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1、(10)申请公布号 CN 102670557 A (43)申请公布日 2012.09.19 CN 102670557 A *CN102670557A* (21)申请号 201110060797.0 (22)申请日 2011.03.14 A61K 9/36(2006.01) A61K 31/366(2006.01) A61K 31/22(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61P 3/06(2006.01) (71)申请人 北京天衡药物研究院 地址 100141 北京市丰台区蒋家坟 329 号北 京天衡药物研究院 (72)发明人 姜。
2、庆伟 刘全志 黄翠玲 衣伟锋 狄媛 梁希 吕玉珠 马春辉 唐亚坤 姜静 杨勇 (54) 发明名称 洛伐他汀渗透泵型控释片 (57) 摘要 本发明提供了一种新型洛伐他汀渗透泵型控 释片， 采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜 材料， 优选具有不对称的片型， 可以克服半透膜老 化现象， 降低药物残留。本发明还提供了一种改 善洛伐他汀渗透泵型控释片抗老化性能的方法， 其特征是采用乙基纤维素 - 聚维酮作为半透膜材 料。 此外， 本发明还提供了乙基纤维素-聚维酮组 合物用于制备具有抗老化性能的洛伐他汀渗透泵 型控释片的用途。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 16 页 附图 2 页 。
3、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 16 页 附图 2 页 1/2 页 2 1. 一种洛伐他汀渗透泵型控释片， 其特征是半透膜采用乙基纤维素和聚维酮作为半透 膜成膜材料。 2. 如权利要求 1 所述的洛伐他汀渗透泵型控释片， 其特征是乙基纤维素和聚维酮的重 量比为 30 16 20。 3. 如权利要求 1 所述的洛伐他汀渗透泵型控释片， 其特征是乙基纤维素和聚维酮的重 量比为 30 18。 4. 如权利要求 2 所述的洛伐他汀渗透泵型控释片， 其特征是半透膜包衣增重为 9 15。 5. 如权利要求 3 所述的洛伐他汀渗透泵型控释片， 其特征是。
4、半透膜的包衣增重为 10 12。 6. 如权利要求 1 5 任一权利要求所述的洛伐他汀渗透泵型控释片， 其特征是片型 为片芯含药层凸起程度更大一些的不对称型， 含药层的外表面与片剂侧面的夹角角度为 130 150。 7. 如权利要求 6 所述的洛伐他汀渗透泵型控释片， 其特征是含药层的外表面与片剂侧 面的夹角角度为 135。 8. 一种改善洛伐他汀渗透泵型控释片抗老化性能的方法， 其特征是采用乙基纤维 素-聚维酮组合物作为半透膜材料， 其中乙基纤维素/聚维酮的重量比为301620， 包 衣增重为 9 15。 9. 如权利要求 8 所述的方法， 其特征是为乙基纤维素 / 聚维酮的重量比为 30 。
5、18， 半 透膜的包衣增重为 10 12。 10. 乙基纤维素 - 聚维酮组合物用于制备具有抗老化性能的洛伐他汀渗透泵型控释 片的用途， 其特征是采用乙基纤维素 - 聚维酮组合物作为半透膜材料， 组合物中乙基纤维 素 - 聚维酮的重量比为 30 16 20， 包衣增重为 9 15。 11. 如权利要求 10 所述用途， 其特征是采用乙基纤维素 - 聚维酮组合物作为半透膜材 料， 组合物中乙基纤维素 - 聚维酮的重量比为 30 18， 半透膜的包衣增重为 10 12。 12. 一种具有抗老化性能的洛伐他汀渗透泵型控释片， 其特征是具有如下处方 ： 1)、 片芯处方 ( 以 1000 片计 ) ：。
6、 含药层 ： 权 利 要 求 书 CN 102670557 A 2 2/2 页 3 助推层 ： 2)、 半透膜包衣液处方 3)、 薄膜衣包衣液处方 组成 用量 胃溶型包衣粉 10g 水 100ml 13. 如权利要求 12 所述的洛伐他汀渗透泵型控释片， 其特征是具有如下半透膜包衣液 处方 ： 权 利 要 求 书 CN 102670557 A 3 1/16 页 4 洛伐他汀渗透泵型控释片 技术领域 0001 本发明涉及一种洛伐他汀渗透泵型控释片， 采用乙基纤维素 - 聚维酮作为半透膜 材料， 属于药物制剂领域。 背景技术 0002 洛伐他汀为他汀类调脂药， 主要用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂。
