(DMSO-d6,50MHz)：δ57.19,104.53,106.84,113.23,116.47(d，J=22Hz),120.99,130.55(d，J=9.0Hz),135.62,141.45,149.69,150.64,164.02(d，J=247Hz),182.59；分析计算C16H12FNO3：C,67.36；H,4.24；N,4.91，实际值：C,67.36；H,4.24；N,4.92。
2-(2-氟苯基)-5,6-二羟基喹啉-4-酮(40)。于25±2°C下，19(0.1g,0.35mmol)的无水MeOH(30mL)溶液在存在有10%Pd/C(0.2g)的情况下氢化40h。滤除催化剂及挥发滤液去除溶剂。粗萃物以柱层析纯化(SiO2,EtOAc：MeOH=30：1)，以提供40。白色固体；产率：13.7%；mp 152–154°C；MS(EI,70eV)：m/z 271(M+)；IR(KBr)：1622.13(C=O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ6.03(s,1H),7.15(d，J=8.8Hz,1H),7.30-7.70(m,6H),9.72(s,1H),11.76(s,1H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)：δ107.67,108.57,116.75(d，J=21.5Hz),120.54,122.67,123.36,125.42,126.70,131.22,132.49,134.35,144.30,154.29,159.43(d，J=248.5Hz),176.82；分析计算C15H10FNO3：C,66.42；H,3.72；N,5.16，实际值：C,66.38；H,3.70；N,5.15。
2-(3-氟苯基)-5,6-二羟基喹啉-4-酮(41)获自20。白色固体；产率：15.0%；mp 307-308°C；MS(EI,70eV)：m/z 271(M+)；IR(KBr)：1608.63(C=O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ6.25(s,1H),7.15(d，J=8.8Hz,1H),7.30-7.50(m,2H),7.50–7.80(m,4H),9.72(s,1H),11.60(s,1H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)：δ106.38,107.57,114.65(d，J=23Hz),117.38(d，J=21.5Hz),120.91,122.62,123.91,126.81,131.52(d，J=8.5Hz),134.45,137.17,147.66,154.36,162.70(d，J=242Hz),176.82；分析计算C15H10FNO3：C,66.42；H,3.72；N,5.16，实际值：C,66.43；H,3.74；N,5.13。
2-(4-氟苯基)-5,6-二羟基喹啉-4-酮(42)获自21。白色固体；产率：13.9%；mp 332-334°C；MS(EI,70eV)：m/z 271(M+)；IR(KBr)：1614.42(C=O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ6.18(s,1H),7.14(dd，J=9.0,2.8Hz,1H),7.33-7.42(m,3H),7.59(d，J=8.8Hz,1H),7.79-7.86(m,2H),9.70(s,1H),11.59(s,1H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)：δ106.24,107.68,116.39(d，J=21.5Hz),120.71,122.48,126.73,130.19(d，J=8.5Hz),131.38,134.42,148.24,154.20,163.70(d，J=247.5Hz),176.81；分析计算C15H10FNO3：C,66.42；H,3.72；N,5.16，实际值：C,66.47；H,3.69；N,5.14。
2-(2-氟苯基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-酮(43)。化合物22(0.3g,0.80mmol)以制备化合物40的相同方法进行反应，以提供43。白色固体；产率：61.3%；mp277-279°C；MS(EI,70eV)：m/z 285(M+)；IR(KBr)：1622.13(C=O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ3.82(s,3H),6.04(s,1H),7.01(s,1H),7.32-7.50(m,3H),7.50-7.67(m,2H),10.22(s,1H),11.68(s,1H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)：δ55.52,102.72,105.37,108.20,116.28(d，J=22.5Hz),118.07,122.94,124.92,130.75,131.99(d，J=7.95Hz),136.45,143.61,146.58,151.59,158.98(d，J=246.9Hz),175.30；分析计算C16H12FNO3：C,67.36；H,4.24；N,4.91，实际值：C,67.37；H,4.26；N,4.90。
2-(3-氟苯基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-酮(44)获自23。白色固体；产率：44.8%；mp 326-328°C；MS(EI,70eV)：m/z 285(M+)；IR(KBr)：1606.70(C=O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ3.81(s,3H),6.24(s,1H),7.12(s,1H),7.27-7.42(m,2H),7.47-7.70(m,3H),10.20(s,1H),11.44(s,1H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)：δ55.92,103.35,104.70,106.67,114.59(d，J=23Hz),117.26(d，J=21Hz),118.85,123.85,131.47(d，J=8.0Hz),136.85,137.16,146.94,147.33,151.93,162.69(d，J=242.5Hz),176.37；分析计算C16H12FNO3：C,67.36；H,4.24；N,4.91，实际值：C,67.32；H,4.22；N,4.93。
2-(4-氟苯基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-酮(45)获自24。白色固体；产率：42.5%；mp 352-354°C；MS(EI,70eV)：m/z 285(M+)；IR(KBr)：1610.56(C=O)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ3.80(s,3H),6.19(s,1H),7.11(s,1H),7.20-7.50(m,3H),7.70-7.90(m,2H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)：δ55.89,103.50,104.55,106.18,116.30(d，J=21.5Hz),118.41,130.03(d，J=8.5Hz),131.57,137.22,147.00,148.01,152.21,163.58(d，J=246Hz),175.93；分析计算C16H12FNO3：C,67.36；H,4.24；N,4.91，实际值：C,67.39；H,4.20；N,4.89。
2-(3-氟苯基)-6-甲氧基喹啉-4,5-二基二(二苄基磷酸酯)(48)。
方法A：38(0.12g,0.42mmol)的无水THF(20mL)搅拌溶液中于0°±1°C下加入NaH(96mg,4mmol)。待搅拌1h，加入焦磷酸四苄酯(46)(430mg,0.8mmol)，持续搅拌25min。过滤反应混合液，并以二氯甲烷清洗。于低于30°C下真空浓缩滤液，残余物以柱层析纯化(SiO2,正己烷：EtOAc)，以提供48。液体；产率：95.0%；
方法B：38(1.85g,6.5mmol)的乙腈(50mL)搅拌溶液中于-10°C下加入CCl4(10eq.)，依序加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(4.2eq.)、N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)(0.2eq.)。一分钟后，开始滴入二苄基磷酸酯(47)，反应完成与否以TLC判定。加入0.5M KH2PO4水溶液，混合液回温至室温，以EtOAc萃取。有机层以水清洗，硫酸镁干燥及挥发去除溶剂。粗萃物以柱层析纯化(EA：n-hex=1：1)，以提供48。液体；产率：96.0%.化合物48：MS(EI,70eV)：m/z 805(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ3.87(s,3H),5.10(s,2H),5.14(s,2H),5.18(s,2H),5.22(s,2H),7.20–7.36(m,21H),7.47–7.60(m,1H),7.72–7.84(m,4H),8.01(d，J=9.4Hz,1H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)：δ57.27,69.63,69.74,70.12,70.23,110.20,113.57,114.03,116.23,116.92,117.35,119.48,123.28,128.10,128.38,128.70,128.79,128.85,128.95,131.35,131.51,135.79,135.94,136.32,136.47,140.41,140.56,145.39,149.74,149.82,153.44,153.57,153.92,160.71,165.56；分析(C44H38FNO9P2)C,H,N。
2-(3-氟苯基)-6-甲氧基喹啉-4,5-二基二(二氢磷酸酯)(49)。于25°C下，48(153mg,0.19mmol)的无水MeOH(10mL)悬浮液在存在有10%Pd/C(80mg)的情况下氢化15min。收集催化剂及沉淀物，并溶解于10%NaHCO3溶液，然后过滤。滤液以HCl稀释水溶液酸化，并收集沉淀物，再以丙酮清洗，以提供49。黄色固体；产率：87%；mp>300°C；MS(ESI)：m/z 444(M-H)-；1H-NMR(D2O,200MHz)：δ3.85(s,3H),7.29(t,J=8.0Hz,1H),7.43–7.68(m,4H),7.72–7.92(m,2H)；分析(C16H14FNO9P2)C,H,N。
2-(3-氟苯基)-6-甲氧基喹啉-4,5-二基二(磷酸二钠)(50)。NaHCO3(0.67g,8.0mmol)的H2O(20mL)搅拌溶液中，于0±1°C下加入49(0.89g,2.0mmol)。待添加完成后，反应混合液移出冰浴，于25°C下搅拌10min，并以硅藻土过滤，待自固体上不再出现溶解的产物，所得滤液(15mL)倒入丙酮(60mL)，并于冰浴中保持1h，收集沉淀物，且以冰冷丙酮(10mL×5)清洗。固体真空干燥后，可提供50。 白色固体；产率：52.3%；mp>300°C；MS(ESI)：m/z 534(M+H)+；1H-NMR(D2O,200MHz)：δ3.81(s,3H),7.10(t,J=8.2Hz,1H),7.34–7.52(m,2H),7.60–7.72(m,4H)；分析(C16H10FNNa4O9P2)C,H,N。
二苄基2-(3-氟苯基)-6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-5-基磷酸酯(51)。48(2.42mg,3.0mmol)的无水MeOH(10mL)悬浮液，于25°C下搅拌24h。反应混合液于低于30°C下真空浓缩。残余物以柱层析纯化(SiO2,正己烷：EtOAc)，以提供51。黄色固体；产率：80.0%；mp 136-138°C；MS(ESI)：m/z 544.5(M-H)-；1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ3.75(s,3H),5.28(s,2H),5.31(s,2H),6.27(s,1H),7.26-7.50(m,11H),7.50-7.78(m,6H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)：δ57.19,69.32,69.44,108.51,114.46,114.93,116.74,117.38,119.24,123.92,128.04,128.51,128.82,131.49,131.65,136.74,137.07,137.23,147.00,160.29,176.88；分析(C30H25FNO6P)C,H,N。
2-(3-氟苯基)-6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-5-基二氢磷酸酯(52)。化合物51(0.25g,0.46mmol)以制备化合物49的相同方法进行反应，以提供52。黄色固体；产率：63.7%；mp 179-181°C；MS(ESI)：m/z 366(M+H)+；1H-NMR(D2O+NaOD,200MHz)：δ3.76(s,3H),6.53(s,1H),7.05(t,J=8.4Hz,1H),7.24-7.60(m,5H)；分析(C16H13FNO6P)C,H,N。
2-(3-氟苯基)-6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-5-基磷酸钠(53)。化合物52(0.73g,2.0mmol)以制备化合物50的相同方法进行反应，以提供53。黄色固体；产率：48.0%；mp>300°C；MS(ESI)：m/z 410(M+H)+；1H-NMR(D2O,200MHz)：δ3.72(s,3H),6.54(s,3H),6.99(t,J=7.8Hz,1H),7.15-7.55(m,5H)；分析(C16H11FNNa2O6P)C,H,N。
I-2.抗癌活性
化合物的体外测试
MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴化物)分析。HL-60、HCT-116、Hep 3B、H460、Detroit 551及HT29/FuR细胞以待测化合物处理一预定时间，待处理完成后，以PBS清洗细胞一次，并以MTT(Sigma,St.Louis,MO,USA)培养2h。甲瓒(formazan)沉淀物溶解于150μL的DMSO，并以ELISA读取仪测量570nm的吸光值。
结果
筛选5,6-(6,7-)双取代的2-(氟苯基)喹啉-4-酮(16–21,37–45)及CHM-2133对HL-60、HCT-116、Hep 3B、H460及Detroit 551正常人类细胞的细胞毒性，结果总结于表1。5,6-二甲氧基衍生物(16–18)中，3-氟衍生物(17)展现最强的细胞毒性，但相对弱于阳性对照组CHM-2133。同时，两者皆具有亚甲二氧基团桥接其喹啉环第5及6位置的化合物19及20，展现明显的细胞毒性，但相对弱于CHM-2133。再者，尽管所有三个5-羟基-6-甲氧基衍生物(37–39)皆展现明显的细胞毒性，但2-苯基团上具有2’-或3’-氟取代基的化合物37及38，其展现更高的细胞毒性，不过对于Detroit 551正常人类细胞的毒性仍低于CHM-2133。于5,6-二羟基(40–42)及7-羟基-6-甲氧基(43-45)衍生物间，发现相同趋势，具有2’-氟(40,43)及3’-氟基团(41,44)的衍生物，展现更强的细胞毒性。一般而言，4’-氟苯基衍生物(18,21,39,42及45)的细胞毒性，低于2’-氟苯基衍生物(16,19,37,40及43)及3’-氟苯基衍生物(17,20,38,41and 44)。这些化合物中，化合物37及38被视为最佳抗癌剂，没有任何待测化合物对Detroit 551正常人类细胞展现显著的细胞毒性。下文及表1显示CHM-2133及目标化合物16-45的结构及细胞毒性。
表1
人类肿瘤细胞以不同浓度的样本处理48h。
a数据以IC50(μM，达50%细胞增殖抑制效果的浓度)的方式呈现。
bNA=未分析。
体内抗肿瘤活性分析。
Hep-3B肿瘤细胞株购自美国典型培养物保藏中心(ATCCTM HB-8064，人类卵巢癌细胞)，培养基含DMEM 90%、胎牛血清10%及1%青霉素-链霉素。肿瘤细胞于37°C下含5%CO2的气体环境内培养。
用于本研究的Balb/c裸鼠为公裸鼠，4-6周大且重18-20g，来自国家动物中心。实验从头至尾所有动物皆居住于无特定病原(SPF)条件下的独立通风鼠笼架(IVC Racks,36Mini isolator system)内，各个鼠笼(cm,26.7长×20.7宽×14.0高)以灭菌釜灭菌，并容纳8只小鼠，然后动物们维持在卫生环境及受控温度(20-24°C)及湿度(40%-70%)下，以12小时光照/黑暗循环，并让动物具有随时可享用的无菌饲料及无菌水。此实验内所有况状，即动物的眷养、实验及弃置，皆根据实验动物的照料与使用手则(National Academy Press,Washington,D.C.,1996)进行。
于人类卵巢癌细胞株(Hep-3B,ATCC HB-8064)的公Balb/c裸鼠异种移植肿瘤模式内，剂量为7.5、15及30mg/kg的化合物50(静脉注射或口服，一天两次)，每周五天连续四周通过口服或静脉注射投药，并于第28天停止。剂量为7.5、15及30mg/kg的化合物53(静脉注射或口服，一天一次)，每周五天连续四周投药，并于第28天停止。监控肿瘤尺寸、体重，并持续纪录28天。0.1ml内2x106细胞的人类卵巢癌细胞(HEP-3B,ATCC HB-8064)皮下注射入小鼠腹胁，当肿瘤体积成长达>100mm3(以第0天为基准估算)，含肿瘤动物则分成数个群组(各群组含8 只动物)供后续研究。
于28天实验期间，每7天测量及纪录体重及肿瘤尺寸。根据下式：长×(宽)2×0.5(mm3)，估算肿瘤体积(mm3)。肿瘤生长抑制效果以T/C(治疗组/对照组)表示，其系根据下式计算：T/C=(Tn–T0)/(Cn–C0)x100%(T0：治疗组第0天的肿瘤体积；Tn：治疗组第n天的肿瘤体积；C0：对照组第0天的肿瘤体积；Cn：对照组第n天的肿瘤体积)。
结果
化合物50及53的体内抗肿瘤活性。于Hep3B异种移植裸鼠模式中，通过口服及静脉注射途径投药，评估38的水可溶性二磷酸酯(50)，图4(A-F)的结果显示化合物50的抗肿瘤活性遵循剂量-及时间-相依现象，且于7.5mg/kg(静脉注射或口服，一天两次)，其抗肿瘤活性超过阿霉素(doxorubicin)(5mg/kg,静脉注射，一天一次；10mg/kg,口服，一天一次)。抗肿瘤评估期间，治疗组与对照组小鼠体重没有明显变化(图4C及4F)。同一时间，于相同动物模式中，以7.5、15、30mg/kg/天的剂量口服投药化合物38的单磷酸酯衍生物(53)，评估其抗肿瘤活性。如图5A所示结果显示，化合物53诱发Hep3B肿瘤生长随剂量及时间而受抑制(dose-andtime-dependent inhibition)。口服剂量为7.5mg/kg/天的化合物53明显压制肿瘤生长，其压制程度超过口服剂量为10mg/kg/天的阿霉素(doxorubicin)，且口服剂量为30mg/kg/天的化合物53几近完全压制肿瘤，而且抗肿瘤评估期间，治疗组与对照组小鼠体重没有明显变化。同样，静脉注射投药后剂量-及时间-相依抗肿瘤测试结果归纳于图5B，其类似口服投药的结果，且显示通常有更好一点的抗肿瘤活性。
