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1、(10)申请公布号 CN 102670591 A (43)申请公布日 2012.09.19 CN 102670591 A *CN102670591A* (21)申请号 201210033057.2 (22)申请日 2006.08.04 05107206.4 2005.08.04 EP 200680028957.0 2006.08.04 A61K 31/385(2006.01) A61P 15/08(2006.01) A61P 15/10(2006.01) A61K 31/198(2006.01) (71)申请人 英柯瑞普塔有限公司 地址 德国巴特霍姆堡 (72)发明人 克劳斯韦塞尔 (74)专。
2、利代理机构 北京林达刘知识产权代理事 务所 ( 普通合伙 ) 11277 代理人 刘新宇 李茂家 (54) 发明名称 包含一氧化氮供体和二硫戊环的组合物及其 在制备性功能改善的药物中的用途 (57) 摘要 本发明涉及包含一氧化氮供体和二硫戊环的 组合物及其在制备性功能改善的药物中的用途。 本发明涉及一种固体组合物， 其包括一种改善一 氧化氮的可得性的物质， 如一氧化氮供体或其生 物合成的一氧化氮前驱物或一种直接或间接一氧 化氮增效剂， 其中精胺酸为优选的化合物， 且与二 硫戊环结合， 其中二硫戊环以 - 硫辛酸为优选 的化合物， 并且此组合物可用来改善性功能。 根据 本发明的组合物包括一氧化氮。
3、供体或其前驱物以 成份的摩尔量为基准为过量。此组合物也适合改 善性功能。本发明特别是关于二硫戊环结合一氧 化氮供体或其前驱物的使用方法， 以作为性功能 障碍的药物治疗。 (30)优先权数据 (62)分案原申请数据 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 11 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 11 页 1/1 页 2 1. 一种口服吸收用组合物， 其包括精胺酸和 R- 硫辛酸， 其中该精胺酸的含量为组 合物中含有的 R- 硫辛酸的摩尔量的 4-50 倍。 2. 根据权利要求 1 所述的组合物， 其中相对于该二硫戊环的阴离子，。
4、 该一氧化氮供体 的阳离子的过量部分由额外的阴离子盐所补偿。 3. 根据权利要求 1 所述的组合物， 其中该精胺酸的含量为 200mg-15g 而该 R- 硫辛 酸的含量为 25mg-1200mg。 4. 根据权利要求 1 所述的组合物， 其中该精胺酸的含量为 500mg-10g 而该 R- 硫辛 酸的含量为 55mg-1200mg。 5. 根据权利要求 1 所述的组合物， 其中该精胺酸为 L- 精胺酸。 6.根据权利要求1至5任一项所述的组合物在制备用来改善男性和女性的性功能障碍 的药物中的用途。 7. 根据权利要求 6 所述的用途， 其中该性功能障碍为勃起功能障碍。 8. 根据权利要求 6。
5、 所述的用途， 其中该性功能障碍为男性和 / 或女性丧失性欲。 9. 根据权利要求 6 所述的用途， 其中该性功能障碍是基于生理原因和 / 或心理原因。 10. 根据权利要求 6 所述的用途， 其中该性功能障碍为性冷感、 无法达到性高潮或延迟 性高潮、 生殖器知觉损伤、 早泄、 令人不满意的低持久度性交、 分泌物缺乏、 阴蒂的勃起或兴 奋的减低或缺乏以及阴唇和阴道的充血的减少。 权 利 要 求 书 CN 102670591 A 2 1/11 页 3 包含一氧化氮供体和二硫戊环的组合物及其在制备性功能 改善的药物中的用途 0001 本 申 请 是 2008 年 2 月 4 日 进 入 中 国 的。
6、 申 请 号 为 200680028957.0(PCT/ EP2006/007733， 国际申请日 2006 年 8 月 4 日 ) 的专利申请 “包含一氧化氮供体和二硫戊环 的组合物及其在性功能改善中的用途” 的分案申请。 技术领域 0002 本发明涉及固体组合物， 其包括一种改善一氧化氮的可得性的物质， 如一氧化氮 供体或其生物合成的一氧化氮前驱物或一种直接或间接一氧化氮增效剂， 其中精胺酸为优 选的化合物， 且与二硫戊环结合， 其中二硫戊环以 - 硫辛酸为优选的化合物， 并且此组合 物可用来改善性功能。根据本发明， 组合物包括一氧化氮供体或其前驱物以成份的摩尔量 为基准为过量。此组合物也。
