即释片形式的包含1H喹唑啉2,4二酮AMPA受体拮抗剂的制剂及其制备方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201080064398.5	申请日：	2010.12.21
公开号：	CN102770124A	公开日：	2012.11.07
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	登录超时
IPC分类号：	A61K9/14; A61K9/16; A61K9/20; A61K31/517; A61P25/08; A61P25/16; A61P25/18(	主分类号：	A61K9/14
申请人：	诺瓦提斯公司
发明人：	J·L·杰林斯基; J·弗雷托斯; Q·季; S·帕特尔
地址：	瑞士巴塞尔
优先权：	20091222 US 61/288,985
专利代理机构：	北京市中咨律师事务所 11247	代理人：	安佩东;黄革生
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内容摘要

本发明提供包含羟丙基纤维素和活性成分的片剂，所述的活性成分选自式(I)的化合物及其盐，其中：R1代表CF3、CHF2、CH2F、CH3CHF-、CH3CF2-、乙基或异丙基，R2代表被一个或多个取代基取代的烷基，所述的取代基选自卤素、硝基、氰基、酰基、羟基、氧代(=O)、烷氧基、环烷氧基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基，或者R2代表被一个或多个取代基取代的杂环基烷基，所述的取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基，或者R2代表被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自氰基、羟基、烷烃二基、烯烃二基、烷氧基、羟基烷基、甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基，或者R2代表任选地被一个或多个取代基取代的杂环基，所述的取代基选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰基、烷氧基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基，并且杂环通过碳原子连接到苯基环上。本发明还提供了制备上述片剂的方法。

权利要求书

1：包含羟丙基纤维素和活性成分的片剂，所述的活性成分选自式 (I) 的化合物及其盐：其中 R1 代表 CF3、 CHF2、 CH2F、 CH3CHF-、 CH3CF2-、乙基或异丙基，且 R2 代表被一个或多个取代基取代的烷基，所述的取代基选自卤素、硝基、氰基、酰基、羟基、氧代 (=O)、烷氧基、环烷氧基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基，或者 R2 代表被一个或多个取代基取代的杂环基烷基，所述的取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基，或者 R2 代表被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自氰基、羟基、烷烃二基、烯烃二基、烷氧基、羟基烷基、甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基，或者 R2 代表任选地被一个或多个取代基取代的杂环基，所述的取代基选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰基、烷氧基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基，并且杂环通过碳原子连接到苯基环上。
2：权利要求 1 的片剂，其中的化合物选自式 (i) 至 (xiv) 的化合物之一： 2 3
3：权利要求 1 或 2 的片剂，其中活性成分的量按不计任何包衣的片剂的重量计为 2.5%-30%，羟丙基纤维素的量按不计任何包衣的片剂的重量计为 2%-10%。
4：权利要求 3 的片剂，其中活性成分的量为 5%-27.5%、例如 5%-26%，羟丙基纤维素的量为 2%-10%。
5：权利要求 3 的片剂，其中活性成分的量为 5%-26%、例如 20%-26%，羟丙基纤维素的量为 3%-8%。
6：权利要求 1-3 的片剂，其中活性成分的量按不计任何包衣的片剂的重量计为 24%-28%、例如 25%-27%、例如 26%。
7：权利要求 3 的片剂，其中羟丙基纤维素按不计任何包衣的片剂的重量计为 4%-7%。
8：前述权利要求任意一项的片剂，其进一步包含水溶性填充剂，例如乳糖一水合物，所述水溶性填充剂的量按不计任何包衣的片剂的重量计为 20%-40%。
9：前述权利要求任意一项的片剂，其进一步包含水不溶性填充剂，例如微晶纤维素 , 所述水不溶性填充剂的量按不计任何包衣的片剂的重量计为 25%-50%。
10：前述权利要求任意一项的片剂，其进一步包含崩解剂，例如淀粉羟乙酸钠，所述崩解剂的量按不计任何包衣的片剂的重量计为 2.5%-15%。
11：权利要求 1-9 中任意一项的片剂，其进一步包含崩解剂，例如淀粉羟乙酸钠，所述崩解剂的量按不计任何包衣的片剂的重量计为 1.5%-3.5%。
12：前述权利要求任意一项的片剂，其进一步包含其它的赋形剂，例如包含流动性助剂和片剂润滑剂，所述的其它的赋形剂的量按不计任何包衣的片剂的重量计最高为 10%。
13：权利要求 1 或 2 的片剂，其由表 1 的实施方案 1、实施方案 2 或实施方案 3 所列的组分和任选的包衣组成。
14：前述权利要求任意一项的片剂，其中羟丙基纤维素具有 70-100kDa、例如 80kDa 的标称分子量。
15：前述权利要求任意一项的片剂，其特征在于所述片剂是通过湿法制粒获得的。
16：制备包含选自式 (I) 的化合物及其盐的活性成分的片剂的方法，其特征在于使用湿法制粒制备片剂，并且内相成分包含羟丙基纤维素以及活性成分。
17：权利要求 16 的方法，其中湿法制粒使用按内相的固体组分的重量计 25%-40%、任选地按内相的固体组分的重量计 30%-35% 的量的水。
18：权利要求 16 或权利要求 17 的方法，其中内相包含按不计任何包衣的片剂的重量计 2.5%-30% 的量的活性成分和按不计任何包衣的片剂的重量计 2%-10% 的量的羟丙基纤维 4 素。
19：权利要求 16 或权利要求 17 的方法，其中内相包含 5%-27.5%、例如 5%-26% 或 25%-27% 的量的活性成分和 2%-10% 的量的羟丙基纤维素。
20：权利要求 16 或权利要求 17 的方法，其中内相包含 5%-26%、例如 20%-26% 的量的活性成分和 3%-8% 的量的羟丙基纤维素。
21：权利要求 20 的方法，其中羟丙基纤维素的量为 4%-7%。
22：权利要求 16-21 任意一项的方法，其中内相进一步包含水溶性填充剂，例如乳糖一水合物，所述水溶性填充剂的量按不计任何包衣的片剂的重量计为 20%-40%。
23：权利要求 16-22 任意一项的方法，其中内相进一步包含水不溶性填充剂，例如微晶纤维素，所述水不溶性填充剂的量按不计任何包衣的片剂的重量计为 15%-40%。
24：权利要求 16-23 任意一项的方法，其中内相进一步包含崩解剂，例如淀粉羟乙酸钠，所述崩解剂的量按不计任何包衣的片剂的重量计为 1.25%-7.5%。
25：权利要求 16-24 任意一项的方法，其中外相进一步包含水不溶性填充剂，例如微晶纤维素，所述水不溶性填充剂的量按不计任何包衣的片剂的重量计为 5%-25%。
26：权利要求 16-25 任意一项的方法，其中外相进一步包含崩解剂，例如淀粉羟乙酸钠，所述崩解剂的量按不计任何包衣的片剂的重量计为 1.25%-7.5%。
27：权利要求 16-26 任意一项的方法，其中外相进一步包含一种或多种选自流动性助剂、片剂润滑剂和助流剂的其它的赋形剂。
28：权利要求 16 或权利要求 17 的方法，其中内相和外相由表 2 的实施方案 A、实施方案 B 或实施方案 C 所列的组分组成。
29：权利要求 16-28 任意一项的方法，其包括：通过混合水和内相的固体组分制备内相的湿颗粒，所述的固体组分包含羟丙基纤维素和活性成分，并对水和固体组分的组合进行制粒；干燥颗粒；将干燥的颗粒与外相的组分混合形成压片混合物；和压制压片混合物。
30：权利要求 29 的方法，其进一步包括对片剂进行薄膜包衣。

