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1、(10)申请公布号 CN 102688199 A (43)申请公布日 2012.09.26 CN 102688199 A *CN102688199A* (21)申请号 201110070904.8 (22)申请日 2011.03.23 A61K 9/19(2006.01) A61K 31/706(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 重庆莱美药业股份有限公司 地址 401123 重庆市南岸区月季路 8 号 (72)发明人 许辉川 (74)专利代理机构 成都虹桥专利事务所 51124 代理人 高芸 武森涛 (54) 发明名称 地西他滨冻干制剂及其制备方法 (5。
2、7) 摘要 本发明属于制药领域， 具体涉及一种地西他 滨冻干制剂及其制备方法， 实现在极低温条件下 控制地西他滨有关物质增长， 又能在极低温度下 快速溶解地西他滨的目的。 该制备方法是 ： (1)将 地西他滨溶解于二甲基亚砜和能与水互溶的有机 溶剂组成的混合溶剂中， 并冷冻至低于 -30； (2) 用溶解了 pH 调节剂的注射用水稀释步骤 (1) 所 得溶液制得混合溶液， 过滤， 分装， 操作过程温度 为 -20 -30 ； (3) 冷冻干燥制成冻干制剂 ； 其 中， 步骤 (2) 所述的混合溶液中 ： 二甲基亚砜占混 合溶液总体积的 5 20， 能与水互溶的有机 溶剂占1035， 注射用水占。
3、50-85。 所得冻干 制剂中二甲基亚砜残留量低于 0.05， 杂质 RS10 不超过 0.03。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 10 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 10 页 附图 1 页 1/1 页 2 1. 地西他滨冻干制剂的制备方法， 其特征在于它是由如下步骤制备 ： (1) 将地西他滨溶解于温度低于 -30的混合有机溶剂中 ； (2) 用溶解了 pH 调节剂的注射用水稀释步骤 (1) 所得溶液制得混合溶液， 过滤， 分装， 混合溶液的温度控制在 -20 -30 ； (3) 冷冻干燥制成冻干。
4、制剂 ； 其中， 步骤 (1) 所述的混合有机溶剂由二甲基亚砜和能与水互溶的有机溶剂组成 ； 所 述能与水互溶的有机溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇、 正丁醇、 叔丁醇中的一种或任意混合 ； 步骤(2)所述的混合溶液中 ： 二甲基亚砜占混合溶液总体积的520， 能与水互溶 的有机溶剂占混合溶液总体积的 10 35， 注射用水占混合溶液总体积的 50-85。 2. 根据权利要求 1 所述的地西他滨冻干制剂的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 (2) 所述 的混合溶液中 ： 二甲基亚砜占混合溶液总体积的 10 15， 能与水互溶的有机溶剂占混 合溶液总体积的 20 30， 注射用水占混合溶液总体积的 5。
5、5-70。 3. 根据权利要求 1 所述的地西他滨冻干制剂的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 (2) 所述 的 pH 调节剂为磷酸二氢钾、 氢氧化钠、 枸橼酸、 枸橼酸钠、 硫酸钠、 硫酸氢钠、 磷酸钠、 磷酸 二氢钠、 碳酸钠、 碳酸氢钠中的一种或任意混合。 4.根据权利要求1或3所述的地西他滨冻干制剂的制备方法， 其特征在于 ： 步骤(2)所 述的溶解了 pH 调节剂的注射用水温度不高于 5。 5.根据权利要求1或3所述的地西他滨冻干制剂的制备方法， 其特征在于 ： 步骤(2)所 述的溶解了 pH 调节剂的注射用水 pH 值为 5.5-8.5。 6. 根据权利要求 1 所述的地西他滨冻干制。