7、适合改善性功能。本发明特别是关于二硫戊环结合一氧化氮供 体或其前驱物的使用方法， 以作为性功能障碍的药物治疗。 背景技术 0003 性功能为成年人生活中的重要生物与社交因子。 其可帮助伴侣关系品质的提升以 及为达成个体生殖目标所不可或缺。其可补偿外界的冲击与压力。因此良好而正面的熟练 的性功能对其他器官的功能具有一正回馈作用且一般可改善健康。 大多数人察觉到良好的 性生活对正面的生活品质而言为一关键因子。 0004 性健康与性功能在许多方面会被减弱。其可为缺少性欲或器官性功能的受损。男 性与女性通常遭受到不同的问题。然而， 目前可得的治疗或改善方法大多仅限于支持男性 勃起功能障碍 (erect。
8、ile dysfunction， ED)。 0005 由于勃起为精确连续事件的结果， 所以当任何这些事件被中断时， 勃起功能障碍 就可能发生。 这些连续事件包括于脑中的神经冲动、 脊柱(spinal column)、 阴茎周围区域、 肌肉中的反应以及在阴茎海绵体(corpora cavernosa)中与附近的纤维组织、 静脉与动脉。 0006 对于神经、 动脉、 平滑肌与纤维组织的损伤通常为疾病所造成的结果， 其大都会导 致勃起功能障碍。疾病， 如糖尿病、 肾脏病、 慢性酒精中毒 (chronic alcoholism)、 多发性 硬化症 (multiple sclerosis， MS)、 动。
9、脉粥样硬化 (atherosclerosis)、 血管疾病与神经疾 病对生理上的勃起功能障碍负有责任。在具有糖尿病的男性中有 35-50经历勃起功能障 碍。 0007 手术(特别是因癌症的根治性前列腺摘除手术与膀胱手术)会伤害阴茎附近的神 经与动脉而导致勃起功能障碍。对阴茎、 脊柱、 前列腺、 膀胱与骨盆的损伤会导致勃起功能 障是因为伤害到阴茎海绵体的神经、 平滑肌、 动脉与纤维组织。 0008 此外， 许多一般的药物， 如血压药、 抗组织胺 (antihistamines)、 抗忧郁剂 (antidepressants)、 食欲抑制剂(appetite suppressants)与西咪替丁(。
10、cimetidine)(一 种治疗溃疡药物 ) 可引起勃起功能障碍的副作用。 0009 专家相信心理因素如压力、 焦虑、 内疚、 沮丧、 低自我认同与对性行为失败的恐惧 说 明 书 CN 102670591 A 3 2/11 页 4 也会引起勃起功能障碍。 具有由生理问题所引起的勃起功能障碍的男性也会频繁地经历与 心理原因 ( 压力、 焦虑、 内疚、 沮丧 ) 相同的情形。 0010 其它可能的原因为吸烟， 其会影响于静脉与动脉中的血流与造成荷尔蒙的异常， 如缺乏睾丸素 (testosterone)。 0011 勃起功能障碍为通过运用国际标准勃起功能指数 (International Inde。
11、x of Erectile Function， IIEF)的临床评估。 等级包括与勃起功能相关的五个项目， 分数自从未 (never)(1 分 ) 至总是 (always)(5 分 )。21-25 分代表无勃起功能障碍， 16-20 代表具轻微 勃起功能障碍， 11-15 分代表具中度勃起功能障碍， 以及 5-10 分代表具严重勃起功能障碍。 0012 女性性功能可通过女性性功能指数 (Index of Female Sexual Function， IFSF) 来评估， 其为九个项目的自我评估问卷。 相较于国际标准勃起功能指数， 女性性功能指数在 性功能评估方面为更有充分理解力。 评估参数为。
12、在性交期间的不适、 阴道的干燥程度、 试图 性交的次数、 性欲的频率与程度、 性生活与关系的满意程度、 阴蒂感觉的程度与性高潮的品 质。 0013 现 行 治 疗 勃 起 功 能 障 碍 的 著 名 方 式 为 使 用 磷 酸 二 酯 酶 抑 制 剂 第 5 型 (phosphodiesterase inhibitor， PDE5-I)，如 西 非 那 丁 (Silfenadil)、伐 地 那 非 (Vardenadil) 或他达那非 (Tadalafil)。由于作用机制， 磷酸二酯酶抑制剂第 5 型不能诱 发勃起， 更确切而言它们是改善勃起。然而磷酸二酯酶抑制剂第 5 型只能作用于性兴奋发 。