说明书

即释片形式的包含 1H- 喹唑啉 -2,4- 二酮 AMPA 受体拮抗剂的制剂及其制备方法
    发明领域本发明涉及包含 1H- 喹唑啉 -2,4- 二酮 AMPA 受体拮抗剂的药物制剂。更具体地讲，本发明涉及包含该化合物的即释制剂。
     发明背景
     WO 2006/108591 和等同的美国申请 US 11/911,040 记载了 1H- 喹唑啉 -2,4- 二酮及其在治疗涉及改变的 AMPA 受体功能或 AMPA 受体介导的神经元损伤的任何病理、病症或临床状况中的应用，上述两篇专利申请均全部 ( 特别包括实施例 ) 引入本文作为参考并用于所有目的。更具体地讲，记载了式 (I) 的化合物及其盐：
     其中
     R1 代表 CF3、 CHF2、 CH2F、 CH3CHF-、 CH3CF2-、乙基或异丙基，且 2
     R 代表被一个或多个取代基取代的烷基，所述的取代基选自卤素、硝基、氰基、酰基、羟基、氧代 (=O)、烷氧基、环烷氧基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基，或者 2
     R 代表被一个或多个取代基取代的杂环基烷基，所述的取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基，或者
     R2 代表被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自氰基、羟基、烷烃二基、烯烃二基、烷氧基、羟基烷基、甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基，或者
     R2 代表任选地被一个或多个取代基取代的杂环基，所述的取代基选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰基、烷氧基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基，并且杂环通过碳原子连接到苯基环上。
     包含上述药物种类中的一个或多个成员的制剂需要即释，从而在服用该药物种类中的一个或多个成员之后提供迅速的吸收。即释制剂在制药技术中是已知的。然而，一种制剂不能应用于所有药物，这是因为必须针对每一个活性成分或每一类活性成分单独设计制剂。不能推算或大体预测特定的药用物质 ( 药用物质种类 ) 在与一种或多种即释赋形剂结合时的行为。一方面的即释材料和另一方面的活性成分之间的相互作用能够影响药物释
     放以及制剂的制备和贮存性质。由前述的药物种类带来的特殊困难在于设计出一种能够形成不易破碎的粘合片剂的组合物。由前述的药物种类带来的另一个特殊困难在于设计出一种能够形成表现出令人满意的脆度和 / 或硬度范围的片剂的组合物。由前述的药物种类带来的另一个特殊困难在于设计出一种可在片剂中达到需要的高水平载药量的组合物。
     因此，特别需要提供能够具有相对高的载药量和能够粘合的片剂。
     发明概述
     根据本发明，提供了包含式 (I) 的化合物或其盐和羟丙基纤维素的片剂。
     本发明的另一方面是包含式 (I) 的化合物或其盐、羟丙基纤维素和崩解剂的片剂。
     按片剂的重量计，不计算任何包衣，活性成分 ( 化合物或盐 ) 的量可以是从 2.5% 至 30%，例如从 5% 至 27.5%，例如 5%-26%。在一个实施方案中，活性成分的量是从 20% 至 26%。
     按片剂的重量计，不计算任何包衣，羟丙基纤维素的量可以是从 2% 至 10%，例如从 3% 至 8%，例如 4%-7% 或者 3%-5%。
     在一些实施方案中，片剂进一步含有水不溶性填充剂和水溶性填充剂。在一个方面，本发明提供了通过湿法制粒制备片剂的方法，其特征在于内相成分包含羟丙基纤维素和式 (I) 的化合物或其盐。
     本发明包括用于制备本发明的片剂的包含式 (I) 的化合物或其盐和羟丙基纤维素的未压片的组合物。所公开的内容也包括粉末或片剂形式的包含式 (I) 的化合物或其盐和羟丙基纤维素的均匀的组合物。本发明也提供包含式 (I) 的化合物或其盐和羟丙基纤维素的粉末混合物，该混合物可以压片从而形成片剂。
     在下文和权利要求中阐述了本发明的其它方面和实施方案。
     各实施方案的描述
     本文中使用以下定义：
     HPC= 羟丙基纤维素
     HPMC= 羟丙基甲基纤维素
     MCC= 微晶纤维素
     片芯 = 不包括任何薄膜包衣的片剂体，即由压片得到的产品。
     下文公开了用词语 “约” 限制的各种数值。说明书也包括未用词语 “约” 限制的相同的数值。
     在一个方面，本发明提供了包含式 (I) 的化合物或其盐的片剂。该制剂的特征在于包含羟丙基纤维素。
     本发明包括包含治疗有效量的式 (I) 的化合物或其盐和羟丙基纤维素并且能够即释活性成分的片剂。
     术语 “即释” 特别指活性成分在与真实的或模拟的胃液接触约 2 小时内、特别是在与真实的或模拟的胃液接触约 1 小时内释放。特别地，即释片可以在与真实的或模拟的胃液接触约 30 分钟内开始释放活性成分。
     术语 “治疗有效量” 是指达到治疗效果的量。
     在一个实施方案中，活性成分是式 (I) 的化合物而不是其盐。在另一个实施方
     案中，活性成分是式 (I) 的化合物的盐。在一个实施方案中，式 (I) 的化合物或其盐是水合物或其它溶剂化物。在另一个实施方案中，式 (I) 的化合物或其盐不是水合物或其它溶剂化物。合适的药学上可接受的盐的清单可参见 Remington ′ s Pharmaceutical Sciences, 第 17 版 ,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,US,1985,p.1418，将其内容引入本文作为参考；也可参见 Stahl 等人编写 ,“药物盐性质选择和使用手册 (Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use)” ,Verlag Helvetica Chimica Acta and Wiley-VCH,2002。
     可以用于本发明的特定 HPC 是低分子量 HPC，例如具有小于约 150kDa、例如小于约 100kDa、和特别是约 80kDa 的标称分子量。HPC 可以具有至少约 70kDa 的分子量。在一个实施方案中， HPC 是 EXF HPC，即具有细微粒径和 80kDa 的标称分子量的低分子量 HPC。
     除羟丙基纤维素 (“HPC” ) 和活性成分之外，片剂还可以含有水溶性填充剂。可以提到的水溶性填充剂可以是碳酸钾、碳酸钠、碳酸铵、乳酸钙、甘露醇、尿素、肌醇、琥珀酸镁、山梨醇和碳水化合物 ( 例如甘露醇、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖和乳糖一水合物 ) 之一或其组合。特别的水溶性填充剂是乳糖一水合物。
     在一些实施方案中，片剂含有可压缩的填充剂，例如 MCC。
     在一些实施方案中，片剂含有水不溶性填充剂，例如 MCC。本文包括其中片剂含有崩解剂 ( 例如交联羧甲基纤维素钠或淀粉羟乙酸钠 ) 的实施方案。片剂可以进一步包含一种或多种其它的赋形剂，例如一种或多种润滑剂、助流剂和流动性助剂。润滑剂的实例可以是硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁或滑石粉、或其组合。助流剂的实例可以是干燥的氢氧化铝凝胶或硅酸镁、或其组合。流动性助剂的实例可以是二氧化硅，例如无水胶体二氧化硅。
     本发明包括其中的片剂进行薄膜包衣的实施方案。
     因此，一种示例性的片剂包含：
     ·活性化合物 ( 化合物、非盐 )
     ·HPC
     ·水溶性填充剂，例如乳糖一水合物
     ·水不溶性填充剂，例如微晶纤维素。
     该示例性的片剂可以进一步包含其它的压片赋形剂，例如流动性助剂 ( 例如二氧化硅 )、崩解剂 ( 例如淀粉羟乙酸钠 ) 和片剂润滑剂 ( 例如硬脂酸镁 )。片剂可以进一步包括任选的薄膜包衣。因此，本发明的一种特定片剂包含以下成分或由以下成分组成：活性化合物、 80kDa HPC、乳糖一水合物、微晶纤维素、二氧化硅、淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁 ( 或者在一些变体中，另一种片剂润滑剂 )，以及任选的薄膜包衣。