II.B系列
化学合成
中间体5-烷胺基-2-胺基苯乙酮(60-62)根据以前报导的方法制备，如流程6所示，起始3-氯苯乙酮(54)先以HNO3/H2SO4硝酸处理形成5-氯-2-硝基苯乙酮(55)及5-氯-4-硝基苯乙酮(56)。化合物55独自与不同的烷胺基反应，生成对应的5-烷胺基-2-硝基苯乙酮(57-59)。化合物57-59的催化性氢化反应生成对应的5-烷胺基-2-胺基苯乙酮(60-62)。L.Li,K.K.Wang、S.C.Kuo,T.S.Wu,D.Lednicer,C.M.Lin,E.Hamel and K.H.Lee,J.Med.Chem.,37,1126-35.(1994)，其中全部内容并于本文以供参考。
流程6
其他中间、经取代的苄酰氯(83-91)的合成说明于流程7及流程8。经取代的苯甲酸(63-67)的酯化反应生成对应的酯类(68-72)，化合物68-71以溴甲苯处理，生成对应的苄氧基衍生物(73-76)。另一方面，化合物72以二碘甲烷处理，以获得5,6-亚甲基二氧苯甲酸乙酯(77)。当化合物73-77以NaOH氢化时，生成对应的酸(78-82)，其再与SOCl2反应，以获得对应的酸氯化物(83-87)。
最后，如流程8所示，5-烷胺基-2-胺基苯乙酮(60-62)独自与经取代的苄酰氯(83-91)反应，生成对应的酰胺(92-112)，其在存在有NaOH的情况下于二氧六环中进行环化反应，以获得目标化合物(113-133)。
化合物138根据流程10的合成方法衍生成磷酸酯(147)。如其所示，化合物138在存在有NaH的情况下，于THF中先与焦磷酸四苄酯46反应，以提供二(二苄基 磷酸酯)(145)，其无须进一步纯化，接着直接溶于MeOH并于25°C下搅拌，生成单磷酸酯(146)。以1H-NMR光谱，根据第3位置(δ6.39)质子的化学位移，确定化合物146的结构。接着，催化化合物146去除苄基，以获得稳定单磷酸(147)。
流程7
流程8
流程9
流程10
实施例
一般实验流程步骤。所有溶剂及试剂皆可由市面获得，且无须进一步纯化即可使用。所有反应皆在薄层层析法(2×6cm硅胶60F254板，预涂层厚度0.25mm(Merck))监控下进行，并显现UV 254-366nm的层析图谱。接着，吸附物质进行柱层析：硅胶60(Merck，颗粒尺寸0.040-0.063mm)，于Yanaco MP-500D熔点仪器判定熔点且未修正。IR光谱记录于Shimadzu IR-Prestige-21光谱仪(KBr压片)，NMR光谱获于Bruker Avance DPX-200 FT-NMR光谱仪(于CDCl3或DMSO)。所使用的以下缩写为：s为单谱线；d为双重谱线；t为三重谱线；q为四重谱线；dd为双重双谱线；以及m为多重谱线。MS光谱以HP 5995 GC-MS仪测量，于台湾台中国立中兴大学仪器中心以Perkin-Elmer 2400系列II CHNS/O分析仪或Elementarvario EL III Heraeus CHNOS Rapid F002进行元素分析(C、H及N)，结果结果落于计算值的±0.4%以内。
5-氯-2-硝基苯乙酮(55)。65%HNO3(80ml)于-5°C±1°C下搅拌，滴入98%H2SO4(10mlx10)。HNO3/H2SO4的搅拌溶液中加入3-氯苯乙酮(54)(12.0g,77.6mmol)。混合液于-5℃±1℃下搅拌3h，倒入碎冰并以二氯甲烷萃取。萃取物以硫酸镁干燥及挥发去除溶剂。粗产物以柱层析纯化(硅胶，正己烷/EtOAc=15：1)，以提供黄色固体55(9.3g,46.6mmol)。产率：55.8%；mp 47-49°C；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ2.48(s,3H),7.32(d，J=2.4Hz,1H),7.49(dd，J=8.8,2.2Hz,1H),8.00(d，J=8.8Hz,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ：198.27,143.78,141.05,139.44,130.55,127.36,125.91,30.06；分析计算C8H6ClNO3：C,48.14；H,3.03；N,7.02。
5-吗啉基-2-硝基苯乙酮(57)。55(3.0g,15.0mmol)的DMF(25ml)溶液中加入 K2CO3(8.3g,60.1mmol)及吗啉(3.2g,37.5mmol)。混合液回流3h，然后倒入碎冰。收集沉淀物，并以水清洗。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CH2Cl2：正己烷=2：1)，以提供黄色固体57(3.4g,13.6mmol)。产率：90.4%；mp 124-126°C；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ2.45(s,3H),3.33-3.38(m,4H),3.78-3.82(m,4H),6.53(d，J=2.8Hz,1H),6.78(dd，J=9.4,2.8Hz,1H),8.02(d，J=9.4Hz,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ：201.30,154.60,141.53,134.90,127.04,112.88,109.83,66.20,46.84,30.52；分析计算C12H14N2O4：C,57.59；H,5.64；N,11.19。
5-吡咯烷基-2-硝基苯乙酮(58)获自30及吡咯啶，使用的方法同合成57，以提供黄色固体58(3.2g,13.7mmol)；产率90.9%；mp 119-121°C；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ2.04(m,4H),2.45(s,3H),3.37(m,4H),6.19(d，J=2.6Hz,1H),6.44(dd，J=9.4,2.6Hz,1H),8.02(d，J=9.4Hz,1H)；13C-NMR(CDCl3,200MHz)δ：201.80,151.61,142.16,132.54,127.37,111.08,107.87,48.07,30.58,25.37；分析计算C12H14N2O3：C,61.53；H,6.02；N,11.96。
5-二甲基胺基-2-硝基苯乙酮(59)获自30及二甲基胺基氯化氢，使用的方法同合成57，以提供黄色固体59(2.3g,11.0mmol)；产率88.2%；mp 125-127°C；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ2.45(s,3H),3.08(s,6H),6.31(d，J=2.8Hz,1H),6.58(dd，J＝9.4,2.8Hz,1H),8.02(d，J＝9.4Hz,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ：201.76,153.98,141.88,133.02,127.19,110.83,107.66,40.30,30.56
5-吗啉基-2-胺基苯乙酮(60)。57(1.5g,5.9mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液，在存在有10%Pd/C(0.4g)的情况于25°C下氢化8h。滤除催化剂及挥发滤液去除溶剂，以提供黄色固体60(1.25g,5.68mmol)；产率94.6%；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δδ2.45(s,3H),2.9(m,4H),3.68(m,4H),6.67(d，J=8.8Hz,1H),6.78(br,2H),7.02-7.11(m,2H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ：200.44,145.61,141.51,126.37,119.26,118.40,118.22,66.96,51.57,27.93；分析计算C12H16N2O2：C,65.43；H,7.32；N,12.72。
5-吡咯烷基-2-胺基苯乙酮(61)获自58，使用的方法同合成60，以提供橙色固体61(1.2g,5.9mmol)；产率91.8%；1H-NMR(CDCl3-d6,200MHz)：δ1.86(m,4H),2.45(s,3H),3.10(m,4H),6.42(br,2H),6.62-6.77(m,3H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ：200.56,143.11,139.23,121.91,118.59,117.86,113.03,48.57,28.47,25.9；分析计算C12H16N2O：C,70.56；H,7.90；N,13.71。
5-二甲基胺基-2-胺基苯乙酮(62)获自59，使用的方法同合成60，以提供橙色固体62(1.8g,10.1mmol)；产率91.5%；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ2.45(s,3H),2.71(s,6H),6.64-6.69(m,2H),6.96-7.00(m,3H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)δ：200.49,144.66,141.42,124.49,118.46,117.37,115.79,42.34,28.42
乙基2-羟基苯甲酸酯(68)。2-羟基苯甲酸(63)(5.0g,36.2mmol)的无水EtOH(150ml)溶液中加入98%H2SO4(4ml)。混合液回流4h及浓缩。残余物以二氯甲烷萃取，以硫酸镁干燥及挥发去除溶剂。粗萃物通过蒸馏法纯化，以提供无色液体68(5.85g,35.21mmol)。产率：97.25%；MS(EI,70eV)：m/z 166.2(M+)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ1.39(t,J=7.2Hz,3H),4.37(q,J=7.2,7.0Hz,2H),6.81(t,J=6.6Hz,1H),6.89(d，J=8.0Hz,1H),7.42(t,J=7.2Hz,1H),7.82(dd，J1=8.0,1.8Hz,1H),10.83(s,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ：170.20,161.64,135.56,129.89,119.06,117.53,61.40,14.18；分析计算C9H10O3：C,65.05；H,6.07。
乙基3-羟基苯甲酸酯(69)获自64，使用的方法同合成38，以提供白色固体39(3.4g,20.5mmol)；产率94.2%；mp 60-62°C；MS(EI,70eV)：m/z 166.2(M+)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ1.36(t,J=7.2Hz,3H),4.35(q,J=7.2,7.0Hz,2H),5.55(s,1H),7.07(dd，J=2.6,1.2Hz,1H),7.27(d，J=7.8Hz,1H),7.55-7.62(m,2H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ：167.15,156.07,131.50,129.69,121.36,120.36,116.36,61.43,14.23；分析计算C9H10O3：C,65.05；H,6.07。
乙基4-羟基苯甲酸酯(70)获自65，使用的方法同合成68，以提供白色固体70(5.3g,31.9mmol)；产率88.2%；mp 105-107°C；MS(EI,70eV)：m/z 166.2(M+)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ1.36(t,J=7.2Hz,3H),4.33(q,J=7.2,7.0Hz,2H),6.84(d，J=1.8Hz,1H),6.88(d，J=1.8Hz,1H),7.90(d，J=1.8Hz,1H),7.95(d，J=1.8Hz,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ：167.13,160.38,131.91,122.44,115.26,61.01,14.30；分析计算C9H10O3：C,65.05；H,6.07。
乙基3-甲氧基-4-羟基苯甲酸酯(71)获自66，使用的方法同合成68，以提供棕色液体71(6.3g,32.1mmol)；产率90.9%；MS(EI,70eV)：m/z 196.2(M+)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ1.35(t,J=7.2Hz,3H),3.93(s,3H),4.32(q,J=7.2,7.0Hz,2H),6.90(d，J=8.2Hz,1H),7.53(d，J=1.8Hz,1H),7.62(dd，J＝8.2,1.8Hz,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ：166.44,149.91,146.13,124.10,122.62,113.99,111.70,60.79,56.09,14.37；分析计算C10H12O4：C,61.22；H,6.16。
乙基2,3-二羟基苯甲酸酯(72)获自67，使用的方法同合成68，以提供白色固体72(5.4g,29.6mmol)；产率91.4%；mp 92-94°C；MS(EI,70eV)：m/z 182.2(M+)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ1.40(t,J=7.2Hz,3H),4.38(q,J=7.2,7.0Hz,2H),5.18(br,1H),6.70-7.40(m,3H),10.97(br,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ：170.38,148.90,145.00,120.55,119.71,119.45,119.10,112.63,61.61,14.13；分析计算C10H12O4：C,59.34；H,5.53。
乙基2-(苄氧基)苯甲酸酯(73)。68(5.8g,34.9mmol)的CH3CN(150ml)溶液中加入K2CO3(10.6g，76.8mmol)。混合液加入溴甲苯(6.57g,38.39mmol)，于氮气气氛下回流8h。反应混合液冷却至25℃及倒入H2O(500ml)，然后以二氯甲烷萃取。有机层以水清洗，硫酸镁干燥及挥发去除溶剂。粗产物通过蒸馏法纯化，以提供无色液体73(8.5g,33.2mmol)。产率：94.71%；MS(EI,70eV)：m/z 256.3(M+)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ1.33(t,J=7.2Hz,3H),4.35(q,J=7.2,7.0Hz,2H),5.15(s,2H),7.00(d，J=8.0Hz,2H),7.32-7.45(m,5H),7.49(d，J=8.2Hz,1H),7.82(dd，J=8.2,1.8Hz,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ：166.60,158.01,136.77,133.25,131.69,128.49,127.80,126.99,121.20,120.56,113.75,70.57,60.93,14.29；分析计算C16H16O3：C,74.98；H,6.29。
乙基3-(苄氧基)苯甲酸酯(74)获自69，使用的方法同合成73，以提供无色液体74(4.05g,15.80mmol)；产率77.3%；MS(EI,70eV)：m/z 256.3(M+)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ1.39(t,J=7.2Hz,3H),4.37(q,J=7.2,7.0Hz,2H),5.08(s,2H),7.17-7.72(m,9H)；13C-NMR(CDCl3,200MHz)δ：166.42,158.76,136.66,131.90,129.48,128.67,128.14,127.62,122.24,119.96,115.26,70.14,61.09,14.38；分析计算C16H16O3：C,74.98；H,6.29。
乙基4-(苄氧基)苯甲酸酯(75)获自70，使用的方法同合成73，以提供无色液体75(7.6g,29.6mmol)；产率92.5%；MS(EI,70eV)：m/z 256.3(M+)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ1.35(t,J=7.2Hz,3H),4.32(q,J=7.2,7.0Hz,2H),5.09(s,2H),6.95(d，J=2.0Hz,1H),6.98(d，J=2.0Hz,1H),7.31-7.41(m,5H),7.95(d，J=2.0Hz,1H),7.99(d，J=2.0Hz,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ：166.36,162.39,136.28,131.55,129.02,128.67,128.19,127.48,123.18,114.41,70.08,60.65,14.37；分析计算C16H16O3：C,74.98；H,6.29。
乙基4-(苄氧基)-3-甲氧基苯甲酸酯(76)获自71，使用的方法同合成73，以提 供棕色固体76(8.5g,29.7mmol)；产率91.5%；mp 73-75°C；MS(EI,70eV)：m/z286.4(M+)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δδ1.35(t,J=7.2Hz,3H),3.91(s,3H),4.32(q,J=7.2,7.0Hz,2H),5.18(s,2H),6.85(d，J=8.4Hz,1H),7.27-7.62(m,7H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ：166.38,152.01,149.12,136.40,128.64,128.05,127.22,123.29,112.46,70.77,60.79,56.07,14.39；分析计算C17H18O4：C,71.31；H,6.34。