13、生时， 它们无法诱发性兴奋。由于作用模式， 磷酸二酯酶抑制剂第 5 型无法在具有心脏或血 管疾病的情况下使用。特别是当其与硝酸盐药物 (nitrate medication) 一起服用时可导 致死亡的副作用。它们也不能与性刺激剂 (sexual stimulation) 如一氧化氮供体 ( 例如 烷基硝酸 (alkylnitrates) 与亚硝酸盐 (-nitrites) 一起服用。 0014 其它药物如多巴胺促动剂(apomorphine)与育亨宾(yohimbine)具有不同作用模 式但也有相似的限制。前列腺素 E1(Prostaglandin E1)(Alprostadil) 为一局部药。
14、物， 其 必须注射入阴茎内且可诱发勃起。然而此种治疗对患者而言一点也不方便。 0015 前述药物可帮助改善或诱发勃起。 而这些药物中没有一个能改善性功能的其它症 候或症状， 特别是缺乏性欲或早泄(premature ejaculation)且其对女性也不具帮助。 甚至 对心理性勃起功能障碍也不具帮助。 在近十年间， -硫辛酸(-lipoic acid)为医学、 营 养学与药学所熟知。 所使用的-硫辛酸可为消旋混合物(racemic mixture)、 镜像异构物 (enantiomer) 之一、 或镜像异构物的混合 (DE 4035442A1)。- 硫辛酸也可被化学性修饰 ( 例如减少双硫醇 。
15、(dithiol)、 硫辛酰胺 (liponamide) 与其衍生物如 US6,387,945B2 所述、 - 硫辛酸、 甲基硫辛酸 (methyllipoic acid)、 双和四硫辛酸 (bis-and tetratnorlipoic acid)、 硫 代 磺 酸 盐 (thiosulfonates)、 亚 磺 酰 基 砜 (silfinyl sulfones)、 二 砜、 磺 酸 (sulfonic acid) 与其它衍生物如 EP 089126 A1 所述、 酯类 (ester-) 连结至甘油 (glycerine)、 酯类与酰胺 (amides) 以及一般盐类等 )。也有人提出使用其。
16、盐类与代谢产 物。具有 -0.325 伏特的氧化还原电位的二硫戊环 (dithiolane) 基的氧化还原位为所有这 些化学修饰中的有效部分。 因此， 二硫戊环的部分还原了所有细胞内氧化还原系统， 且可通 过 NADH- 与 NADPH 氧化还原等价物 (redox equivalent) 来酵素化或非酵素化再利用。二 硫戊环部分的分子衍生物在药效 (pharmacodynamically) 上都依据此基础机制。然而， 化 学衍生化 (derivatisation) 影响氧化还原再利用的代谢、 分布与周转率。 说 明 书 CN 102670591 A 4 3/11 页 5 0016 制剂包括药。
17、片、 胶囊、 注射安瓿 (ampoule for infusion)、 立即可使用的注 射剂与经皮肤 (transdermal)、 皮下 (subcutaneous) 与直肠施用的制剂， 以及吸入剂 (inhalation) 的配方， 可单独使用或与前述搭配使用。先前技术已叙述了快速释放、 控制 性释放与缓效释放的配方。 根据文献， 此化合物已建议使用于多种状态与疾病， 例如糖尿病 多发性神经病变 (diabetic polyneuropathy)、 肝病、 蕈类中毒 (mushroom poisoning)、 重 金属中毒 (heavy metal intoxication)、 放射病 (r。
18、adiation disease)、 糖尿病、 高血脂症 (hyperlipidaemia)、 皮肤疾病(skin disorders)、 偏头痛(migraine)等。 也在阿滋海默症 (Alzheimer s disease) 中与乙酰胆碱酯酶 (acetylcholineaterase) 结合使用， 且也建 议使用于其它情况。 0017 化合物精胺酸是使用于短暂性疲劳 (transient fatigue) 的情况， 且也在长期服 用后可用来将低密度胆固醇正常化。 更进一步而言， 其可使用于勃起功能障碍， 因为其为一 氧化氮合成的前驱物。一氧化氮被假定为可改善阴茎流通 (penile c。