     单一片剂合适地含有从约 1mg 至约 500mg 的活性成分，例如从约 5mg 至约 250mg 的活性成分。在某些实施方案中，单一片剂含有从约 10mg 至约 200mg 的活性成分。活性成分的特别的含量是每片从约 20mg 至约 200mg 活性成分。某些片剂每片含有约 50mg 至 150mg 活性成分。
     接下来记载的是本发明的实施方案中不同成分的比例。毋庸多言，制剂成分的总百分比含量之和达到 100%。
     在一些实施方案中，活性成分按重量计占片芯 ( 即不包括任何任选的包衣的片剂 ) 的从约 2.5% 至约 60%，例如按重量计占片芯 ( 即不包括任何任选的包衣的片剂 ) 的从约 2.5% 至约 30%，例如按重量计占片剂的从约 5% 至约 27.5%。一个特定的实施方案含有从约 20 重量 % 至约 30 重量 %、例如约 20 重量 % 活性成分至约 26 重量 % 活性成分，所有上述的百分数均以片芯的重量为基准计算得到。另一个特定的实施方案含有从约 24 重量 % 至约 28 重量 % 的活性成分，例如约 25 重量 % 至约 27 重量 % 的活性成分，例如约 26% 重量 % 的活性成分，所有上述的百分数均以片芯的重量为基准计算得到。另一个特定的实施方案含有从约 25 重量 % 至约 55 重量 % 的活性成分，所有上述的百分数均以片芯的重量为基准计算得到。
     HPC 的合适的量是按片芯的重量计从约 2.9% 至约 10%，例如按片芯的重量计约 3% 至 8%，例如按片芯的重量计约 3% 至 5%。
     本文公开的内容包括包含水不溶性填充剂 ( 例如 MCC) 的片剂，所述的水不溶性填充剂的量为从约 15% 至约 60%、例如 20% 至约 60%、例如约 25% 至约 50%。在某些片剂中，水不溶性填充剂的量为从 25% 至 45%、例如 35% 至 45%，例如含有约 35.4%、约 43.8% 或约 36.3% 水不溶性填充剂的片剂的情形。本段中的百分数是按片芯的重量计的百分数，即按不包括任何包衣膜的片剂的重量计。本发明的片剂可以含有崩解剂，以片芯的重量为基准计算，崩解剂的量按重量计为从约 1% 至约 20%，例如约 2.5% 至约 15%，例如含有约 4% 至约 12% 崩解剂、例如约 4% 至约 6% 崩解剂的片剂的情形。在一个实施方案中，崩解剂的量按片芯的重量计为从约 5% 至约 10%，例如约 5% 至约 7%，例如含有以片芯的重量为基准计算按重量计 5% 或 6.8% 崩解剂的片剂的情形。
     其它的赋形剂，例如流动性助剂或润滑剂，其所存在的量以片芯的重量为基准计算按重量计最高可以为约 10%，例如约 1% 至约 10%。在一个实施方案中，其它的赋形剂所存在的量是从约 1.5% 至约 5%、例如约 2% 至约 4%，例如含有约 2.1%、 2.4% 或 3.7% 的其它赋形剂的片剂的情形。
     进一步的实施方案记载于以下的表 1 中：
     表1
     以上重量百分数不包括任选的包衣。
     在一个更具体的实施方案中，活性化合物的量按片芯的重量计为从约 20% 至约 26%， HPC 的量为片芯的约 3% 至约 5%，水溶性填充剂的量按片芯的重量计为从约 25% 至约 30%，崩解剂的量按片芯的重量计为从约 4% 至约 6%，其它赋形剂的量为片芯的约 3% 至约 4%。
     对于本发明的所有实施方案，以下的特征组合构成了 1 个任选的子集： HPC 具有从约 70kDa 至约 100kDa、例如约 80kDa 的分子量；水不溶性填充剂是微晶纤维素；水溶性填充剂是乳糖一水合物；崩解剂是淀粉羟乙酸钠。
     其它的赋形剂通常包括或者是流动性助剂 ( 例如二氧化硅 ) 和片剂润滑剂 ( 例如硬脂酸镁 )。
     片芯的总重量合适地是从 100mg 至 1g、例如 175mg 至 900mg、例如例如从 180mg 至 220mg、从 350mg 至 450mg 或从 750mg 至 850mg。
     活性化合物
     活性成分是上述的式 (I) 的化合物或其盐。例如，式 (I) 的化合物可以是 WO 2006/108591 中的实施例 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 26、 27、 28、 29、 30、 31、 32、 33、 34、 35、 36、 37、 38、 39、 40、 41、 42、 43、 44、 45、 46、 47、 48、 49、 50、 51、 52、 53、 54、 55、 56、 57、 58、 59、 60、 61、 62、 63、 64、 65、 66、 67、 68、 69、 70、 71、 72、 73、 74、 75、 76、 77、 78、 79、 80 和 81 中的任意一个所记载的。某些示例性的活性成分的结构如下：
     活性成分用于治疗癫痫、在精神分裂症、双相性精神障碍、帕金森氏病和药物引起的精神异常和发作后精神异常中的精神异常、神经变性病 ( 例如多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、帕金森氏病、杭廷顿氏病或阿尔茨海默氏病 )、精神分裂症 ( 特别是慢性精神分裂症 )、焦虑症、抑郁症、双相性情感障碍、睡眠障碍、认知障碍、呕吐、耳鸣、疼痛、神经元痛、偏头痛、感觉麻痹、近视、肿瘤生长、戒断症状、缺血性和缺氧性状况 ( 例如中风、蛛网膜下腔出血、围产期缺氧、脑和脊髓外伤、颅脑损伤、高颅内压和潜在地伴随有中枢神经系统缺氧的任何手术操作 ) 和由环境的、外源性神经毒素的作用引起的状况 ( 其包括由感染引起的状况以及由代谢变化和伴有肝功能衰竭的肝性脑病引起的状况 )。因此，本发明的制剂可用于治疗这些疾病，例如癫痫。
     制备方法
     本发明的片剂可以通过湿法制粒进行制备。更具体地讲，制剂的组分可以同时或者以特定的顺序进行相互混合，通过用水润湿进行制粒并干燥所得到的颗粒物质。如果混合物进行制粒，任选地进行研磨，并且不论是否进行研磨，合适地过筛至所需的粒径。可以将颗粒外赋形剂 ( 例如填充剂、流动性助剂和润滑剂 ) 加入到制粒后的颗粒中。更具体地讲，将包含活性成分、基质形成物和任选的水溶性填充剂的内相组分进行混合和湿法制粒。在干燥后，将颗粒与外相组分混合从而形成干燥的混合物。
     可以将干燥的混合物压制成片剂。如果需要，压制的片剂可以用一种或多种膜进行包衣。
     因此，本发明在一个实施方案中提供了制备片剂的方法，包括：
     通过混合水和内相的固体组分、并且对水和固体组分的组合进行制粒来制备内相
     的湿颗粒，所述的固体组分包含羟丙基纤维素和式 (I) 的化合物；
     对颗粒进行干燥；
     将干颗粒和外相的组分进行混合从而形成压片混合物；和
     压制压片混合物。
     本发明包括压制前混合物，所述的压制前混合物包括粉末形式的包含式 (I) 的化合物或其盐和羟丙基纤维素的均匀的组合物。或者说，本发明包括包含式 (I) 的化合物或其盐和羟丙基纤维素的粉末混合物。
     更详细地，制备片剂的示例性方法包括以下步骤：
     步骤 1 ：将内相的组分 ( 即药物、粘合剂和填充剂 ) 和任意其它的内相组分置于混合器中，例如置于高剪切混合器的筒体中。
     步骤 2 ：混合 ( 例如 5 分钟 ).
     步骤 3 ：向步骤 (2) 的混合物中加入水。
     步骤 4 ：混合 / 搅拌 / 粒化所得到的组合物。
     步骤 5( 任选的 ) ：湿颗粒过筛 ( 例如 2mm 筛目大小的筛 )。
     步骤 6 ：干燥颗粒，例如在托盘上或者优选地在流化床干燥器中 ( 优选的 )。步骤 7 ：将外相 ( 即填充剂、崩解剂、助流剂 / 流动性助剂、润滑剂 ) 和干燥的颗粒过筛到混合器中 ( 例如 1mm 筛目大小的筛 )。
     步骤 8 ：使步骤 (7) 的成分混合。
     步骤 9 ：压制步骤 (8) 的压片混合物，例如在压力 ( 旋转 ) 压片机上，从而得到需要的重量和大小的片芯。
     步骤 10 ： ( 任选的 ) 对片剂进行薄膜包衣，例如用基于 HPMC 的膜。
     湿法制粒步骤 ( 例如以上步骤 (1)-(10) 的步骤 (3)) 中所使用的水的量按固体组分 ( 即以上步骤 (1)-(10) 中的步骤 (2) 所得到的混合的固体 ) 的重量计合适地为从约 25% 至约 40%，例如从约 30% 至约 35%，例如约 30%、约 31%、约 32%、约 33%、约 34% 或约 35%。
     可以在约 1 分钟至约 60 分钟、例如约 2 分钟至约 10 分钟的期间内、例如在约 5 分钟内将水加入到内相组分中。
