制备二异松蒎基氯甲硼烷的新方法 发明背景
本发明涉及二异松蒎基氯甲硼烷的制备方法。本发明也涉及粗二异松蒎基氯甲硼烷产物在还原前手性酮中的应用。
二异松蒎基氯甲硼烷是一种众所周知的手征性还原剂，现已报道了它的几种制备方法。在一篇早期参考文献中(Bnown，H.C.和Jadhav，P.K.，美国化学学会会志(J.Am.Chem.Soc.)1983，105，2092-2093)，使单氯甲硼烷醚合物与α-蒎烯在乙醚中反应制备二异松蒎基氯甲硼烷。而一氯甲硼烷醚合物是从氢硼化锂和三氯化硼制备的(Bsrown，H.C.和Ravindsran 1V.，美国化学学会会志1972，94，2112-3)。美国专利5,043,479报道，上述方法生产的产物混合物不能令人满意地用于以对映体大大过量完成酮的不对称还原。
美国专利5,043,479还报道了一种制备二异松蒎基氯甲硼烷的新方法。在该方法中，首先必须制备中间体二异松蒎基甲硼烷，并通过结晶分离出来。该中间体对氧和水均十分敏感，因此使其分离复杂化。当从光学纯度为约90％的α-蒎烯开始时，在结晶之后，二异松蒎基氯甲硼烷的对映体纯度增加到99％以上。对于得到酮还原为醇的最高对映选择性来说，认为借助于结晶，二异松蒎基氯甲硼烷的对映体纯度的这一提高达到了极限。参见，Brown，H.C.等有机化学杂志(J.Osrg.Chem.)，1987，52，5406和该文中的参考文献；Bsrvwn，H.C.等有机化学杂志1986，51，3394；Ssrebnik，M.等有机化学杂志1988，53，2916；和Bsrown，H.C等美国化学学会会志1988，1593。
美国专利5,292,946报道，无需对最终产品或中间体二异松蒎基甲硼烷进行分离或分级精制，而是以相当于分离试剂的方式完成二异松蒎基氯甲硼烷的就地制备。美国专利5,043,479和5,292,946的方法均需使用腐蚀性试剂氯化氢，因此对于工业应用来说并不理想。
在另一种方法中(King，A.O等，有机化学杂志1993，58，3731-5)二异松蒎基氯甲硼烷是从单氯甲硼烷-二甲硫配合物和α-蒎烯制备的。这种方法的硼源含有臭气化合物二甲硫，该试剂对于大量使用来说是不理想的。
以前所报道的方法均需使用甲硼烷或者一氯甲硼烷，两者都是昂贵试剂，并且两者对氧和水均很敏感。所以，需要寻求一种适用于把前手性酮还原成高光学纯度的羟基化合物的二异松蒎基氯甲硼烷产物地经济、便利且有效的制备方法。
发明概述
本发明的目的在于就地制备二异松蒎基氯甲硼烷，并用它将前手性酮还原为高光学纯度的醇。
发明详述
本发明提供了一种制备二异松蒎基氯甲硼烷的方法，该方法包括：
使氢硼化钠和α-蒎烯与三氯化硼在惰性有机溶剂中接触，以产生一种含有二异松蒎基氯甲硼烷的组合物。
在优选的实施方案中，α-蒎烯是(1R)-(+)-α-蒎烯，二异松蒎基氯甲硼烷具有下式I的结构：
本文中使用的“含有二异松蒎基氯甲硼烷的组合物”是用来表示，不以任何方式或在任何程度上将指定的反应产物二异松蒎基氯甲硼烷从存在于反应容器中的溶剂、未反应试剂或可能的副反应产物物料中分离出来。缩写“ee”代表对映体过量。术语“高光学纯度”意指一对对映体之比至少为95∶5，其中比例大者为所需要的对映体。
本方法所使用的α-蒎烯可以是(1R)-(+)-或(1S)-(-)-α-蒎烯，其中对映体过量可低达约70％。这样，即使光学纯度为约70％的α-蒎烯一般也能得到约94％光学纯的最终产物醇。也可使用光学纯度低于约70％的α-蒎烯，但会稍微损失最终产物醇的光学纯度。在一个优选的实施方案中，使用了70％或更高“ee”的(1R)-(+)-α-蒎烯。
本方法中使用的有机溶剂可以是任何基本上不干扰所希望的反应的有机溶剂。优选的溶剂是多氧化醚。多氧化醚的实例包括，但并不限于1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚等。优选的多氧化溶剂是1，2-二甲氧基乙烷。
反应可以在约-40～约60℃下进行。在将三氯化硼加入到其他反应物中时，优选反应混合物的温度维持在约0℃或0℃以下。随后，温度可以升高到约40℃。约15分钟至约2小时，可使反应进行到基本完成。通常约30分钟反应基本完成。可以用本领域已知的方法监测反应进程；例如可以采用高效液相色谱法(HPLC)监测α-蒎烯的消耗，或用气相色谱测定法测定异松蒎醇(它是通过二异松蒎基氯甲硼烷被过氧化氢氧化得到的)对α-蒎烯之比监测之。
优选地，该反应在惰性气体如氮气下进行。
优选氢硼化钠对三氯化硼的克分子比为约1∶1.1。α-蒎烯对氢硼化钠及对三氯化硼的克分子比至少为4∶1∶1.1。
上述方法中生产的含有二异松蒎基氯甲硼烷的组合物不必进一步精制，就可以用于完成前手性酮的手性还原。