19、irculation) 且因此 改善勃起张力(erectile tension)。 然而此种假设尚未于临床证实。 但仍有人提出结合一 氧化氮供体化合物或一氧化氮竞争化合物 (agonistic compound) 如精胺酸与磷酸二酯酶 抑制剂第 5 型来治疗勃起功能障碍。 0018 一氧化氮为血管松弛剂调节物之一， 也是所谓的内皮舒张因子 (endothelial derived relaxing factor)。 如一非常平常的假设， 所有抗氧化剂， 如二硫戊环， 例如-硫 辛酸被认为对一氧化氮的有益性具有正面的影响。在实验试管中， 一具反应性的氧物质， 超氧化离子 (superoxide 。
20、anion) 与一氧化氮反应形成氧化亚硝酸盐 (peroxynitrite)(Du et al.)。一抗氧化剂如 - 硫辛酸清除自由氧游离基且因此可增加一氧化氮的生物利用 率 (bioavailability)。然而根据其它细胞测试系统的数据， 此潜在地增加一氧化氮的提 议的机制已被反驳。Liang 与 Akaike 报导在肝细胞 (hepatocytes) 中 - 硫辛酸会抑制 一氧化氮合成， 通过包括 - 硫辛酸的硫醇类减少细胞激素 (cytokine) 诱导的一氧化氮 的形成 (Tabatabaie et al.) 与由促发炎 (proinflammatory) 刺激引起的一氧化氮的产 。
21、生 (Guo et al.)。总之， 显示包括 - 硫辛酸的硫醇类减少了一氧化氮合成酶 (nitric oxide synthase， NO S) 的活性。- 硫辛酸的衍生物已被用来当作一氧化氮合成酶抑制剂 (US6,605,637 ； US 2004/00190084A1)。 此外， 由于相同趋势的药学作用， 一氧化氮合成酶与 一氧化氮合成的其它抑制剂如硝基 - 精胺酸 (nitro-arginine) 已与包括 - 硫辛酸的硫 醇类结合 (WO03/028714 A2 ； WO 00/59448)。 0019 由以上可知， 并无理论基础可说明 - 硫辛酸与二硫戊环对一氧化氮的生物利用 率的。
22、生物体内刺激作用。相对的， 抑制作用为本技术领域中的现状。因此， 迄今没有一起应 用精胺酸与 - 硫辛酸或两者的组合物以改善勃起功能障碍情况报导的存在， 且无实验结 果显示两成份对一氧化氮的生物利用率产生附加或协同作用。 唯一在勃起功能障碍的情况 中将两化合物结合的提议为通过抗氧化剂减少精胺酸的副作用(产生自由氧游离基)且同 时运用肉碱 (carnitine) 与辅酶 Q10(WO 03/032751)。 0020 特别是在文献中并没有提到将精胺酸与 - 硫辛酸一起应用以改善一般性功能， 包括不需依赖一氧化氮的功能。相对而言， 包括 - 硫辛酸的抗氧化剂复方只用来清除由 于精胺酸补充所出现的氧。
23、自由游离基， 如 WO 03/028714 所述， 其具有避免精胺酸依赖的副 作用， 如肺毒性 (pulmonary toxicity)。 说 明 书 CN 102670591 A 5 4/11 页 6 0021 WO 03/032751A1 叙述使用肉碱与氯化锌的盐类加上依照 1-3g、 80-100mg 与 20-50g 的比例的精胺酸、 辅酶 Q10与 - 硫辛酸的固体于性功能失调 ( 精子移动与勃起功 能障碍 ) 的男性。加入 Q10与 - 硫辛酸以降低精胺酸的副作用 ( 产生自由游离基 )， 其并 无改善或增加药效学作用。 0022 在 EP 1273295 中已叙述具有 - 硫辛酸。
24、与精胺酸的臭氧化油 (ozonized oil) 结合物具有最大量 25重量的精胺酸。EP 947194 B1 叙述具有 - 硫辛酸的精胺酸混合 物， 两者形成一盐类。- 硫辛酸与碱性胺基酸两者间形成盐类以作为注射或注入用的液 体组合物也已在 DE 3840076A1 中被叙述。一些专利文件， 如 US5,281,722 从消旋混合物 (racemic mixture)分离出-硫辛酸的镜像异构物。 也只提R(+)-硫辛酸与精胺酸的 固体盐类为等摩尔(equimolar)比例。 DE 4317646公开具有碱性化合物的-硫辛酸混合 物， 其包括精胺酸， 然而， 在此组合物中， - 硫辛酸为过量。。