     在本发明中，优选不包括任选的步骤 5。与之相反，通常包括步骤 10。因此，本发明包括本发明的制剂的制备方法，其包括进行除步骤 5 以外的其它所有步骤 1-10。将理解，变量 ( 例如时间、干燥技术、筛目大小和薄膜包衣的组成 ) 可以改变并且不必如上文那样一一阐述。
     可以顺序地、一次一种地加入外相组分，并且在加入下一组分前与混合物进行混合。
     在一个实施方案中，在与外相组分混合前将干颗粒进行过筛，特别地，可以在与外相组分混合前进行研磨、然后进行过筛。在一个实施方案中，将干颗粒在与外相组分混合前进行研磨，特别地，可以在与外相组分混合前进行研磨、然后进行过筛。
     因此，在一个示例性的实施方案中，用于制备颗粒的内相包含或由以下成分组成：
     ·活性化合物 ( 化合物、非盐 )
     ·HPC，例如 80kDa HPC
     ·水溶性填充剂，例如乳糖一水合物 ·水不溶性填充剂，例如微晶纤维素，并且外 ( 颗粒外 ) 相包含或由以下成分组成： ·水不溶性填充剂 ( 例如微晶纤维素 ) ·崩解剂 ( 例如淀粉羟乙酸钠 ) ·片剂润滑剂 ( 例如硬脂酸镁 ) ·流动性助剂 ( 例如二氧化硅 )。上述的方法 ( 例如步骤 1-4 和 6–9) 可以用于利用以下表 2 中所记载的成分制备表2片剂：
     表 2 中所述的百分数是没有包括任选的包衣计算得到的，即以片芯为基础计算得到的。薄膜包衣可以、并且通常应用于压制的片芯。
     在迄今为止所进行的实验中，载药量很难实现按片芯 ( 即不包括任何任选的包衣的片剂 ) 的干成分的重量计大于 26%。
     根据以上内容将会理解，本发明包括含有式 (I) 化合物的载药的压制片剂的制备方法，式 (I) 化合物的量按以下步骤 (a) 中所使用的材料计最高为例如约 26 重量 %，所述方法包括以下步骤： (a) 将化合物与羟丙基纤维素、水溶性填充剂、水不溶性填充剂和崩解剂进行混合， (b) 在 1-60 分钟的时期内加入按步骤 (a) 中所使用的材料的重量计约 25% 至约 40% 的量的水从而对混合的混合物进行湿法制粒并使其结块； (c) 干燥结块的混合物， (d) 将干燥的混合物研磨成颗粒并且任选地进行过筛； (e) 将研磨过的混合物以任意顺序与水和 (f) 将润滑过的混合物压成不溶性填充剂、流动性助剂、崩解剂和片剂润滑剂进行混合；所需形状的压制的片剂。然后压制的片剂可以进行薄膜包衣。
     在本发明的一个方面，本发明的组合物在例如大的硬度范围内表现出良好的加工性能。这意味着能够使用宽范围的压制力进行压片从而形成具有可接受的压片性质 ( 例如，如使用试验 USP No.1217 所评价的片剂破碎力和 / 或如使用试验 USP No.1217 所评价的脆碎性 ) 的片剂。例如，在某些方面，组合物片剂可以表现出大于 25N、例如大于 30N、例如大于 40N 或大于 50N 的硬度范围。在一个优选的实施方案中，片剂表现出大于 70N 的硬度范围。硬度范围也可以小于 100N、例如小于 90N。在某些实施方案中，硬度范围小于 80N、例如小于 70N、小于 60N 或 50N。
     本发明的压片的组合物表现出有益的脆碎性。脆碎性是片剂在包装、装卸和运输中经受磨损的能力。可以通过任何合适的测量技术测定脆碎性，例如根据 USP 标准 No.1216。
     在本发明的一个方面，提供了包含化合物 (iii) 的即释组合物，例如每日一次的量为 150mg( 任选地以 3 个 50mg 剂量同时给药 )。当向患者给药时，该组合物可以表现出如下释放特性： AUCINF 的范围是约 17000±30%hr*ng/mL、例如 17000±20%hr*ng/mL、例如 17000±10%hr*ng/mL。
     实施例
     以下实施例可以应用于 WO 2006/108591 中所公开的每一个化合物，例如在其实施例中所公开的式 (I) 的化合物，例如结构式 (i)、 (ii)、 (iii)、 (iv)、 (v)、 (vi)、 (vii)、 (viii)、 (ix)、 (x)、 (xi)、 (xii)、 (xiii) 或 (xiv) 的化合物。
     实施例 1
     以下组合物按照以上的步骤 1-4 和 6-8 进行湿法制粒并且用作用于 25、 50、 100 和 200mg 剂量的压制片剂的通用混合物。
     101 和PH102 均为微晶纤维素。是无水胶态二氧化硅。
     实施例 2 以下组合物按照以上的步骤 1-4 和 6-8 进行湿法制粒并且压制成 10mg 剂量的片剂。
     实施例 3 以下组合物按照以上的步骤 1-4 和 6-8 进行湿法制粒并且压制成片剂。
     实施例 4-11
     使用湿法制粒技术制备实施例 4-10 的组合物。在顶部驱动制粒混合器 (Gral) 中将化合物 (iii) 与内相的赋形剂混合在一起。然后将水 (24-30%) 喷入混合器中，并且将所得到的组合物制粒 2-10 分钟。然后用流化床干燥器或盘架干燥器干燥颗粒直到含水量达到 2-3%。使用 1mm 筛对外相的赋形剂和干燥的颗粒进行过筛，然后在桶混机中进行混合。然后用 0.5mm 筛对润滑剂 ( 硬脂酸镁 ) 进行过筛并将其加入制粒中并在桶混机中进行混合。然后将混合物在压力 ( 旋转 ) 压片机上压制从而将混合物转化成片剂形式。然后用欧巴代 (Opadry)II 棕对片剂进行薄膜衣。
     使用如该实施例中所述的碾压技术制备实施例 11 的组合物。在这些湿法制粒和碾压法中所使用的组合物在实施例 4-11 中具体说明。在这些实施例中，使用以下缩略词：湿法制粒 =WG ；碾压 =RC ；式 (iii) 的化合物 = 化合物 (iii)。
     实施例 4
     组合物 TRD-2689-33.
     实施例 5 组合物 TRD-2689-13.
     实施例 6 组合物 TRD-2689-15.
     实施例 7 组合物 TRD-2689-17.
     实施例 8 组合物 TRD-2689-19.
     实施例 9 组合物 TRD-2577-145.
     实施例 10 组合物 TRD-2577-130.
     实施例 11 组合物 TRD-2577-135.
     使用以下方法，对该制剂进行碾压 (RC) 并压制成片剂形式：
     内相赋形剂 ( 化合物 (iii)、甘露醇、 Avicel 102、 PVP K30 和交联羧甲基纤维素 ) 用 1mm 筛进行过筛，然后用桶混机进行混合。然后将粉末混合物进行碾压。然后所得到的材料用 1mm 筛进行过筛。将外相赋形剂交联羧甲基纤维素进行过筛并将其混合到一起。然后将润滑剂硬脂酸钙用 0.5mm 筛进行过筛并混合，从而制成用于压片的最终颗粒。
     实施例 12
     测定实施例 4-11 的片剂的物理性质，结果如下：
     使用 Dr Schleuniger 片剂测试仪 (8M 型 ) 评价硬度范围 ( 片剂组合物的加工性能的衡量 )。形成具有可接受的压片性能 ( 例如，如使用 USP No 1217 破坏试验所测定的片剂破碎力 ) 的片剂所需的最小的力被称为 “低压片力” 。仍然形成具有这些性质的片剂的最大的力被称为 “高压片力” 。差值被称为 “硬度范围” 。
     使用 USP No.1216 测试脆碎性。在试验之前和之后测量片重并目视检查产生的破裂。如果其表现出 <0.8% 的重量损失并且没有片剂破裂，那么该片剂样品通过脆碎性试验。
     对于组合物 TRD-2689-33、 TRD-2689-13、 TRD-2689-15，力的数值是生产满足破碎力试验 (USP No.1217) 和脆碎性试验 (USP No 1217) 的片剂所需的值。对于组合物 TRD-2577-130，力的数值是生产满足破碎力试验 (USP No.1217)、但不满足脆碎性试验 (USP No 1217) 的片剂所需的值。
     实施例 13
     使用实施例 4 中所述的方法制备如实施例 4 中所明确记载的 50mg 片剂。将 3 个片剂以单一剂量向样本人群 (12) 给药并且测定 PK 参数。这些参数如下。
     基本分析
     使用混合效应线性模型对主要的 PK 变量进行对数转换和分析。将顺序、周期和处理因素包括在模型中作为固定的效应，个体作为随机效应。对于 PK 变量 ( 药物代谢动力学分析人群 ) 为 90% 置信区间。
     药物：化合物 (iii) ；基质：血浆；分析物：化合物 (iii).
     PK 变量 ( 单位 ) AUCinf[hr*ng/mL] AUClast[hr*ng/mL] Cmax[ng/mL] 校正的几何平均数 16813.83 16807.09 2908.26625

