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1、(10)申请公布号 CN 102670523 A (43)申请公布日 2012.09.19 CN 102670523 A *CN102670523A* (21)申请号 201110072024.4 (22)申请日 2011.03.18 A61K 9/19(2006.01) A61K 38/06(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 13/12(2006.01) A61P 39/06(2006.01) (71)申请人 海南中化联合制药工业股份有限公 司 地址 570216 海南省海口市保税区 6 号厂房 (72)发明人 魏雪纹 李。
2、强 (54) 发明名称 一种注射用还原型谷胱甘肽冻干粉制备方法 (57) 摘要 本发明提供了一种广泛用于肝、 肾损害及糖 尿病等多系统、 多脏器疾病的辅助治疗的注射用 还原型谷胱甘肽冻干粉制备方法。该方法是以还 原型谷胱甘肽为活性成分， 加入 PH 调节剂， 注射 用水， 通过冻干制成注射用还原型谷胱甘肽冻干 粉。其目的在于补充如今注射用还原型谷胱甘肽 冻干粉制备工艺的不足， 提供一种注射用还原型 谷胱甘肽冻干粉的制备方法。本发明通过处方选 择、 溶液配置及冻干工艺的严格控制来制备注射 用还原型谷胱甘肽冻干粉末， 该方法虽然冻干时 间比较长， 但通过该方法制得的还原型谷胱甘肽 有良好的稳定性，。
3、 产品冻干效果好。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 1/1 页 2 1. 一种注射用还原型谷胱甘肽冻干粉制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤 ： 1.1 称取适量 PH 调节剂， 搅拌溶解使之成 15的溶液， 备用 ； 1.2 量取 70配好的 PH 调节剂溶液， 加入还原型谷胱甘肽搅拌， 并用剩余 PH 调节剂溶 液滴加使全溶， 调节溶液 PH 为 4.9-5.5， 补足注射用水至全量， 搅拌均匀， 加入 0.03活性 炭搅拌， 除炭过滤， 备用 ； 1.3 取滤液灌。
4、装于西林瓶中， 按下述冻干曲线冻干 ： 待冻干机搁板温度降至 -10， 将 灌装合格品置入冻干箱搁板上， 以30/h的速率降温至制品温度为-25， 保温2小时 ； 将 搁板温度回升， 使制品温度升至 -5， 保温 0.5 小时 ； 再按 15 20 /h 的速率使搁板温度 降至 -40， 保温 2 小时 ； 开始抽真空， 待真空度约 10pa 时开始以 5 /h 速率回升温度至 搁板温度为 -22， 保温 28 小时 ； 再将搁板温度升至 10， 保温 3 小时后将搁板温度升至 40， 待制品温度达 35保温 8 小时， 压塞， 出箱， 即可。 2. 如权利要求 1 所述的还原型谷胱甘肽的冻干。
5、粉制备方法， 其特征在于 ： 所配溶液中 还原型谷胱甘肽与 PH 调节剂的比例为还原型谷胱甘肽的量为 6 9 份， PH 调节剂组成为 0.8 1.5 份 ( 以重量为单位 )。 3. 如权利要求 1 所述的还原型谷胱甘肽的冻干粉制备方法， 其特征在于 ： PH 调节剂选 用氢氧化钠或碳酸氢钠、 盐酸的一种或者两种混合。 4. 如权利要求 1 所述的还原型谷胱甘肽的冻干粉制备方法， 其特征在于 ： PH 调节剂所 配成溶液浓度为 15。 5. 如权利要求 1 所述的还原型谷胱甘肽的冻干粉制备方法， 其特征在于 ： 所选用的冻 干曲线的冻干方法包括以下步骤 ： (1)、 待冻干机搁板温度降至 -。
6、10， 将灌装合格品置入冻干箱搁板上， 以 30 /h 的速 率降温至制品温度为 -25， 保温 2 小时 ； (2)、 将搁板温度回升， 使制品温度升至 -5， 保温 0.5 小时 ； 再按 15 20 /h 的速率 使搁板温度降至 -40， 保温 2 小时 ； (3)、 开始抽真空， 待真空度约 10pa 时开始以 5 /h 速率回升温度至搁板温度 为 -22， 保温 28 小时 ； (4)、 再将搁板温度升至 10， 保温 3 小时后将搁板温度升至 40， 待制品温度达 35 保温 8 小时， 压塞， 出箱。 权 利 要 求 书 CN 102670523 A 2 1/3 页 3 一种注射。