7、血症。 0003 目前国外已上市单室渗透泵控释片。 0004 单室渗透泵控释片适于溶解度较大的药物， 不适于溶解度较小的药物。洛伐他汀 的溶解度较小， 制成单室渗透泵控释片存在残留大的缺陷。 0005 渗透泵型控释制剂应用最广的是双室型渗透泵， 具有含药层和助推层， 分别构成 药室和动力室。含药层是由药物和渗透促进剂及其他辅料组成， 助推层是由一种或几种可 溶胀的高分子材料及渗透促进剂组成。 服用后水分由半透膜进入片芯， 使含药层吸水软化， 而助推层的高分子材料吸水膨胀， 对药室产生挤压， 使药物由释药小孔释放。 保持渗透压恒 定， 即能保持水分进入片芯的速度恒定， 进而使高分子材料吸水膨胀的。
8、速率恒定， 维持持久 恒定的渗透压， 达到释药速率恒定。由于有了助推层的推动力， 尤其适于溶解度较小的药 物。 0006 洛伐他汀的特性适于开发双室渗透泵控释片， 其片芯由药物层和助推层组成， 由 于有了助推剂的推动力， 变单室制剂的 “被动释药” 为 “主动释药” ， 药物残留量小， 释药速率 恒定持久， 且避免了单室制剂释药后期由于渗透压差下降造成的释药速率降低， 整个释药 期间释药速率恒定， 更有利于保持平稳的血药浓度。 0007 半透膜在口服渗透泵制剂中对药物释放的控制相当重要。不同材料组成的半透 膜， 对水的渗透性不同， 也就是与膜的渗透系数有关， 最普遍使用的是醋酸纤维素， 其它如。
9、 乙基纤维素等也有文献提到。采用目前常用的半透膜材料， 例如醋酸纤维素 + 聚乙二醇、 乙 基纤维素 + 聚乙二醇制备的渗透泵型控释片， 在刚制备好的一段时间内， 其释放性能良好， 但储存一段时间后， 其释放性能开始下降， 储存时间越长， 下降越明显， 往往在药品规定有 效期的后半期， 释放性能明显下降， 通俗的说法为老化。 发明内容 ： 0008 为了克服现有技术的缺陷， 本发明提供了一种能够不受储存时间限制而在有效期 内始终保持稳定释放性能的新型双室型洛伐他汀渗透泵控释片。 我们经过对半透膜材料的 仔细研究和选择， 意外地发现， 半透膜采用乙基纤维素和聚维酮组合作为半透膜成膜材料， 可以克。
10、服老化现象， 使用该种材料的半透膜制成的双室型洛伐他汀渗透泵型控释片， 不但 可以使药物缓慢而恒定的释放， 延长有效血药浓度时间， 并可使血药浓度更加平稳， 减少不 良反应， 而且能够在其药品有效期内保持释放性能稳定， 释药残留小。 0009 因此， 本发明的目的首先在于提供了一种能够不受储存时间限制而在有效期内始 终保持稳定的释放性能的双室型洛伐他汀渗透泵型控释片。 说 明 书 CN 102670557 A 4 2/16 页 5 0010 为了考察膜组成与膜老化之间的关系， 我们设计了膜减重试验。膜减重试验是通 过测定半透膜经过水浸泡处理后重量减少的程度来考察膜通透性的试验。具体的说， 一般。
11、 半透膜由成膜高分子材料 ( 如醋酸纤维素和乙基纤维素， 在水中不溶解 ) 和增塑剂 ( 如在 水中溶解的聚乙二醇或在水中不溶的邻苯二甲酸二乙酯 ) 或致孔剂 ( 例如聚乙二醇、 聚维 酮， 溶于水 ) 组成， 当膜在体内或体外遇水时， 半透膜中的可溶性成份 ( 未与成膜高分子材 料结合的增塑剂或致孔剂)即会溶解， 使膜产生微孔， 水即从这些微孔(还有成膜高分子材 料本身的微孔 ) 进入片芯促使药物释放。其溶解的比例直接与膜的通透性相关， 溶解越多， 通透性越好。 如果药物在放置过程中， 增塑剂或致孔剂与成膜高分子材料不断相互结合， 将 造成可溶性成份的比例下降， 膜的通透性下降， 水进入片芯。
12、的速度下降， 药物的释放速度也 随之降低， 此时膜减重试验的结果是减重下降。反之， 如果在放置过程中， 可溶性成份的比 例始终保持不变， 膜通透性即保持不变， 水进入片芯的速度不变， 药物的释放速度也保持不 变， 此时膜减重试验的结果是减重也保持不变。膜减重试验可以很好的反映膜的通透性和 增塑剂(或致孔剂)与成膜高分子材料结合的程度， 也就是说， 膜减重试验可以直接反映膜 的老化程度。 0011 膜减重试验表明， 醋酸纤维素+聚乙二醇、 乙基纤维素+聚乙二醇组合的半透膜在 放置过程中均存在成膜高分子材料与聚乙二醇的持续相互结合， 致使膜减重不断下降， 膜 通透性不断下降， 释放速度也不断下降。。