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1、(10)申请公布号 CN 102770124 A (43)申请公布日 2012.11.07 CN 102770124 A *CN102770124A* (21)申请号 201080064398.5 (22)申请日 2010.12.21 61/288,985 2009.12.22 US A61K 9/14(2006.01) A61K 9/16(2006.01) A61K 9/20(2006.01) A61K 31/517(2006.01) A61P 25/08(2006.01) A61P 25/16(2006.01) A61P 25/18(2006.01) A61P 25/24(2006.01)。

2、 A61P 25/28(2006.01) (71)申请人诺瓦提斯公司地址瑞士巴塞尔 (72)发明人 JL杰林斯基 J弗雷托斯 Q季 S帕特尔 (74)专利代理机构北京市中咨律师事务所 11247 代理人安佩东黄革生 (54) 发明名称即释片形式的包含 1H- 喹唑啉 -2,4- 二酮 AMPA 受体拮抗剂的制剂及其制备方法 (57) 摘要本发明提供包含羟丙基纤维素和活性成分的片剂，所述的活性成分选自式 (I) 的化合物及其盐，其中： R1代表 CF 3、 CHF2、 CH2F、 CH3CHF-、 CH3CF2-、乙基或异丙基， R2代表被一个或多个取代基取代的烷基。

3、，所述的取代基选自卤素、硝基、氰基、酰基、羟基、氧代 (=O)、烷氧基、环烷氧基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基，或者 R2代表被一个或多个取代基取代的杂环基烷基，所述的取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基，或者 R2代表被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自氰基、羟基、烷烃二基、烯烃二基、烷氧基、羟基烷基、甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基。

4、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基，或者 R2代表任选地被一个或多个取代基取代的杂环基，所述的取代基选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰基、烷氧基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基，并且杂环通过碳原子连接到苯基环上。本发明还提供了制备上述片剂的方法。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2012.08.21 (86)PCT申请的申请数据。

5、PCT/US2010/061553 2010.12.21 (87)PCT申请的公布数据 WO2011/079119 EN 2011.06.30 (51)Int.Cl. 权利要求书 4 页说明书 20 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书 4 页说明书 20 页 1/4 页 2 1. 包含羟丙基纤维素和活性成分的片剂，所述的活性成分选自式 (I) 的化合物及其盐：其中 R1代表 CF3、 CHF2、 CH2F、 CH3CHF-、 CH3CF2-、乙基或异丙基，且 R2代表被一个或多个取代基取代的烷基，所述的取代基选自卤素、硝基、氰基、。

6、酰基、羟基、氧代 (=O)、烷氧基、环烷氧基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基，或者 R2代表被一个或多个取代基取代的杂环基烷基，所述的取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基，或者 R2代表被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自氰基、羟基、烷烃二基、烯烃二基、烷氧基、羟基烷基、甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷。

7、基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基，或者 R2代表任选地被一个或多个取代基取代的杂环基，所述的取代基选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰基、烷氧基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基，并且杂环通过碳原子连接到苯基环上。 2. 权利要求 1 的片剂，其中的化合物选自式 (i) 至 (xiv) 的化合物之一：权利要求书 CN 102770124 A 2 2/4 页 3 权利要求书 CN 10277。

8、0124 A 3 3/4 页 4 3. 权利要求 1 或 2 的片剂，其中活性成分的量按不计任何包衣的片剂的重量计为 2.5%-30%，羟丙基纤维素的量按不计任何包衣的片剂的重量计为 2%-10%。 4.权利要求3的片剂，其中活性成分的量为5%-27.5%、例如5%-26%，羟丙基纤维素的量为 2%-10%。 5. 权利要求 3 的片剂，其中活性成分的量为 5%-26%、例如 20%-26%，羟丙基纤维素的量为 3%-8%。 6. 权利要求 1-3 的片剂，其中活性成分的量按不计任何包衣的片剂的重量计为 24%-28%、例如 25%-27%、例如 26%。 7. 权利。

9、要求 3 的片剂，其中羟丙基纤维素按不计任何包衣的片剂的重量计为 4%-7%。 8. 前述权利要求任意一项的片剂，其进一步包含水溶性填充剂，例如乳糖一水合物，所述水溶性填充剂的量按不计任何包衣的片剂的重量计为 20%-40%。 9. 前述权利要求任意一项的片剂，其进一步包含水不溶性填充剂，例如微晶纤维素 , 所述水不溶性填充剂的量按不计任何包衣的片剂的重量计为 25%-50%。 10. 前述权利要求任意一项的片剂，其进一步包含崩解剂，例如淀粉羟乙酸钠，所述崩解剂的量按不计任何包衣的片剂的重量计为 2.5%-15%。 11. 权利要求 1-9 中任意一项的片剂，其进一步包。

10、含崩解剂，例如淀粉羟乙酸钠，所述崩解剂的量按不计任何包衣的片剂的重量计为 1.5%-3.5%。 12. 前述权利要求任意一项的片剂，其进一步包含其它的赋形剂，例如包含流动性助剂和片剂润滑剂，所述的其它的赋形剂的量按不计任何包衣的片剂的重量计最高为 10%。 13. 权利要求 1 或 2 的片剂，其由表 1 的实施方案 1、实施方案 2 或实施方案 3 所列的组分和任选的包衣组成。 14. 前述权利要求任意一项的片剂，其中羟丙基纤维素具有 70-100kDa、例如 80kDa 的标称分子量。 15. 前述权利要求任意一项的片剂，其特征在于所述片剂是通过湿法制粒获得的。。

11、 16. 制备包含选自式 (I) 的化合物及其盐的活性成分的片剂的方法，其特征在于使用湿法制粒制备片剂，并且内相成分包含羟丙基纤维素以及活性成分。 17.权利要求16的方法，其中湿法制粒使用按内相的固体组分的重量计25%-40%、任选地按内相的固体组分的重量计 30%-35% 的量的水。 18. 权利要求 16 或权利要求 17 的方法，其中内相包含按不计任何包衣的片剂的重量计2.5%-30%的量的活性成分和按不计任何包衣的片剂的重量计2%-10%的量的羟丙基纤维权利要求书 CN 102770124 A 4 4/4 页 5 素。 19. 权利要求 16 或权利要求 1。

12、7 的方法，其中内相包含 5%-27.5%、例如 5%-26% 或 25%-27% 的量的活性成分和 2%-10% 的量的羟丙基纤维素。 20. 权利要求 16 或权利要求 17 的方法，其中内相包含 5%-26%、例如 20%-26% 的量的活性成分和 3%-8% 的量的羟丙基纤维素。 21. 权利要求 20 的方法，其中羟丙基纤维素的量为 4%-7%。 22. 权利要求 16-21 任意一项的方法，其中内相进一步包含水溶性填充剂，例如乳糖一水合物，所述水溶性填充剂的量按不计任何包衣的片剂的重量计为 20%-40%。 23. 权利要求 16-22 任意一项的方法，其中内。

13、相进一步包含水不溶性填充剂，例如微晶纤维素，所述水不溶性填充剂的量按不计任何包衣的片剂的重量计为 15%-40%。 24. 权利要求 16-23 任意一项的方法，其中内相进一步包含崩解剂，例如淀粉羟乙酸钠，所述崩解剂的量按不计任何包衣的片剂的重量计为 1.25%-7.5%。 25. 权利要求 16-24 任意一项的方法，其中外相进一步包含水不溶性填充剂，例如微晶纤维素，所述水不溶性填充剂的量按不计任何包衣的片剂的重量计为 5%-25%。 26. 权利要求 16-25 任意一项的方法，其中外相进一步包含崩解剂，例如淀粉羟乙酸钠，所述崩解剂的量按不计任何包衣的片剂的重。