乙基2,3-亚甲二氧基苯甲酸酯(77)获自72及二碘甲烷，使用的方法同合成73，以提供无色液体77(2.8g,14.4mmol)；产率87.6%；mp 90-92°C；MS(EI,70eV)：m/z 194.1(M+)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ1.35(t,J=7.2Hz,3H),4.34(q,J=7.2,7.0Hz,2H),6.04(s,2H),6.80(t,J=7.8Hz,3H),6.92(dd，J=7.8,1.4Hz,1H),7.37(dd，J=7.8,1.4Hz,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ：164.42,148.68,148.41,122.66,121.10,113.28,112.12,101.83,60.98,14.30；分析计算C10H10O4：C,61.85；H,5.19。
2-(苄氧基)苯甲酸(78)。73(4.0g,15.6mmol)的H2O(150ml)悬浮液中加入NaOH(3.1g,78.0mmol)及EtOH(5ml)。混合液回流12h及冷却至25°C。滤除固体，滤液以2N HCl酸化。收集沉淀物，并以水清洗。粗产物重结晶，以提供白色固体78(3.0g,13.2mmol)。产率：84.6%；mp 73-75°C；MS(EI,70eV)：m/z 228.3(M+)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ5.27(s,2H),7.08-7.54(m,8H),6.93(dd，J=8.0,1.8Hz,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ：165.43,157.40,135.02,134.34,133.88,129.16,127.92,122.44,118.09,113.11,72.23；分析计算C14H12O3：C,73.67；H,5.30。
3-(苄氧基)苯甲酸(79)获自74，使用的方法同合成48，以提供白色固体49(3.1g,13.6mmol)。产率：87.4%；mp 120-122°C；MS(EI,70eV)：m/z 228.3(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ3.37(br,1H),5.12(s,2H),7.19-7.50(m,9H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)δ：167.55,18.77,137.26,132.69,130.19,128.90,128.33,128.10,122.25,120.15,115.36；分析计算C14H12O3：C,73.67；H,5.30。
4-(苄氧基)苯甲酸(80)获自75，使用的方法同合成78，以提供白色固体80(6.2g,27.2mmol)。产率：92.0%；mp 195-197°C；MS(EI,70eV)：m/z 228.3(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ5.10(s,2H),6.96(d，J=2.0Hz,1H),7.00(d，J=2.0Hz,1H),7.28-7.44(m,5H),7.82(d，J=2.0Hz,1H),7.86(d，J=2.0Hz,1H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)δ：168.50,161.37,137.20,131.53,128.91,128.37,128.21,127.00,114.55,69.78；分析计算C14H12O3：C,73.67；H,5.30。
4-(苄氧基)-3-甲氧基苯甲酸(81)获自76，使用的方法同合成78，以提供白色固体81(7.6g,29.4mmol)。产率：99.5%；mp 159-162°C；MS(EI,70eV)：m/z258.3(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ3.76(s,3H),5.11(s,2H),7.10(d，J=8.4Hz,1H),7.29-7.43(m,6H),7.50(dd，J=8.4,1.8Hz,1H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)δ：167.53,152.03,149.01,136.99,128.92,128.38,123.68,123.47,112.86,112.58,70.30,55.94；分析计算C15H14O4：C,69.76；H,5.46。
2,3-亚甲二氧基苯甲酸(82)获自77，使用的方法同合成78，以提供白色固体82(2.3g,13.8mmol)。产率：96.0%；mp 188-190°C；MS(EI,70eV)：m/z 166.2(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ6.07(s,2H),7.05(d，J=8.2Hz,1H),7.25(t,J=7.6Hz,1H),7.06(dd，J=7.6,1.2Hz,1H),7.23(dd，J=7.6,1.2Hz,1H),12.95(br,1H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)δ：165.56,148.91,148.51,122.94,121.58,113.80,112.46,102.11；分析计算C8H6O4：C,57.84；H,3.64。
2-苄氧基苄酰基氯(83)。78(3.1g,13.6mmol)的无水甲苯(150ml)悬浮液中加入SOCl2(12.9g,109.1mmol)。混合液回流8h及挥发去除溶剂，以提供黄色液体83，而可直接用于下一步骤(2.55g,10.3mmol)。产率：79.07%。
3-苄氧基苄酰基氯(84)获自79，使用的方法同合成53，以提供黄色液体54，而可直接用于下一步骤(2.5g,10.1mmol)。产率：74.2%。
4-苄氧基苄酰基氯(85)获自80，使用的方法同合成53，以提供黄色液体55，而可直接用于下一步骤(2.4g,9.7mmol)。产率：79.5%。
4-苄氧基-3-甲氧基苄酰基氯(86)获自81，使用的方法同合成83，以提供棕色液体86，而可直接用于下一步骤(4.5g,16.3mmol)。产率：84.6%。
2,3-亚甲二氧基苄酰基氯(87)获自82，使用的方法同合成83，以提供白色固体87，而可直接用于下一步骤(1.7g,9.2mmol)。产率：76.5%。
2,3-二甲氧基苄酰基氯(88)获自83，使用的方法同合成53，以提供黄色液体58，而可直接用于下一步骤(2.8g,14.0mmol)。产率：84.8%。
2,5-二甲氧基苄酰基氯(89)获自84，使用的方法同合成55，以提供黄色液体59，而可直接用于下一步骤(2.3g,11.5mmol)。产率：83.5%。
N-(2-乙酰基-4-吗啉基苯基)-2-苄氧基苯甲酰胺(92)。60(1.3g,5.9mmol)的THF(150ml)溶液中加入Et3N(8ml)。混合液于0°C下搅拌，滴入83(1.7g,7.1mmol)。反应混合液于25°C下搅拌2h，倒入碎冰及以二氯甲烷萃取。萃取物以水清洗， 硫酸镁干燥及挥发去除溶剂。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CH2Cl2)，以提供黄色固体92(2.1g,4.9mmol)。产率：83.3%；mp 144-146°C；MS(EI,70eV)：m/z430.2(M+)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ2.51(s,3H),3.14(m,4H),3.87(m,4H),5.46(s,2H),6.95-7.05(m,2H),7.15(dd，J=9.2,3.0Hz,1H),7.22-7.44(m,7H),8.10(dd，J=7.6,1.8Hz,1H),8.37(d，J=9.2Hz,1H),12.25(s,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ：201.16,164.61,156.37,136.77,132.69,132.11,128.54,127.79,126.98,125.30,123.69,122.22,121.16,117.82,113.28,70.46,66.78,49.94,28.58；分析计算C26H26N2O4；C,72.54；H,6.09；N,6.51。
N-(2-乙酰基-4-吡咯烷基苯基)-2-苄氧基苯甲酰胺(93)获自61及83，使用的方法同合成92。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3/正己烷=10：1)，以提供黄色固体93(1.6g,3.9mmol)；产率76.4%；mp 160-161°C；MS(EI,70eV)：m/z414.2(M+)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ2.02(m,4H),2.51(s,3H),3.30(m,4H),5.45(s,2H),6.85-7.45(m,10H),8.1(dd，J=7.8,1.6Hz,1H),8.67(d，J=9.2Hz,1H),12.07(s,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ：201.71,164.15,156.31,143.73,136.68,132.02,128.52,127.74,12.700,125.89,124.04,121.10,117.30,113.25,112.63,70.45,47.89,28.62,25.44；分析计算C26H26N2O3；C,75.34；H,6.32；N,6.76。
N-(2-乙酰基-4-二甲基胺基苯基)-2-苄氧基苯甲酰胺(94)获自62及53，使用的方法同合成92。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl2)，以提供黄色固体94(2.2g,5.7mmol)；产率77.7%；mp 132-134°C；MS(EI,70eV)：m/z 388.2(M+)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ2.51(s,3H),2.95(s,6H),5.46(s,2H),7.00(dd，J=9.2,2.6Hz,1H),7.05-7.45(m,9H),8.10(dd，J=7.8,1.8Hz,1H),8.71(d，J=9.2Hz,1H),12.13(s,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ：201.55,164.34,156.34,146.04,136.83,132.49,132.05,130.31,128.53,127.77,127.01,125.03,123.95,123.85,121.12,118.81,114.34,113.28,70.47,41.03,28.59；分析计算C24H24N2O3；C,74.21；H,6.23；N,7.21。
N-(2-乙酰基-4-吗啉基苯基)-3-苄氧基苯甲酰胺(95)获自60及84，使用的方法同合成92。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3/正己烷=8：1)，以提供黄色固体95(1.15g,2.67mmol)；产率84.1%；mp 140-142°C；MS(EI,70eV)：m/z430.2(M+)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ2.67(s,3H),3.13(m,4H),3.9(m,4H),5.13(s,2H),6.95(m,1H),7.05(m,1H),7.22(m,1H),7.23-7.41(m,7H),8.10(m,1H), 8.37(d，J=9.2Hz,1H),12.35(s,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ：203.05,165.46,159.14,136.66,136.48,134.56,129.82,128.60,128.06,127.61,123.38,122.94,122.04,119.47,119.09,118.41,113.44,70.14,66.75,49.87,28.58；分析计算C26H26N2O4；C,72.54；H,6.09；N,6.51。
N-(2-乙酰基-4-吡咯烷基苯基)-3-苄氧基苯甲酰胺(96)获自61及84，使用的方法同合成92。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CH2Cl2/正己烷=5：1)，以提供黄色固体96(1.05g,2.53mmol)；产率74.1%；mp 131-133°C；MS(EI,70eV)：m/z414.2(M+)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ2.02(m,4H),2.67(s,3H),3.30(m,4H),5.14(s,2H),6.83-7.67(m,11H),8.78(d，J=9.2Hz,1H),12.20(s,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ：203.51,165.07,159.12,143.54,136.88,136.75,129.71,128.59,128.02,127.62,123.32,122.33,119.41,118.85,118.54,113.34,110.89,70.13,47.99,28.57,25.42；分析计算C26H26N2O3；C,75.34；H,6.32；N,6.76。
N-(2-乙酰基-4-二甲基胺基苯基)-3-(苄氧基)苯甲酰胺(97)获自62及84，使用的方法同合成92。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CH2Cl2)，以提供黄色固体97(1.6g,4.1mmol)；产率73.4%；mp 147-149°C；MS(EI,70eV)：m/z 388.2(M+)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ2.66(s,3H),2.94(s,6H),5.14(s,2H),6.83(d，J=6.4Hz,1H),7.13-7.69(m,10H),7.57-7.67(m,2H),8.80(d，J=9.2Hz,1H),12.26(s,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ：203.43,165.18,159.12,146.03,136.74,131.68,129.75,128.60,128.04,127.63,123.11,122.11,119.78,119.43,118.90,114.71,113.38,70.12,40.88,28.57；分析计算C24H24N2O3；C,74.21；H,6.23；N,7.21。
N-(2-乙酰基-4-吗啉基苯基)-4-苄氧基苯甲酰胺(98)获自60及85，使用的方法同合成92。粗产物以柱层析纯化(硅胶，EtOAc/CH2Cl2=1：2)，以提供黄色固体98(1.5g,3.5mmol)；产率64.0%；mp 172-175°C；MS(EI,70eV)：m/z 430.2(M+)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ2.67(s,3H),3.14(m,4H),3.88(m,4H),5.05(s,2H),6.99-7.43(m,9H),7.97(d，J=2.0Hz,1H),8.00(d，J=2.0Hz,1H),8.86(d，J=9.2Hz,1H),12.30(s,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ：203.13,165.27,163.55,161.66,146.00,136.37,135.19,132.83,129.28,128.67,128.17,127.48,123.68,122.71,122.01,118.62,114.86,70.13,66.70,50.09,28.63；分析计算C26H26N2O4；C,72.54；H,6.09；N,6.51。
N-(2-乙酰基-4-吡咯烷基苯基)-4-苄氧基苯甲酰胺(99)获自61及85，使用的方 法同合成92。粗产物以柱层析纯化(硅胶，EtOAc/CH2Cl2=1：4)，以提供黄色固体99(1.6g,3.9mmol)；产率71.7%；mp 175-178°C；MS(EI,70eV)：m/z 414.2(M+)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ2.03(m,4H),2.66(s,3H),3.29(m,4H),5.12(s,2H),6.84(d，J=9.2Hz,1H),7.07-6.97(m,3H),7.40-7.33(m,5H),7.98(d，J=7.6Hz,1H),8.01(d，J=3.2Hz,1H),8.78(d，J=9.2Hz,1H),12.15(s,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ：203.62,164.90,162.20,161.40,143.38,136.46,130.93,129.14,128.66,128.13,127.92,127.49,123.11,122.27,118.68,114.76,113.23,70.10,47.95,28.63,25.42；分析计算C26H26N2O3；C,75.34；H,6.32；N,6.76。
N-(2-乙酰基-4-二甲基胺基苯基)-4-(苄氧基)苯甲酰胺(100)获自62及85，使用的方法同合成92。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CH2Cl2)，以提供黄色固体100(1.7g,4.4mmol)；产率65.0%；mp 139-140°C；MS(EI,70eV)：m/z 388.2(M+)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ2.66(s,3H),2.94(s,6H),5.10(s,2H),7.00-7.06(m,3H),7.17(d，J=2.8Hz,1H),7.33-7.44(m,5H),7.97(d，J=1.6Hz,1H),8.00(d，J=1.6Hz,1H),8.80(d，J=9.2Hz,1H),12.19(s,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ：203.50,165.00,161.49,145.80,136.44,132.21,129.19,128.66,128.14,127.78,127.49,122.91,122.06,120.06,114.80,70.11,40.97,28.60；分析计算C24H24N2O3；C,74.21；H,6.23；N,7.21。