13、其原因在于在放置过程中聚乙二醇与成膜高分子 材料的相互结合不断加强， 而通过自身溶解产生的致孔作用不断减弱 ； 乙基纤维素 + 聚维 酮的膜组合， 在放置过程中二者不存在相互结合， 膜减重试验结果表明在整个放置过程中， 膜减重的比例始终保持恒定， 膜通透性也保持恒定， 释放速度也恒定， 其原因在于聚维酮在 膜中只有致孔作用， 与成膜高分子材料的相互作用很小， 在放置过程中， 从膜中溶出的可溶 性成份比例始终保持恒定， 从而使膜的通透性保持恒定。 综上， 是否与成膜高分子材料持续 结合， 是由物质的性质决定的， 聚维酮可以有效改善半透膜的老化。 0012 对比试验表明， 在同样片芯的情况下， 使。
14、用常见的半透膜材料包衣而得到的洛伐 他汀渗透泵控释片， 例如采用醋酸纤维素+聚乙二醇、 乙基纤维素+聚乙二醇作为半透膜材 料包衣， 均不同程度地存在老化现象 ； 与之相比， 本发明所述的采用乙基纤维素和聚维酮作 为半透膜成膜材料的洛伐他汀渗透泵控释片， 消除了老化现象， 能够在药物制剂的有效期 内提供稳定的释放性能。 0013 乙基纤维素和聚维酮联用， 通常是作为缓释微丸的成膜材料， 至今没有见到用于 渗透泵型控释片的半透膜的报道。 究其原因， 在于两种剂型的机理不同， 因而要解决的技术 问题也不同。 缓释微丸的释药机理是基于扩散机理， 由于缓释微丸的粒径很小， 一个制剂单 位内往往包含成百上。
15、千个微丸， 因而表面积很大， 膜控的目的在于提供合适的膜扩散系数， 从而使药物缓慢释放， 其释放特性符合 Higuchi 方程。其中最关键的一点， 此时的膜并不是 半透膜， 不仅水能进入， 药物也能经膜释放出来。而本发明所说的渗透泵型控释片， 其机理 是基于渗透压原理， 其解决的技术问题是如何采用合适的半透膜来控制水分进入膜内， 而 药物不能从半透膜释放， 必须从预先打好的释药孔来释放， 其释放行为符合零级释放。 由于 二者机理不同， 释放特性不同， 要解决的技术问题不同， 再加上乙基纤维素渗透性偏低的特 性， 使得本领域的普通技术人员无法意识到 ： 在渗透泵型控释片中， 半透膜可以采用乙基纤。
16、 维素和聚维酮作为半透膜成膜材料， 并能够有效地克服半透膜老化现象。 说 明 书 CN 102670557 A 5 3/16 页 6 0014 本发明所述的洛伐他汀渗透泵控释片采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜 材料， 在半透膜成膜材料中聚维酮占的比例越大， 膜通透性越大， 释放越快 ； 包衣增重越大， 膜扩散阻力越大， 释放越慢。其中， 对于乙基纤维素和聚维酮的重量比而言， 如聚维酮的比 例过大， 则膜通透性过好导致释放会过快， 反之， 聚维酮的比例过小， 则膜通透性太小释放 会过慢， 或半透膜的通透性随包衣增重变化过于敏感， 使工艺难于控制。 一般可以选择二者 的重量比为 30 16 2。
17、0， 优选二者的重量比为 30 18。对于半透膜的包衣增重而言， 增 重过小膜过薄容易导致包衣不均匀， 同时存在释放过程中膜破裂的危险 ； 增重过大膜过厚 导致工艺冗长， 经济性差。一般乙基纤维素 / 聚维酮的重量比为 30 16 20 时包衣增重 可以选择为915， 二者的重量比为3018时优选半透膜的包衣增重为1012。 乙基纤维素 / 聚维酮的重量比和半透膜的包衣增重二者可以综合考虑， 如释放偏快， 可以 适当减小聚维酮的比例或增加包衣增重， 反之， 如释放偏慢， 可以适当增加聚维酮的比例或 减小包衣增重。 0015 本发明所述洛伐他汀渗透泵控释片的片芯， 为双层片， 一层为含药层， 另。
18、一层为助 推层， 可以采用本领域公知的双室渗透泵控释片的辅料来构成。其中， 上层含药层由药物、 促渗透活性物质和其他辅料组成 ； 下层助推层由亲水膨胀聚合物、 促渗透活性物质和其他 辅料以及染色剂组成， 再在双层片外包以半透膜， 并在上层 ( 含药层 ) 用激光打一小孔， 可 选地进行薄膜包衣。上述辅料中， 促渗透活性物质包括乳糖、 葡萄糖、 氯化钾、 氯化钠、 硫酸 钠、 硫酸钾、 甘露醇等 ； 亲水膨胀聚合物常用的有高分子量聚氧乙烯 (PEO)、 高黏度级别的 羟丙甲纤维素 (HPMC)、 卡波姆 (Carbomer)、 羧甲纤维素钠 (CMC-Na) 等 ； 其他辅料包括填充 剂、 助悬。