6、剂的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 (2) 用注 射用水稀释步骤 (1) 所得溶液前， 先在注射用水中加入冻干支撑剂。 7. 根据权利要求 6 所述的地西他滨冻干制剂的制备方法， 其特征在于 ： 所述冻干支撑 剂为甘露醇、 右旋糖苷、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 山梨醇或氯化钠中至少一种。 8. 权利要求 1-7 任一项所述的制备方法制备而得的地西他滨冻干制剂， 其特征在于 ： 二甲基亚砜残留量低于 0.05。 9. 根据权利要求 8 所述的地西他滨冻干制剂， 其特征在于 ： 杂质 RS10 不超过 0.03。 权 利 要 求 书 CN 102688199 A 2 1/10 页 3 地西他滨冻。
7、干制剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于制药领域， 具体涉及一种地西他滨冻干制剂及其制备方法。 背景技术 0002 地西他滨， 地西他滨是 DNA 甲基转移酶抑制剂， 具有治疗骨髓增生异常综合征的 临床作用， 是一种胞嘧啶类抗癌药物。其化学名为 4- 氨基 -1-(2- 脱氧 -D- 赤型 - 呋喃 核糖)-1， 3， 5-三嗪-2(1H)-酮， 地西他滨为通用名， 目前国内无上市， 美国上市产品商品名 为 DACOGEN)。 0003 地西他滨在水溶液中极不稳定， 水溶液环境会使 5- 杂氮胞嘧啶环发生断裂， 降解 成 型无活性异构体以及开环甲酰化衍生物。本发明的发明人在研究地西他。
8、滨的稳定性 时， 发现了一组地西他滨水解后的开环甲酰化衍生物， 这部分衍生物是地西他滨的水解产 物， 经检测有关杂质 ( 检测方法见具体实施方式部分 “有关物质的对比试验” ， 地西他滨及 相关杂质在上述液相条件下的相对保留时间见图 1)， 其中相对保留时间为约 1.2， 发明人 编号为 RS10 的衍生物是最主要的水解产物， 其增长速度最快， 因此， 发明人将测定地西他 滨中 RS10 的含量用于衡量地西他滨的水解程度。又由于地西他滨在水中为略溶， 且溶解速 度较慢， 而在此过程中 RS10 已快速增加， 间接说明了地西他滨已严重降解， 故很难通过常 规方法制备地西他滨冻干制剂。 0004 。
9、中国专利 CN101361718A 公开了一种地西他滨冻干制剂的制备方法 ： 先用有机 溶剂分散地西他滨， 再在 -10 20的温度下与注射用水混溶， 稀释后冻干。发明人发 现 ： 地西他滨溶液在 0环境下， 30 分钟内有关物质 RS10 即增加到 1.77 ； 地西他滨溶 液在 -10情况下水解仍很快， 1 小时内有关物质 RS10 即超过 0.2， 而在生产过程中， 配 液、 循环、 脱碳、 过滤、 中间体检验、 分装过程几乎不可能在 1 小时内完成。实验同时表明， 在 -10环境下， 地西他滨在醇与水的混合溶剂中不能完全溶解， 在生产过程中无法进行脱 碳、 过滤除菌等关键工艺步骤， 大。