7、用还原型谷胱甘肽冻干粉制备方法 技术领域 ： 0001 本发明涉及医药制剂领域， 更具体地说， 是一种注射用还原型谷胱甘肽冻干粉制 备方法。 背景技术 ： 0002 还原型谷胱甘肽 (GSH) 是人类细胞中自然合成的一种三肽， 由谷氨酸、 半胱氨酸 和甘氨酸组成， 含有巯基 (-SH)， 广泛分布于人体各器官内， 对维持细胞生物功能， 保护细胞 膜的完整性有着重要作用。还原型谷胱甘肽作为一种细胞内重要的调节代谢物质， 其既是 甘油醛磷酸脱氢酶的辅基， 又是乙二醛酶及丙糖脱氢酶的辅酶， 参与体内三羧酸循环及糖 代谢， 并能激活多种酶， 如巯基 (-SH) 酶 - 辅酶等， 从而促进糖类、 脂肪和。
8、蛋白质代谢。GSH 分子特点是具有活性巯基 (-SH) 和谷氨酰键。巯基是 GSH 最重要的功能集团， 可参与机体 多种重要的生化反应， 保护体内重要酶蛋白巯基不被氧化、 灭活， 保证能量代谢、 细胞利用。 通过巯基与体内的自由基结合， 可直接使自由基还原， 使之转化成容易代谢的酸类物质从 而加速自由基的排泄， 同时还可对抗自由基对重要脏器的损害。GSH 是非酶性抗氧化剂， 是 细胞合成的抗氧化剂， 通过其巯基氧化 - 还原态的转换， 作为可逆的供氧体， 主要在细胞内 的水相提供氧化保护。GSH 对贫血、 中毒或组织炎症造成的全身或局部低氧血症患者， 可减 轻细胞损伤， 促进修复。 由于其临床。
9、作用广泛， 因此广泛用于肝、 肾损害及糖尿病等多系统、 多脏器疾病的辅助治疗。 0003 目前， 注射用还原型谷胱甘肽剂型为粉针剂， 粉针主要有无菌粉末和冻干粉末， 由 于无菌粉末在制备过程中存在较多的问题， 如 ： 装量差异、 溶解性及澄明度较差、 容易造成 污染， 特别是涉及到生化药品时， 对原辅料和制备工艺要求更高。 0004 而冻干粉末的制备， 现在已有的冻干工艺分为两种， 第一种是将原料冻干， 在无菌 操作条件下经过粉碎过筛后进行粉末灌装， 虽然其冻干成本较低， 但经该方法制备的注射 用还原型谷胱甘肽药粉易吸潮， 易分解变质， 影响用药安全， 还易造成装量不足。第二种是 将药物配制成。
10、液体后直接进行无菌分装， 然后进行冷冻干燥， 其优点是装量差异容易控制， 可增强药物的稳定性， 缺点是成本较高， 尤其是对于还原型谷胱甘肽而言， 冻干的条件不易 控制， 造成废品率较高， 乃至于影响药品在有效期内的稳定性。 现有的第二种方法对于还原 型谷胱甘肽这个产品冻干效果并不好， 业界内都认为这个产品很难， 主要是在处方的选择、 溶液的配置及冻干过程的控制等环节造成的。 发明内容 0005 本发明的目的在于补充现有的注射用还原型谷胱甘肽制剂制备工艺方面的不足， 提供一种注射用还原型谷胱甘肽冻干粉制备方法， 分别从处方选择、 溶液配置及冻干过程 控制方面加以改进， 以克服还原型谷胱甘肽易潮、。
11、 易分解变质及冻干效果差等缺点。 0006 本发明通过将还原型谷胱甘肽与 PH 调节剂按一定比例混合溶解， 并调节好溶液 的 PH， 然后对冻干过程严格控制来制备还原型谷胱甘肽冻干粉末。通过该方法制得的冻干 说 明 书 CN 102670523 A 3 2/3 页 4 粉末装量差异容易控制， 药物的稳定性好， 产品冻干效果好。 0007 本发明提供的一种注射用还原型谷胱甘肽冻干粉末的处方组成为 ： ( 以重量为单 位 ) 0008 还原型谷胱甘肽 6 9 份 0009 PH 调节剂组成 0.8 1.5 份 0010 注射用水 适量 0011 本发明提出的处方中， 还原型谷胱甘肽与 PH 调节剂。
12、组成为还原型谷胱甘肽 6 9 份， PH 调节剂 0.8 1.5 份 ( 以重量为单位 )。 0012 本发明提出的处方中， PH 调节剂可为氢氧化钠或碳酸氢钠、 盐酸的一种或两种。 0013 本发明提出还原型谷胱甘肽的制备方法， 包括以下步骤 ： 1. 称取适量 PH 调节剂， 搅拌溶解使之成 15的溶液， 备用 ； 2. 量取 70配好的 PH 调节剂溶液， 加入还原型谷胱甘 肽搅拌， 并用剩余 PH 调节剂溶液滴加使全溶， 调节溶液 PH 为 4.9-5.5， 补足注射用水至全 量， 搅拌均匀， 加入 0.03活性炭搅拌， 除炭过滤， 备用 3. 取滤液灌装于西林瓶中， 按下述 冻干曲线。