N-(2-乙酰基-4-吗啉基苯基)-4-(苄氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺(101)获自60及86，使用的方法同合成92。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CH2Cl2/正己烷=5：1)，以提供黄色固体101(1.9g,4.1mmol)；产率82.6%；mp 192-194°C；MS(EI,70eV)：m/z 460.2(M+)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ2.67(s,3H),3.13(m,4H),3.86(m,4H),5.22(s,2H),6.93(d，J=8.4Hz,1H),7.54(dd，J=9.2,2.8Hz,1H),7.30-7.45(m,6H),7.54(dd，J=8.4,2.0Hz,1H),7.61(d，J=2.0Hz,1H),8.84(d，J=9.2Hz,1H),12.15(s,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ：203.09,165.26,151.16,149.59,136.52,134.94,128.65,128.02,127.90,127.21,123.58,122.72,121.90,120.03,118.43,112.91,111.14,70.88,66.77,56.08,49.95,28.59；分析计算C27H28N2O5；C,70.42；H,6.13；N,6.08。
N-(2-乙酰基-4-吡咯烷基苯基)-4-(苄氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺(102)获自61及86，使用的方法同合成92。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CH2Cl2/正己烷=3：1)，以提供黄色固体102(2.0g,4.5mmol)；产率83.6%；mp 152-154°C；MS(EI,70eV)： m/z 444.6(M+)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ2.04(m,4H),2.66(s,3H),3.30(m,4H),3.98(s,3H),5.22(s,2H),6.84(dd，J=9.2,2.8Hz,1H),6.92(d，J=8.4Hz,1H),7.97(m,1H),7.24-7.45(m,5H),7.53(dd，J=8.4,2.0Hz,1H),7.63(d，J=2.0Hz,1H),8.77(d，J=9.2Hz,1H),12.17(s,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ：203.09,165.26,151.16,149.59,136.52,134.94,128.65,128.02,127.90,127.21,123.58,122.72,121.90,120.03,118.43,112.91,111.14,70.88,66.77,56.08,49.95,28.59；分析计算C27H28N2O4；C,72.95；H,6.35；N,6.30。
N-(2-乙酰基-4-吗啉基苯基)苯并[d][1,3]二氧环戊-4-甲酰胺(103)获自60及87，使用的方法同合成92。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3/正己烷=10：1)，以提供黄色固体103(1.06g,2.88mmol)；产率79.3%；mp 150-152°C；MS(EI,70eV)：m/z 368.5(M+)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ2.62(s,3H),3.15(m,4H),3.89(m,4H),6.17(s,2H),6.90-6.96(m,2H),7.50(dd，J=9.2,2.8Hz,1H),7.50(dd，J=6.6,2.8Hz,1H),7.38(m,1H),8.70(d，J=9.2Hz,1H),11.87(s,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ：2201.77,162.60,148.12,145.80,133.50,124.69,123.63,122.57,121.95,121.78,118.29,116.95,111.51,101.79,66.60,50.07,28.59；分析计算C20H20N2O5；C,65.21；H,5.47；N,7.60。
N-(2-乙酰基-4-吡咯烷基苯基)苯并[d][1,3]二氧环戊-4-甲酰胺(104)获自61及87，使用的方法同合成92。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CH2Cl2/正己烷=8：1)，以提供黄色固体104(0.8g,2.3mmol)；产率57.9%；mp 139-141°C；MS(EI,70eV)：m/z 352.1(M+)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ2.01(m,4H),2.61(s,3H),3.31(m,4H),6.17(s,2H),6.81-7.01(m,4H),7.50(dd，J=6.2,3.2Hz,1H),8.60(d，J=9.2Hz,1H),11.87(s,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ202.25,162.21,148.06,145.67,125.24,124.01,121.98,121.68,117.32,111.22,101.70,48.37,48.56,25.38；分析计算C20H20N2O4；C,68.17；H,5.72；N,7.95。
N-(2-乙酰基-4-吗啉基苯基)-2,3-二甲氧基苯甲酰胺(105)获自60及88，使用的方法同合成92。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3/正己烷=10：1)，以提供黄色固体105(1.5g,3.9mmol)；产率78.2%；mp 146-148°C；MS(EI,70eV)：m/z384.5(M+)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ2.61(s,3H),3.15(m,4H),3.87(m,4H),3.99(s,3H),4.05(s,3H),6.99-7.62(m,5H),8.78(d，J=9.2Hz,1H),12.15(s,1H)；13C-NMR(CDCl3,200MHz)δ201.30,164.52,152.94,147.73,146.29,133.20, 128.39,125.43,124.01,123.71,122.50,122.19,117.98,115.51,66.67,61.61,56.09,50.03,28.58；分析计算C21H24N2O5；C,65.61；H,6.29；N,7.29。
N-(2-乙酰基-4-吡咯烷基苯基)-2,3-二甲氧基苯甲酰胺(106)获自61及88，使用的方法同合成92。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CH2Cl2/正己烷=10：1)，以提供黄色固体106(1.4g,3.8mmol)；产率77.6%；mp 137-140°C；MS(EI,70eV)：m/z 368.5(M+)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ2.00(m,4H),2.59(s,3H),3.28(m,4H),3.86(s,3H),3.98(s,3H),6.74(m,4H),7.14-6.92(m,3H),7.59(dd，J=7.6,1.8Hz,1H),8.63(d，J=9.0Hz,1H),11.96(s,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ：201.83,164.07,152.92,147.66,143.71,128.76,125.96,124.00,123.94,122.46,117.32,115.24,112.79,61.58,56.08,48.03,28.59,25.39；分析计算C21H24N2O4；C,68.46；H,6.57；N,7.60。
N-(2-乙酰基-4-吗啉基苯基)-2,5-二甲氧基苯甲酰胺(107)获自60及89，使用的方法同合成92。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3/EtOAc=8：1)，以提供黄色固体107(1.67g,4.3mmol)；产率79.7%；mp 172-174°C；MS(EI,70eV)：m/z384.5(M+)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ2.61(s,3H),3.15(m,4H),3.80(s,3H),3.87(m,4H),4.07(s,3H),6.95-7.32(m,4H),7.73(d，J=2.8Hz,1H),8.78(d，J=9.2Hz,1H),12.25(s,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ201.21,164.05,153.63,151.95,146.52,132.80,125.75,123.96,122.95,122.01,119.69,117.66,115.69,112.79,66.79,56.12,55.83,49.86,28.76；分析计算C21H24N2O5；C,65.61；H,6.29；N,7.29。
N-(2-乙酰基-4-吡咯烷基苯基)-2,5-二甲氧基苯甲酰胺(108)获自61及89，使用的方法同合成92。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CH2Cl2/正己烷=8：1)，以提供黄色固体108(1.6g,4.3mmol)；产率73.8%；mp 137-140°C；MS(EI,70eV)：m/z 368.5(M+)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ2.01(m,4H),2.60(s,3H),3.29(m,4H),3.80(s,3H),4.06(s,3H),6.77(dd，J=9.2,3.0Hz,1H),6.89-6.97(m,3H),7.74(d，J=2.8Hz,1H),8.64(d，J=9.2Hz,1H),12.08(s,1H)；13C-NMR(CDCl3,200MHz)δ201.75,163.61,153.61,151.91,143.69,128.64,126.30,124.32,123.30,119.36,117.20,115.62,112.78,56.15,55.83,47.94,28.77,25.42；分析计算C21H24N2O4；C,68.46；H,6.57；N,7.60。
N-(2-乙酰基-4-吗啉基苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺(109)获自60及90，使用的方法同合成92。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CH2Cl2/正己烷=10：1)，以提供黄 色固体109(1.4g,3.9mmol)；产率72.6%；mp 158-160°C；MS(EI,70eV)：m/z354.5(M+)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ2.60(s,3H),3.12(m,4H),3.85(m,4H),4.09(s,3H),6.96-7.07(m,2H),7.13(dd，J=9.2,3.0Hz,1H),7.34-7.43(m,2H),8.14(dd，J=7.6,1.8Hz,1H),8.80(d，J=9.2Hz,1H),12.23(s,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ201.25,164.33,157.56,146.18,133.01,132.25,125.46,123.83,122.63,122.18,120.89,117.92,111.31,66.69,55.58,49.98,28.76；分析计算C20H22N2O4；C,67.78；H,6.26；N,7.90。
N-(2-乙酰基-4-吡咯烷基苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺(110)获自61及90，使用的方法同合成92。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CH2Cl2)，以提供黄色固体110(1.1g,3.3mmol)；产率83.1%；mp 168-170°C；MS(EI,70eV)：m/z 338.5(M+)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ1.96(m,4H),2.64(s,3H),3.27(m,4H),4.05(s,3H),6.81(dd，J=9.0,2.6Hz,1H),7.00-7.53(m,4H),7.96(dd，J=7.8,1.8Hz,1H),8.50(d，J=9.0Hz,1H),11.87(s,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ202.81,163.21,157.44,144.08,133.51,131.70,127.89,126.64,123.70,122.76,121.13,117.04,113.42,112.51,56.17,47.94,29.37,25.38；分析计算C20H22N2O3；C,70.99；H,6.55；N,8.28。
N-(2-乙酰基-4-吗啉基苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺(111)获自60及91，使用的方法同合成92。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CH2Cl2/EtOAc=15：1)，以提供黄色固体111(1.1g,3.1mmol)；产率76.0%；mp 185-187°C；MS(EI,70eV)：m/z354.5(M+)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ2.67(s,3H),3.13(m,4H),3.84(s,3H),3.86(m,4H),6.95(d，J=2.0Hz,1H),6.98(d，J=2.0Hz,1H),7.21(dd，J=9.2,2.8Hz,1H),7.38(d，J=2.8Hz,1H),7.97(d，J=2.0Hz,1H),8.00(d，J=2.0Hz,1H),8.85(d，J=9.2Hz,1H),12.29(s,1H)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ203.11,165.30,162.48,146.21,135.01,1229.24,127.29,123.61,122.72,121.99,118.39,113.95,66.78,55.42,49.95,28.61；分析计算C20H22N2O4；C,67.78；H,6.26；N,7.90。
N-(2-乙酰基-4-吡咯烷基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(112)获自61及91，使用的方法同合成92。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CH2Cl2/正己烷=10：1)，以提供黄色固体112(1.2g,3.5mmol)；产率72.5%；mp 174-175°C；MS(EI,70eV)：m/z338.5(M+)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：CH2Cl2/正己烷=10：1；13C-NMR(CDCl3,50MHz)δ203.60,164.95,162.25,143.27,132.19,129.12,127.67,123.10,122.24,118.74,113.87,55.39,48.02,28.60,25.38；分析计算C20H22N2O3；C,70.99；H,6.55；N,8.28。
2-(2-苄氧基苯基)-6-吗啉基喹啉-4-酮(113)。92(1.2g,2.7mmol)的1,4二氧六环(150ml)溶液中加入NaOH(0.9g,21.4mmol)。混合液回流5h，浓缩并加入10%NH4Cl(100ml)。收集沉淀物，并以水清洗及丙酮。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3：MeOH=25：1)，以提供黄色固体113(1.3g,3.2mmol)。产率：65.4%；mp 281-283°C；MS(EI,70eV)：m/z 412.4(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ3.15(m,4H),3.77(m,4H),5.12(s,2H),6.30(s,1H),7.36-7.50(m,11H),7.66(d，J=9.2Hz,1H),11.57(s,1H)；分析计算C26H24N2O3；C,75.71；H,5.86；N,6.79。
2-(2-苄氧基苯基)-6-吡咯烷基喹啉-4-酮(114)获自93，使用的方法同合成113。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3：MeOH=25：1)，以提供黄色固体114(0.7g,1.8mmol)。产率：61.1%；mp 293-295°C；MS(EI,70eV)：m/z 396.4(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ1.99(m,4H),3.34(m,4H),5.21(s,2H),6.33(s,1H),7.00-7.50(m,11H),7.68(d，J=9.0Hz,1H),11.63(s,1H)；分析计算C26H24N2O2；C,78.76；H,6.10；N,7.07。
2-(2-苄氧基苯基)-6-二甲基胺基喹啉-4-酮(115)获自94，使用的方法同合成113。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3：MeOH=25：1)，以提供黄色固体115(1.2g,1.8mmol)。产率：61.1%；mp 210-212°C；MS(EI,70eV)：m/z 370.2(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ2.91(s,6H),5.13(s,2H),6.02(s,1H),7.07(t,J=7.4Hz,1H),7.17(d，J=2.6Hz,1H),7.22-7.48(m,9H),7.53(d，J=9.2Hz,1H),11.67(s,1H)；分析计算C24H22N2O2；C,77.81；H,5.99；N,7.56。