10、生产难以保证产品质量。 因此该技术虽然可制得地西他滨 冻干制剂， 但质量上远不能达到实际需要的要求。 0005 又如， 中国专利 CN101584670A 公开了的地西他滨冻干粉针剂的制备过程为 ： 先将 叔丁醇、 注射用水、 磷酸二氢钾、 氢氧化钠制成混合溶剂， 并冷却至 2-15、 保温， 再加入地 西他滨搅拌使其溶解， 然后冻干成制剂。 发明人发现 ： 地西他滨在上述混合溶剂中溶解速度 较慢， 搅拌 15-30 分钟方能完全溶解， 极不利于有关物质的控制， 而地西他滨溶液在 2保 温过程中， 地西他滨水解产物增加很快， 30 分钟， RS10 增加到 1.98， 因而也不能满足药用 要求。
11、。 0006 基于上述现状， 现有技术均不能同时兼顾地西他滨冻干制剂在制备过程中的溶解 性和稳定性的要求， 不利于实现规模化生产。 0007 地西他滨微溶于甲醇、 乙醇、 叔丁醇等溶剂， 略溶于水 ； 但地西他滨在水中极易降 解， 生成无活性或对人体有害的有关物质， 是制备地西他滨冻干制剂的技术瓶颈。 发明人在 研制过程中发现 ： 温度对地西他滨的水解影响非常大， 当地西他滨溶液在温度低于 -20 说 明 书 CN 102688199 A 3 2/10 页 4 时， 其降解速度极剧下降， 在 4 小时内， 水解杂质 RS10 仅增加 0.03， 但由于 -20温度极 低， 地西他滨极易从溶液中。
12、析出， 从而无法进行过滤、 分装等后续操作。不仅如此， 即使地 西他滨不析出， 低温操作也会给众多溶剂带来凝固的威胁。发明人欲利用该发现在极低温 条件下制备地西他滨冻干制剂， 通过此方法不但要解决地西他滨制备过程中溶解性低的问 题， 还应克服地西他滨不稳定易降解的缺点， 得到符合药用要求的地西他滨冻干制剂。 发明内容 0008 本发明所解决的技术问题是提供一种地西他滨冻干制剂的制备方法， 克服地西他 滨稳定性差及溶解性差的现状， 通过该方法在极低温条件下控制地西他滨有关物质增长， 而且又能在极低温度下快速溶解地西他滨。 0009 本发明地西他滨冻干制剂的制备方法， 包括如下步骤 ： 0010 。
13、(1) 将地西他滨溶解于温度低于 -30的混合有机溶剂中 ； 0011 (2)用溶解了pH调节剂的注射用水稀释步骤(1)所得溶液制得混合溶液， 过滤， 分 装， 混合溶液的温度控制在 -20 -30 ； 0012 (3) 冷冻干燥制成冻干制剂 ； 0013 其中， 步骤 (1) 所述的混合有机溶剂由二甲基亚砜和能与水互溶的有机溶剂组 成 ； 所述能与水互溶的有机溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇、 正丁醇、 叔丁醇中的一种或任意混 合 ； 0014 步骤 (2) 所述的混合溶液中 ： 二甲基亚砜占混合溶液总体积的 5 20，“能 与水互溶的有机溶剂”占混合溶液总体积的 10 35， 注射用水占混合溶。
14、液总体积的 50-85。 0015 由于在地西他滨在二甲基亚砜中溶解度较大， 将地西他滨溶于二甲基亚砜与甲 醇、 乙醇、 正丁醇或叔丁醇等的混合溶剂后， 再与溶解了 pH 调节剂的注射用水制得混合溶 液， 既能使地西他滨在 -20 -30不从溶液中析出， 也能保证地西他滨在溶液中的稳定。 混合溶液中的二甲基亚砜比例非常关键， 含量若低于 5， 地西他滨容易从溶液中析出 ； 含 量若高于 20， 由于二甲基亚砜沸点较高， 冻干过程不易抽干， 容易造成溶剂残留超标。另 外， 混合溶液中其他有机溶剂的比例也非常重要， 比例过低， 地西他滨溶液容易在低温下凝 固 ； 比例过高， 会促使地西他滨或缓冲盐。