25、 0023 这些组合物中没有一个适合应用于性功能障碍的情况， 因为这些组合物的成份中 都无合适的含量与需要的比例。若根据前面的叙述方法来配制， 如预期的使用方式所需的 组合物的制剂也无法实施。这些组合物不适合口服液体吸收。 0024 总之， 目前仍没有为了在男性与女性两者中改善其性功能或治疗其性功能障碍的 良好而无严重副作用的治疗方法。因此， 急需一种可运用的组合物而不具任何严重的副作 用， 此组合物甚至当作一种饮食补充品， 以改善男性与女性的性功能， 此组合物也可作为一 种对于治疗性功能障碍的有效药物。优选的为此组合物适合任何简单的施用， 更优选的为 经由口服， 或甚至更优选的为以具有令人喜。
26、欢的口味的液体来吸收。 因此， 可得到患者的喜 爱， 也适合年老患者。 特别是对于通常需要更进一步药物治疗的群体， 如上述的为改善性功 能的药物治疗 ( 如磷酸二酯酶抑制剂 ) 应避免令人不快的可能的两种或多种药物交互作 用。 发明内容 0025 令人惊讶的是， 所有上述问题都可通过使用一组合物包括一氧化氮供体或其前驱 物 ( 精胺酸为其优选的化合物 ) 结合二硫戊环 (- 硫辛酸为其优选的化合物 ) 来改善性 功能。 根据本发明， 组合物包括一氧化氮供体或其前驱物， 其中对二硫戊环的摩尔比例而言 一氧化氮供体或其前驱物为过量。在一实施例中， 精胺酸的含量基于摩尔基准超出 - 硫 辛酸 2.1。
27、-40 倍， 优选为 4-20 倍。此组合物也适合有效治疗性功能障碍的症候或症状。 具体实施方式 0026 根据一实施例， 本发明与使用二硫戊环结合一氧化氮供体或其前驱物为治疗性功 能障碍的药物治疗制剂相关。 0027 一氧化氮供体或其前驱物或其激化物 (agonist) 的例子为内皮素 (endothlin)、 细胞激素 (cytokines)、 血管扩张素 (bradykinin)、 钙网蛋白 (calreticulin)、 吡沙可 啶 (bisacodyl)、 酚酞 (phenolphthalein)、 有机硝酸盐与亚硝酸盐包括挥发性硝酸烷基 酯 (alkylnitrate) 制剂等。也。
28、使用 - 肾上腺素能阻断剂 (-adrenergic blocker)， 如酚妥拉明 (phentolamine)、 罂粟碱 (papaverine) 与前列腺素。一种优选的化合物为 精胺酸。在本发明中适合的二硫戊环化合物， 例如 - 硫辛酸、 - 硫辛酸、 二氢硫辛 说 明 书 CN 102670591 A 6 5/11 页 7 酸 (dihydrolipoic acid)、 硫辛酰胺、 双和四硫辛酸、 甲基硫辛酸、 7， 8- 二硫代庚酸、 7， 8- 二硫代壬酸等 ( 参见 US 6,387,945B2 与 EP 089126 A1)， 而 - 硫辛酸为谷胱甘肽 (glutathione。
29、) 优选的前驱物、 前药 (prodrug) 与功能性激化物， 且可用于此目的。 0028 根据本发明的此组合物的两成份为精胺酸与 - 硫辛酸， 除此之外， 不可缺的为 一氧化氮供体或其前驱物 ( 此处为精胺酸 ) 以二硫戊环 - 硫辛酸的摩尔量为基准为过 量， 在此组合物中优选的化合物含量范围为 200mg-15g 的精胺酸与 25mg-1.2g 的 - 硫辛 酸。优选的含量为 500mg-10g 的精胺酸与 55-800mg 的 - 硫辛酸， 更优选的含量为 3.5-5g 的精胺酸与 100-600mg 的 - 硫辛酸。对于单独的制剂而言， 两种化合物的总吸收可根 据各别的需求来调整各别的。
30、比例， 而各别的需求为考虑到药物动力 (pharmacokinetic) 与药效的不同、 患者的情况以及个体的共药物治疗 (co-medication) 与共营养物 (co-nutrition)。 0029 一般而言， 根据本发明组合物至少包括一氧化氮供体或其前驱物 ( 一氧化氮诱导 物 ) 与二硫戊环。优选的为， 一氧化氮供体为天然胺基酸精胺酸， 其为一氧化氮合成的前 驱物， 且二硫戊环为天然共因子 (cofactor)- 硫辛酸。更优选的为使用生物学上 “L- 型” 精胺酸与生物学上 R(+) 镜像异构物的 - 硫辛酸。根据本发明使用方式， 两种化合物包括 “一氧化氮供体或其前驱物” 与 。
31、“二硫戊环” 可出现于分离的组合物， 只要两种物质的结合出 现对于改善性功能的吸收。根据本发明的新使用方法， 从分离的组合物吸收有利于各别成 份视个体的实际需求作单独的剂量调整。 0030 根据优选的实施例， 本发明的组合物为口服施用。一优选的剂量用法 (dose regimen) 为一天一次， 但将一日的剂量分成多次服用也有帮助。 0031 一般而言， 必须加入药学上可接受的有机或无机盐类， 由于在此组合物中二硫戊 环的含量低于一氧化氮供体或其前驱物， 特别是精胺酸。 此种盐类特别需要液体配方， 因为 精胺酸与-硫辛酸两者的溶解度非常小。 为了达到活性成份(active partner)所需。