2-(3-苄氧基苯基)-6-吗啉基喹啉-4-酮(116)获自95，使用的方法同合成113。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3：MeOH=25：1)，以提供黄色固体116(0.8g,1.9mmol)。产率：61.1%；mp 283-285°C；MS(EI,70eV)：m/z 412.4(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ3.15(m,4H),3.77(m,4H),5.12(s,2H),6.30(s,1H),7.36-7.50(m,11H),7.66(d，J＝9.2Hz,1H),11.57(s,1H)；分析计算C26H24N2O3；C,75.71；H,5.86；N,6.79。
2-(3-苄氧基苯基)-6-吡咯烷基喹啉-4-酮(117)获自96，使用的方法同合成113。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3：MeOH=25：1)，以提供黄色固体117(0.38g,0.95mmol)。产率：66.3%；mp 320-322°C；MS(EI,70eV)：m/z 396.4(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ2.07(m,4H),3.34(m,4H),5.21(s,2H),6.35(s,1H),6.87-7.49(m,10H),7.70(d，J＝9.0Hz,1H),7.78(d，J＝8.6Hz,1H),11.50(s,1H)；分析计 算C26H24N2O2；C,78.76；H,6.10；N,7.07。
2-(3-苄氧基苯基)-6-二甲基胺基喹啉-4-酮(118)获自97，使用的方法同合成113。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3：MeOH=25：1)，以提供黄色固体118(1.3g,3.5mmol)。产率：65.6%；mp 307-308°C；MS(EI,70eV)：m/z 370.2(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δδ2.91(s,6H),5.13(s,2H),6.02(s,1H),7.07(t,J＝7.4Hz,1H),7.17(d，J＝2.6Hz,1H),7.22-7.48(m,9H),7.53(d，J＝9.2Hz,1H),11.67(s,1H)；分析计算C24H22N2O2；C,77.81；H,5.99；N,7.56。
2-(4-苄氧基苯基)-6-吗啉基喹啉-4-酮(119)获自98，使用的方法同合成113。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3：MeOH=25：1)，以提供黄色固体119(0.5g,1.2mmol)。产率：52.2%；mp 320-323°C；MS(EI,70eV)：m/z 412.4(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ3.14(m,4H),3.77(m,4H),5.21(s,2H),6.24(s,1H),7.16-7.49(m,9H),7.66(d，J＝9.0Hz,1H),7.76(d，J＝8.6Hz,1H),11.48(s,1H)；分析计算C26H24N2O3；C,75.71；H,5.86；N,6.79。
2-(4-苄氧基苯基)-6-吡咯烷基喹啉-4-酮(120)获自99，使用的方法同合成113。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3：MeOH=25：1)，以提供黄色固体120(0.6g,1.5mmol)。产率：57.5%；mp 330-332°C；MS(EI,70eV)：m/z 396.2(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ1.99(m,4H),3.34(m,4H),5.21(s,2H),6.33(s,1H),7.00-7.50(m,11H),7.68(d，J=9.0Hz,1H),11.63(s,1H)；分析计算C26H24N2O2；C,78.76；H,6.10；N,7.07。
2-(4-苄氧基苯基)-6-二甲基胺基喹啉-4-酮(121)获自100，使用的方法同合成113。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3：MeOH=25：1)，以提供黄色固体121(1.2g,3.2mmol)。产率：78.7%；mp 283-285°C；MS(EI,70eV)：m/z 370.2(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ2.92(s,6H),5.17(s,2H),6.17(s,1H),7.14(d，J＝8.6Hz,2H),7.24(dd，J＝8.8,2.4Hz,1H),7.29-7.46(m,6H),7.53(d，J＝9.0Hz,1H),7.73(d，J＝8.6Hz,2H),11.38(s,1H)；分析计算C24H22N2O2；C,77.81；H,5.99；N,7.56。
2-(4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)-6-吗啉基喹啉-4-酮(122)获自101，使用的方法同合成113。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3：MeOH=25：1)，以提供黄色固体122(0.5g,1.1mmol)。产率：52.1%；mp 300-301°C；MS(EI,70eV)：m/z442.2(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ3.11(m,4H),3.74(m,4H),5.15(s,2H),6.28(s,1H),7.16(d，J＝8.2Hz,2H),7.25-7.45(m,9H),7.68(d，J＝9.0Hz,1H),11.48(br, 1H)；分析计算C27H26N2O4；C,72.28；H,5.92；N,6.23。
2-(4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)-6-吡咯烷基喹啉-4-酮(123)获自102，使用的方法同合成113。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3：MeOH=25：1)，以提供黄色固体123(1.3g,3.1mmol)。产率：65.2%；mp 304-306°C；MS(EI,70eV)：m/z426.6(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ1.99(m,4H),3.33(m,4H),3.89(s,3H),5.18(s,2H),6.25(s,1H),7.02-7.09(m,2H),7.19(d，J＝8.2Hz,1H),7.33-7.45(m,2H),7.64(d，J＝8.8Hz,1H),11.34(s,1H)；分析计算C27H26N2O3；C,76.03；H,6.14；N,6.57。
2-(苯并[d][1,3]二氧环戊-4-基)-6-吗啉基喹啉-4-酮(124)获自103，使用的方法同合成113。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3：MeOH=25：1)，以提供黄色固体124(0.5g,1.4mmol)。产率：52.6%；mp 350-352°C；MS(EI,70eV)：m/z350.5(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ3.16(m,4H),3.77(m,4H),6.15(s,2H),6.43(s,1H),7.04(d，J＝7.8Hz,1H),7.09(dd，J＝7.8,1.8Hz,1H),7.28(d，J＝7.0Hz,1H),7.40(d，J＝2.8Hz,1H),7.50(dd，J＝9.2,2.8Hz,1H),7.67(d，J＝9.2Hz,1H),11.54(s,1H)；分析计算C20H18N2O4；C,68.56；H,5.18；N,8.00。
2-(苯并[d][1,3]二氧环戊-4-基)-6-吡咯烷基喹啉-4-酮(125)获自104，使用的方法同合成113。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3：MeOH=25：1)，以提供黄色固体125(0.2g,0.6mmol)。产率：52.6%；mp 330-332°C；MS(EI,70eV)：m/z334.4(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ1.95(m,4H),3.16(m,4H),6.11(s,2H),6.25(s,1H),6.96-7.06(m,2H),7.19(d，J＝6.8Hz,1H),7.57(d，J＝9.0Hz,1H),11.39(s,1H)；分析计算C20H18N2O3；C,71.84；H,5.43；N,8.38。
2-(2,3-二甲氧基苯基)-6-吗啉基喹啉-4-酮(126)获自105，使用的方法同合成113。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3：MeOH=25：1)，以提供黄色固体126(0.5g,1.4mmol)。产率：52.5%；mp 235-236°C；MS(EI,70eV)：m/z 366.5(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ3.11(m,4H),3.60(s,3H),3.83(m,4H),3.96(s,3H),5.98(s,1H),6.96-7.447(m,5H),7.54(d，J＝9.6Hz,1H),11.63(s,1H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)δ176.63,153.13,147.90,147.02,146.66,134.72,129.90,126.00,124.84,123.01,121.98,119.96,114.93,108.72,107.52,66.53,61.13,56.43,49.47；分析计算C21H22N2O4；C,68.84；H,6.05；N,7.65。
2-(2,3-二甲氧基苯基)-6-吡咯烷基喹啉-4-酮(127)获自106，使用的方法同合成113。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3：MeOH=25：1)，以提供黄色固体127(0.3 g,0.9mmol)。产率：52.5%；mp 258-260°C；MS(EI,70eV)：m/z 350.5(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ1.95(m,4H),3.23(m,4H),3.60(s,3H),3.84(s,3H),5.92(s,1H),6.97-7.19(m,5H),7.54(d，J＝8.4Hz,1H),11.48(s,1H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)δ176.49,153.13,146.67,146.07,144.85,132.16,126.71,124.78,122.02,119.99,119.12,114.77,107.83,103.18,61.10,56.43,48.11,25.44；分析计算C21H22N2O3；C,71.98；H,6.33；N,7.99。
2-(2,5-二甲氧基苯基)-6-吗啉基喹啉-4-酮(128)获自107，使用的方法同合成113。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3：MeOH=25：1)，以提供黄色固体128(0.7g,1.9mmol)。产率：61.2%；mp 275-277°C；MS(EI,70eV)：m/z 366.2(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ3.14(m,4H),3.75(m,10H),6.03(s,1H),7.03-7.49(m,5H),7.67(d，J＝9.0Hz,1H),11.57(s,1H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)δ176.67,153.49,150.98,147.80,147.00,134.68,125.97,124.87,122.89,119.92,116.57,113.71,108.93,107.46,66.53,56.64,49.45；分析计算C21H22N2O4；C,68.84；H,6.05；N,7.65。
2-(2,5-二甲氧基苯基)-6-吡咯烷基喹啉-4-酮(129)获自108，使用的方法同合成113。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3：MeOH=25：1)，以提供黄色固体129(0.9g,0.9mmol)。产率：59.2%；mp 272-274°C；MS(EI,70eV)：m/z 350.2(M+)；IR(KBr)：1606.77(C=O),2978.22(-NH)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ1.95(m,4H),3.25(m,4H),3.71(s,3H),3.72(s,3H),5.94(s,2H),6.99-7.11(m,5H),7.49(d，J＝8.6Hz,1H),11.43(s,1H)；分析计算C21H22N2O3；C,71.98；H,6.33；N,7.99。
2-(2-甲氧基苯基)-6-吗啉基喹啉-4-酮(130)获自109，使用的方法同合成113。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3：MeOH=25：1)，以提供黄色固体130(0.6g,1.8mmol)。产率：57.5%；mp 262-264°C；MS(EI,70eV)：m/z 336.5(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ3.10(m,4H),3.74(m,4H),3.76(s,3H),5.97(s,1H),7.05(t,J＝7.6Hz,1H),7.16(d，J＝8.2Hz,1H),7.40-7.54(m,5H),11.55(s,1H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)δ176.61,156.96,147.79,147.42,134.82,131.73,130.69,125.89,124.39,122.89,121.06,119.97,112.34,108.85,107.44,66.54,56.16,49.48；分析计算C20H20N2O3；C,71.41；H,5.99；N,8.33。
2-(2-甲氧基苯基)-6-吡咯烷基喹啉-4-酮(131)获自110，使用的方法同合成113。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3：MeOH=25：1)，以提供黄色固体131(0.7 g,2.2mmol)。产率：62.3%；mp 312-313°C；MS(EI,70eV)：m/z 320.2(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ1.98(m,4H),3.25(m,4H),3.77(s,3H),5.91(s,1H),7.00-7.51(m,7H),11.43(s,1H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)δ176.58,156.97,146.43,144.75,132.13,131.60,130.69,126.65,124.53,121.04,119.93,119.05,112.33,108.03,103.16,56.15,48.09,25.45；分析计算C20H20N2O2；C,74.98；H,6.29；N,8.74。
2-(4-甲氧基苯基)-6-吗啉基喹啉-4-酮(132)获自111，使用的方法同合成113。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3：MeOH=25：1)，以提供黄色固体132(0.5g,1.8mmol)。产率：65.9%；mp 302-304°C；MS(EI,70eV)：m/z 336.2(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ3.10(m,4H),3.74(m,4H),3.80(s,3H),6.22(s,1H),7.06(d，J＝8.8Hz,2H),7.38(d，J＝2.4Hz,1H),7.43(dd，J＝9.2,2.8Hz,1H),7.64(d，J＝9.2Hz,1H),7.74(d，J＝8.8Hz,2H),11.45(s,1H)；分析计算C20H20N2O3；C,71.41；H,5.99；N,8.33。
2-(4-甲氧基苯基)-6-吡咯烷基喹啉-4-酮(133)获自112，使用的方法同合成113。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3：MeOH=25：1)，以提供黄色固体133(0.4g,1.2mmol)。产率：74.0%；mp 312-313°C；MS(EI,70eV)：m/z 320.2(M+)；分析计算C20H20N2O2；C,74.98；H,6.29；N,8.74。
2-(2-羟基苯基)-6-吗啉基喹啉-4-酮(134)。113(0.4g,1.0mmol)的MeOH(400ml)悬浮液，在存在有10%Pd/C(0.1g)的情况下于25℃氢化3hr。滤除催化剂及挥发滤液去除溶剂。粗产物以柱层析纯化(SiO2,CHCl3：MeOH=25：1)，以提供黄色固体134(0.3g,0.9mmol)。产率：81.5%；mp 290-291°C；MS(EI,70eV)：m/z322.2(M+)；IR(KBr)：1612.56(C=O),2969.54(-NH)cm-1；1H-NMR(MeOD-d4,400MHz)δ3.30(m,4H),3.87(m,4H),4.48(s,1H),6.64(s,1H),7.02(d，J＝8.8Hz,1H),7.04(d，J＝8.8Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.60(d，J＝8.8Hz,2H),7.65(d，J＝2.0Hz,1H),7.72(d，J＝9.2Hz,1H)；分析计算C19H18N2O3；C,70.79；H,5.63；N,8.69。
2-(2-羟基苯基)-6-吡咯烷基喹啉-4-酮(135)获自114，使用的方法同合成134。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3：MeOH=25：1)，以提供黄色固体135(0.2g,0.7mmol)。产率：86.6%；mp 304-306°C；MS(EI,70eV)：m/z 306.2(M+)；IR(KBr)：1612.56(C=O),2969.54(-NH)cm-1；1H-NMR(MeOD-d4,400MHz)：δ3.25(m,4H),3.87(m,4H),6.29(s,1H),6.87(d，J＝3.2Hz,1H),6.91(dd，J＝8.8,3.2Hz,1H),7.03(d， J＝8.8Hz,1H),7.45(d，J＝2.8Hz,1H),7.48(dd，J＝9.2,2.8Hz,1H),7.61(d，J＝9.2Hz,1H),9.45(br,1H),11.72(br,1H)；分析计算C19H18N2O2；C,74.49；H,5.92；N,9.14。
