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1、(10)申请公布号 CN 102764245 A (43)申请公布日 2012.11.07 CN 102764245 A *CN102764245A* (21)申请号 201210285429.0 (22)申请日 2012.08.13 A61K 9/36(2006.01) A61K 9/32(2006.01) A61K 31/205(2006.01) A61P 9/10(2006.01) (71)申请人 安徽赛诺医药化工有限公司 地址 238251 安徽省马鞍山市和县乌江镇精 细化工基地 申请人 江苏开元医药化工有限公司 南京赛诺医药科技有限公司 (72)发明人 燕立波 王丽 沈兵 程思 燕立。
2、兵 (54) 发明名称 米屈肼薄膜衣片 (57) 摘要 本发明涉及一种治疗心血管疾病的口服药物 制剂， 具体涉及一种米屈肼薄膜衣片及其制备方 法。 本发明针对米屈肼物理性质的特点， 经过处方 设计， 意外的发现将米屈肼与药学上常用的填充 剂， 按照一定比例混合， 通过工艺优选， 制成素片， 再包上薄膜衣层， 不仅片型娇小美观， 而且， 米屈 肼薄膜衣片的崩解速度明显优于该品种的市售口 服固体制剂， 能有效提高生物利用度。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 9 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 9 页 1/1 页 2 1。
3、. 一种治疗心血管疾病的口服药物制剂， 含有米屈肼和其药学上可接受的辅料制备而 成的薄膜衣片。 2. 如权利要求 1 所述的米屈肼薄膜衣片， 其每片药物含有米屈肼 25mg 1200mg。 3. 如权利要求 1 所述的米屈肼薄膜衣片， 其药学上可接受的辅料包括填充剂、 崩解剂、 粘合剂、 润滑剂、 包衣材料等辅料中的一种或多种。 4. 如权利要求 2 所述的米屈肼薄膜衣片， 其每片药物含有米屈肼 100mg 1000mg， 更 优选为 500mg。 5. 如权利要求 1 所述的米屈肼薄膜衣片， 其特征在于米屈肼素片中米屈肼与药学上可 接受的辅料的重量比例为 100 0.1 100， 优选为 1。
4、00 0.1 50， 其中所述的药学上可 接受的辅料包括填充剂， 崩解剂， 粘合剂， 润滑剂中的一种或几种。 6. 如权利要求 3 所述的米屈肼薄膜衣片， 其药学上可接受的辅料包括 ： 填充剂， 崩解 剂， 粘合剂， 润滑剂， 填充剂包括微晶纤维素， 乳糖， 淀粉， 糊精， 预胶化淀粉， 填充剂优选微 晶纤维素， 预胶化淀粉， 粘合剂和崩解剂包括羟丙甲纤维素， 低取代羟丙甲纤维素， 羧甲基 淀粉钠， 优选羟丙甲纤维素， 羧甲基淀粉钠， 润滑剂包括二氧化硅， 硬脂酸镁， 滑石粉， 优选 二氧化硅， 硬脂酸镁。 7. 如权利要求 5 所述的米屈肼薄膜衣片， 其药学上可接受的辅料配比填充剂崩解 剂粘。
5、合剂润滑剂为 1 0 1 0 1 0 0.5， 其中优选填充剂崩解剂润滑剂 的比例为 1 0 1 0 0.5。 8. 如权利要求 1 所述的米屈肼薄膜衣片的薄膜衣部分为药学上可接受的薄膜衣成膜 材料中的一种或几种组成， 包括 ： 纤维素衍生物， 聚维酮， 丙烯酸树脂， 聚乙烯乙醛二乙胺乙 酯， 欧巴代系列， 优选纤维素衍生物， 欧巴代系列。 9. 如权利要求 1 所述的薄膜衣片可采用如下制备方法， 包括以下步骤 ： 1). 取主药与辅料分别过筛， 备用 ； 2). 取除主药和润滑剂以外的处方量辅料， 混合均匀， 为混合物 1， 备用 ； 3). 取处方量主药与上述混合物 1 混合均匀， 为混合。