32、的浓 度必须使用盐类配方， 特别是在液体配方中。 然而若需要完全且可再现的肠溶(intestinal dissolution)， 固体口服配方也需盐类配方。优选的为对于过剩的精胺酸使用有机酸 当作盐类， 例如一般的天门冬胺酸 (aspartic acid)、 谷胺酸 (glutamic acid)、 丙酮酸 (pyruvate)、 苯甲酸 (benzoic acid)、 乳酸 (lactic acid)、 柠檬酸 (citric acid)、 丙二酸 (malonic acid) 或聚阴离子 (polyanion) 或羧酸 (carboxylic acid)。优选的为对过剩 的精胺酸所需的额外。
33、的盐类可为一酸强于 - 硫辛酸 (pKa 5.3)， 例如抗坏血酸 (ascorbic acid)、 丙二酸、 柠檬酸与其它。 此对于液体组合物有益处， 如较易达到在液体中的活性化合 物所要求的高浓度。 -硫辛酸极差的口味通常使其无法自液体配方以口服吸收， 然而加入 提议的组合物的话， 液体组合物的口服施用就变成可能。 此也对固体组合物有益处， 若活性 盐类的溶解度在消化后提升， 优选的为适合口服吸收。组合物具有稍微超过补偿过剩精胺 酸的碱性所需的额外盐类， 对于口味的提升有益。 然而对安定性而言， 具有较高含量硫辛酸 的组合物(如100mg或更多)， 优选的搭配以轻微过剩的碱性组成。 通过精。
34、胺酸或甚至优选 的为一额外的碱性成份可达到此过剩， 而额外的碱性成份优选的为具有较高的 pKb， 如乙醇 胺 (ethanolamine) 或氨基丁三醇 (tromethamine) 或有机碱性化合物。 0032 可使用一固体基质或胶质分散胶体多离子性基质 (colloid-dispersegel polyionic matrix) 作为固体形式分散。或者一基质如胶质分散溶胶 (colloid-di 说 明 书 CN 102670591 A 7 6/11 页 8 sperse sol) 适合为一液体形式。根据本发明， 组合物为在一释放状态下。本领域熟练技 术人员会选择已知相关的药学上实施适合的。
35、赋形剂 (excipient) 来达到标准化剂量形式 (standardized dosage form)。 0033 除了本发明所讨论的两种成份外， 本发明更可包括适合的化合物， 如维生素与矿 物质、 代谢中间产物 (metabolic interme diates)、 碳水化合物、 脂质、 脂肪酸、 酒精、 胺基 酸与肽用以制药或药学或营养所使用， 或可加入用以改善口味或气味的化合物。 0034 对于固体口服剂量形式， 单剂量的总重在容易吞咽的范围内。此可导致一次或整 天多单位的吸收。在口服液 (liquid tonics) 或泡腾 (effervescent) 组合物溶解下， 以单 一剂。
36、量可轻易达到整日的吸收。固体在吞咽前适合变成液体且优选为快速在口中崩解。 0035 通过增加增甜剂(sweetener)、 香料(flavor)与着色剂(colorant)可促进液体形 式的消耗。优选的为一剂量表现在一单位中。更优选为两化合物 ( 一氧化氮供体与二硫戊 环 ) 以一固定的比例表现在一剂量单位中。预包装可允许在销售处为一单独剂量组合物。 一种液体组合物的例子可包括 10g R(+)- 硫辛酸为二硫戊环化合物， 300g 精胺酸为一 氧化氮供体化合物， 199.5g 天门冬胺酸为额外的阴离子盐类。化合物可溶解在具有 2蔗 糖一起搅拌的情况下， 在水 / 乙醇为 95/5(w/w) 。
37、且总体积为 5L 的混合物中， 经过灭菌注入 孔径 0.2m 的滤膜过滤。在无菌情况下以 50ml 填入饮用安瓿 (drinking ampoule)。 0036 通过离子键以外的化学键在本发明组合物中的两种化合物可能化学性键结在 一起。为了此目的， 两活性成份 (active partner) 可通过功能性间隔连接 (functional spacer)， 其通过两成份的化学活性部分 (active moieties) 来结合两者， 例如通过酰胺键 (amide bond)、 酯键 (ester bond)、 硫酯键 (thioester bond) 或醚键。 0037 本发明也提供制药或营。