15、从溶液中析出。故确定其比例范围为， 二甲基亚砜 占混合溶液总体积的 5 -20， 能与水互溶的有机溶剂占 10-35 ； 优选二甲基亚砜占混 合溶液总体积的 10 15， 能与水互溶的有机溶剂占混合溶液总体积的 20 30。 0016 步骤 (2) 中， 溶解了 pH 调节剂的注射用水的温度不宜高于 5。地西他滨的降解 与温度相关， 温度越高其降解越快， 为减小混合后溶剂的温度， 混合前的水温应尽量低。 0017 因纯有机溶剂很多要达到 -70以下才能凝固， 普通的冻干设备， 很难在此温度下 生产。加注射用水稀释可提高混合有机溶剂的凝固点， 可使混合溶液在 -20 -30呈液 态， 以便过滤、。
16、 分装等操作 ； 然后降温至 -40 -50后混合溶液即可凝固， 以便进行冷冻干 燥。加水的另一目的是在处方中添加 pH 调节剂， pH 调节剂均为盐、 酸或碱， 在纯有机溶剂 中几乎不溶。 0018 pH 调节剂选自磷酸二氢钾、 氢氧化钠、 枸橼酸、 枸橼酸钠、 硫酸钠、 硫酸氢钠、 磷酸 钠、 磷酸二氢钠、 碳酸钠、 碳酸氢钠 ； 用量为使注射用水的 pH 值为 5.5-8.5。地西他滨的降 说 明 书 CN 102688199 A 4 3/10 页 5 解主要是因为水分子对其 5- 杂氮胞嘧啶环进行亲核攻击， 六元环断裂后进行分子重排， 生 成各种降解产物， 酸和碱的存在均能加速水解， 。
17、通过实验确定， 地西他滨在pH为5.5-8.5的 环境中稳定性相对较好。 0019 为便于制备冻干制剂， 可先在注射用水中加入冻干支撑剂在再用于稀释步骤 (1) 所得溶液。可采用的冻干支撑剂为甘露醇、 右旋糖苷、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 山梨醇或氯化钠 中至少一种。 0020 步骤 (2) 控制温度为 -20 -30。实验结果显示， 温度越低， 地西他滨溶液越稳 定。但当在温度达到 -40时， 混合溶液已不能完全溶解地西他滨 ； 故在本发明制备方法选 用在 -20 -30作为混合溶液的配置环境温度。 0021 本发明制备方法的有益效果 ： 0022 1、 本发明制备方法挑战了采用极低温有效控。
18、制地西他滨有关物质的增长的方法。 0023 2、 本发明制备方法解决了在极低温度下溶解难溶性地西他滨的问题， 克服了在极 低温度下， 溶剂易凝固， 主药易析出的困难， 成功制得了地西他滨冻干制剂。 0024 3、 本发明方法制备所得的地西他滨冻干制剂中， RS10 不超过 0.03， 质量高于同 类上市产品 ( 商品名 ： DACOGEN)。 0025 4、 本发明方法制备所得地西他滨冻干剂， 高效， 快速， 产品质量好， 安全性高， 适应 大规模的生产， 有利于工业化。 0026 综上， 本发明提供了一种制备稳定地西他滨冻干制剂的方法， 该方法同时解决了 地西他滨溶解难、 易降解的问题， 选。
19、用极低温控制有关物质增长的方法并克服了由此带来 的 “溶剂易凝固， 主药易析出” 的困难， 快速高效的制得了地西他滨冻干制剂， 适合工业化生 产， 产品质量优于同类产品。 附图说明 0027 图 1 ： 地西他滨及其有关物质的液相分析图谱。 具体实施方式 0028 以下通过对本发明具体实施方式的描述说明但不限制本发明。 0029 本发明地西他滨冻干制剂的制备方法， 包括如下步骤 ： 0030 (1) 将地西他滨溶解于二甲基亚砜和能与水互溶的有机溶剂组成的混合溶剂中， 并冷冻至低于 -30 ； 所述有机溶剂选自甲醇、 乙醇、 异丙醇、 正丁醇、 叔丁醇 ； 0031 (2)用溶解了pH调节剂的注。