19、剂、 黏合剂、 润滑剂、 润湿剂等。 0016 本发明所述洛伐他汀渗透泵控释片的片型， 可以是常规的对称型， 即片剂的两面 是对称的 ( 见附图 1)， 含药层和助推层的外表面与片剂侧面的夹角的角度相同且均较小， 例如本领域最常用的浅凹冲 ( 即中华人民共和国制药机械行业标准 JB20022-2004 中的 A 型冲头)压制出来的片型， 一般小于120。 或者是含药层凸起度比助推层更大一些的不对 称型 ( 见附图 2)， 优选不对称型， 其含药层的外表面与片剂侧面的夹角角度 130-150， 例 如采用本领域最常用的深凹冲(即中华人民共和国制药机械行业标准JB20022-2004中的B 型冲头。
20、 ) 压制出来的片型， 优选 135。所述含药层和助推层的外表面与片剂侧面的夹角， 具体来说指的是在片剂纵向剖面上， 含药层或助推层的外表面与片剂侧面相交处的外表面 曲线的切线与片剂侧面直线的夹角 ( 见附图 3， 分别为 1、 2)。我们研究发现， 不对称型 相对于对称型， 可以进一步降低药物释放末期的残留量， 并且由于两侧曲率差异较大， 可以 在外形上区分含药层和助推层， 凸鼓起的含药层和平坦的助推层使得药片在传输震动过程 中就可以自动使含药层朝上， 无需图像识别系统， 极大的降低了激光打孔的工艺成本。 0017 作为本发明优选的实施方式之一， 本发明提供了一种具有抗老化性能的洛伐他汀 渗。
21、透泵控释片， 具有如下处方 ： 0018 1、 片芯处方 ( 以 1000 片计 ) ： 0019 含药层 ： 说 明 书 CN 102670557 A 6 4/16 页 7 0020 0021 助推层 ： 0022 0023 0024 2、 半透膜包衣液处方 0025 0026 3、 薄膜衣包衣液处方 0027 组成 用量 胃溶型包衣粉 10g 水 100ml 说 明 书 CN 102670557 A 7 5/16 页 8 0028 优选半透膜的包衣增重在 9 15， 薄膜衣的包衣增重为 2.5 5.0。 0029 上述实施方式的进一步优选， 本发明的洛伐他汀渗透泵控释片具有如下半透膜包 衣。
22、液处方 ： 0030 0031 优选半透膜的包衣增重在 10 12。 0032 本发明所述洛伐他汀渗透泵控释片的制备工艺， 可以按照渗透泵型控释片的公知 技术来进行具体操作， 例如混合、 制粒、 压片、 包衣等。 0033 优选制备工艺如下 ： 0034 1、 片芯制备工艺 ： 0035 片芯为双层片， 一层为含药层， 另一层为助推层。 0036 制备工艺如下 ： 0037 含药层 ： 0038 (1) 洛伐他汀和其他含药层辅料过筛 ； 0039 (2) 称取处方量的洛伐他汀和其他含药层辅料混合均匀 ( 润滑剂除外 ) ； 0040 (3) 加黏合剂 / 润湿剂制软材 ； 0041 (4) 过。
23、筛制粒， 干燥， 过筛整粒 ； 0042 (5) 加入处方量的润滑剂混合均匀。 0043 即得含药层颗粒。 0044 助推层 ： 0045 (1) 称取处方量的渗透活性物质和其他辅料， 混合均匀 ( 润滑剂除外 ) ； 0046 (2) 加黏合剂 / 润湿剂制软材 ； 0047 (3) 过筛制粒， 干燥， 过筛整粒 ； 0048 (4) 加入处方量的润滑剂混合均匀。 0049 即得助推层颗粒。 0050 将两部分颗粒压成双层片。 0051 2、 半透膜包衣液制备工艺 0052 称取处方量的聚维酮 K30 和乙基纤维素 (N-100)， 加入溶剂中搅拌溶解完全， 即 得。 0053 3、 半透膜。
24、包衣 ： 将片芯置包衣机中包衣， 定时取少量片剂称重， 计算包衣增重。 0054 4、 热处理， 除去半透膜中的溶剂。 0055 5、 激光打孔 ： 使用激光打孔机将片剂从含药层一侧打孔， 孔径 0.3 0.7mm。 0056 6、 薄膜衣包衣液制备工艺 ： 称取处方量包衣粉溶于水中， 搅拌均匀即得。 0057 7、 包薄膜衣 ： 将激光打孔的片剂置于包衣锅中包衣。 0058 上述步骤中， 半透膜的包衣增重在 9 15， 优选 10 12； 薄膜衣的包衣增 说 明 书 CN 102670557 A 8 6/16 页 9 重可以为 2.5 -5.0。 0059 上述步骤中， 压制双层片时， 上下。