2-(2-羟基苯基)-6-二甲基胺基喹啉-4-酮(136)获自115，使用的方法同合成134。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3：MeOH=25：1)，以提供黄色固体136，产率：86.6%；mp 296-298°C；MS(EI,70eV)：m/z 280.1(M+)；IR(KBr)：1597.13(C=O),2908.78(-NH)cm-1；1H-NMR(MeOD-d4,200MHz)δ3.02(s,6H),6.56(s,1H),6.92-6.99(m,2H),7.27-7.38(m,3H),7.50(dd，J＝8.2,1.8Hz,1H),7.60(d，J＝8.2Hz,1H)；分析计算C17H16N2O2；C,72.84；H,5.75；N,9.99。
2-(3-羟基苯基)-6-吗啉基喹啉-4-酮(137)获自116，使用的方法同合成134。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3：MeOH=25：1)，以提供黄色固体81a(0.3g,0.9mmol)。产率：89.7%；mp 357-360°C；MS(EI,70eV)：m/z 322.2(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ3.13(m,4H),3.75(m,4H),6.20(s,1H),6.81(d，J＝7.8Hz,1H),7.15-7.22(m,2H),7.33(d，J＝7.8Hz,1H),7.43(d，J＝2.6Hz,1H),7.48(dd，J＝9.0,2.6Hz,1H),7.69(d，J＝9.0Hz,1H),9.86(s,1H),11.56(s,1H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)δ176.78,158.20,149.47,147.95,136.28,134.96,130.59,125.97,122.95,120.39,118.36,117.63,114.38,107.24,106.22,66.52,49.32,43.47；分析计算C19H18N2O3；C,70.79；H,5.63；N,8.69。
2-(3-羟基苯基)-6-吡咯烷基喹啉-4-酮(138)获自117，使用的方法同合成134。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3：MeOH=25：1)，以提供黄色固体138(0.14g,0.45mmol)。产率：90.9%；mp 364-367°C；MS(EI,70eV)：m/z 306.3(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ1.80(m,4H),3.29(m,4H),6.14(s,1H),6.92(d，J＝7.0Hz,1H),7.02(d，J＝7.0Hz,1H),7.09(dd，J＝9.2,2.4Hz,1H),7.15-7.21(m,2H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),7.65(d，J＝9.2Hz,1H),9.84(s,1H),11.46(s,1H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)δ176.78,158.20,149.47,147.95,136.28,134.96,130.59,125.97,122.95,120.39,118.36,117.63,114.38,107.24,106.22,66.52,49.32,43.47；分析计算C19H18N2O2；C,74.49；H,5.92；N,9.14。
2-(3-羟基苯基)-6-二甲基胺基喹啉-4-酮(139)获自118，使用的方法同合成134。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3：MeOH=25：1)，以提供黄色固体139(0.4g,1.4mmol)。产率：75.6%；mp 342-344°C；MS(EI,70eV)：m/z 280.1(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ2.93(s,6H),6.23(s,1H),6.92(d，J＝8.0Hz,1H),7.16-7.35(m,6H),7.70(d，J＝9.2Hz,1H),9.93(s,1H),11.46(s,1H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)δ175.86,158.25,148.99,147.63,136.34,133.33,130.52,126.09,120.64,120.22,118.32,117.58,114.39,105.55,103.94,38.69；分析计算C17H16N2O2；C,72.84；H,5.75；N,9.99。
2-(4-羟基苯基)-6-吗啉基喹啉-4-酮(140)获自119，使用的方法同合成134。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3：MeOH=25：1)，以提供黄色固体140(0.1g,0.3mmol)。产率：64.5%；mp 340-342°C；MS(EI,70eV)：m/z 322.2(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ3.16(m,4H),3.74(m,4H),6.24(s,1H),6.95(d，J＝8.6Hz,2H),7.40(d，J＝2.6Hz,1H),7.45(dd，J＝9.0,2.6Hz,1H),7.69(d，J＝9.0Hz,3H),10.05(s,1H),11.50(br s,1H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)δ176.38,159.90,149.38,147.81,135.04,129.15,125.76,125.31,122.78,120.23,116.18,107.35,105.34,66.54,49.37；分析计算C19H18N2O3；C,70.79；H,5.63；N,8.69。
2-(4-羟基苯基)-6-吡咯烷基喹啉-4-酮(141)获自120，使用的方法同合成134。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3：MeOH=25：1)，以提供黄色固体141(0.1g,0.7mmol)。产率：64.9%；mp 304-306°C；MS(EI,70eV)：m/z 306.3(M+)；IR(KBr)：1613.52(C=O),3132.53(-NH),3438.26(-OH)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ2.02(m,4H),3.37(m,4H),6.93(s,1H),7.04(d，J＝8.4Hz,2H),7.42(dd，J＝9.2,2.0Hz,1H),7.76(d，J＝8.4Hz,1H),7.83(d，J＝8.4Hz,2H),8.14(d，J＝9.2Hz,1H),10.48(s,1H)；分析计算C19H18N2O2；C,74.49；H,5.92；N,9.14。
2-(4-羟基苯基)-6-二甲基胺基喹啉-4-酮(142)获自121，使用的方法同合成134。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3：MeOH=25：1)，以提供黄色固体142，产率：74.2%；mp 321-323°C；MS(EI,70eV)：m/z 280.1(M+)；IR(KBr)：1617.38(C=O),3132.53(-NH)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ3.03(s,6H),7.01(d，J＝8.6Hz,2H),7.08(d，J＝2.8Hz,1H),7.40(d，J＝6.0Hz,1H),7.64(dd，J＝9.4,2.6Hz,1H),7.84(d，J＝8.8Hz,2H),8.22(d，J＝9.4Hz,1H),11.30(br,1H),14.35(br,1H)；分析计算C17H16N2O2；C,72.84；H,5.75；N,9.99。
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-吗啉基喹啉-4-酮(143)获自122，使用的方法同合成134。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3：MeOH=25：1)，以提供黄色固体143(0.15g,0.3mmol)。产率：63.0%；mp 297-299°C；MS(EI,70eV)：m/z 352.1(M+)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ3.15(m,4H),3.77(m,4H),3.88(s,3H),6.28(s,1H),6.92(d，J＝8.2Hz,1H),7.27(dd，J＝8.2,1.8Hz,1H),7.33(d，J＝1.8Hz,1H),7.43(d，J＝2.6Hz,1H),7.47(dd，J＝8.8,2.6Hz,1H),7.67(d，J＝8.8Hz,1H),9.60(s,1H),11.40(s, 1H)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)δ176.85,149.22,148.29,147.75,137.15,134.84,125.98,125.64,122.71,120.63,120.00,116.13,111.65,107.50,105.68,66.55,56.31,49.37；分析计算C20H20N2O4；C,68.17；H,5.72；N,7.95。
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-吡咯烷基喹啉-4-酮(144)获自123，使用的方法同合成134。粗产物以柱层析纯化(硅胶，CHCl3：MeOH=25：1)，以提供黄色固体144，产率：63.7%；mp 310-312°C；MS(EI,70eV)：m/z 336.2(M+)；IR(KBr)：1605.81(C=O),3163.39(-NH)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ2.04(m,4H),3.25(m,4H),3.85(s,3H),6.19(s,1H),6.89(d，J＝8.2Hz,1H),6.98(d，J＝2.6Hz,1H),7.03(dd，J＝8.2,2.6Hz,1H),7.22(dd，J＝8.8,2.6Hz,1H),7.30(d，J＝2.6Hz,1H),7.61(d，J＝8.8Hz,1H),9.53(s,1H),11.27(s,1H)；分析计算C20H20N2O3；C,71.41；H,5.99；N,8.33。
二苄基3-(4-氧代-6-(吡咯啉啶-1-基)-1,4-二氢喹啉-2-基)苯基磷酸酯(146)。138(0.61g,2.0mmol)的无水THF(20mL)搅拌溶液中，于0±1°C下加入NaH(500mg,12.5mmol)，待混合液搅拌1hr，加入焦磷酸四苄酯(46)(2.15g,4.0mmol)并持续搅拌30min。过滤反应混合液，并以二氯甲烷清洗。于低于30°C下真空浓缩滤液，以提供粗产物(145)。然后，于无水MeOH(50mL)的粗产物，于25°C下搅拌24h。收集沉淀物，并以柱层析纯化(SiO2,CH2Cl2：EtOAc=3：7)，以提供146(0.37g,0.65mmol)。黄色固体；产率：32.7%；mp 169-171°C；MS(ESI)：m/z 567.4(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ1.97(m,4H),3.27(m,4H),5.04(s,2H),5.09(s,2H),6.39(s,1H),6.93(dd，J＝9.0,2.6Hz,1H),7.05(d，J＝7.8Hz,1H),7.19-7.46(m,14H),7.52(d，J＝8.8Hz,1H)；分析(C33H31N2O5P)C,H,N。
3-(4-氧代-6-(吡咯啉啶-1-基)-1,4-二氢喹啉-2-基)苯基二氢磷酸酯(147)。146(200mg,0.36mmol)的无水MeOH(10mL)悬浮液，在存在有10%Pd/C(100mg)的情况下于25°C氢化20min。收集催化剂及沉淀物，并溶解于10%NaHCO3溶液，然后过滤。滤液以HCl稀释水溶液酸化，并收集沉淀物，再以丙酮清洗，以提供147(97mg,0.25mmol)。黄色固体；产率：69.8%；mp>300°C；MS(ESI)：m/z387.1(M+H)+；1H-NMR(D2O+NaOD,200MHz)：δ1.78(m,4H),3.08(m,4H),6.70(s,1H),7.12-7.20(m,3H),7.28(t,J=7.8Hz,1H),7.40(d，J＝7.6Hz,1H),7.49(s,1H),7.61(d，J＝9.8Hz,1H)；分析(C19H19N2O5P)C,H,N。
II-2.抗癌活性
体外测试
HL-60、Hep 3B、H460、MES-SA、MES-SA/D x5及Detroit 551细胞以空白载体或待测化合物处理48h。细胞生长率以MTT(3-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴化物)减量分析测定，待培养48h后，以设有570nm滤光片的ELISA读取仪测量细胞生长率，并计算待测化合物的IC50值。
结果
B-1系列的化合物如下所示：
表2显示B-1系列的化合物可以抑制人类癌细胞增殖。
表2
*：癌细胞以待测化合物处理48小时
B-2系列的化合物如下所示：
表3显示B-2系列的化合物抑制人类癌细胞增殖。
表3
*：癌细胞以待测化合物处理48小时
B-3系列的化合物如下所示：
表4显示B-3系列的化合物抑制人类癌细胞增殖。
表4
*：癌细胞以待测化合物处理48小时
体内抗肿瘤活性分析
Hep-3B肿瘤细胞株购自美国典型培养物保藏中心(ATCC HB-8064,人类卵巢癌细胞)。培养基含90%DMEM、10%胎牛血清及含1%青霉素-链霉素。肿瘤细胞于37°C下含5% CO2的气体环境内培养。
用于本研究的Balb/c裸鼠为公裸鼠、4-6周大且重18–20g，来自国家动物中心。实验从头至尾所有动物皆居住于无特定病原(SPF)条件下的独立通风鼠笼架(IVC Racks,36 Mini isolator system)内，各个鼠笼(in cm,26.7长×20.7宽×14.0高)以灭菌釜灭菌，并容纳8只小鼠，然后动物们维持在卫生环境及受控温度(20–24°C)及湿度(40%–70%)下，以12小时光照/黑暗循环，并让动物具有随时可享用的无菌饲料及无菌水。此实验内所有况状，即动物的眷养、实验及弃置，皆根据实验动物的照料与使用手则(National Academy Press,Washingto然后，D.C.,1996)进行。
于人类卵巢癌细胞株(Hep-3B,ATCC HB-8064)的公Balb/c裸鼠异种移植肿瘤模式内，以9%(w/v)NaHCO3溶液配制的化合物147，剂量为7.5、15及30mg/kg(静脉注射或口服，一天一次)，每周五天连续投药四周，并于第28天停止。监控肿瘤尺寸、体重，并持续纪录28天。0.1ml内2x106细胞的人类卵巢癌细胞(HEP-3B,ATCC HB-8064)皮下注射入小鼠腹胁，当肿瘤体积成长达>100mm3(以第0天为基准估算)，含肿瘤动物则分成数个群组(各群组含6只动物)供后续研究。
于28天实验期间，每7天测量及纪录体重及肿瘤尺寸。根据下式：长×(宽)2×0.5(mm3)，估算肿瘤体积(mm3)。肿瘤生长抑制效果以T/C(治疗组/对照组)表示，其系根据下式计算：T/C=(Tn-T0)/(Cn-C0)x100%(T0：治疗组第0天的肿瘤体积；Tn：治疗组第n天的肿瘤体积；C0：对照组第0天的肿瘤体积；Cn：对照组第n天的肿瘤体积)。
结果
于Hep3B异种移植裸鼠模式中，通过口服(po)7.5、15及30mg/kg/天的剂量，评估138的单磷酸酯(147)，结果如图6(A-C)所示，化合物147诱发Hep3B肿瘤成长随剂量及时间而受到抑制。剂量为7.5mg/kg时，147对Hep3B的抑制活性超出10mg/kg/天的阿霉素(doxorubicin)；147剂量为30mg/kg时，Hep3B肿瘤重量减少至 对照组的26.3%(图6B)。抗肿瘤评估期间，治疗组与对照组小鼠体重没有明显变化(图6C)。比较不同投药途径的147抗肿瘤活性，显示静脉注射途径通常有比口服途径好一点的抗肿瘤活性(图7A~7C)。
III.C系列
化学合成
目标化合物153的合成流程步骤说明于流程11。起始2-胺基-4,5-亚甲二氧基-苯乙酮(148)先与萘基-1-羰基氯(149)反应，以提供N-(6-乙酰基-1,3-苯并二氧环戊-5-基)萘基-1-甲酰胺(150)。然后，中间体(150)在存在有NaOH的情况下于二氧六环进行环化反应，以获得2-(1-萘基)-6,7-亚甲二氧基喹啉-4-酮(151)。化合物151在存在有NaH的情况下于THF中先与焦磷酸四苄酯反应，生成二苄基2-(1-萘基)-6,7-亚甲二氧基喹啉-4-基磷酸酯(152)。化合物152然后于MeOH进行催化性氢化反应，以提供其焦磷酸(153)。
试剂及条件：(a)甲苯/三乙胺，22-25°C；(b)t-BuOK/t-BuOH，回流；
(c)磷酸四苄酯，NaH/THF；(d)H2，Pd/C，MeOH
流程11
目标化合物158的合成步骤流程说明于流程12。起始2-胺基-4,5-亚甲二氧基苯乙酮(148)先与苯并[b]呋喃-3-羰基氯(154)反应，以提供N-(6-乙酰基-1,3-苯并二氧环戊-5-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺(155)。然后，中间体(155)在存在有NaOH的情况下于二氧六环进行环化反应，以获得2-(3-苯并[b]呋喃基)-6,7-亚甲二氧基喹啉-4-酮(156)。化合物156在存在有NaH的情况下于THF中先与焦磷酸四苄酯反应，生成二苄基2-(3-苯并[b]呋喃基)-6,7-亚甲二氧基喹啉-4-基磷酸酯(157)。化合物 157然后于MeOH进行催化性氢化反应，以提供其焦磷酸(158)。
试剂及条件：(a)甲苯/三乙胺，22-25°C；(b)t-BuOK/t-BuOH，回流；
(c)磷酸四苄酯，NaH/THF；(d)H2，Pd/C，MeOH
流程12
实施例