20、射用水稀释步骤(1)所得溶液制得混合溶液， 过滤， 分 装， 该操作过程温度需控制在 -20 -30， 以利于混合溶液控制在 -20 -30 ； 0032 (3) 冷冻干燥制成冻干制剂 ； 0033 其中， 步骤 (2) 所述的混合溶液中 ： 二甲基亚砜占混合溶液总体积的 5 20， “能与水互溶的有机溶剂” 占混合溶液总体积的 10 35， 注射用水占混合溶液总体积的 50-85。 0034 优选的， 二甲基亚砜占混合溶液总体积的 10 15， 能与水互溶的有机溶剂占 混合溶液总体积的 20 30， 注射用水占混合溶液总体积的 55-70。 0035 其中， 二甲基亚砜及有机溶剂的用量是影响。
21、地西他滨在 -20 -30的低温环境 说 明 书 CN 102688199 A 5 4/10 页 6 下克服 “溶剂易凝固， 主药易析出” 的关键因素。 0036 发明人发现， 步骤 (1) 控温若高于 -30， 会导致在步骤 (2) 溶液混合后出现温度 升高的情况， 这样不利于控制混合溶液的温度， 可能导致混合溶液温度升高， 从而导致地西 他滨水解。 二甲基亚砜的浓度受限于两个因素， 如比例过低， 会导致地西他滨在混合溶液中 析出， 比例过高， 二甲基亚砜在冻干过程中容易造成残留超标。其他有机溶剂 ( 如甲醇、 乙 醇、 异丙醇、 正丁醇、 叔丁醇 ) 的比例也受限两个方面， 比例过低， 导。
22、致混合溶液无法冷却到 所需要的 -30， 会在较高的温度发生凝固， 比例过高， 不利于地西他滨的溶解， 同时也不利 于 pH 调节剂的溶解。 0037 步骤 (2) 中温度越低越利于地西他滨的稳定， 但温度继续降低将导致在普通冻干 设备中难以生产 ； 为达到步骤 (2) 温度降低的目的， 也需要在溶剂中添加更多有机溶剂， 从 而更易使残留溶剂超标。高浓度的有机溶剂也不利于处方中缓冲盐 ( 即 pH 调节剂 ) 的溶 解。 0038 因此本发明通过上述参数控制达到克服地西他滨溶解性与稳定性的缺陷， 使得制 备过程中地西他滨易溶解， 地西他滨更稳定， 得到符合药用要求的地西他滨冻干制剂。 0039。
23、 以下通过地西他滨冻干制剂的制备方法中关键步骤及参数的考察试验证明本发 明制备方法的有益效果。 0040 1、 地西他滨溶液在不同 pH 环境下的稳定性考察， 见表 1。 0041 表 1 地西他滨溶液在不同温度及 pH 环境下的稳定性 (-20至 -30 ) 0042 0043 经过上述稳定性考察可见 ： 地西他滨在 pH 为 5.5-8.5 的环境中稳定性相对较好。 0044 2、 本发明冻干制剂在不同温度配置过程中的稳定性考察 0045 考察步骤 (2) 中采用注射用水稀释步骤 (1) 所得溶液的温控条件， 实验结果见表 2。 0046 表 2 本发明冻干制剂在不同温度配置过程中的稳定性。
24、比较 0047 0048 * 由于温度过低， 主药不能完全溶解， 所示结果为样品过滤后的检测结果。 说 明 书 CN 102688199 A 6 5/10 页 7 0049 实验结果显示， 温度越低， 地西他滨溶液越稳定。 但当在温度达到-40时， 混合溶 液已不能完全溶解地西他滨 ； 故在本发明选用在 -20 -30作为混合溶液的配置环境温 度。 0050 以下采用对比实例表明本发明制备所得的地西他滨冻干制剂解决了地西他滨在 低温条件下溶解性与稳定性的双重难题。 0051 对比试验例 1 ： 按照中国专利 CN101361718A 公开的制备方法得到的注射用地西他 滨冻干制剂 ； 0052 。
