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1、(10)申请公布号 CN 104004040 A (43)申请公布日 2014.08.27 CN 104004040 A (21)申请号 201410247176.7 (22)申请日 2014.06.06 C07H 19/10(2006.01) C07H 1/00(2006.01) (71)申请人 余中华 地址 330046 江西省南昌市省府大院北二路 68 号大院综合楼 605 室 (72)发明人 余中华 (54) 发明名称 一种利用草酰氯制备胞磷胆碱钠的方法 (57) 摘要 一种利用草酰氯制备胞磷胆碱钠的方法， 其 特征在于 ： 所述方法包括以下步骤 ： 以氯化胆碱 磷酸酯钙盐 （P-ch。
2、oline）为原料， 在不含活泼氢 的有机胺中溶解， 加苯共沸除水之后， 加入草酰氯 反应 0.5-2h， 然后加入胞苷酸 （5 -CMP） 反应。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 附图1页 (10)申请公布号 CN 104004040 A CN 104004040 A 1/1 页 2 1. 一种利用草酰氯制备胞磷胆碱钠的方法， 其特征在于 ： 所述方法包括以下步骤 ： 以 氯化胆碱磷酸酯钙盐 （P-choline） 为原料， 在不含活泼氢的有机胺中溶解， 加苯共沸。
3、除水之 后， 加入草酰氯反应 0.5-2h， 然后加入胞苷酸 （5 -CMP） 反应。 2. 如权利要求 1 所述的方法， 其特征在于 ： 所述不含活泼氢的有机胺， 指胺中不含有如 羟基、 羧基、 氨基、 仲胺等会与酰氯反应的活泼基团， 即所述有机胺为非质子性溶剂 ； 并且， 所述有机胺的沸点、 或其与水的共沸物的沸点应当高于苯和水的共沸点 69.4。 3. 如权利要求 1 所述的方法， 其特征在于 ： 所述不含活泼氢的有机胺优选使用吡啶。 4. 如权利要求 1 所述的方法， 其特征在于 ： 以物质的量计， 1 当量的氯化胆碱磷酸酯钙 盐与 0.5-1 当量的草酰氯反应， 然后加入 0.5-2。
4、 当量的胞苷酸。 5.如权利要求1所述的方法， 其特征在于 ： 1当量的氯化胆碱磷酸酯钙盐与0.5-0.7当 量的草酰氯反应， 然后加入 0.8-1.0 当量的胞苷酸。 6. 如权利要求 1 所述的方法， 其特征在于 ： 1 当量的氯化胆碱磷酸酯钙盐与 0.53-0.6 当量的草酰氯反应， 然后加入 0.9 当量的胞苷酸。 7. 如权利要求 1 所述的方法， 其特征在于 ： 反应结束后， 可以加入少量碳酸钠水溶液淬 灭反应， 减压回收溶剂 ； 将剩余粘稠物加入含有10%氢氧化钠和10%碳酸钠的混合溶液加热 搅拌， 滤去不溶物。 8. 如权利要求 1 所述的方法， 其特征在于 ： 反应结束后， 。
5、可以加入少量碳酸钠水溶液淬 灭反应， 减压回收溶剂 ； 将剩余粘稠物加入含有10%氢氧化钠和10%碳酸钠的混合溶液加热 搅拌， 滤去不溶物 ； 滤液中加入活性炭， 保持温度在 60-80 度， 充分搅拌或超声后， 过滤， 将不溶物弃去 ； 滤 液加入 4-8 倍体积的乙醇， 也可使用 95% 工业酒精， 搅拌下降温到室温， 有晶体析出后继续 降温至 0 度， 析晶 24-48h ； 所得晶体经常规工艺离心或过滤， 干燥后得产品。 9. 如权利要求 1 所述的方法， 其特征在于 ： 具体的操作工艺如下， 将氯化磷酸胆碱钙盐 2.58kg 投入 50L 中和反应锅内， 加入 10L 吡啶和 0.5。
6、L 苯， 加热回 流， 用分水器分出水分 ； 冷却至室温 ； 向反应锅中加入草酰氯 0.8kg， 反应 1 小时后， 加入含有 2.5kg 胞苷酸的 THF 溶液 10L， 在室温下搅拌反应 5 小时 ； 减压回收溶剂 ； 将剩余粘稠物加入 5L 含有 10% 氢氧化钠和 10% 碳酸钠的混合溶液加热搅拌， 滤去不溶 物 ； 溶液中加入 60g 活性炭搅拌 30min 脱色后， 过滤 ； 滤液加入 20L 无水乙醇同时搅拌冷却 至 0， 静置 12h， 使固体全部析出， 离心得产品 ； 于 100烘干后得固体 4.3Kg ； 含量 84 ； 将所得产品溶于80的浓度为0.1%氢氧化钠溶液中， 。