25、冲头可以都使用本领域常规的浅凹冲， 压制成两 面均为常规外形的对称型片芯， 例如采用本领域压制常规片剂最常用的的浅凹冲， 即中华 人民共和国制药机械行业标准JB20022-2004中的A型冲头 ； 优选分别采用深凹冲和浅凹冲 压制成不对称型片芯， 此时含药层冲头为深凹冲， 例如可以采用本领域压制常规片剂最常 用的的深凹冲， 即中华人民共和国制药机械行业标准 JB20022-2004 中的 B 型冲头 ； 助推层 冲头为浅凹冲， 例如采用本领域压制常规片剂最常用的的浅凹冲， 即中华人民共和国制药 机械行业标准JB20022-2004中的A型冲头， 压出的片型为片芯含药层凸起角度更大一些的 不对称。
26、型。 0060 此外， 本发明还提供了一种改善洛伐他汀渗透泵型控释片抗老化性能的方法， 其 特征是采用乙基纤维素 - 聚维酮组合物作为半透膜材料， 其中乙基纤维素 / 聚维酮的重量 比为 30 16 20， 包衣增重为 9 15， 优选二者的重量比为 30 18， 半透膜的包衣 增重为 10 12。 0061 另外， 本发明还提供了乙基纤维素 - 聚维酮组合物用于制备具有抗老化性能的洛 伐他汀渗透泵型控释片的用途， 其特征是采用乙基纤维素 - 聚维酮组合物作为半透膜材 料， 组合物中乙基纤维素 / 聚维酮的重量比为 30 16 20， 包衣增重为 9 15， 优选 二者的重量比为 30 18，。
27、 半透膜的包衣增重为 10 12。 附图说明 0062 图 1 普通对称型渗透泵控释片 0063 图 2 不对称型渗透泵控释片 0064 图 3 双室不对称型渗透泵片纵向剖面示意图 具体实施方式 ： 0065 实施例 1 0066 一、 处方 0067 1、 片芯处方 (1000 片 ) ： 0068 含药层 ： 说 明 书 CN 102670557 A 9 7/16 页 10 0069 0070 助推层 ： 0071 0072 0073 2、 半透膜包衣液处方 0074 0075 3、 薄膜衣包衣液处方 0076 组成 用量 胃溶型包衣粉 10g 水 100ml 说 明 书 CN 10267。
28、0557 A 10 8/16 页 11 0077 二、 详细制备工艺 0078 1、 洛伐他汀片芯制备工艺 ： 0079 片芯为双层片， 一层为含药层， 另一层为助推层。 0080 制备工艺如下 ： 0081 含药层 ： 0082 (1) 洛伐他汀过 100 目筛、 十二烷基硫酸钠粉碎过 100 目筛， 氯化钠粉碎过 80 目 筛 ； 0083 (2) 称取处方量的洛伐他汀、 氯化钠、 十二烷基硫酸钠、 微晶纤维素、 羧甲基纤维素 钠， 置湿法制粒机中混合均匀 ； 0084 (3) 用 0.1 BHA 8聚维酮 K30 的 70乙醇溶液制软材 ； 0085 (4) 过 24 目筛制粒， 40干。
29、燥， 过 24 目筛整粒 ； 0086 (5) 加入处方量的硬脂酸镁、 聚维酮 K30 混合均匀。 0087 即得含药层颗粒。 0088 助推层 ： 0089 (1) 氯化钠粉碎过 80 目筛 ； 0090 (2) 称取处方量的羟丙甲纤维素 K4M、 微晶纤维素、 氯化钠、 氧化铁红， 置湿法制粒 机中混合均匀 ； 0091 (3) 用 8聚维酮 K30 的 70乙醇溶液制软材 ； 0092 (4) 过 24 目筛制粒， 40干燥， 过 24 目筛整粒 ； 0093 (5) 加入处方量的硬脂酸镁、 聚维酮 K30 混合均匀。 0094 即得助推层颗粒。 0095 将两部分颗粒用 8mm 圆冲压。
30、成双层片 ； 含药层冲头为深凹冲 ( 即中华人民共和国 制药机械行业标准 JB20022-2004 中的 B 型冲头 )， 助推层冲头为浅凹冲 ( 即中华人民共和 国制药机械行业标准 JB20022-2004 中的 A 型冲头 )， 压好的片芯含药层的外表面与片剂侧 面的夹角的角度为 135。 0096 2、 半透膜包衣液制备工艺 0097 称取处方量的聚维酮 K30 和乙基纤维素 (N-100)， 加入乙醇中搅拌溶解完全， 即 得。 0098 3、 半透膜包衣 ： 将片芯置多功能包衣机中包衣， 定时取少量片剂称重， 计算包衣增 重。 0099 包衣至增重约 9.0。 0100 4、 热处理 。