14、量计为 1.25%-7.5%。 27. 权利要求 16-26 任意一项的方法，其中外相进一步包含一种或多种选自流动性助剂、片剂润滑剂和助流剂的其它的赋形剂。 28. 权利要求 16 或权利要求 17 的方法，其中内相和外相由表 2 的实施方案 A、实施方案 B 或实施方案 C 所列的组分组成。 29. 权利要求 16-28 任意一项的方法，其包括：通过混合水和内相的固体组分制备内相的湿颗粒，所述的固体组分包含羟丙基纤维素和活性成分，并对水和固体组分的组合进行制粒；干燥颗粒；将干燥的颗粒与外相的组分混合形成压片混合物；和压制压片混合物。 30. 权利要求 2。

15、9 的方法，其进一步包括对片剂进行薄膜包衣。权利要求书 CN 102770124 A 5 1/20 页 6 即释片形式的包含1H-喹唑啉-2,4-二酮AMPA受体拮抗剂的制剂及其制备方法发明领域 0001 本发明涉及包含 1H- 喹唑啉 -2,4- 二酮 AMPA 受体拮抗剂的药物制剂。更具体地讲，本发明涉及包含该化合物的即释制剂。 0002 发明背景 0003 WO 2006/108591和等同的美国申请US 11/911,040记载了1H-喹唑啉-2,4-二酮及其在治疗涉及改变的 AMPA 受体功能或 AMPA 受体介导的神经元损伤的任何病理、病症或临床状况中的应。

16、用，上述两篇专利申请均全部 ( 特别包括实施例 ) 引入本文作为参考并用于所有目的。更具体地讲，记载了式 (I) 的化合物及其盐： 0004 0005 其中 0006 R1代表 CF3、 CHF2、 CH2F、 CH3CHF-、 CH3CF2-、乙基或异丙基，且 0007 R2代表被一个或多个取代基取代的烷基，所述的取代基选自卤素、硝基、氰基、酰基、羟基、氧代 (=O)、烷氧基、环烷氧基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基，或者 0008 R2代表被一个或多个取代基取代的杂环基烷基，所述的取代。

17、基选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基，或者 0009 R2代表被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自氰基、羟基、烷烃二基、烯烃二基、烷氧基、羟基烷基、甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基，或者 0010 R2代表任选地被一个或多个取代基取代的杂环基，所述的取代基选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、。

18、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰基、烷氧基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基，并且杂环通过碳原子连接到苯基环上。 0011 包含上述药物种类中的一个或多个成员的制剂需要即释，从而在服用该药物种类中的一个或多个成员之后提供迅速的吸收。即释制剂在制药技术中是已知的。然而，一种制剂不能应用于所有药物，这是因为必须针对每一个活性成分或每一类活性成分单独设计制剂。不能推算或大体预测特定的药用物质 ( 药用物质种类 ) 在与一种或多种即释赋形剂结合时的行为。一方面的即释材料和另一方面的活性成分之间的相互作用能够。

19、影响药物释说明书 CN 102770124 A 6 2/20 页 7 放以及制剂的制备和贮存性质。由前述的药物种类带来的特殊困难在于设计出一种能够形成不易破碎的粘合片剂的组合物。由前述的药物种类带来的另一个特殊困难在于设计出一种能够形成表现出令人满意的脆度和 / 或硬度范围的片剂的组合物。由前述的药物种类带来的另一个特殊困难在于设计出一种可在片剂中达到需要的高水平载药量的组合物。 0012 因此，特别需要提供能够具有相对高的载药量和能够粘合的片剂。 0013 发明概述 0014 根据本发明，提供了包含式 (I) 的化合物或其盐和羟丙基纤维素的片剂。 0015 本发明的另一方。

20、面是包含式 (I) 的化合物或其盐、羟丙基纤维素和崩解剂的片剂。 0016 按片剂的重量计，不计算任何包衣，活性成分 ( 化合物或盐 ) 的量可以是从 2.5% 至 30%，例如从 5% 至 27.5%，例如 5%-26%。在一个实施方案中，活性成分的量是从 20% 至 26%。 0017 按片剂的重量计，不计算任何包衣，羟丙基纤维素的量可以是从 2% 至 10%，例如从 3% 至 8%，例如 4%-7% 或者 3%-5%。 0018 在一些实施方案中，片剂进一步含有水不溶性填充剂和水溶性填充剂。 0019 在一个方面，本发明提供了通过湿法制粒制备片剂的方法，其特征。

21、在于内相成分包含羟丙基纤维素和式 (I) 的化合物或其盐。 0020 本发明包括用于制备本发明的片剂的包含式 (I) 的化合物或其盐和羟丙基纤维素的未压片的组合物。所公开的内容也包括粉末或片剂形式的包含式 (I) 的化合物或其盐和羟丙基纤维素的均匀的组合物。本发明也提供包含式 (I) 的化合物或其盐和羟丙基纤维素的粉末混合物，该混合物可以压片从而形成片剂。 0021 在下文和权利要求中阐述了本发明的其它方面和实施方案。 0022 各实施方案的描述 0023 本文中使用以下定义： 0024 HPC= 羟丙基纤维素 0025 HPMC= 羟丙基甲基纤维素 0026 MCC= 微晶纤维素。

22、 0027 片芯 = 不包括任何薄膜包衣的片剂体，即由压片得到的产品。 0028 下文公开了用词语 “约” 限制的各种数值。说明书也包括未用词语 “约” 限制的相同的数值。 0029 在一个方面，本发明提供了包含式 (I) 的化合物或其盐的片剂。该制剂的特征在于包含羟丙基纤维素。 0030 本发明包括包含治疗有效量的式 (I) 的化合物或其盐和羟丙基纤维素并且能够即释活性成分的片剂。 0031 术语 “即释” 特别指活性成分在与真实的或模拟的胃液接触约 2 小时内、特别是在与真实的或模拟的胃液接触约 1 小时内释放。特别地，即释片可以在与真实的或模拟的胃液接触约 30 分钟内。

23、开始释放活性成分。 0032 术语 “治疗有效量” 是指达到治疗效果的量。 0033 在一个实施方案中，活性成分是式 (I) 的化合物而不是其盐。在另一个实施方说明书 CN 102770124 A 7 3/20 页 8 案中，活性成分是式 (I) 的化合物的盐。在一个实施方案中，式 (I) 的化合物或其盐是水合物或其它溶剂化物。在另一个实施方案中，式 (I) 的化合物或其盐不是水合物或其它溶剂化物。合适的药学上可接受的盐的清单可参见 Remington s Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,。

24、Pa.,US,1985,p.1418，将其内容引入本文作为参考；也可参见 Stahl 等人编写 ,“药物盐性质选择和使用手册 (Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use)” ,Verlag Helvetica Chimica Acta and Wiley-VCH,2002。 0034 可以用于本发明的特定HPC是低分子量HPC，例如具有小于约150kDa、例如小于约 100kDa、和特别是约 80kDa 的标称分子量。HPC 可以具有至少约 70kDa 的分子量。在一个实施方案中， HPC 是 E。

25、XF HPC，即具有细微粒径和 80kDa 的标称分子量的低分子量 HPC。 0035 除羟丙基纤维素 (“HPC” ) 和活性成分之外，片剂还可以含有水溶性填充剂。可以提到的水溶性填充剂可以是碳酸钾、碳酸钠、碳酸铵、乳酸钙、甘露醇、尿素、肌醇、琥珀酸镁、山梨醇和碳水化合物 ( 例如甘露醇、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖和乳糖一水合物 ) 之一或其组合。特别的水溶性填充剂是乳糖一水合物。 0036 在一些实施方案中，片剂含有可压缩的填充剂，例如 MCC。 0037 在一些实施方案中，片剂含有水不溶性填充剂，例如 MCC。 0038 本文包括其中片剂含。

26、有崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠或淀粉羟乙酸钠)的实施方案。 0039 片剂可以进一步包含一种或多种其它的赋形剂，例如一种或多种润滑剂、助流剂和流动性助剂。润滑剂的实例可以是硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁或滑石粉、或其组合。助流剂的实例可以是干燥的氢氧化铝凝胶或硅酸镁、或其组合。流动性助剂的实例可以是二氧化硅，例如无水胶体二氧化硅。 0040 本发明包括其中的片剂进行薄膜包衣的实施方案。 0041 因此，一种示例性的片剂包含： 0042 活性化合物 ( 化合物、非盐 ) 0043 HPC 0044 水溶性填充剂，例如乳糖一水合物 0045 水不溶性填充剂，例如微晶纤。