13、冻干 ： 待冻干机搁板温度降至 -10， 将灌装合格品置入冻干箱搁板上， 以 30 /h 的速率降温至制品温度为-25， 保温2小时 ； 将搁板温度回升， 使制品温度升至-5， 保温 0.5 小时 ； 再按 15 20 /h 的速率使搁板温度降至 -40， 保温 2 小时 ； 开始抽真空， 待真 空度约 10pa 时开始以 5 /h 速率回升温度至搁板温度为 -22， 保温 28 小时 ； 再将搁板温 度升至 10， 保温 3 小时后将搁板温度升至 40， 待制品温度达 35保温 8 小时， 压塞， 出 箱。 0014 本发明的技术特点是通过处方选择、 溶液配置及冻干工艺的严格控制来制备还原 。
14、型谷胱甘肽的冻干粉末， 该方法虽然冻干时间比较长， 但通过该方法制得的还原型谷胱甘 肽有良好的稳定性， 产品冻干效果好。 具体实施方式 0015 下面再以实施例方式对本发明作进一步说明， 给出本发明得实施细节， 但并不是 旨在限定本发明的保护范围。 0016 实施例 1 ： 0017 注射用还原型谷胱甘肽冻干粉末的处方组成为 ： ( 以重量为单位 ) 0018 还原型谷胱甘肽 900g 0019 碳酸氢钠 120g 0020 注射用水 适量 0021 称取 120g 碳酸氢钠， 搅拌溶解使之成 15的碳酸氢钠溶液， 备用 ； 量取 70配 好的碳酸氢钠溶液， 加入到 900g 还原型谷胱甘肽中。
15、搅拌， 并用剩余碳酸氢钠溶液滴加使全 溶， 调节溶液PH为4.9-5.5， 补足注射用水至全量， 搅拌均匀， 加入0.03活性炭搅拌， 除炭 过滤， 备用 ； 取滤液灌装于西林瓶中， 按下述冻干曲线冻干 ： 待冻干机搁板温度降至 -10， 将灌装合格品置入冻干箱搁板上， 以 30 /h 的速率降温至制品温度为 -25， 保温 2 小时 ； 将搁板温度回升， 使制品温度升至 -5， 保温 0.5 小时 ； 再按 15 20 /h 的速率使搁板温 度降至 -40， 保温 2 小时 ； 开始抽真空， 待真空度约 10pa 时开始以 5 /h 速率回升温度至 搁板温度为 -22， 保温 28 小时 ；。
16、 再将搁板温度升至 10， 保温 3 小时后将搁板温度升至 说 明 书 CN 102670523 A 4 3/3 页 5 40， 待制品温度达 35保温 8 小时， 压塞， 出箱， 即可。 0022 实施例 2 0023 注射用还原型谷胱甘肽的处方组成为 ： ( 以重量为单位 ) 0024 还原型谷胱甘肽 600g 0025 氢氧化钠 90g 0026 注射用水 适量 0027 称取90g氢氧化钠， 搅拌溶解使之成15的氢氧化钠溶液， 备用 ； 量取70配好的 氢氧化钠溶液， 加入到 600g 还原型谷胱甘肽中搅拌， 并用剩余氢氧化钠溶液滴加使全溶， 调节溶液 PH 为 4.9-5.5， 补足。
17、注射用水至全量， 搅拌均匀， 加入 0.03活性炭搅拌， 除炭过 滤， 备用 ； 取滤液灌装于西林瓶中， 按下述冻干曲线冻干 ： 待冻干机搁板温度降至 -10， 将 灌装合格品置入冻干箱搁板上， 以30/h的速率降温至制品温度为-25， 保温2小时 ； 将 搁板温度回升， 使制品温度升至 -5， 保温 0.5 小时 ； 再按 15 20 /h 的速率使搁板温度 降至 -40， 保温 2 小时 ； 开始抽真空， 待真空度约 10pa 时开始以 5 /h 速率回升温度至 搁板温度为 -22， 保温 28 小时 ； 再将搁板温度升至 10， 保温 3 小时后将搁板温度升至 40， 待制品温度达 35保温 8 小时， 压塞， 出箱， 即可。 0028 在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可以对本发明做出各种改 动或修改， 这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定范围。 说 明 书 CN 102670523 A 5 。