6、物 2， 备用 ； 4). 取混合物 2 与处方量润滑剂混合均匀， 为混合物 3， 备用 ； 5). 中间体检测 ； 6). 压片， 控制片重差异限度为 5 ； 7). 包衣。 10. 如权利要求 1 所述的薄膜衣片可采用如下制备方法， 包括以下步骤 ： 1). 取主药与辅料分别过筛， 备用 ； 2). 取除主药和润滑剂以外的处方量辅料， 混合均匀， 为混合物 1， 备用 ； 3). 取处方量主药与上述混合物 1 混合均匀， 为混合物 2， 备用 ； 4). 取混合物 2 干法制粒后， 整粒， 备用 ； 5). 取处方量润滑剂与上述颗粒混合均匀后， 做中间体检测， 备用 ； 6). 压片， 控。
7、制片重差异限度为 5 ； 7). 包衣。 权 利 要 求 书 CN 102764245 A 2 1/9 页 3 米屈肼薄膜衣片 技术领域 0001 本发明涉及一种治疗心血管疾病的口服药物制剂， 具体涉及一种米屈肼薄膜衣片 及其制备方法， 属于药物制剂技术领域。 背景技术 0002 米屈肼为 3-(2， 2， 2- 三甲基肼 ) 丙酸盐二水合物为一种新型心脏保护药， 能有效 调节心脏的能量代谢在缺血性心脏病的发病过程中改善心功能。米屈肼作用机制是基于 它是肉毒碱的结构类似物， 能竞争抑制丁酸甜菜碱羟化酶， 从而抑制肉毒碱的生物合成， 直 接抑制肉毒碱依赖的脂肪酸在线粒体的转运。 抑制肉毒碱的生物。
8、合成可减少细胞内游离肉 毒碱的浓度， 防止异丙肾上腺素诱导的酰基肉毒碱堆积， 从而调节肉毒碱浓度， 在缺血状态 下， 米屈肼可改善心脏的能量代谢， 使脂肪酸氧化供能， 转变为更有益的葡萄糖氧化供能， 用于治疗缺血性心脏疾病。 0003 米屈肼口服吸收较好 Tmax 为 1 2 小时， t1/2 约为 4 小时。但本品吸湿性较高， 具有热不稳定性， 不易于制备成药物口服剂型， 因此本发明的目的是通过制剂技术， 克服米 屈肼的物理性质对其口服制剂的局限， 开发出便于携带储存， 患者依从性高的口服药物制 剂。 发明内容 0004 本发明针对米屈肼物理性质的特点， 经过处方设计， 意外的发现将米屈肼与。
9、药学 上常用的填充剂， 按照一定比例混合， 通过工艺优选， 制成素片， 再包上薄膜衣层， 不仅片型 娇小美观， 而且， 米屈肼薄膜衣片的崩解速度明显优于该品种的市售口服固体制剂， 能有效 提高生物利用度。 0005 本发明采用如下处方方案 ： 0006 本发明的米屈肼薄膜衣片包含米屈肼素片和薄膜衣两部分， 其特征在于米屈肼素 片中米屈肼与药学上可接受的辅料的重量比例为 100 0.1 100， 优选为 100 0.1 50， 其中所述的药学上可接受的辅料包括填充剂， 崩解剂， 粘合剂， 润滑剂中的一种或几种。 0007 上述所述的米屈肼薄膜衣片中， 其中每片中米屈肼的含量为 25mg 1200。
10、mg， 优选 为 100mg 1000mg， 更优选为 500mg。 0008 上述本发明中药学上可接受的辅料包含 ： 填充剂， 崩解剂， 粘合剂， 润滑剂等。填 充剂包括微晶纤维素， 乳糖， 淀粉， 糊精， 预胶化淀粉， 填充剂优选微晶纤维素， 预胶化淀粉。 粘合剂和崩解剂包括羟丙甲纤维素， 低取代羟丙甲纤维素， 羧甲基淀粉钠， 优选羟丙甲纤维 素， 羧甲基淀粉钠。润滑剂包括二氧化硅， 硬脂酸镁， 滑石粉， 优选二氧化硅， 硬脂酸镁。 0009 上述所述的米屈肼薄膜衣片中， 其药学上可接受的辅料配比填充剂崩解剂粘 合剂润滑剂为 1 0 1 0 1 0 0.5， 其中优选填充剂崩解剂润滑剂的比。