27、维素。 0046 该示例性的片剂可以进一步包含其它的压片赋形剂，例如流动性助剂 ( 例如二氧化硅 )、崩解剂 ( 例如淀粉羟乙酸钠 ) 和片剂润滑剂 ( 例如硬脂酸镁 )。片剂可以进一步包括任选的薄膜包衣。因此，本发明的一种特定片剂包含以下成分或由以下成分组成：活性化合物、 80kDa HPC、乳糖一水合物、微晶纤维素、二氧化硅、淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁(或者在一些变体中，另一种片剂润滑剂 )，以及任选的薄膜包衣。 0047 单一片剂合适地含有从约1mg至约500mg的活性成分，例如从约5mg至约250mg的活性成分。在某些实施方案中，单一片剂含有从约 10。

28、mg 至约 200mg 的活性成分。活性成分的特别的含量是每片从约 20mg 至约 200mg 活性成分。某些片剂每片含有约 50mg 至 150mg 活性成分。 0048 接下来记载的是本发明的实施方案中不同成分的比例。毋庸多言，制剂成分的总百分比含量之和达到 100%。说明书 CN 102770124 A 8 4/20 页 9 0049 在一些实施方案中，活性成分按重量计占片芯 ( 即不包括任何任选的包衣的片剂 ) 的从约 2.5% 至约 60%，例如按重量计占片芯 ( 即不包括任何任选的包衣的片剂 ) 的从约 2.5% 至约 30%，例如按重量计占片剂的从约 5% 。

29、至约 27.5%。一个特定的实施方案含有从约 20 重量 % 至约 30 重量 %、例如约 20 重量 % 活性成分至约 26 重量 % 活性成分，所有上述的百分数均以片芯的重量为基准计算得到。另一个特定的实施方案含有从约 24 重量 % 至约 28 重量 % 的活性成分，例如约 25 重量 % 至约 27 重量 % 的活性成分，例如约 26% 重量 % 的活性成分，所有上述的百分数均以片芯的重量为基准计算得到。另一个特定的实施方案含有从约 25 重量 % 至约 55 重量 % 的活性成分，所有上述的百分数均以片芯的重量为基准计算得到。 0050 HPC 的合适的量是按片。

30、芯的重量计从约 2.9% 至约 10%，例如按片芯的重量计约 3% 至 8%，例如按片芯的重量计约 3% 至 5%。 0051 本文公开的内容包括包含水不溶性填充剂(例如MCC)的片剂，所述的水不溶性填充剂的量为从约 15% 至约 60%、例如 20% 至约 60%、例如约 25% 至约 50%。在某些片剂中，水不溶性填充剂的量为从25%至45%、例如35%至45%，例如含有约35.4%、约43.8%或约36.3% 水不溶性填充剂的片剂的情形。本段中的百分数是按片芯的重量计的百分数，即按不包括任何包衣膜的片剂的重量计。 0052 本发明的片剂可以含有崩解剂，以片芯的。

31、重量为基准计算，崩解剂的量按重量计为从约 1% 至约 20%，例如约 2.5% 至约 15%，例如含有约 4% 至约 12% 崩解剂、例如约 4% 至约 6% 崩解剂的片剂的情形。在一个实施方案中，崩解剂的量按片芯的重量计为从约 5% 至约 10%，例如约5%至约7%，例如含有以片芯的重量为基准计算按重量计5%或6.8%崩解剂的片剂的情形。 0053 其它的赋形剂，例如流动性助剂或润滑剂，其所存在的量以片芯的重量为基准计算按重量计最高可以为约 10%，例如约 1% 至约 10%。在一个实施方案中，其它的赋形剂所存在的量是从约 1.5% 至约 5%、例如约 2% 。

32、至约 4%，例如含有约 2.1%、 2.4% 或 3.7% 的其它赋形剂的片剂的情形。 0054 进一步的实施方案记载于以下的表 1 中： 0055 表 1 0056 说明书 CN 102770124 A 9 5/20 页 10 0057 以上重量百分数不包括任选的包衣。 0058 在一个更具体的实施方案中，活性化合物的量按片芯的重量计为从约 20% 至约 26%， HPC 的量为片芯的约 3% 至约 5%，水溶性填充剂的量按片芯的重量计为从约 25% 至约 30%，崩解剂的量按片芯的重量计为从约 4% 至约 6%，其它赋形剂的量为片芯的约 3% 至约 4%。 0059 对于。

33、本发明的所有实施方案，以下的特征组合构成了 1 个任选的子集： HPC 具有从约70kDa至约100kDa、例如约80kDa的分子量；水不溶性填充剂是微晶纤维素；水溶性填充剂是乳糖一水合物；崩解剂是淀粉羟乙酸钠。 0060 其它的赋形剂通常包括或者是流动性助剂 ( 例如二氧化硅 ) 和片剂润滑剂 ( 例如硬脂酸镁 )。 0061 片芯的总重量合适地是从 100mg 至 1g、例如 175mg 至 900mg、例如例如从 180mg 至 220mg、从 350mg 至 450mg 或从 750mg 至 850mg。 0062 活性化合物 0063 活性成分是上述的式。

34、 (I) 的化合物或其盐。例如，式 (I) 的化合物可以是 WO 2006/108591 中的实施例 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 26、 27、 28、 29、 30、 31、 32、 33、 34、 35、 36、 37、 38、 39、 40、 41、 42、 43、 44、 45、 46、 47、 48、 49、 50、 51、 52、 53、 54、 55、 56、 57、 58、 59、 60、 61、 62、 63、 64、 6。

35、5、 66、 67、 68、 69、 70、 71、 72、 73、 74、 75、 76、 77、 78、 79、 80 和 81 中的任意一个所记载的。某些示例性的活性成分的结构如下： 0064 说明书 CN 102770124 A 10 6/20 页 11 0065 说明书 CN 102770124 A 11 7/20 页 12 0066 活性成分用于治疗癫痫、在精神分裂症、双相性精神障碍、帕金森氏病和药物引起的精神异常和发作后精神异常中的精神异常、神经变性病 ( 例如多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、帕金森氏病、杭廷顿氏病或阿尔茨海默氏病 )、精神分裂症 (。

36、特别是慢性精神分裂症 )、焦虑症、抑郁症、双相性情感障碍、睡眠障碍、认知障碍、呕吐、耳鸣、疼痛、神经元痛、偏头痛、感觉麻痹、近视、肿瘤生长、戒断症状、缺血性和缺氧性状况 ( 例如中风、蛛网膜下腔出血、围产期缺氧、脑和脊髓外伤、颅脑损伤、高颅内压和潜在地伴随有中枢神经系统缺氧的任何手术操作 ) 和由环境的、外源性神经毒素的作用引起的状况 ( 其包括由感染引起的状况以及由代谢变化和伴有肝功能衰竭的肝性脑病引起的状况)。因此，本发明的制剂可用于治疗这些疾病，例如癫痫。 0067 制备方法 0068 本发明的片剂可以通过湿法制粒进行制备。更。

37、具体地讲，制剂的组分可以同时或者以特定的顺序进行相互混合，通过用水润湿进行制粒并干燥所得到的颗粒物质。如果混合物进行制粒，任选地进行研磨，并且不论是否进行研磨，合适地过筛至所需的粒径。可以将颗粒外赋形剂 ( 例如填充剂、流动性助剂和润滑剂 ) 加入到制粒后的颗粒中。更具体地讲，将包含活性成分、基质形成物和任选的水溶性填充剂的内相组分进行混合和湿法制粒。在干燥后，将颗粒与外相组分混合从而形成干燥的混合物。 0069 可以将干燥的混合物压制成片剂。如果需要，压制的片剂可以用一种或多种膜进行包衣。 0070 因此，本发明在一个实施方案中提供了制备片剂的方法，包括。

38、： 0071 通过混合水和内相的固体组分、并且对水和固体组分的组合进行制粒来制备内相说明书 CN 102770124 A 12 8/20 页 13 的湿颗粒，所述的固体组分包含羟丙基纤维素和式 (I) 的化合物； 0072 对颗粒进行干燥； 0073 将干颗粒和外相的组分进行混合从而形成压片混合物；和 0074 压制压片混合物。 0075 本发明包括压制前混合物，所述的压制前混合物包括粉末形式的包含式 (I) 的化合物或其盐和羟丙基纤维素的均匀的组合物。或者说，本发明包括包含式 (I) 的化合物或其盐和羟丙基纤维素的粉末混合物。 0076 更详细地，制备片剂的示例性。