38、养物包装， 包括一或多个根据本发明的各别的剂量形式。 包装可与管理与反应制药、 生物或营养产品的制造、 分配、 推销、 保存或使用的政府或大众 行政机构的用药须知结合。 包装也可包含一用药须知， 其显示包装的内容物与组合物、 剂量 与吸收情况与实施的稳定度与方法以及使用目的。 用药须知可加在印刷物上或可印于包装 材料上。 0038 根据本发明的化合物， 为首次使用天然化合物来改善勃起功能并在最多的案 例中使其功能正常化。如果发生勃起障碍的话， 组合物的一氧化氮与二硫戊环在建议 的含量与比例下为有效， 其中很至高剂量单一的精胺酸或 - 硫辛酸也无法提供治疗 效果 (treatment effec。
39、t)。因此建议结合于勃起功能障碍的效果可被视为协同作用 (synergistic)且无法归因于因硫醇类的精胺酸依赖副作用的降低。 最令人惊讶的是， 所获 得的效果不只限于生理勃起功能障碍， 也更包括诊断为心理勃起功能障碍与勃起功能障碍 以外的性功能障碍的症候与症状， 如减少或缺乏性欲、 贫乏或缺乏对于体验性高潮的能力、 减少或缺乏分泌物、 减低或缺乏阴蒂勃起与应激性 (excitability) 以及减少阴唇或阴道 充血。很明显地， 已知精胺酸对于性功能的影响的贡献是基于一氧化氮代谢。因此， 任何潜 在的合并作用应只限于生理勃起功能障碍。 令人惊讶的是， 如上述， 一氧化氮供体与二硫戊 环的结。
40、合的效果不限于一氧化氮相关的药理学。此结果克服了于本技术领域中的偏见。虽 然本发明不限于此种假定， 然而此根据本发明组合物的交互作用， 必须部分依赖一氧化氮 代谢效果。 此种假定是通过观察到除了勃起功能， 一般的性功能的改善所支持， 其中性功能 包括男性与女性两者的性欲。虽然还并未完全了解所获得的组合物的临床效果的机制， 但 说 明 书 CN 102670591 A 8 7/11 页 9 正面效果出现为根据两化合物上述比例， 其优选的为精胺酸与 - 硫辛酸， 而精胺酸为过 剩。 0039 需注意的是， 根据本发明的组合物可有效治疗使用磷酸二酯酶抑制剂第 5 型治疗 而失败的勃起功能障碍的案例。。
41、 0040 特别是发明关于 ： 0041 一组合物包括一氧化氮供体或其前驱物以及二硫戊环， 其中该一氧化氮供体或其 前驱物为过量， 以摩尔比例为基准。 0042 如前述的组合物， 其中一氧化氮供体或其前驱物为精胺酸， 而二硫戊环为 - 硫 辛酸衍生物。 0043 如前述的组合物， 其中 - 硫辛酸衍生物为 - 硫辛酸。 0044 如前述的组合物， 其中更加入另外的酸， 酸优选为药学上可接受的， 如天门冬胺 酸、 谷胺酸、 丙酮酸、 乳酸、 苯甲酸、 丙二酸、 柠檬酸、 抗坏血酸与其它。 0045 如前述的组合物， 其中使用的 - 硫辛酸和 / 或精胺酸的化学衍生物如盐类、 酯 类、 酰胺类与其。
42、它化学衍生物， 其中衍生物通过化学键直接和 / 或间接结合一部份来形成。 0046 如前述的组合物， 使用如一药物、 医疗食品、 食物补充品、 营养食品或食物。 0047 如前述的组合物为一液体形式， 除了 - 硫辛酸之外包括额外的阴离子盐作为一 氧化氮或其前驱物的相对离子， 一氧化氮或其前驱物优选的为精胺酸。 0048 如前述的组合物为一固体， 除了 - 硫辛酸之外包括额外的阴离子盐作为一氧化 氮或其前驱物的相对离子， 一氧化氮或其前驱物优选的为精胺酸。 0049 一包装剂量形式， 包括如前述的组合物处于固体或液体形式。 0050 一包装剂量形式， 包括两分离的剂量单位， 其中若一起吸收， 。
43、则如此处所述的组合 物的吸收。在其中之一单位中可加入额外的盐类。 0051 如此处所述的组合物的使用方法为改善性功能。 0052 如此处所述的组合物的使用方法为改善男性性功能。 0053 如此处所述的组合物的使用方法为改善女性性功能。 0054 如此处所述的组合物的使用方法， 其中性功能障碍为勃起功能障碍。 0055 如此处所述的组合物的使用方法， 其中性功能障碍为心理勃起功能障碍。 0056 如此处所述组合物的使用方法， 其中性功能障碍为生理勃起功能障碍。 0057 如此处所述组合物的使用方法， 其中性功能障碍为男性的性欲丧失。 0058 如此处所述组合物的使用方法， 其中性功能障碍为女性的。