31、： 40干燥 16 小时。 0101 5、 激光打孔 ： 使用激光打孔机将片剂从含药层一侧打孔， 孔径 0.3 0.7mm。 0102 6、 薄膜衣包衣液制备工艺 ： 称取处方量的包衣粉溶于水中， 搅拌均匀即得。 0103 7、 包薄膜衣 ： 将激光打孔的片剂置于包衣锅中包衣。包衣增重 2.5 5.0。 0104 三、 释放度和含量的测定及结果 0105 【释放度测定】 取本品， 照释放度测定法 ( 中国药典 2005 年版二部附录 XD 第一 法 )， 采用溶出度测定法 ( 中国药典 2005 年版二部附录 X C) 第二法装置， 将片放入小金属 网篮中， 以含 0.5十二烷基硫酸钠的 0.。
32、01mol/L 磷酸二氢钠溶液 ( 用 50氢氧化钠调节 说 明 书 CN 102670557 A 11 9/16 页 12 pH值至7.0)900ml为释放介质， 转速为每分钟75转， 依法操作， 经2小时、 5小时、 10小时时 分别取溶液 10ml， 滤过， 并即时在操作容器中补充相同温度、 相同体积的释放介质。精密量 取续滤液 5ml 置 10ml 量瓶中， 用释放介质稀释至刻度， 作为供试品溶液。另取洛伐他汀对 照品适量， 精密称定， 加少量乙腈溶解， 用释放介质稀释制成每 1ml 中约含洛伐他汀 10g 的溶液作为对照品溶液。分别取对照品溶液和供试品溶液， 照紫外 - 可见分光光度。
33、法 ( 中 国药典2005年版二部附录IVA)， 在238nm的波长处分别测定对照品溶液和供试品溶液的吸 收度， 计算每片不同时间的释放量。 本品每片在2小时、 5小时和10小时时的释放量应分别 相应为标示量的 25以下、 40 70和 80以上， 均应符合规定。 0106 【含量测定】 照高效液相色谱法 ( 中国药典 2005 年版二部附录 V D) 测定。 0107 色谱条件与系统适用性用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 ； 以乙腈 -0.01磷酸 (60 40) 为流动相 ； 检测波长为 238nm ； 理论板数按洛伐他汀峰计算应不低于 3000。 0108 测定法取本品 10 片， 置研钵。
34、中充分研磨， 全部转移至 500ml 量瓶中， 加乙腈适量， 超声使洛伐他汀溶解， 用乙腈稀释至刻度， 摇匀， 离心， 取上清液滤过。 精密量取续滤液5ml， 置10ml量瓶中， 用乙腈稀释至刻度， 摇匀， 作为供试品溶液。 精密量取10l， 注入液相色谱 仪， 记录色谱图。另取洛伐他汀对照品适量， 精密称定， 加乙腈溶解并稀释制成每 1ml 中约 含 0.2mg 的溶液， 同法测定。按外标法以峰面积计算， 即得。 0109 释放度及含量测定结果如表 1 ： 0110 表 1 实施例 1 释放度及含量测定结果 0111 0112 结果表明， 实施例 1 的洛伐他汀渗透泵控释片释放性能良好， 长。
35、期放置基本没有 老化现象。 0113 四、 膜减重实验 ： 0114 实验方法 ： 除去最外层薄膜衣后， 将半透膜从片芯上剥离， 除去残留在其上面的片 芯粉末， 称重， 放入含有500ml蒸馏水的溶出杯中， 37， 按中国药典2005年版二部附录X C 溶出度测定第一法 ( 转篮法 ) 操作， 转速为每分钟 50 转， 分别于 1h， 2h 取样， 50烘干， 放 冷至室温， 称重。计算减重比。 0115 计算公式 ： 膜减重百分比 ( ) (1-WT/W0)100 0116 WT： 不同取样时间点烘干后的膜重量 ； W0： 膜的初始重量， 结果见下表 2 ： 0117 表 2 室温长期放置后。
36、的膜减重结果 说 明 书 CN 102670557 A 12 10/16 页 13 0118 0119 膜减重实验表明， 随着放置时间的延长， 采用乙基纤维素和聚维酮制成的半透膜 减重基本保持恒定， 说明膜的稳定性和通透性基本保持恒定。 0120 实施例 2 0121 一、 处方 0122 1、 片芯处方 ： 同实施例 1 0123 2、 半透膜包衣液处方 ： 0124 0125 3、 薄膜衣包衣液处方 ： 同实施例 1 0126 二、 详细制备工艺 0127 1、 洛伐他汀片芯制备工艺 ： 0128 同实施例 1 0129 2、 半透膜包衣液制备工艺 0130 称取处方量的聚维酮 K30 和。