一般实验流程步骤。所有试剂及溶剂由市面获得及无须进一步纯化即可使用。反应以薄层层析法监控，其系使用具荧光指示剂的莫克(Merck)板(TLC硅胶60F254)。接着吸附物质进行柱层析：硅胶60(Merck，颗粒尺寸0.063-0.200mm)。于Yanaco MP-500D熔点仪器判定熔点且未修正。IR光谱记录于ShimadzuIR-Prestige-21光谱仪(KBr压片)，NMR光谱获于Bruker Avance DPX-200 FT-NMR光谱仪(于CDCl3或DMSO)。所使用的以下缩写为：s为单谱线；d为双重谱线；t为三重谱线；q为四重谱线；dd为双重双谱线，以及m为多重谱线。EI-MS光谱以HP 5995 GC-MS仪测量，ESI-MS光谱以Finnigan LCQ离子阱质谱仪(TSQQuantum,Thermo Finnigan Corporation,San Jose,CA)测量。于Perkin-Elmer 2400系列II CHNS/O分析仪上进行元素分析(C、H及N)，且结果落于计算值的±0.4%以内。
N-(6-乙酰基-1,3-苯并二氧环戊-5-基)萘基-1-甲酰胺(150)。149(5.0mmol)的200mL干燥甲苯溶液中加入三乙胺(4mL)及2-胺基-4,5-亚甲二氧基苯乙酮(148)(5mmol)。混合液于20±2°C下搅拌24h，然后挥发去除溶剂。残余物以丙酮及EtOH清洗，然后自丙酮或EtOH重结晶，以形成150。产物为灰白色固体；mp 143-144°C；ESI-MS(正离子模式)：m/z 334[M+H]+；1H-NMR(400MHz, DMSO-d6,δ)：2.59(3H,s),6.20(2H,s),7.60-7.68(4H,m),7.87(1H,d,J=7.2Hz),8.05-8.07(1H,m),8.15(1H,d,J=8.0Hz),8.33-8.38(2H,m),12.52(1H,s)；IR(KBr)：1647,1672(C=O)cm-1。
2-(1-萘基)-6,7-亚甲二氧基喹啉-4-酮(151)。150(2.95mmol)的叔丁醇(100mL)悬浮液中加入叔丁醇钾(1.66g,14.7mmol)。混合液于氩气下回流12h，冷却后倒入10%氯化铵溶液(100mL)。收集固体沉淀物，且以EtOH清洗。粗产物以快速层析法纯化(硅胶，CH2Cl2：EtOH 16：1-10：1)。自150所获产率为52%，产物为灰白色固体；mp>350°C；ESI-MS(正离子模式)：m/z 316[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：6.08(1H,s),6.15(2H,s),7.03(1H,s),7.46(1H,s),7.56-7.63(2H,m),7.63-7.70(2H,m),7.83(1H,d,J=7.6Hz),8.06(1H,d,J=7.6Hz),8.11(1H,d,J＝7.6Hz),11.90(1H,s)。IR(KBr)：1653(C=O)cm-1；分析计算C20H13NO3：C,76.18；H,4.16；N,4.44，实际值：C,75.60；H,3.94；N,4.29。
二苄基2-(1-萘基)-6,7-亚甲二氧基喹啉-4-基磷酸酯(152)。151(1.20g,3.81mmol)的无水MeOH(10mL)悬浮液于25°C下搅拌24h。收集沉淀物，并以硅胶柱层析纯化，其中使用正己烷及EtOAc流洗，以提供152。橙色油状物；产率：63.7%；ESI-MS(正离子模式)：m/z 576[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,500MHz)：δ5.21(4H,dd,J=8.30,8.15Hz),6.17(2H,s),7.23(1H,s),7.28-7.37(9H,m),7.40-7.60(7H,m),7.95(2H,m),8.09(1H,d,J=8.20Hz)。
2-(1-萘基)-6,7-亚甲二氧基喹啉-4-基二氢磷酸酯(153)。152(894.8mg,1.55mmol)的无水MeOH(40mL)悬浮液，在存在有10%Pd/C(456.7mg)的情况下于25°C氢化15min。收集催化剂及沉淀物，并溶解于10%NaHCO3溶液，然后过滤。滤液以HCl稀释水溶液酸化，并收集沉淀物，再以丙酮清洗，以提供153。黄色固体；产率：94.1%；ESI-MS(Negative mode)：m/z 394[M-H]-；1H-NMR(D2O+NaOD,500MHz)：δ6.13(2H,s),7.26(1H,s),7.50(1H,ddd,J=8.23,7.33,1.20Hz),7.55-7.58(2H,m),7.62-7.70(3H,m),7.98(1H,d,J=8.53Hz),8.02(1H,d,J=8.96Hz)；13C-NMR(D2O+NaOD,125MHz)：δ98.65,102.15,103.54,109.80,110.00,118.35,125.66,126.37,126.84,127.40,128.34,128.97,130.89,133.50,138.15,146.58,147.34,151.27,158.15,158.23。
N-(6-乙酰基-1,3-苯并二氧环戊-5-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺(155)。154(5.0mmol)的200mL干燥甲苯溶液中加入三乙胺(4mL)及2-胺基-4,5-亚甲二氧基苯 乙酮(148)(5mmol)。混合液于20±2°C下搅拌24h，然后挥发去除溶剂。残余物以丙酮及EtOH清洗，然后以丙酮或EtOH重结晶，以形成155。产物为淡黄色固体；mp 144-145°C；ESI-MS(正离子模式)：m/z 324[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ2.63(3H,s),6.19(2H,s),7.41-7.50(2H,m),7.68(1H,s),7.75(1H,dd,J=1.6,6.8Hz),8.15(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.27(1H,s),8.71(1H,s),12.63(1H,s)；IR(KBr)：1635,1677(C=O)cm-1。
2-(3-苯并[b]呋喃基)-6,7-亚甲二氧基喹啉-4-酮(156)。155(2.95mmol)的叔丁醇(100mL)悬浮液中加入叔丁醇钾(1.66g,14.7mmol)。混合液于氩气下回流12h，冷却后倒入10%氯化铵溶液(100mL)。收集固体沉淀物，且以EtOH清洗。粗产物以快速层析法纯化(硅胶，CH2Cl2：EtOH 16：1-10：1)。产物为淡黄色固体，自155的产率为17%；mp>315°C；ESI-MS(正离子模式)：m/z 306[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ6.12(2H,s),6.49(1H,s),7.13(1H,s),7.36-7.45(3H,m),7.69(1H,d,J=8.0Hz),8.14(1H,s),8.52(1H,s)；IR(KBr)：1626(C=O)cm-1；分析计算C18H11NO4：C,70.82；H,3.63；N,4.59，实际值：C,70.52；H,3.95；N,4.21。
二苄基2-(3-苯并[b]呋喃基)-6,7-亚甲二氧基喹啉-4-基磷酸酯(157)。151(0.04g,0.13mmol)的无水四氢呋喃(40mL)搅拌溶液中，于0±1°C下加入NaH 60%(于矿物油中)(48.0mg,2.0mmol)。待混合液搅拌1h，加入焦磷酸四苄酯(139.8mg,0.26mmol)及持续搅拌60min。过滤反应混合液并以四氢呋喃清洗。于低于30°C下真空浓缩滤液。残余物以柱层析纯化(SiO2,正己烷/EtOAc)，以提供157。产物为白色固体，自156的产率：86.8%；ESI-MS(正离子模式)：m/z 566[M+H]+；1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ5.24(4H,dd,J=9.5,9.5Hz),6.15(2H,s),7.16(1H,s),7.34-7.42(12H,m),7.45(1H,s),7.58(1H,d,J=9.5Hz),7.59(1H,s),8.02(1H,s),8.47(1H,d,J=7.5Hz)；13C-NMR(D2O+NaOD,125MHz)：70.67,70.63,97.30,100.00,101.87,105.93,106.72,111.48,116.94,121.76,122.62,123.51,124.82,125.66,128.20,128.72,128.96,134.98,144.59,147.92,148.43,150.97,151.43,153.47,156.06。
2-(3-苯并[b]呋喃基)-6,7-亚甲二氧基喹啉-4-基二氢磷酸酯(158)。157(80.1mg,0.14mmol)的无水MeOH(40mL)悬浮液在存在有10%Pd/C(40.0mg)情况下于25°C氢化15min。收集催化剂及沉淀物，并溶解于10%NaHCO3溶液，然后过滤。滤液以HCl稀释水溶液酸化，并收集沉淀物，再以丙酮清洗，以提供158。产物 为白色固体；产率：46.3%；ESI-MS(正离子模式)：m/z 386[M+H]+,408[M+Na]+；ESI-MS(Negative mode)：m/z 384[M-H]-；1H-NMR(D2O+NaOD,500MHz)：δ6.12(2H,s),7.32(1H,s),7.42(2H,m),7.56(1H,s),7.63(1H,d,J=8.0Hz),7.78(1H,s),8.29(1H,d,J=7.0Hz),8.40(1H,s)。
III-2.抗癌活性
体外测试
MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴化物)分析。HL-60、HCT-116、A549、Hep 3B、KB、Kb-VIN及DU145细胞以待测化合物处理一预定时间，待处理完成后，以PBS清洗细胞一次，MTT(Sigma,St.Louis,MO,USA)培养2h。甲瓒(formazan)沉淀物溶解于150μL的DMSO并以ELISA读取仪测量570nm的吸光值。
结果
表5显示151及156体外细胞毒性测试的IC50(μM)值。
表5
*未分析
IV.D系列
化学合成
化合物159遵照流程13的合成方法衍生出磷酸酯(169)。如其所示，自159以步骤a-d获得的3-(苄氧基)-5-甲氧基苄酰基氯(163)，与2-胺基-4,5-亚甲二氧基苯乙酮(148)于THF/三乙胺反应，以提供N-(6-乙酰基苯并[d][1,3]二氧环戊-5-基)-3-(苄氧基)-5-甲氧基苯甲酰胺(164)。化合物164进一步于NaOH/1,4-二氧六环中回流，生成165。接着，遵循步骤g-j，获得白色固体的目标化合物169。
试剂及条件：(a)苄溴、K2CO3、丙酮；(b)碘甲烷、K2CO3、丙酮；(c)NaOH、水、乙醇；(d)亚硫酰氯、二甲基甲酰胺、甲苯；(e)THF/三乙胺、22-25°C；(f)NaOH、1,4-二氧六环、回流；(g)H2、Pd/C、MeOH；(h)焦磷酸四苄酯、NaF/THF；(i)MeOH，48hrs；(j)H2、Pd/C、MeOH
流程13
实施例
一般实验流程步骤。所有试剂及溶剂由市面获得及无须进一步纯化即可使用。反应以薄层层析法监控，其系使用具荧光指示剂的莫克(Merck)板(TLC硅胶60F254)。接着吸附物质进行柱层析：硅胶60(Merck，颗粒尺寸0.063-0.200mm)。于Yanaco MP-500D熔点仪器判定熔点且未修正。IR光谱记录于ShimadzuIR-Prestige-21光谱仪(KBr压片)，NMR光谱获于Bruker Avance DPX-200FT-NMR光谱仪(于CDCl3或DMSO)。所使用的以下缩写为：s为单谱线；d为双重谱线；t为三重谱线；q为四重谱线；dd为双重双谱线，以及m为多重谱线。EI-MS光谱以HP 5995 GC-MS仪测量，ESI-MS光谱以Finnigan LCQ离子阱质谱仪(TSQQuantum,Thermo Finnigan Corporation,San Jose,CA)测量。于Perkin-Elmer 2400系列II CHNS/O分析仪上进行元素分析(C、H及N)，且结果落于计算值的±0.4%以内。
甲基3-(苄氧基)-5-羟基苯甲酸酯(160)
8.40g(0.05mmol)3,5-二羟基苯甲酸甲酯(159)及7.60g(0.055mmol)的碳酸钾的丙酮(250mL)混合液，于室温下搅拌30min。然后，加入8.55g(0.05mmol)溶于丙酮(100mL)的溴甲苯。悬浮液回流24h。滤除固体，挥发滤液去除溶剂。 残余物以柱层析纯化(SiO2,CH2Cl2/EtOAc=9/1)，以提供160。
产物为白色固体，来自3,5-二羟基苯甲酸甲酯(159)；产率34%；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.92(3H,s),5.05(2H,s),6.77(1H,dd,J=2.35,2.20Hz),7.13(1H,s),7.27-7.28(2H,m),7.34-7.45(5H,m)；13C-NMR(50MHz,CDCl3)：δ52.34,70.27,107.44,108.08,109.48,127.53(2C),128.11,128.60(2C),131.99,136.41,137.45,156.80,160.00。
甲基3-(苄氧基)-5-甲氧基苯甲酸酯(161)
4.0g(0.0165mmol)甲基3-(苄氧基)-5-羟基苯甲酸酯(160)、6.84g(0.0495mmol)碳酸钾及11.71g(0.0825mmol)碘甲烷的丙酮(200mL)悬浮液，于室温下搅拌24h。待混合液过滤及挥发去除溶剂，残余物以水清洗。甲基3-(苄氧基)-5-甲氧基苯甲酸酯(161)产物呈白色固体。
产物为白色固体，来自甲基3-(苄氧基)-5-羟基苯甲酸酯(160)；产率85%；1H NMR(200MHz,CDCl3)：δ3.83(3H,s),3.92(3H,s),5.09(2H,s),6.74(1H,t,J=2.45Hz),7.21(1H,dd,J=2.45,1.22Hz),7.29(1H,dd,J=2.45,1.22Hz),7.34-7.48(5H,m)；13C-NMR(50MHz,CDCl3)：δ52.22,55.55,70.24,106.53,107.47,107.98,127.54,128.09,128.59,131.99,136.44,159.75,160.61。
3-(苄氧基)-5-甲氧基苯甲酸(162)
4.45g(0.0174mmol)甲基3-(苄氧基)-5-甲氧基苯甲酸酯(161)悬浮于95%乙醇(120mL)及水(5mL)，加入2.00g(0.05mmol)的氢氧化钠，混合液加热回流1h。待混合液挥发去除溶剂，加入残余物以150mL的水，溶液以HCl稀释水溶液中和，
再以水及丙酮清洗，以提供162。
产物为白色固体，来自甲基3-(苄氧基)-5-甲氧基苯甲酸酯(161)；产率90%；1H NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ3.81(3H,s),5.09(2H,s),6.74(1H,t,J=2.45Hz),7.25(1H,dd,J=2.45,1.35Hz),7.20-7.46(6H,m)；13C-NMR(DMSO-d6,50MHz)：δ55.89,69.94,106.19,107.57,108.17,128.12,128.33,128.90,133.34,137.22,138.78,159.88,160.80,167.36,176.99。
3-(苄氧基)-5-甲氧基苄酰基氯(163)
3-(苄氧基)-5-甲氧基苯甲酸(162)(2.57g,0.01mmol)及亚硫酰氯(4.80g,0.04mmol)悬浮于200mL干燥甲苯。反应混合液搅拌30min，然后加入二甲基甲酰胺(3drops)。混合液搅拌24h，然后挥发去除溶剂至干燥。残余物无需进一步纯化 而可直接用于下一步骤。
N-(6-乙酰基苯并[d][1,3]二氧环戊-5-基)-3-(苄氧基)-5-甲氧基苯甲酰胺(164)
163(2.77g,0.01mmol)的无水四氢呋喃(200mL)溶液中，加入三乙胺(10mL)及2-胺基-4,5-亚甲二氧基苯乙酮(148)(1.79g,0.01mmol)。混合液于室温下搅拌24h，然后挥发去除溶剂。残余物以柱层析纯化(SiO2,CH2Cl2/EtOAc=3/1)，以提供164。
产物为灰白色固体，来自3-(苄氧基)-5-甲氧基苄酰基氯(163)及2-胺基-4,5-亚甲二氧基苯乙酮(148)；产率75%；ESI-MS(正离子模式)：m/z 442[M+Na]+；1H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ2.64(3H,s),3.84(3H,s),5.20(2H,s),6.19(2H,s),6.87(1H,s),7.09(1H,s),7.16(1H,s),7.37(1H,d,J=7.43Hz),7.43(1H,t,J=7.43Hz),7.49(1H,d,J=7.43Hz),7.68(1H,s),8.34(1H,s),13.06(1H,s)；13C-NMR(DMSO-d6,125MHz)：δ29.32,55.99,70.12,98.96,100.77,102.91,105.03,105.67,106.45,111.25,116.53,128.28,128.30,128.95,136.90,137.05,138.27,143.11,152.68,160.28,161.20,164.99,200.00。
2-(3-苄氧基-5-甲氧基苯基)-6,7-亚甲二氧基喹啉-4-酮(165)
164(3.33g,0.0079mmol)的1,4-二氧六环(200mL)悬浮液中，加入氢氧化钠(2.50g,0.0635mmol)。混合液回流24h。待反应混合液挥发去除溶剂，加入100mL的10%氯化铵溶液。混合液搅拌12h，然后收集沉淀物并以水及丙酮清洗。
产物为灰白色固体；产率75%；mp 235-238°C；ESI-MS(正离子模式)：m/z402[M+H]+；ESI-MS(Negative mode)：m/z 400[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ3.85(3H,s),5.22(2H,s),6.16(2H,s),6.31(1H,s,br),6.79(1H,s),6.95(1H,s),7.04(1H,s),7.21(1H,s),7.36-7.50(6H,m),11.50(1H,s,br)；13C-NMR(DMSO-d6,125MHz)：δ56.04,70.10,97.72,101.76,102.40,103.14,105.95,106.60,107.15,110.00,120.46,128.25,128.42,128.96,137.27,137.82,145.66,151.57,160.31,161.23,175.40。
2-(3-羟基-5-甲氧基苯基)-6,7-亚甲二氧基喹啉-4-酮(166)
0.5g(1.245mmol)的165及0.25g的钯(10wt%覆于活性碳)的甲醇(60mL)悬浮液，于室温、氢气环境下搅拌24h。收集沉淀物，并溶解于10%NaOH溶液，然后过滤。滤液以HCl稀释水溶液酸化，并收集沉淀物，再以丙酮及水清洗，以提供166。
