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1、(10)申请公布号 CN 103087096 A (43)申请公布日 2013.05.08 CN 103087096 A *CN103087096A* (21)申请号 201310028934.1 (22)申请日 2013.01.25 C07F 9/24(2006.01) (71)申请人 苏州昊帆生物科技有限公司 地址 215011 江苏省苏州市高新区鹿山路 369 号环保产业园 21# 孵化楼 5 楼 (72)发明人 叶智华 于秀华 刘雅倩 罗宇 (74)专利代理机构 苏州创元专利商标事务所有 限公司 32103 代理人 孙仿卫 李艳 (54) 发明名称 双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)。
2、膦的制 备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种双 (二异丙基氨基 )(2-氰 基乙氧基 )膦的制备方法， 包括使三 （二异丙氨 基）膦与 3-羟基丙腈、 1H-四氮唑在有机溶剂 中发生亲核取代反应， 生成双 (二异丙基氨基 ) (2-氰基乙氧基)膦的步骤， 亲核取代反应的温度 为-2040。 本发明的方法成本低、 工艺简单、 可操作性强、 安全性高、 适于工业化生产， 且本发 明生产周期短， 产品质量好 ； 亲核取代反应路线 为 ：。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 (10)申请。
3、公布号 CN 103087096 A CN 103087096 A *CN103087096A* 1/1 页 2 1. 一种双 ( 二异丙基氨基 )(2- 氰基乙氧基 ) 膦的制备方法， 其特征在于 ： 包括使 三 （二异丙氨基）膦与 3- 羟基丙腈在有机溶剂中在催化剂的催化作用下发生亲核取代 反应， 生成双 ( 二异丙基氨基 )(2- 氰基乙氧基 ) 膦的步骤， 所述亲核取代反应的温度 为 -20 40， 亲核取代反应路线为 ： 。 2. 根据权利要求 1 所述的双 ( 二异丙基氨基 )(2- 氰基乙氧基 ) 膦的制备方法， 其特 征在于 ： 所述催化剂为 1H- 四氮唑。 3. 根据权利要。
4、求2所述的双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦的制备方法， 其特征 在于 ： 亲核取代反应中 3- 羟基丙腈、 1H- 四氮唑和三 （二异丙氨基） 膦的摩尔投料比为 1.2 ： 1.2 ： 1。 4. 根据权利要求 1 所述的双 ( 二异丙基氨基 )(2- 氰基乙氧基 ) 膦的制备方法， 其特 征在于 ： 所述亲核取代反应的温度为 0 10。 5. 根据权利要求 1 所述的双 ( 二异丙基氨基 )(2- 氰基乙氧基 ) 膦的制备方法， 其特 征在于 ： 所述亲核取代反应的时间为 4-10 小时。 6. 根据权利要求 1 所述的双 ( 二异丙基氨基 )(2- 氰基乙氧基 ) 膦的制备方法， 其。
5、特 征在于 ： 所述有机溶剂选自二甲烷、 氯仿、 无水乙腈或甲苯。 7. 根据权利要求 1 所述的双 ( 二异丙基氨基 )(2- 氰基乙氧基 ) 膦的制备方法， 其特 征在于 ： 所述方法还包括分离生成的双 ( 二异丙基氨基 )(2- 氰基乙氧基 ) 膦的纯化步骤。 8. 根据权利要求7所述的双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦的制备方法， 其特征 在于所述的纯化步骤为 ： 抽滤反应溶液， 蒸掉滤液中的大部分溶剂， 用饱和碳酸氢钠洗涤， 硫酸钠固体干燥有机相， 抽滤， 减压蒸馏得到双 ( 二异丙基氨基 )(2- 氰基乙氧基 ) 膦。 9. 根据权利要求 1 所述的双 ( 二异丙基氨基 )(2。