因此，本发明的另一方面提供了一种将前手性酮还原以生产高光学纯度的光活性醇的方法，该方法包括：
(a)使氢硼化钠和三氯化硼与光学纯度为约70％或70％以上的α-蒎烯在惰性有机溶剂中接触，以提供一种含有二异松蒎基氯甲硼烷的组合物；
(b)使前手性酮与(a)中得到的组合物反应，以提供具有高光学纯度的相应光活性醇。
在一个优选的实施方案中，所述的α-蒎烯是(1R)(+)-α-蒎烯，所述的二异松蒎基氯甲硼烷具有下式的结构：所述的酮具有下式II的结构：所述的醇具有下式III的结构：式中：
A是-CH＝CH-S-或-CH＝CH-CH＝CH-；
R1和R2彼此无关，可为氢或卤素；
R3是CO2R6，COR6或C(R7)2-O-R8；
R6是氢或低级烷基；
R7是低级烷基；和
R8是氢或羟基保护基；和
所述的溶剂是多氧化醚。
在一个更优选的实施方案中，R1、R2和与它们所连接的双环杂环代表7-氯喹啉基。
在本方法中，步骤(a)按前述方法进行。步骤(b)优选在醚溶剂中进行。为了本说明书的目的，醚溶剂包括，但并不限于醚类，如乙醚、二正丁醚、二异戊醚、茴香醚、环醚类，如四氢吡喃、4-甲基-1，3-二噁烷、二氢吡喃、四氢呋喃、呋喃、2-甲基-四氢呋喃和2-乙氧基四氢呋喃，最优选四氢呋喃。
反应可以在-25～25℃进行，优选在约-20～约0℃进行。约1～100小时反应进行至基本完成；应用前手性酮和优选实施方案的二异松蒎基氯甲硼烷在约-20℃、在约3小时内转化成光活性醇的转化率一般为90％；将反应混合物升温至约0℃可以加速进一步转化。优选在常压下在惰性气体如氮气中进行反应。反应完成之后，采用传统方法如结晶可以将所要求的光活性醇分离，得到对映体过量高达99％的所要求的光学异构体。
二异松蒎基氯甲硼烷对于将前手性酮还原为相应的手征性羟基化合物是一种很有价值的试剂。式III化合物是有用的手性羟基化合物的实例。式III化合物是制备式III的白三烯拮抗剂的中间体。
式中：A的定义如前所述；Ra、Rb是，其中包括，氢或卤素；和Rc可为CO2Rd，CORd或C(Re)2-OH；Rd可为氢或低级烷基，和Re可为低级烷基；和ALK是，例如环丙基-1，1-双亚甲基，异丙基等。式IV的化合物可用作止喘剂、抗变应剂、抗炎剂和细胞保护治疗剂。用式III手征性羟基化合物制备这类白三烯拮抗剂的方法公开在美国专利5,270,324、欧洲公开申请604114以及共同未决的美国专利申请序列号08/174,931中。前述美国专利、欧洲专利申请和共同未决的美国专利申请也公开了作为前体的式II前手性酮的制备。
现提供下述实例来说明本发明，但不是以任何方式来限制本发明的范围，该范围只能由申请的权利要求界定。
实例1
二异松蒎基氯甲硼烷的就地制备
将NaBH4(1.89克，50.0毫克分子)加入到250毫升圆底烧瓶中，并用氮气置换其中的大气。加入二甲氧基乙烷(30毫升)和(+)α-蒎烯(85％ee，31.8毫升，200毫克分子)，将该混合物冷却至-20℃。以确保反应混合物的温度不超过0℃(15分钟)的速率加入BCl3溶液(55毫升，1.0克分子正庚烷溶液，55.0毫克分子)。该混合物依次在0℃陈化15分钟，在室温下陈化1小时，在40℃陈化1小时后给出手征性还原剂二异松蒎基氯甲硼烷。
实例2
2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)3-氧丙基)苯甲酸甲酯还原为2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3(S)-羟丙基)苯甲酸甲酯
在另-个烧瓶中，在氮气下制备2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)3-氧丙基)苯甲酸甲酯(后文称为酮酯，25.77克，97.3％重量，55毫克分子)四氢呋喃(200毫升)淤浆，然后冷却至-20℃。将得自实例1的手性还原剂冷淤浆(-20℃)加入到上述酮酯中，将该混合物在-20℃陈化数小时，然后在0℃陈化1小时。
用苯甲醛(15毫升)骤冷该反应，将该混合物加热至40℃，然后陈化1.5小时。冷却至20℃之后，将其缓缓注入到强烈搅拌的K2CO3水溶液中(30％重量，100毫升)。继续搅拌，直至固体全部溶解为止。将有机层分离，过滤，并浓缩至原体积的1/3(真空度为20～23英寸，浴温为40～50℃)。加入正庚烷(120毫升)，再加水(3毫升)，以诱导结晶。然后再加入正庚烷(120毫升)，将混合物在室温陈化4小时，以完成结晶。过滤，然后用THF/正庚烷(1/5、120毫升)洗涤滤饼，直至滤液几乎成为无色。在40℃真空烘箱中干燥，给出25.3克标题(S)-羟基酯一水合物黄色固体(以纯度98％重量校正后，产率为94.7％)。ee％为≥99.0％。