39、方法包括以下步骤： 0077 步骤 1 ：将内相的组分 ( 即药物、粘合剂和填充剂 ) 和任意其它的内相组分置于混合器中，例如置于高剪切混合器的筒体中。 0078 步骤 2 ：混合 ( 例如 5 分钟 ). 0079 步骤 3 ：向步骤 (2) 的混合物中加入水。 0080 步骤 4 ：混合 / 搅拌 / 粒化所得到的组合物。 0081 步骤 5( 任选的 ) ：湿颗粒过筛 ( 例如 2mm 筛目大小的筛 )。 0082 步骤 6 ：干燥颗粒，例如在托盘上或者优选地在流化床干燥器中 ( 优选的 )。 0083 步骤 7 ：将外相 ( 即填充剂、崩解剂、助流剂 / 流。

40、动性助剂、润滑剂 ) 和干燥的颗粒过筛到混合器中 ( 例如 1mm 筛目大小的筛 )。 0084 步骤 8 ：使步骤 (7) 的成分混合。 0085 步骤 9 ：压制步骤 (8) 的压片混合物，例如在压力 ( 旋转 ) 压片机上，从而得到需要的重量和大小的片芯。 0086 步骤 10 ： ( 任选的 ) 对片剂进行薄膜包衣，例如用基于 HPMC 的膜。 0087 湿法制粒步骤 ( 例如以上步骤 (1)-(10) 的步骤 (3) 中所使用的水的量按固体组分(即以上步骤(1)-(10)中的步骤(2)所得到的混合的固体)的重量计合适地为从约25% 至约 40%，例如从约 30% 。

41、至约 35%，例如约 30%、约 31%、约 32%、约 33%、约 34% 或约 35%。 0088 可以在约 1 分钟至约 60 分钟、例如约 2 分钟至约 10 分钟的期间内、例如在约 5 分钟内将水加入到内相组分中。 0089 在本发明中，优选不包括任选的步骤5。与之相反，通常包括步骤10。因此，本发明包括本发明的制剂的制备方法，其包括进行除步骤5以外的其它所有步骤1-10。将理解，变量(例如时间、干燥技术、筛目大小和薄膜包衣的组成)可以改变并且不必如上文那样一一阐述。 0090 可以顺序地、一次一种地加入外相组分，并且在加入下一组分前与混。

42、合物进行混合。 0091 在一个实施方案中，在与外相组分混合前将干颗粒进行过筛，特别地，可以在与外相组分混合前进行研磨、然后进行过筛。在一个实施方案中，将干颗粒在与外相组分混合前进行研磨，特别地，可以在与外相组分混合前进行研磨、然后进行过筛。 0092 因此，在一个示例性的实施方案中，用于制备颗粒的内相包含或由以下成分组成： 0093 活性化合物 ( 化合物、非盐 ) 0094 HPC，例如 80kDa HPC 说明书 CN 102770124 A 13 9/20 页 14 0095 水溶性填充剂，例如乳糖一水合物 0096 水不溶性填充剂，例如微晶。

43、纤维素， 0097 并且外 ( 颗粒外 ) 相包含或由以下成分组成： 0098 水不溶性填充剂 ( 例如微晶纤维素 ) 0099 崩解剂 ( 例如淀粉羟乙酸钠 ) 0100 片剂润滑剂 ( 例如硬脂酸镁 ) 0101 流动性助剂 ( 例如二氧化硅 )。 0102 上述的方法 ( 例如步骤 1-4 和 69) 可以用于利用以下表 2 中所记载的成分制备片剂： 0103 表 2 0104 0105 说明书 CN 102770124 A 14 10/20 页 15 0106 表 2 中所述的百分数是没有包括任选的包衣计算得到的，即以片芯为基础计算得到的。 0107 薄膜包衣可以、并且。

44、通常应用于压制的片芯。 0108 在迄今为止所进行的实验中，载药量很难实现按片芯 ( 即不包括任何任选的包衣的片剂 ) 的干成分的重量计大于 26%。 0109 根据以上内容将会理解，本发明包括含有式 (I) 化合物的载药的压制片剂的制备方法，式(I)化合物的量按以下步骤(a)中所使用的材料计最高为例如约26重量%，所述方法包括以下步骤： (a) 将化合物与羟丙基纤维素、水溶性填充剂、水不溶性填充剂和崩解剂进行混合， (b) 在 1-60 分钟的时期内加入按步骤 (a) 中所使用的材料的重量计约 25% 至约 40% 的量的水从而对混合的混合物进行湿法制粒并使其结块；。

45、(c) 干燥结块的混合物， (d) 将干燥的混合物研磨成颗粒并且任选地进行过筛； (e) 将研磨过的混合物以任意顺序与水不溶性填充剂、流动性助剂、崩解剂和片剂润滑剂进行混合；和 (f) 将润滑过的混合物压成所需形状的压制的片剂。然后压制的片剂可以进行薄膜包衣。 0110 在本发明的一个方面，本发明的组合物在例如大的硬度范围内表现出良好的加工性能。这意味着能够使用宽范围的压制力进行压片从而形成具有可接受的压片性质 ( 例如，如使用试验 USP No.1217 所评价的片剂破碎力和 / 或如使用试验 USP No.1217 所评价的脆碎性 ) 的片剂。例如，在某些方面，。

46、组合物片剂可以表现出大于 25N、例如大于 30N、例如大于 40N 或大于 50N 的硬度范围。在一个优选的实施方案中，片剂表现出大于 70N 的硬度范围。硬度范围也可以小于 100N、例如小于 90N。在某些实施方案中，硬度范围小于 80N、例如小于 70N、小于 60N 或 50N。 0111 本发明的压片的组合物表现出有益的脆碎性。脆碎性是片剂在包装、装卸和运输中经受磨损的能力。可以通过任何合适的测量技术测定脆碎性，例如根据 USP 标准 No.1216。 0112 在本发明的一个方面，提供了包含化合物 (iii) 的即释组合物，例如每日一次的量为 150。

47、mg( 任选地以 3 个 50mg 剂量同时给药 )。当向患者给药时，该组合物可以表现出如下释放特性： AUCINF的范围是约 1700030%hr*ng/mL、例如 1700020%hr*ng/mL、例如 1700010%hr*ng/mL。实施例 0113 以下实施例可以应用于 WO 2006/108591 中所公开的每一个化合物，例如在其实说明书 CN 102770124 A 15 11/20 页 16 施例中所公开的式 (I) 的化合物，例如结构式 (i)、 (ii)、 (iii)、 (iv)、 (v)、 (vi)、 (vii)、 (viii)、 (ix)、 (x)。

48、、 (xi)、 (xii)、 (xiii) 或 (xiv) 的化合物。 0114 实施例 1 0115 以下组合物按照以上的步骤 1-4 和 6-8 进行湿法制粒并且用作用于 25、 50、 100 和 200mg 剂量的压制片剂的通用混合物。 0116 0117 0118 101 和PH102 均为微晶纤维素。是无水胶态二氧化硅。 0119 实施例 2 0120 以下组合物按照以上的步骤 1-4 和 6-8 进行湿法制粒并且压制成 10mg 剂量的片剂。说明书 CN 102770124 A 16 12/20 页 17 0121 0122 实施例 3 0123 以下组合物按照以上的步。

49、骤 1-4 和 6-8 进行湿法制粒并且压制成片剂。 0124 说明书 CN 102770124 A 17 13/20 页 18 0125 实施例 4-11 0126 使用湿法制粒技术制备实施例 4-10 的组合物。在顶部驱动制粒混合器 (Gral) 中将化合物 (iii) 与内相的赋形剂混合在一起。然后将水 (24-30%) 喷入混合器中，并且将所得到的组合物制粒 2-10 分钟。然后用流化床干燥器或盘架干燥器干燥颗粒直到含水量达到2-3%。使用1mm筛对外相的赋形剂和干燥的颗粒进行过筛，然后在桶混机中进行混合。然后用 0.5mm 筛对润滑剂 ( 硬脂酸镁 ) 进行过筛并将其加入制粒中并在桶混机中进行混合。然后将混合物。

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