7、加入乙醇， 搅拌冷却至0， 静置 12h， 使固体全部析出， 离心得产品 ； 于 100烘干后得固体 3.2Kg ； 含量 98.5 。 10. 草酰氯在制备胞磷胆碱钠中的用途。 权 利 要 求 书 CN 104004040 A 2 1/3 页 3 一种利用草酰氯制备胞磷胆碱钠的方法 技术领域 0001 本发明涉及一种制备化合物胞磷胆碱钠的方法， 属于生物制药技术领域。 背景技术 0002 胞磷胆碱钠， 又称胞二磷胆碱钠， 是脑代谢激活剂， 作为内源性合成磷脂酰胆碱的 中间体可促进神经细胞膜磷酯的合成， 磷脂也是构建生物膜的重要成分。 0003 中枢神经损伤后， 胞磷胆碱钠参与修复和再生， 起。
8、神经保护作用 ； 在神经介质的转 移和生物电的传导中也起重要作用。 胞磷胆碱钠在临床上主要用于头部外伤及脑术后伴有 意识障碍、 脑梗塞急性意识障碍、 促进脑卒中偏瘫患者上肢功能恢复及急性胰腺炎等病症， 对急性中风、 外科手术后引起的神经损伤、 意识障碍， 对帕金森综合症、 痴呆症、 青光眼等有 明显的临床治疗效果。 0004 胞磷胆碱钠为目前临床用量最大的神经激活剂， 具有以下临床用途 ： (1) 降低脑血管阻力， 增加脑血流， 促进脑物质代谢， 改善脑循环 ； (2) 增强脑干网状结构的机能， 增强锥体系统机能， 改善运动麻痹， 促进卵磷脂合成， 改 善脑代谢， 可与脑多肽合用， 对改善脑功。
9、能有协同作用 ； (3) 主要适应症 为急性颅脑外科及脑手术后意识障碍 ； (4) 临床上还用于其它中枢神经系统急性损伤引起的功能和意识障碍、 震颤麻痹、 耳鸣 和神经性耳聋、 安眠药中毒等 ； (5) 近年临床上广泛用于缺血性脑中风、 脑动脉硬化、 多梗塞性痴呆、 老年痴呆症、 小儿 病毒性脑炎等。 1956 年 Geiger 在动物试验中发现胞磷胆碱钠能使脑损伤恢复 ： 1957 年 Kennedy 的研 究证实其在脑磷脂质的合成中至关重要， 1961 年日本武田制药公司开发生产出胞磷胆碱 钠， 并于 1988 年在我国注册。胞磷胆碱钠原料药已被中国药典 2010 版收载， 目前国内已有 。
10、多家药厂生产上市， 并有 3 家进口 ： 日本协和、 武田、 意大利 Pro.Bio.Sint 公司。目前， 临床 上使用以胞磷胆碱钠注射剂为主， 口服制剂有胞磷胆碱钠口服液和胞磷胆碱钠胶囊。 目前制备胞磷胆碱钠的方法有 ： 化学合成， 利用 CMP(5 - 胞苷酸 ) 和磷酸胆碱作为反应物， 对 - 甲苯磺酰氯作为缩 合剂， 在 N- 二甲基甲酰胺存在下进行缩合制备， 用 717(Cl-) 型阴离子交换柱和 711(Cl-) 型浓缩柱分离液酒精沉淀制备胞磷胆碱钠， 其缺点是难与缩合剂分离， 产品不适合药用 ； 酶促合成， 抽提细胞液用胞苷三磷酸 (CTP) 和磷酸胆碱生物合成胞磷胆碱钠， 酶。
11、和 细胞抽提液合成需要底物 CTP， 合成价格高 ； 游离细胞和酵母无细胞抽提液合成胞磷胆碱钠， 游离酵母合成需要大量酵母， 且只 能一次性使用， 具有很多缺点。 0005 所以， 有必要寻找成本更低、 操作工艺更简单的胞磷胆碱钠的制备方法。 发明内容 说 明 书 CN 104004040 A 3 2/3 页 4 0006 本发明的目的在于提供一种利用草酰氯制备胞磷胆碱钠的方法， 该方法以上述路 线化学合成 （Chem Phem.Bull 19（5） 1011-10161971） 为基础， 对其工艺进行优化， 具有 操作简单、 收率高、 产品纯度高的特点。 0007 本发明的目的通过以下技术方。