产物为白色固体；产率：77%；mp>300°C；ESI-MS(正离子模式)：m/z312[M+H]+,408[M+Na]+；ESI-MS(Negative mode)：m/z 310[M-H]-；1HNMR(DMSO-d6,500MHz)：δ3.80(3H,s),6.16(2H,s),6.24(1H,s,br),6.52(1H,s),6.77(1H,s),6.78(1H,s),7.22(1H,s),7.40(1H,s),9.91(1H,s),11.56(1H,s,br)；13C-NMR(DMSO-d6,125MHz)：δ55.77,97.83,101.52,102.39,103.29,104.31,106.74,107.17,120.79,136.78,137.77,145.69,149.27,151.57,159.38,161.24,175.93。
二苄基2-(3-([二-[(苄基)氧基]]磷酸基)氧基-5-甲氧基苯基)-6,7-亚甲二氧基喹啉-4-基磷酸酯(167)
203.9mg(0.65mmol)的166、131.0mg的NaH 60%(于矿物油)及705.4mg(1.31mmol)的焦磷酸四苄酯悬浮于20mL干燥四氢呋喃，混合液于室温下搅拌10min。过滤反应混合液，并以四氢呋喃清洗。于低于30°C下真空浓缩滤液。
产物为黄色油状物；产率：85%；ESI-MS(正离子模式)：m/z 832[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ3.77(3H,s),5.12(4H,d,J=8.31Hz),5.17(4H,d,J=9.54Hz),6.09(2H,s),6.78(1H,m),7.10(1H,s),7.23(1H,s),7.27-7.40(22H,m),7.52(1H,d,J=0.98Hz)；13C-NMR(CDCl3,50MHz)：δ55.64,70.01,70.12,70.53,70.65,97.16,101.90,106.07,106.62,110.04,111.41,111.52,117.39,117.53,128.09,128.14,128.59,128.67,128.90,134.91,135.02,135.38,135.52,141.49,151.49,151.64,151.78,153.74,153.87,154.86,160.82。
2-(3-([二-[(苄基)氧基]]磷酸基)氧基-5-甲氧基苯基)-6,7-亚甲二氧基喹啉-4-酮(168)
0.92g(1.11mmol)167的甲醇(100mL)悬浮液于25°C下搅拌48h。收集沉淀物，并以柱层析纯化(SiO2,EtOAc)，以提供168。
产物为白色固体；产率：45%；ESI-MS(正离子模式)：m/z 572[M+H]+,594[M+Na]+；ESI-MS(Negative mode)：m/z 570[M-H]-；1H-NMR(CDCl3,500MHz)：δ3.64(3H,s),5.07(4H,d,J=9.20Hz),5.99(2H,s),6.37(1H,s),6.79(1H,s),7.09(1H,s),7.18(1H,s),7.27-7.29(22H,m),7.59(1H,s)；13C-NMR(CDCl3,125MHz)：δ55.57,70.39,70.43,97.35,101.83,102.25,107.57,107.76,107.82,109.93,110.00,110.80,110.90,121.03,128.09,128.66,128.87,134.98,134.02,145.92,148.07,151.35,151.40,151.91,160.90,177.41。
2-(3-(二氢)磷酸酯-5-甲氧基苯基)-6,7-亚甲二氧基喹啉-4-酮(169)
38.9mg(0.068mmol)的168及20mg的钯(10wt%覆于活性碳)的无水甲醇(20mL)悬浮液，于室温、氢气环境下搅拌15min。收集沉淀物，并溶解于10%NaHCO3溶液，然后过滤。滤液以HCl稀释水溶液酸化，并收集沉淀物，再以丙酮清洗，以提供169。
产物为白色固体；产率：80%；ESI-MS(Negative mode)：m/z 390[M-H]-；1H NMR(D2O+NaOD,500MHz)：δ3.88(3H,s),6.01(2H,s),6.78(1H,s),6.93(1H,s),7.14(1H,s),7.15(1H,s),7.25(1H,s),7.44(1H,s)；13C-NMR(D2O+NaOD,125MHz)：δ55.74,99.41,101.53,103.57,105.41,106.64,107.14,112.32,120.87,142.31,145.41,147.13,150.33,155.24,157.79,159.78,172.61。
IV-2.抗癌活性
体外测试
MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴化物)分析。HL-60、Hep3B、H460、A498、Colo205及Detroit 551细胞以待测化合物处理一预定时间，待处理完成后，以PBS清洗细胞一次，并以MTT(Sigma,St.Louis,MO,USA)培养2h。甲瓒(formazan)沉淀物溶解于150μL的DMSO，并以ELISA读取仪测量570nm的吸光值。
结果
表6显示166体外细胞毒性测试的IC50(μM)值。
表6
本发明代表性的化合物例于下表7。
表7(式I)
本发明前述内容及具体实例进用于说明及描述，而非用于耗尽或限制本发明至特定揭露形式，所选与所描述的具体实例与实施例用以解释本发明原则及其可实施应用，以使该领域技术人员得以利用本发明及各种具体实例，且预期的特定用途亦适合各种修饰，因此本发明范畴由权利要求书所定义，而非本文前述及具体实例所限制。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种式I化合物或其医药上可接受的盐类、或其溶剂化物的制法，式I
其特征在于，
R为氢；
W为2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、苯并[d][1,3]二氧环戊-4-基、2,3-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-苄氧基苯基、3-苄氧基苯基、4-苄氧基苯基、4-苄氧基-3-甲氧基苯基、3-苄氧基-5-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、5-羟基-2-甲氧基苯基、2,5-二羟基苯基、苯并[b]呋喃-3-基、或萘-1-基；
R5为氢、甲氧基、羟基、或OR8，或R5与R6为亚甲二氧基，但R7为氢；
R6为N,N-二甲基胺基、羟基、甲氧基、N-吗啉基、或N-吡咯烷基，或R6与R7为亚甲二氧基，但R5为氢；
R7为氢、羟基、或O-苄基；以及
R8为氢；
包括：
将一式II化合物式II
其特征在于，R5为氢、羟基、甲氧基、或OR8，或R5与R6为亚甲二氧基，但R7为氢；
R6为羟基、N,N-二甲基胺基、甲氧基、N-吗啉基、或N-吡咯烷基或R6与R7为亚甲二氧基，但R5为氢；
R7为氢、卤素、OR8、羟基、或O-苯基；以及
R8为氢；
与一式III化合物，在碱的存在下进行反应，式III
其中W为2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、苯并[d][1,3]二氧环戊-4-基、2,3-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-苄氧基苯基、3-苄氧基苯基、4-苄氧基苯基、4-苄氧基-3-甲氧基苯基、3-苄氧基-5-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、5-羟基-2-甲氧基苯基、2,5-二羟基苯基、苯并[b]呋喃-3-基、或萘-1-基；
以获得一式IV化合物，式IV
其特征在于，
R为氢；
W为2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、苯并[d][1,3]二氧环戊-4-基、2,3-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-苄氧基苯基、3-苄氧基苯基、4-苄氧基苯基、4-苄氧基-3-甲氧基苯基、3-苄氧基-5-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、5-羟基-2-甲氧基苯基、2,5-二羟基苯基、苯并[b]呋喃-3-基、或萘-1-基；
R5为氢、甲氧基、羟基、或OR8，或R5与R6为亚甲二氧基，但R7为氢；
R6为N,N-二甲基胺基、羟基、甲氧基、N-吗啉基、或N-吡咯烷基，或R6与R7为亚甲二氧基，但R5为氢；
R7为氢、羟基、或O-苄基；以及
R8为氢；以及
使式IV化合物与碱反应，以得到该式I化合物。
2.如权利要求1所述的制法，还包括：将该式I化合物去烷基化，以获得该式I化合物式I
其特征在于，
R为氢；
W为2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、苯并[d][1,3]二氧环戊-4-基、2,3-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-苄氧基苯基、3-苄氧基苯基、4-苄氧基苯基、4-苄氧基-3-甲氧基苯基、3-苄氧基-5-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、5-羟基-2-甲氧基苯基、2,5-二羟基苯基、苯并[b]呋喃-3-基、或萘-1-基；
R5为氢、羟基、或甲氧基；
R6为N,N-二甲基胺基、羟基、甲氧基、N-吗啉基、或N-吡咯烷基，或R6与R7为亚甲二氧基，但R5为氢；以及
R7为氢。
3.一种式I化合物，式I
或其医药上可接受的盐类、或其溶剂化物，
其特征在于，
R为氢、P(O)(OH)2、P(=O)(O-(C1-C18)亚烷基苯基)2、P(=O)(OH)(OM)、或P(=O)(OM)2；
W为2-卤苯基、3-卤苯基、4-卤苯基；
R5为氢、(C1-C18)烷氧基、羟基、或OR8；
R6为羟基或(C1-C18)烷氧基；
R7为氢、羟基、或O-(C1-C18)亚烷基苯基；
R8为氢、P(O)(OH)2、P(=O)(O-(C1-C18)亚烷基苯基)2、P(=O)(OH)(OM)、或P(=O)(OM)2；以及
M为一价或二价金属离子、或烷基铵离子。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于：
R为氢、P(O)(OH)2、P(=O)(O-苄基)2、P(=O)(OH)(OM)、或P(=O)(OM)2；
W为2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基；
R5为氢、甲氧基、羟基、或OR8；
R6为羟基或甲氧基；
R7为氢、羟基、或O-苄基；
R8为氢、P(O)(OH)2、P(=O)(O-苄基)2、P(=O)(OH)(OM)、或P(=O)(OM)2；以及
M为钠离子。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于,该化合物包括：
2-(2-氟苯基)-5,6-二甲氧基喹啉-4-酮、
2-(3-氟苯基)-5,6-二甲氧基喹啉-4-酮、
2-(4-氟苯基)-5,6-二甲氧基喹啉-4-酮、
7-苄氧基-2-(2-氟苯基)-6-甲氧基喹啉-4-酮、
7-苄氧基-2-(3-氟苯基)-6-甲氧基喹啉-4-酮、
7-苄氧基-2-(4-氟苯基)-6-甲氧基喹啉-4-酮、
2-(2-氟苯基)-5-羟基-6-甲氧基喹啉-4-酮、
2-(3-氟苯基)-5-羟基-6-甲氧基喹啉-4-酮、
2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-甲氧基喹啉-4-酮、
2-(2-氟苯基)-5,6-二羟基喹啉-4-酮、
2-(3-氟苯基)-5,6-二羟基喹啉-4-酮、
2-(4-氟苯基)-5,6-二羟基喹啉-4-酮、
2-(2-氟苯基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-酮、
2-(3-氟苯基)-6-甲氧基喹啉-4,5二基-双(二苄基磷酸酯)、
2-(3-氟苯基)-6-甲氧基喹啉-4,5二基-双(二氢磷酸酯)、
2-(3-氟苯基)-6-甲氧基喹啉-4,5二基-双(磷酸二钠)、
二苄基2-(3-氟苯基)-6-甲氧基-4-氧-1,4-二氢喹啉-5-基-磷酸酯
2-(3-氟苯基)-6-甲氧基-4-氧-1,4-二氢喹啉-5-基-二氢磷酸酯、或
2-(3-氟苯基)-6-甲氧基-4-氧-1,4-二氢喹啉-5-基-磷酸钠酯。
6.如权利要求4所述的化合物，其特征在于,该化合物包括：
7.一种式I化合物，式I
或其医药上可接受的盐类、或其溶剂化物，
其特征在于，
R为氢、P(O)(OH)2、P(=O)(O(C1-C18)亚烷基苯基)2、P(=O)(OH)(OM)、或P(=O)(OM)2；
W为苯并[d][1,3]二氧环戊-4-基、2,3-二(C1-C18)烷氧基苯基、2,5-二(C1-C18)烷氧基苯基、2-(C1-C18)烷氧基苯基、4-(C1-C18)烷氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、4-羟基-3-(C1-C18)烷氧基苯基、5-羟基-2-(C1-C18)烷氧基苯基、3-(O-二(C1-C18)亚烷基苯基)苯基、3-(O-二氢磷酸酯)苯基、或2,5-二羟基苯基；
R5为氢；
R6为羟基、(C1-C18)甲氧基、N,N-二(C1-C18)甲基胺基、或N-(C1-C18)环烷基胺基；
R7为氢。
8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于：
R为氢；
W为苯并[d][1,3]二氧环戊-4-基、2,3-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、5-羟基-2-甲氧基苯基、3-(O-二苄基磷酸酯)苯基、3-(O-二氢磷酸酯)苯基、或2,5-二羟基苯基；
R5为氢；
R6为羟基、甲氧基、N,N-二甲基胺基、N-吗啉基、或N-吡咯烷基；以及
R7为氢。
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于,该化合物包括：
2-(苯并[d][1,3]二氧环戊-1-基)-6-吡咯烷基喹啉-4-酮、
2-(苯并[d][1,3]二氧环戊-4-基)-6-吡咯烷基喹啉-4-酮、
2-(2,3-二甲氧基苯基)-6-吗啉基喹啉-4-酮、
2-(2,3-二甲氧基苯基)-6-吡咯烷基喹啉-4-酮、
2-(2,5-二甲氧基苯基)-6-吗啉基喹啉-4-酮、
2-(2,5-二甲氧基苯基)-6-吡咯烷基喹啉-4-酮、
2-(2-甲氧基苯基)-6-吗啉基喹啉-4-酮、
2-(2,5-二甲氧基苯基)-6-吡咯烷基喹啉-4-酮、
2-(4-甲氧基苯基)-6-吗啉基喹啉-4-酮、
2-(4-甲氧基苯基)-6-吡咯烷基喹啉-4-酮、
2-(2-羟基苯基)-6-吗啉基喹啉-4-酮、
2-(2-羟基苯基)-6-吡咯烷基喹啉-4-酮、
2-(2-羟基苯基)-6-二甲基胺基喹啉-4-酮、
2-(3-羟基苯基)-6-吗啉基喹啉-4-酮、
2-(3-羟基苯基)-6-吡咯烷基喹啉-4-酮、
2-(3-羟基苯基)-6-二甲基胺基喹啉-4-酮、
2-(4-羟基苯基)-6-吗啉基喹啉-4-酮、
2-(4-羟基苯基)-6-吡咯烷基喹啉-4-酮、
2-(4-羟基苯基)-6-二甲基胺基喹啉-4-酮、
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-吗啉基喹啉-4-酮、
2-(5-羟基-2-甲氧基苯基)-6-吗啉基喹啉-4-酮、
2-(5-羟基-2-甲氧基苯基)-6-吡咯烷基喹啉-4-酮、
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-吡咯烷基喹啉-4-酮、
2-(2,5-二羟基-苯基)-6-吗啉基喹啉-4-酮、
2-(2,5-二羟基-苯基)-6-吡咯烷基喹啉-4-酮、
二苄基3-(4-氧代-6-(吡咯啉啶-1-基)-1,4-二氢喹啉-2-基)苯基磷酸酯、或
3-(4-氧代-6-(吡咯啉啶-1-基)-1,4-二氢喹啉-2-基)苯基二氢磷酸酯。
10.如权利要求8所述的化合物，其特征在于,该化合物包括：
11.一种式I化合物，式I
或其医药上可接受的盐类、或其溶剂化物，
其特征在于，
R为氢；
W为2-卤苯基、3-卤苯基、4-卤苯基；
R5与R6为(C1-C18)亚烷基二氧基，但R7为氢；以及
R8为氢。
12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，
R为氢；
W为2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基；
R5与R6为亚甲二氧基，但R7为氢；以及
R8为氢。
13.如权利要求12所述的化合物，其特征在于,该化合物包括：
2-(2-氟苯基)-5,6-亚甲二氧基喹啉-4-酮、
2-(3-氟苯基)-5,6-亚甲二氧基喹啉-4-酮、或
2-(4-氟苯基)-5,6-亚甲二氧基喹啉-4-酮、
14.如权利要求12所述的化合物，其特征在于,该化合物包括：
15.一种式I化合物，式I
或其医药上可接受的盐类、或其溶剂化物，
其特征在于，
R为氢、P(=O)(OH)2、P(=O)(O(C1-C18)亚烷基苯基)2；
W为萘-1-基、苯并[b]呋喃-3-基、3-([二-[(C1-C18)亚烷基苯基]]磷酸基)氧基-5-(C1-C18)烷氧基苯基、3-(二氢)磷酸酯-5-(C1-C18)烷氧基苯基；以及
R6与R7为(C1-C18)亚烷基二氧基，但R5为氢。
16.如权利要求15所述的化合物，其特征在于：
R为氢、P(=O)(OH)2、P(=O)(O-苄基)2；
W为萘-1-基、苯并[b]呋喃-3-基、3-([二-[(苄基)氧基]]磷酸基)氧基-5-甲氧基苯基、3-(二氢)磷酸酯-5-甲氧基苯基；以及
R6与R7为亚甲二氧基，但R5为氢。
17.如权利要求15所述的化合物，其特征在于,该化合物包括：
二苄基2-(1-萘基)-6,7-亚甲二氧基喹啉-4-基磷酸酯、
2-(1-萘基)-6,7-亚甲二氧基喹啉-4-基二氢磷酸酯、
二苄基2-(3-苯并[b]呋喃基)-6,7-亚甲二氧基喹啉-4-基磷酸酯、
2-(3-苯并[b]呋喃基)-6,7-亚甲二氧基喹啉-4-基二氢磷酸酯、
2-(3-羟基-5-甲氧基苯基)-6,7-亚甲二氧基喹啉-4酮、
二苄基2-(3-([二-[(苄基)氧基]]磷酸基)氧基-5-甲氧基苯基)-6,7-亚甲二氧基喹啉-4-基磷酸酯、
2-(3-([二-[(苄基)氧基]]磷酸基)氧基-5-甲氧基苯基)-6,7-亚甲二氧基喹啉-4-酮、或
2-(3-(二氢)磷酸酯-5-甲氧基苯基)-6,7-亚甲二氧基喹啉-4-酮。
18.如权利要求15所述的化合物，其特征在于,该化合物包括：
19.一种组合物，包括：一有效剂量的化合物，该化合物是如权利要求3至18中任一项所述的化合物，用以在需要该化合物的主体中治疗肿瘤疾病。
20.如权利要求19所述的化合物，其中肿瘤疾病为肺肿瘤、结肠肿瘤、乳腺肿瘤、肝肿瘤、前列腺肿瘤、卵巢肿瘤、白血病、淋巴瘤、胰腺癌、皮肤癌、脑肿瘤、肾肿瘤、膀胱肿瘤、食道肿瘤、胃肿瘤、头颈肿瘤、子宫颈肿瘤、子宫内膜肿瘤、甲状腺肿瘤、骨癌、或软组织肉瘤。