25、处方 0053 0054 将 5g 地西他滨均匀分散于 0.6L 叔丁醇中， 加入 pH 值为 6.5-7.5 的氢氧化钠 - 磷 酸二氢钠缓冲盐溶液至1L进行混溶， 混溶温度控制在-10， 经0.22um滤膜过滤， 得到地西 他滨澄清溶液， 填充到西林瓶中冷冻干燥以除去溶剂。 经检查， 成品RS10为2.78， 有关物 质总量为 3.88。 0055 另外， 实验过程中发现， 缓冲盐水溶液加入后， 有物质从溶液中析出， 经分析， 析出 物质既有地西他滨也有缓冲盐。 因此该方案在实际操作过程中很难保证地西他滨的完全溶 解。 0056 对比试验例 2 ： 按照中国专利 CN101584670A 。
26、公开的制备方法得到的注射用地西他 滨冻干制剂 ； 0057 处方 0058 0059 量取叔丁醇置容器中， 加入注射用水、 磷酸二氢钾、 氢氧化钠和甘露醇， 搅拌并 混合均匀， 将混合溶剂冷却至 6并保温， 再加入地西他滨， 搅拌使其溶解并混合均匀， 经 0.22um 滤膜过滤至澄明， 冷冻干燥除去溶剂。经检查， 成品 RS10 为 2.69， 有关物质总量 说 明 书 CN 102688199 A 7 6/10 页 8 为 4.01。 0060 由于该方案保温温度较高为 6， 采用混合溶剂溶解后， 立即进行过滤、 分装等操 作， 整个操作在 10 分钟内完成， 地西他滨已严重水解， 在大规模。
27、工业化生产中， 过滤、 分装 等操作需要更长的时间， 该方案难以保证产品质量。 0061 实施例 1 ： 0062 处方 0063 0064 精密称取地西他滨， 用二甲基亚砜溶解后， 与乙醇混合， 冷冻至约 -30； 配制含处 方量的磷酸二氢钾、 氢氧化钠的注射用水溶剂， 冷藏至 2-5后， 与上述溶有地西他滨的有 机溶剂混合， 搅拌溶解， 在 -30 -25环境下保温， 经 0.22 微米滤膜过滤， 分装于西林瓶 中， 进行冻干， 待成品溶剂完全除去后压塞， 扎盖， 即得。经检查， 成品 RS10 含量为 0.02， 成品总杂质为 0.48， 二甲基亚砜含量为 0.01。 0065 实施例 。
28、2 ： 0066 处方 0067 0068 精密称取地西他滨， 加入二甲基亚砜与乙醇溶解， 将溶剂至于 -30冷冻 ； 配制含 处方量的磷酸二氢钾、 氢氧化钠的注射用水溶剂， 冷藏至 2-5， 将配置好的两种溶剂混合， 搅拌溶解， 在-25至-20环境下保温， 中间体检查合格后， 经0.22微米滤膜过滤， 分装于 西林品种， 进行冻干， 待成品溶剂完全除去后压塞， 扎盖， 即得。经检查， 成品 RS10 含量为 0.02， 成品总杂质为 0.50， 二甲基亚砜含量为 0.01。 0069 实施例 3 ： 0070 处方 说 明 书 CN 102688199 A 8 7/10 页 9 0071 。
29、0072 精密称取地西他滨， 加入二甲基亚砜与乙醇溶解， 将溶剂至于 -30冷冻 ； 配制含 处方量的磷酸二氢钾、 氢氧化钠的注射用水溶剂， 冷藏至 2-5， 将配置好的两种溶剂混合， 搅拌溶解， 在-30至-20环境下保温， 中间体检查合格后， 经0.22微米滤膜过滤， 分装于 西林品种， 进行冻干， 待成品溶剂完全除去后压塞， 扎盖， 即得。经检查， 成品 RS10 含量为 0.01， 成品总杂质为 0.44， 二甲基亚砜含量为 0.02。 0073 实施例 4 ： 0074 处方 0075 0076 精密称取地西他滨， 加入二甲基亚砜与甲醇溶解， 将溶剂至于 -30冷冻 ； 配制含 处方。
30、量的磷酸二氢钾、 氢氧化钠的注射用水溶剂， 冷藏至 2-5， 将配置好的两种溶剂混合， 搅拌溶解， 在-30至-20环境下保温， 中间体检查合格后， 经0.22微米滤膜过滤， 分装于 西林品种， 进行冻干， 待成品溶剂完全除去后压塞， 扎盖， 即得。经检查， 成品 RS10 含量为 0.01， 成品总杂质为 0.47， 二甲基亚砜含量为 0.01。 0077 实施例 5 ： 0078 处方 0079 说 明 书 CN 102688199 A 9 8/10 页 10 0080 精密称取地西他滨， 加入二甲基亚砜与甲醇溶解， 将溶剂至于 -30冷冻 ； 配制含 处方量的磷酸二氢钾、 氢氧化钠的注射。