11、例 为 1 0 1 0 0.5。 0010 上述本发明中米屈肼薄膜衣片的薄膜衣部分为药学上可接受的薄膜衣成膜材料 说 明 书 CN 102764245 A 3 2/9 页 4 中的一种或几种组成， 包括 ： 纤维素衍生物， 聚维酮， 丙烯酸树脂， 聚乙烯乙醛二乙胺乙酯， 欧巴代系列， 优选优选纤维素衍生物， 欧巴代系列。 0011 本发明可采用如下两种制备方法 ： 0012 方法一、 具体步骤如下 ： 0013 1). 取主药与辅料分别过筛， 备用 ； 0014 2). 取除主药和润滑剂以外的处方量辅料， 混合均匀， 为混合物 1， 备用 ； 0015 3). 取处方量主药与上述混合物 1 混。
12、合均匀， 为混合物 2， 备用 ； 0016 4). 取混合物 2 与处方量润滑剂混合均匀， 为混合物 3， 备用 ； 0017 5). 中间体检测 ； 0018 6). 压片， 控制片重差异限度为 5 ； 0019 7). 包衣。 0020 方法二、 具体步骤如下 ： 0021 1). 取主药与辅料分别过筛， 备用 ； 0022 2). 取除主药和润滑剂以外的处方量辅料， 混合均匀， 为混合物 1， 备用 ； 0023 3). 取处方量主药与上述混合物 1 混合均匀， 为混合物 2， 备用 ； 0024 4). 取混合物 2 干法制粒后， 整粒， 备用 ； 0025 5). 取处方量润滑剂与。
13、上述颗粒混合均匀后， 做中间体检测， 备用 ； 0026 6). 压片， 控制片重差异限度为 5 ； 0027 7). 包衣。 具体实施例 0028 下面结合实施例详细描述本发明的实施方法。 0029 实施例 1 0030 处方 ： 0031 0032 包衣材料 ： 薄膜包衣预混剂 ( 欧巴代 XY) 0033 包衣液制备 ： 取上述薄膜包衣预混剂30g缓慢加入170ml蒸馏水中， 用搅拌桨搅拌 使溶解后， 并持续低速搅拌 60min， 备用。 0034 制备方法 ： 0035 1). 取米屈肼、 微晶纤维素、 二氧化硅、 硬脂酸镁分别过 100 目筛， 备用 ； 0036 2). 取处方量微。
14、晶纤维素和二氧化硅， 混合均匀， 为混合物 1， 备用 ； 0037 3). 取处方量米屈肼与上述混合物 1 混合均匀， 为混合物 2， 备用 ； 0038 4). 取混合物 2 与处方量硬脂酸镁混合均匀， 为混合物 3， 备用 ； 说 明 书 CN 102764245 A 4 3/9 页 5 0039 5). 中间体检测 ； 0040 6). 压片， 控制片重差异限度为 5 ； 0041 7). 包衣， 使增重约 2 4， 干燥即得。 0042 实施例 2 0043 处方 ： 0044 0045 0046 包衣材料 ： 薄膜包衣预混剂 ( 欧巴代 XY) 0047 包衣液制备 ： 取上述薄膜。
15、包衣预混剂30g缓慢加入170ml蒸馏水中， 用搅拌桨搅拌 使溶解后， 并持续低速搅拌 60min， 备用。 0048 制备方法 ： 0049 1). 取米屈肼、 微晶纤维素、 二氧化硅、 硬脂酸镁分别过 100 目筛， 备用 ； 0050 2). 取处方量微晶纤维素和二氧化硅， 混合均匀， 为混合物 1， 备用 ； 0051 3). 取处方量米屈肼与上述混合物 1 混合均匀， 为混合物 2， 备用 ； 0052 4). 取混合物 2 干法制粒后， 整粒， 备用 ； 0053 5). 取处方量润滑剂与上述颗粒混合均匀后， 做中间体检测， 备用 ； 0054 6). 压片， 控制片重差异限度为 。