44、性欲丧失。 0059 如此处所述组合物的使用方法， 其中性功能障碍为基于生理因素。 0060 如此处所述组合物的使用方法， 其中性功能障碍为基于心理因素。 0061 如此处所述组合物的使用方法， 其中性功能障碍为性冷感、 无法达到性高潮、 早 泄、 令人不满意的低持久度性交、 分泌物缺乏、 阴蒂的勃起或兴奋的减低或缺乏以及阴唇或 阴道充血的减少。 0062 如此处所述组合物的使用方法， 为对于性功能障碍的治疗的药物治疗准备。 0063 对于上述治疗的使用， 其中性功能障碍为勃起功能障碍。 0064 对于上述治疗的使用， 其中性功能障碍为男性和 / 或女性丧失性欲。 0065 对于上述治疗的使用。
45、， 其中性功能障碍为基于生理因素。 说 明 书 CN 102670591 A 9 8/11 页 10 0066 对于上述治疗的使用， 其中性功能障碍为性冷感。 0067 对于上述治疗的使用， 其中性冷感导致难以达到性高潮。 0068 对于上述治疗的使用， 其中性功能障碍为基于心理因素。 0069 对于上述治疗的使用为用于男性。 0070 对于上述治疗的使用为用于女性。 0071 对于上述治疗的使用， 其中性功能障碍为早泄所导致令人不满意的低持久度性 交。 0072 如上述的使用， 其中 - 硫辛酸与精胺酸或相关化合物为在一固体或液体形式以 口服或非口服服用。 0073 如上述的使用， 其中使用。
46、的 - 硫辛酸为镜像异构物 R(+) 或 S(-)， 或为镜像异构 物的混合物， 包括消旋混合物。 0074 如上述的使用， 其中使用的精胺酸为 L- 或 D- 同分异构物或两者的混合。 0075 如上述的使用， 可减低对于勃起功能障碍的基础治疗的药物治疗剂量。基础药物 治疗可为磷酸二酯酶抑制剂第5型、 血流增进剂(blood flow enhancer)、 勃起促进剂、 荷尔 蒙取代治疗。 0076 如此处所述组合物的使用， 对于治疗性功能障碍的药物治疗的准备， 当同时减少 对于治疗勃起功能障碍的药物治疗的剂量以避免有害的副作用在基础药物治疗时发生。 0077 如此处所述组合物或两成份一起的。
47、使用， 还有烷硝酸 (alkylnitrates) 的基础吸 收， 如挥发性烷硝酸或其它性刺激剂。 0078 实施例 0079 制药实施例 ： 0080 下列实施例 1-4 显示本发明典型的组合物。当制备组合物时， 直接溶解硫辛酸或 精胺酸的盐取代自由的酸或碱具有优点， 特别是对天然形式的例子。精胺酸过剩的比例提 供稳定且可接受的口味。水必须优先在 10灭菌与将其中的气体去除。抗氧化剂如抗坏 血酸对于改善稳定度有帮助且改善口味。杂味 (off-flavour) 帮助掩盖剩余微量的不佳气 味。合成或天然的复合碳水化合物帮助防止不好的口味。 0081 下列实施例只为特定实施例， 并不用以限制本发明。
48、。 0082 实施例 1 0083 说 明 书 CN 102670591 A 10 9/11 页 11 0084 包装于聚乙烯对苯二甲酸酯瓶 200ml 且保存于 4。 0085 实施例 2 0086 0087 包装于聚乙烯对苯二甲酸酯瓶 200ml 且保存于 4。 0088 实施例 3 0089 - 硫辛酸 1g 胆碱 0.58g L- 精胺酸 25g 灭菌蜂蜜 50g 抗坏血酸 1g 说 明 书 CN 102670591 A 11 10/11 页 12 柠檬酸 加至 pH 7.8 水 加至 1000ml 0090 包装于聚乙烯对苯二甲酸酯瓶 200ml 且保存于 4。 0091 实施例 4。
49、 0092 0093 包装于 5 袋或压制成 5 发泡碇。 0094 临床实施例 0095 案例 1 0096 一 37 岁男性遭受 3 个月的勃起恶化 ( 阴茎张力减低 ) 与轻微性欲减低。他的国 际标准勃起功能指数测验分数为 9 分。所有生化参数与荷尔蒙为在正常值范围内。阴茎血 管的杜普勒超音波 (doppler sonography) 为正常。以西非那丁 (Silfenadil) 挑战试验 (challenge test) 为正反应， 因此排除器官病变的勃起功能障碍。服用西非那丁引起严重 脸部变红， 患者产生不舒适感。 在试验之后诊断为心理勃起功能障碍。 口服600mg的-硫 辛酸无法改变国际标准勃起功能指数的分数。在性交前 30 分钟口服 5g。