37、乙基纤维素 (N-100)， 加入乙醇中搅拌溶解完全， 即 得。 0131 3. 半透膜包衣 ： 将片芯置多功能包衣机中包衣， 定时取少量片剂称重， 计算包衣 增重。 0132 包衣增重分别为 10.0、 12.0。 0133 4. 热处理 ： 同实施例 1 0134 5. 激光打孔 ： 同实施例 1 0135 6. 薄膜衣包衣液制备工艺及包薄膜衣 ： 同实施例 1。 0136 三、 释放度及含量测定结果 0137 释放度测定方法 ： 同实施例 1 0138 含量测定方法 ： 同实施例 1 0139 释放度及含量测定结果如表 3 ： 0140 表 3 实施例 2 释放度及含量测定结果 说 明 。
38、书 CN 102670557 A 13 11/16 页 14 0141 0142 结果表明， 实施例 2 的洛伐他汀渗透泵控释片， 在 30 18 的比例下， 从 10.0 12.0的包衣增重下释放性能均良好， 并且长期放置基本没有老化现象。 0143 四、 膜减重实验 ： 0144 实验方法 ： 同实施例 1， 结果见下表 4 ： 0145 表 4 室温长期放置后的膜减重结果 0146 0147 膜减重实验表明， 随着放置时间的延长， 采用乙基纤维素和聚维酮制成的半透膜 减重基本保持恒定， 说明膜的稳定性和通透性基本保持恒定。 0148 实施例 3 0149 一、 处方 0150 1、 片芯。
39、处方 ： 同实施例 1 0151 2、 半透膜包衣液处方 0152 0153 3、 薄膜衣包衣液处方 ： 同实施例 1 说 明 书 CN 102670557 A 14 12/16 页 15 0154 二、 详细制备工艺 0155 1、 洛伐他汀片芯制备工艺 ： 同实施例 1 0156 2、 半透膜包衣液制备工艺 0157 称取处方量的聚维酮 K30 和乙基纤维素 (N-100)， 加入乙醇中搅拌溶解完全， 即 得。 0158 3. 半透膜包衣 ： 将片芯置多功能包衣机中包衣， 定时取少量片剂称重， 计算包衣 增重。 0159 包衣增重分别为 12.0， 15.0。 0160 4、 热处理 ： 。
40、同实施例 1。 0161 5、 激光打孔 ： 同实施例 1。 0162 6、 薄膜衣包衣液制备工艺及包薄膜衣 ： 同实施例 1。 0163 三、 释放度和含量测试及结果 0164 释放度测定方法 ： 同实施例 1 0165 含量测定方法 ： 同实施例 1 0166 释放度及含量测定结果如表 5 ： 0167 表 5 实施例 3 释放度及含量测定结果 0168 0169 结果表明， 实施例 3 的洛伐他汀渗透泵控释片， 在 30 20 的比例下， 从 12.0 15.0的包衣增重下释放性能均良好， 并且长期放置基本没有老化现象。 0170 四、 膜减重实验 ： 0171 实验方法 ： 同实施例 。
41、1， 结果见下表 6 ： 0172 表 6 室温长期放置后的膜减重结果 说 明 书 CN 102670557 A 15 13/16 页 16 0173 0174 膜减重实验表明， 随着放置时间的延长， 采用乙基纤维素和聚维酮制成的半透膜 减重基本保持恒定， 说明膜的稳定性和通透性基本保持恒定。 0175 实施例 4 0176 一、 处方 0177 1、 片芯处方 ： 同实施例 1 0178 2、 半透膜包衣液处方 ： 同实施例 2 0179 3、 薄膜衣包衣液处方 ： 同实施例 1 0180 二、 详细制备工艺 0181 1、 洛伐他汀片芯制备工艺 ： 同实施例 2， 不同之处仅在于压制双层片。
42、时， 冲头都是 浅凹冲， 压制成常规的对称型片芯。 0182 2、 半透膜包衣液制备工艺 ： 同实施例 2 0183 3、 半透膜包衣 ： 工艺 ： 同实施例 2， 包衣增重为 11.0。 0184 4、 热处理 ： 同实施例 1 0185 5、 激光打孔 ： 同实施例 1 0186 6、 薄膜衣包衣液制备工艺及包薄膜衣 ： 同实施例 1。 0187 三、 释放度和含量测试及结果 0188 释放度测定方法 ： 同实施例 1 0189 含量测定方法 ： 同实施例 1 0190 释放度及含量测定结果如表 7 0191 表 7 实施例 4 释放度及含量测定结果 0192 0193 结果表明， 片芯为。