12、案来实现 ： 以氯化胆碱磷酸酯钙盐 （P-choline） 为原料， 在不含活泼氢的有机胺中溶解， 加苯共沸 除水之后， 加入草酰氯反应 0.5-2h， 然后加入胞苷酸 （5 -CMP） 反应。 0008 所述不含活泼氢的有机胺， 指胺中不含有如羟基、 羧基、 氨基、 仲胺等会与酰氯反 应的活泼基团， 即所述有机胺为非质子性溶剂。并且， 所述有机胺的沸点、 或其与水的共沸 物的沸点应当高于苯和水的共沸点 69.4。优选地， 使用吡啶。 0009 具体地， 以物质的量计， 1 当量的氯化胆碱磷酸酯钙盐与 0.5-1 当量的草酰氯反 应， 然后加入 0.5-2 当量的胞苷酸。优选地、 1 当量的氯。
13、化胆碱磷酸酯钙盐与 0.5-0.7 当量 的草酰氯反应， 然后加入 0.8-1.0 当量的胞苷酸。更优选地， 由于加苯共沸除水不可能完全 除净， 因而使用略微过量的草酰氯， 1 当量的氯化胆碱磷酸酯钙盐与 0.53-0.6 当量的草酰 氯反应， 然后加入 0.9 当量的胞苷酸。 0010 反应结束后， 可以加入少量碳酸钠水溶液淬灭反应， 减压回收溶剂。 将剩余粘稠物 加入含有 10% 氢氧化钠和 10% 碳酸钠的混合溶液加热搅拌， 滤去不溶物。 0011 滤液中加入活性炭， 保持温度在 60-80 度， 充分搅拌或超声后， 过滤， 将不溶物弃 去。滤液加入 4-8 倍体积的乙醇， 也可使用 9。
14、5% 工业酒精， 搅拌下降温到室温， 有晶体析出 后继续降温至 0 度， 析晶 24-48h。所得晶体经常规工艺离心 / 过滤、 干燥后得产品。 0012 需要更高纯度产品时， 可重复上述结晶步骤进行重结晶。 0013 本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在 ： 1.本发明大幅降低了成本， 草酰氯1187.0元/2.5kg， 对甲苯磺酰氯3045.0元/2.5kg， 考虑分子量的差别， 使用草酰氯的成本仅为对甲苯磺酰氯的约 13%。 0014 2. 本发明的技术方案具有更好的原子经济型， 草酰氯生成的草酸和钙离子直接沉 淀。此外， 由于使用吡啶作为溶剂， 同时也作为缚酸剂及时消。
15、耗产生的氯化氢， 提高了使用 酰氯反应的产率。 0015 3. 操作工艺简单， 在同一个反应器中即可完成反应， 纯化时仅需要过滤结晶即可 获得产品， 避免使用交换树脂。 附图说明 0016 下面结合附图对本发明技术方案作进一步说明。 0017 图 1 ： 本发明胞磷胆碱钠制备方法的反应式。 具体实施方式 0018 实施例 1 ： 将氯化磷酸胆碱钙盐 2.58kg 投入 50L 中和反应锅内， 加入 10L 吡啶和 0.5L 苯， 加热回 流， 用分水器分出水分。冷却至室温。 0019 向反应锅中加入草酰氯 0.8kg， 反应 1 小时后， 加入含有 2.5kg 胞苷酸的 THF 溶液 10L，。
16、 在室温下搅拌反应 5 小时。减压回收溶剂。 说 明 书 CN 104004040 A 4 3/3 页 5 0020 将剩余粘稠物加入 5L 含有 10% 氢氧化钠和 10% 碳酸钠的混合溶液加热搅拌， 滤去 不溶物。溶液中加入 60g 活性炭搅拌 30min 脱色后， 过滤。滤液加入 20L 无水乙醇同时搅 拌冷却至 0， 静置 12h， 使固体全部析出， 离心得产品。于 100烘干后得固体 4.3Kg。含 量 84 。 0021 可将所得产品溶于 80的浓度为 0.1% 氢氧化钠溶液中， 加入乙醇， 搅拌冷却至 0， 静置 12h， 使固体全部析出， 离心得产品。于 100烘干后得固体 3.2Kg。含量 98.5 。 0022 产品的分析检测方法为高效液相色谱法， 参考中华人民共和国药典， 国家药典委 员会编， 化学工业出版社， 2005 年版， 二部， p.443。 0023 从以上实施例表明， 本发明与现有技术相比， 产品收率和纯度均明显好于现有技 术最佳值。 0024 以上具体描述了本发明技术方案的应用实例， 它们仅作为例子给出， 不视为对本 发明的应用限制。凡操作条件的等同替换， 均落在本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 104004040 A 5 1/1 页 6 图 1 说 明 书 附 图 CN 104004040 A 6 。