6、- 氰基乙氧基 ) 膦的制备方法， 其特 征在于所述方法包括以下步骤 ： 将三 （二异丙氨基） 膦溶解在干燥的二氯甲烷中， 向所得溶 液中加入 3- 羟基丙腈和 1H- 四氮唑， 在 0 10下反应 4-10 小时 ； 抽滤， 饱和碳酸氢钠水 溶液洗涤， 减压蒸馏有机相得到双 ( 二异丙基氨基 )(2- 氰基乙氧基 ) 膦。 权 利 要 求 书 CN 103087096 A 2 1/3 页 3 双 ( 二异丙基氨基 )(2- 氰基乙氧基 ) 膦的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及化学合成领域， 更特别涉及一种双 ( 二异丙基氨基 )(2- 氰基乙氧基 ) 膦的制备方法。 背景技术 000。
7、2 双 ( 二异丙基氨基 )(2- 氰基乙氧基 ) 膦是合成低聚核苷酸及反义药物的重要试 剂， 其结构式为 ： 目前， 双 ( 二异丙基氨基 )(2- 氰基乙氧基 ) 膦的合成方法大体有如下两种 ： Shamblee 等 （US7034177B2） 公开了一种制备双 ( 二异丙基氨基 )(2- 氰基乙氧基 ) 膦 的方法， 该方法是将二氯 （2- 氰基乙氧基） 膦与二异丙胺反应 48-72 小时得到双 ( 二异丙基 氨基 )(2- 氰基乙氧基 ) 膦， 该方法的主要缺点是原料二氯 （2- 氰基乙氧基） 膦是一种酰氯， 不稳定， 易变质， 反应时间长， 且难以购买， 因此不利于工业化生产。 00。
8、03 HARDY 等 （EP1575965B1） 报道另外一种制备双 ( 二异丙基氨基 )(2- 氰基乙氧基 ) 膦的方法， 该方法是将一氯双 ( 二异丙基氨基 ) 膦和 3- 羟基丙腈反应 20 小时得到双 ( 二 异丙基氨基 )(2- 氰基乙氧基 ) 膦。该方法的主要缺点也是原料一氯双 ( 二异丙基氨基 ) 膦是一种容易变质的酰氯， 不稳定， 难以纯化， 使用不方便， 因此不利于工业化生产。 发明内容 0004 为克服现有技术中的上述问题， 本发明提供了一种双(二异丙基氨基)(2-氰基乙 氧基 ) 膦的制备方法， 该方法周期短， 原料性质稳定， 成本低且可操作性好。 说 明 书 CN 10。
9、3087096 A 3 2/3 页 4 0005 本发明采用的技术方案是 ： 一种双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦的制备方 法， 其特征在于 ： 包括使三 （二异丙氨基） 膦与 3- 羟基丙腈在有机溶剂中在催化剂的催化作 用下发生亲核取代反应， 生成双 ( 二异丙基氨基 )(2- 氰基乙氧基 ) 膦的步骤， 所述亲核取 代反应的温度为 -20 40， 亲核取代反应路线为 ： 。 0006 优选地， 上述催化剂为1H-四氮唑， 其中， 该反应中所使用的3-羟基丙腈为亲核试 剂。 0007 更优选地， 亲核取代反应中 3- 羟基丙腈、 1H- 四氮唑和三 （二异丙氨基） 膦的摩尔 投料比为 。