16、5 ； 0055 7). 包衣， 使增重约 2 4， 干燥即得。 0056 实施例 3 0057 0058 包衣液制备 ： 取上述包衣材料处方量， 缓慢加入 170ml 蒸馏水中， 用搅拌桨搅拌使 溶解后， 并持续低速搅拌 60min， 备用。 0059 制备方法 ： 0060 1). 取米屈肼、 羧甲基淀粉钠、 预胶化淀粉、 二氧化硅、 硬脂酸镁分别过 100 目筛， 备用 ； 说 明 书 CN 102764245 A 5 4/9 页 6 0061 2). 取处方量羧甲基淀粉钠， 预胶化淀粉和二氧化硅， 混合均匀， 为混合物 1， 备 用 ； 0062 3). 取处方量米屈肼与上述混合物 1。
17、 混合均匀， 为混合物 2， 备用 ； 0063 4). 取混合物 2 与处方量硬脂酸镁混合均匀， 为混合物 3， 备用 ； 0064 5). 中间体检测 ； 0065 6). 压片， 控制片重差异限度为 5 ； 0066 7). 包衣， 使增重约 2 4， 干燥即得。 0067 为了考察米屈肼薄膜衣片的质量， 特将上述实施例与原研口服胶囊， 米屈肼普通 片， 米屈肼普通包衣片做了质量对比研究， 试验及结果如下 ： 0068 试验目的 ： 质量对比 0069 试验内容 ： 含量， 崩解时限 0070 试验方法 ： 0071 1. 含量 ： 取本品 20 粒 ( 胶囊取内容物 )， 研细。精密称。
18、取适量 ( 约相当于 3-(2， 2， 2- 三甲基肼 ) 丙酸盐二水合物 500mg)， 置 500ml 量瓶中， 加水 25ml， 振摇使溶解， 加水稀 释至刻度， 摇匀， 滤过。精密量取续滤液 10ml， 至锥形瓶中， 水浴蒸干。残渣用 25ml 无水乙 酸溶解后， 加结晶紫指示液 0.1ml， 用高氯酸滴定液 (0.1mol/L) 滴定至溶液显蓝绿色， 并将 滴定的结果用空白试验 ( 用 25ml 的无水醋酸做空白滴定 ) 校正。3-(2， 2， 2- 三甲基肼 ) 丙 酸盐二水合物的含量 (X)， 用百分比表示， 计算如下 ： 0072 0073 其中 ： 0074 V- 用来滴定待。
19、测溶液的 0.1mol/L 高氯酸的体积， ml 0075 V0- 用来滴定空白溶液的 0.1mol/L 高氯酸的体积， ml 0076 18.23- 相当于消耗 1ml 的 0.1mol/L 高氯酸的 3-(2， 2， 2- 三甲基肼 ) 丙酸盐二水 合物的量， mg 0077 f-0.1mol/L 高氯酸的校正因子 0078 man- 待测样品的量， mg 0079 mav- 片剂的平均质量， mg 0080 500- 每片的 3-(2， 2， 2- 三甲基肼 ) 丙酸盐二水合物含量的标示量， mg 0081 10 和 50- 待测溶液的稀释体积， ml 0082 2. 崩解时限 ： 照中。