43、常规对称型的洛伐他汀渗透泵控释片， 与实施例 2 中不对称型 说 明 书 CN 102670557 A 16 14/16 页 17 相比， 同样具有抗老化的优点， 仅仅是释放度略低， 释放末点 10h 时残留量略大， 但是累积 释放还保持在 90以上。 0194 四、 膜减重实验 ： 0195 实验方法 ： 同实施例 1， 结果见下表 8 ： 0196 表 8 室温长期放置后的膜减重结果 0197 0198 膜减重实验表明， 随着放置时间的延长， 采用乙基纤维素和聚维酮制成的半透膜 减重基本保持恒定， 说明膜的稳定性和通透性基本保持恒定。 0199 实施例 5 醋酸纤维素 + 聚乙二醇做半透膜。
44、材料 ( 对比实施例 1) 0200 一、 处方 0201 1、 片芯处方 ： 同实施例 1 0202 2、 半透膜包衣液处方 0203 0204 3、 薄膜衣包衣液处方 ： 同实施例 1 0205 二、 详细制备工艺 0206 1、 洛伐他汀片芯制备工艺 ： 同实施例 1 0207 2、 半透膜包衣液制备工艺 0208 称取处方量的PEG4000溶于水中， 将醋酸纤维素在PEG4000水溶液中分散， 加入处 方量的丙酮， 搅拌至溶解， 即得。 0209 3、 半透膜包衣 ： 将片芯置多功能包衣机中包衣， 定时取少量片剂称重， 计算包衣增 重。 0210 包衣增重为 12.5。 0211 4、。
45、 热处理 ： 同实施例 1。 0212 5、 激光打孔 ： 同实施例 1。 0213 6、 薄膜衣包衣液制备工艺及包薄膜衣 ： 同实施例 1。 0214 三、 释放度和含量测试及结果 0215 释放度测定方法 ： 同实施例 1 说 明 书 CN 102670557 A 17 15/16 页 18 0216 含量测定方法 ： 同实施例 1 0217 释放度及含量测定结果如表 9 ： 0218 表 9 实施例 5 释放度及含量测定结果 0219 0220 结果表明， 实施例 5 采用醋酸纤维素 + 聚乙二醇做半透膜材料的洛伐他汀渗透泵 控释片， 初始释放性能均良好， 随着放置时间增加， 不断老化，。
46、 释放速度变慢， 残留明显增 加。 0221 四、 膜减重实验 ： 0222 实验方法 ： 同实施例 1， 结果见下表 10 ： 0223 表 10 室温长期放置后的膜减重结果 0224 0225 膜减重实验结果说明， 随着放置时间的延长， 半透膜中聚乙二醇与醋酸纤维素的 结合率不断增加， 致使可溶解的聚乙二醇部分逐渐降低， 使膜的通透性逐渐下降， 释放速率 逐渐降低， 揭示膜老化始终伴随着醋酸纤维素 - 聚乙二醇的半透膜。 0226 实施例 6 乙基纤维素 + 聚乙二醇做半透膜材料 ( 对比实施例 2) 0227 一、 处方 0228 1、 片芯处方 ： 同实施例 1 0229 2、 半透膜。
47、包衣液处方 0230 0231 3、 薄膜衣包衣液处方 ： 同实施例 1 0232 二、 详细制备工艺 说 明 书 CN 102670557 A 18 16/16 页 19 0233 1、 洛伐他汀片芯制备工艺 ： 同实施例 1 0234 2、 半透膜包衣液制备工艺 ： 0235 称取处方量的聚乙二醇 4000 溶于水中， 将乙基纤维素在聚乙二醇 4000 水溶液中 分散， 加入处方量的乙醇， 搅拌至溶解， 即得。 0236 3、 半透膜包衣 ： 将片芯置多功能包衣机中包衣， 定时取少量片剂称重， 计算包衣增 重。包衣增重为 11.0。 0237 4、 热处理 ： 同实施例 1。 0238 5、 激光打孔 ： 同实施例 1。 0239 6、 薄膜衣包衣液制备工艺及包薄膜衣 ： 同实施例 1。 0240 三、 释放度和含量测试及结果 0241 释放度测定方法 ： 同实施例 1 0242 含量测定方法 ： 同实施例 1 0243 释放度及含量测定结果如表 11 ： 0244 表 11 实施例 6 释放度及含量测定结果 0245 0246 结果表明， 实施例 6 采用乙基纤维素 + 聚乙二醇做半透膜材料的洛伐他汀渗透泵 控释片， 初始释放性能均良好， 随着放置时间增加， 不断老化， 释放速度。