10、1.2 ： 1.2 ： 1。 0008 优选地， 亲核取代反应的温度为 0 10， 反应通常在常压下进行。 0009 进一步地， 亲核取代反应的时间为 4-10 小时。 0010 优选地， 亲核取代反应中所使用的有机溶剂选自二氯甲烷、 氯仿、 无水乙腈或甲 苯。 0011 进一步地， 该方法还包括分离生成的双 ( 二异丙基氨基 )(2- 氰基乙氧基 ) 膦的纯 化步骤。 0012 更进一步地， 上述纯化步骤具体包括 ： 抽滤反应溶液， 蒸掉滤液中的大部分溶剂， 用饱和碳酸氢钠洗涤， 硫酸钠固体干燥有机相， 抽滤， 减压蒸馏得到双 ( 二异丙基氨基 ) (2- 氰基乙氧基 ) 膦。 0013 优。
11、选地， 本发明的还方法具体包括以下步骤 ： 将三 （二异丙氨基） 膦溶解在干燥的 二氯甲烷中， 向所得溶液中加入 3- 羟基丙腈和 1H- 四氮唑， 在 0 10下反应 4-10 小时 ； 抽滤， 饱和碳酸氢钠水溶液洗涤， 减压蒸馏有机相得到双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基) 膦。 0014 与现有技术相比， 本发明具有以下优点 ： 1、 原料性质稳定 ； 2、 反应条件温和， 反应周期短， 仅需 4-10 小时 ； 3、 工艺简单、 可操作性强、 安全性好， 适于工业化生产。 具体实施方式 0015 为了能够更清楚地理解本发明的技术内容， 现结合具体实施例对本发明作进一步 说明。 0016。
12、 实施例 1 向三口瓶中加入 15g 三 （二异丙氨基） 膦和 200ml 二氯甲烷， 搅拌至完全溶解， 再加入 3.86g 的 3- 羟基丙腈和 3.80g 的 1H- 四氮唑， 将所得溶液维持在 -20 -0的温度下反应 10 小时 ； 然后， 抽滤除盐， 饱和碳酸氢钠洗涤， 饱和氯化钠洗涤， 分液， 硫酸钠干燥有机相， 抽滤， 减压蒸出溶剂得白色或浅黄色液体 ； 油泵减压蒸馏得到无色透明液体 7g。摩尔收率 说 明 书 CN 103087096 A 4 3/3 页 5 51.5%。 0017 31P-NMR (CDCl 3, 400 MHz): 。 0018 实施例 2 向三口瓶中加入 。
13、15g 三 （二异丙氨基） 膦和 200ml 二氯甲烷， 搅拌至完全溶解， 再加入 3.86g 的 3- 羟基丙腈和 3.80g 的 1H- 四氮唑 ； 将所得溶液位置在 0 -10的温度下反应 6 小时 ； 然后， 抽滤除盐， 饱和碳酸氢钠洗涤， 饱和氯化钠洗涤， 分液， 硫酸钠干燥有机相， 抽 滤， 减压蒸出溶剂得白色或浅黄色液体 ； 油泵减压蒸馏得到无色透明液体 8.5g。摩尔收率 62.3%。 0019 31P-NMR (CDCl 3, 400 MHz): 。 0020 实施例 3 向三口瓶中加入 15g 三 （二异丙氨基） 膦和 200ml 二氯甲烷， 搅拌至完全溶解， 再加入 3.。
14、86g 的 3- 羟基丙腈和 3.80g 的 1H- 四氮唑 ； 将所得溶液维持在 20 -40的温度下反应 6 小时。然后抽滤除盐， 饱和碳酸氢钠洗涤， 饱和氯化钠洗涤， 分液， 硫酸钠干燥有机相， 抽 滤， 减压蒸出溶剂得白色或浅黄色液体。油泵减压蒸馏得到无色透明液体 7.6g。摩尔收率 55.9%。 0021 31P-NMR (CDCl 3, 400 MHz): 。 0022 综上所述， 本发明的双 ( 二异丙基氨基 )(2- 氰基乙氧基 ) 膦的合成方法具有反应 条件温和， 操作简便， 反应周期短等优点， 适用于工业化生产， 能够满足工业生产方面中的 标准， 并且能够改善产品纯度和环境相容性， 提高可操作性、 安全性以及产率。 0023 以上对本发明的特定实施例进行了说明， 但本发明的保护内容不仅仅限定于以上 实施例， 在本发明的所属技术领域中， 只要掌握通常知识， 就可以在其技术要旨范围内进行 多种多样的变更。 说 明 书 CN 103087096 A 5 。