20、国药典 2010 年版二部附录 XA 崩解时限检查法测定。取本品 6 粒置崩解仪吊篮玻璃管中， 浸入盛有温度为 37 1 1000ml 水的烧杯中， 依法测定。 0083 试验结果见表一 ： 0084 说 明 书 CN 102764245 A 6 5/9 页 7 0085 试验结果表明 ： 米屈肼薄膜衣片与原研口服胶囊， 普通片剂， 普通包衣片剂比较， 本处方工艺生产的薄膜衣片含量稳定， 在崩解时限上明显优于上述固体制剂， 表明薄膜衣 片在体内更易崩解完全， 能有效提高生物利用度。 0086 为了进一步考察米屈肼薄膜衣片的质量， 根据中国药典 2010 年版二部附录 “药物 稳定性试验指导原则。
21、” 的要求， 对本发明实施例 2， 3 样品及及普通包衣片进行影响因素考 察， 另取本发明的三个实施例样品进行加速试验、 长期试验等稳定性考察。 考察检测项目包 括 ： 性状、 崩解时限， 含量。 0087 考查条件 ： 0088 I. 影响因素试验 0089 A. 光照试验 (4500lx+500lx) 0090 取实施例样品及普通包衣片适量置4500lx500lx照度条件下放置10天， 于第5， 10 天取样测定， 并与 0 天数据对比。 0091 B. 高温试验 (40， 60 ) 0092 取实施例样品及普通包衣片适量分别置于 40， 60的恒温箱中放置 10 天， 于第 5、 10 。
22、天取样测定， 并与 0 天数据对比。 0093 C. 高湿试验 (RH75， RH92.5 ) 0094 取实施例样品适量及普通包衣片， 分别置于相对湿度为 75， 92.5的容器中放 置 10 天， 于第 5、 10 天取样测定， 并与 0 天数据对比。 0095 II. 加速试验 0096 取本发明的三个实施例样品各适量， 置加速条件下 (40， RH75 5 ) 放置 6 个月， 并于第 1、 2、 3、 6 月末取样测定， 并与 0 月数据对比。 0097 III. 长期留样试验 0098 取本发明的三个实施例样品各适量， 置室温条件下 (25， RH60 5 ) 放置 12 个月， 。
23、并于第 3、 6、 9、 12 月末取样测定， 并与 0 月数据对比。 0099 考查结果 ： 0100 表 2 ： 影响因素 5 天试验结果 0101 说 明 书 CN 102764245 A 7 6/9 页 8 0102 表 3 ： 影响因素 10 天试验结果 0103 说 明 书 CN 102764245 A 8 7/9 页 9 0104 表 4 ： 加速试验 6 个月结果 ： 0105 说 明 书 CN 102764245 A 9 8/9 页 10 0106 表 5 ： 长期试验 12 个月结果 ： 0107 说 明 书 CN 102764245 A 10 9/9 页 11 0108 。
24、稳定性考查结论 ： 0109 影响因素试验结果表明 ： 本发明实施例样品与米屈肼普通包衣片在影响因素条件 下 10 天后比较， 普通包衣片在高湿 (RH92.5 ) 条件下片剂增重 32， 含量下降 7的下 降， 本发明实施例 2， 实施例 3 在高湿其他各条件 (RH92.5 ) 条件下片剂增重 8， 含量只 有 3的下降， 稳定性明显优于米屈肼普通包衣片， 另其他各项指标与 0 天相比无明显差 异。 0110 加速试验结果表明 ： 本发明实施例样品在包装中， 在加速试验条件下 6 个月， 各稳 定性考查项目与 0 天相比基本明显差异。 0111 长期试验结果表明 ： 本发明实施例样品在包装中， 在长期试验条件下 12 个月， 各 稳定性考查项目与 0 天相比基本无明显差异。长期试验仍在继续进行中。 0112 上述稳定性试验结果表明本发明产品稳定性良好。 说 明 书 CN 102764245 A 11 。