31、用水溶剂， 冷藏至 2-5， 将配置好的两种溶剂混合， 搅拌溶解， 在-30至-20环境下保温， 中间体检查合格后， 经0.22微米滤膜过滤， 分装于 西林品种， 进行冻干， 待成品溶剂完全除去后压塞， 扎盖， 即得。经检查， 成品 RS10 含量为 0.01， 成品总杂质为 0.42， 二甲基亚砜含量为 0.01。 0081 实施例 6 ： 0082 处方 0083 0084 精密称取地西他滨， 加入二甲基亚砜与甲醇溶解， 将溶剂至于 -30冷冻 ； 配制含 处方量的磷酸二氢钾、 氢氧化钠的注射用水溶剂， 冷藏至 2-5， 将配置好的两种溶剂混合， 搅拌溶解， 在-30至-20环境下保温， 。
32、中间体检查合格后， 经0.22微米滤膜过滤， 分装于 西林品种， 进行冻干， 待成品溶剂完全除去后压塞， 扎盖， 即得。经检查， 成品 RS10 含量为 0.02， 成品总杂质为 0.43， 二甲基亚砜含量为 0.01。 0085 有关物质的对比试验 0086 检测方法用改良的十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 ； 以 0.03mol/l 磷酸二氢钾溶 液(用4mol/l氢氧化钠调节pH为6.80.1)为流动相 ； 检测波长为220nm ； 流速为1.5ml/ min ； 柱温为 25。色谱图参见图 1。 0087 表 3 地西他滨及相关杂质在上述液相条件下的相对保留时间 0088 杂质名称 相对保。
33、留时间 (min) 说 明 书 CN 102688199 A 10 9/10 页 11 - 异构体 0.76 RS01 0.20 RS02 0.22 RS03 0.25 RS04 0.27 RS05 0.35 RS06 0.45 RS07 0.65 RS08 0.80 RS09 0.90 地西他滨 1.00 RS10 1.20 RS11 1.40 RS12 2.70 0089 注 ： RS1 12 均为地西他滨中发现的未知杂质 0090 表 4 地西他滨冻干制剂的有关物质比较 0091 样品编号 RS10( ) 其余杂质 ( ) 总杂质 ( ) 1 2.78 1.10 3.88 2 2.69 。
34、1.32 4.01 3 0.04 0.76 0.80 4 0.02 0.46 0.48 5 0.02 0.48 0.50 6 0.01 0.43 0.44 7 0.01 0.46 0.47 说 明 书 CN 102688199 A 11 10/10 页 12 8 0.01 0.41 0.42 9 0.02 0.41 0.43 0092 注 ： 0093 样品 1 ： 对比试验 1 的产品 0094 样品 2 ： 对比试验 2 的产品 0095 样品 3 ： 国外上市注射用地西他滨冻干粉针 ( 商品名 ： DACOGEN) 0096 样品 4 9 ： 实施例 1 6 相对应的产品 0097 对比结果显示 ： 由本方法制得地西他滨冻干制剂有关物质较同内产品更低， 质量 及安全性更具优势。 0098 注 ： 本文中 RS 为英文 related substances 的简称。 说 明 书 CN 102688199 A 12 1/1 页 13 图 1 说 明 书 附 图 CN 102688199 A 13 。