吸附炭及吸附剂.pdf

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摘要
申请专利号:

CN201180012656.X

申请日:

2011.03.02

公开号:

CN102791275A

公开日:

2012.11.21

当前法律状态:

驳回

有效性:

无权

法律详情:

登录超时

IPC分类号:

A61K33/44; A61P13/12; A61P39/02

主分类号:

A61K33/44

申请人:

疾病吸附系统科技株式会社

发明人:

樋口正人; 木村孝夫; 竹内正义; 出口喜三郎

地址:

日本石川县

优先权:

2010.03.10 JP 2010-053604

专利代理机构:

北京品源专利代理有限公司 11332

代理人:

刘宗杰;巩克栋

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内容摘要

本发明提供能够有效吸附晚期糖基化终末产物(AGEs)等活体内毒素的吸附炭、以及含有这样的吸附炭作为有效成分的吸附剂。本发明涉及的吸附炭,总细孔容积为0.10~1.0mL/g,平均细孔直径为1.0~2.0nm,在1650-1800cm-1红外吸收带的吸光度为0.005以上。

权利要求书

1.一种吸附炭,其总细孔容积为0.10~1.0mL/g,平均细孔直径为1.0~
2.0nm,在1650-1800cm-1红外吸收带的吸光度为0.005以上。
2.根据权利要求1所述的吸附炭,其特征在于,是在电炉中对碳原料进
行烧结而得到的。
3.根据权利要求2所述的吸附炭,其特征在于,所述碳原料为纯度90%
以上的高纯度纤维素。
4.根据权利要求2或3所述的吸附炭,其特征在于,所述碳原料为纤维
素微粒或纤维素无纺布。
5.一种吸附剂,其含有权利要求1至4的任一项所述的吸附炭,作为有
效成分。

说明书

吸附炭及吸附剂

技术领域

本发明涉及能够有效吸附活体内毒素的吸附炭、以及含有这样的吸附炭作
为有效成分的吸附剂。

背景技术

已知,大部分活体内毒素在肠内产生、吸收后,转移到血液中,而成为导
致脏器损伤的原因。通常,活体内毒素在肝脏中进行解毒,在肾脏中进行排泄。
然而,在肾功能或肝功能下降的患者中,伴随这些脏器功能障碍,不能排泄活
体内毒素而蓄积在体内,因此,有时呈现出尿毒症或意识障碍等严重的症状。
随着以糖尿病为首的生活习惯病的增加,肾功能障碍或肝功能障碍的患者数量
逐年增加,因此,代偿这些脏器功能的、将活体内毒素排除到体外的脏器代用
仪器或治疗药的开发、抑制活体内毒素从肠内被吸收到血液中的治疗药或食品
的开发成为重要的课题。

作为活体内毒素的去除方法,目前血液透析最为普遍,但基本上是基于分
级法(サイズ分画法)的去除,而难以去除吸附于白蛋白的活体内毒素或β2
微球蛋白等能够成为病因的分子。

此外,近年来,将血液透析的透析液净化再生后使用的透析治疗法和可穿
戴式透析受到注目。为了普及这些治疗法,在血液透析时,需要一种有效去除
从血液转移到透析液的活体内毒素的技术。

顺便提及,口服给药用活性炭(吸附炭)作为药用炭等而收藏在日本药典
中,用于如下目的:在药物中毒时或食物中毒时,使毒性物质在消化管脏器中
吸附,并以大便的方式排泄。并且,除了这样的药物中毒症状的解毒以外,如
果给肾功能下降的患者施用活性炭,则不仅能够减轻对肾脏的负担,而且能够
延迟血液透析导入期、减少透析频度。对于患者来说,血液透析在精神上、肉
体上以及经济上的负担大,而能够口服给药的活性炭制剂的优势非常大。

作为这样的口服给药用活性炭制剂,已知如下制剂,所述制剂以石油沥青
等沥青类或酚醛树脂为碳原料,利用不燃气体将其烧结而得到(参见专利文献
1~7等)。这些活性炭制剂具有对活体的安全性和稳定性高、便秘等副作用少
等优点,而在市场上销售例如商品名为“Kremezin(クレメジン)”(注册商标)
的细粒剂、胶囊剂等。

现有技术文献

专利文献

专利文献1:日本特公昭62-11611号公报

专利文献2:日本特开2002-253649号公报

专利文献3:日本特开2002-308785号公报

专利文献4:日本特开2004-244414号公报

专利文献5:日本特开2004-123673号公报

专利文献6:日本特开2006-36734号公报

专利文献7:日本特开2008-303193号公报

非专利文献

非专利文献1:Takeuchi M.et al.,Mol.Med 5:393-4405(1999).

发明内容

发明要解决的课题

顺便提及,近年来,由于饮食生活的改变,如晚期糖基化终末产物
(Advanced Glycation End products:AGEs)之类的新的源自食品的毒素被吸
收到血中,这提示有导致各种脏器损伤的可能性(参见非专利文献1等)。

于是,对于晚期糖基化终末产物,也期望利用活性炭制剂来吸附去除,但
是Kremezin(注册商标)等以往的活性炭制剂对晚期糖基化终末产物的吸附
能力低。

本发明是鉴于这样的以往的课题而进行的,其目的在于提供能够有效吸附
晚期糖基化终末产物等活体内毒素的吸附炭、以及含有这样的吸附炭作为有效
成分的吸附剂。

用于解决课题的手段

本发明人为了解决上述课题重复进行了深入研究。其结果发现,通过探讨
烧结条件,控制吸附炭的细孔结构等,得到能够解决上述课题的吸附炭,从而
完成本发明。更具体地说,本发明如下。

(1)一种吸附炭,其总细孔容积为0.10~1.0mL/g,平均细孔直径为1.0~
2.0nm,在1650-1800cm-1红外吸收带的吸光度为0.005以上。

(2)根据上述(1)所述的吸附炭,其是在电炉中对碳原料进行烧结而得
到的。

(3)根据上述(2)所述的吸附炭,其中,所述碳原料为纯度90%以上的
高纯度纤维素。

(4)根据上述(2)或(3)所述的吸附炭,其中,所述碳原料为纤维素
微粒或纤维素无纺布。

(5)一种吸附剂,其含有上述(1)至(4)的任一项所述的吸附炭,作
为有效成分。

发明效果

根据本发明,可以提供能够有效吸附晚期糖基化终末产物等活体内毒素的
吸附炭、以及含有这样的吸附炭作为有效成分的吸附剂。

附图简单说明

图1为示出实施例2的吸附炭的红外吸收光谱的图。

图2为示出针对使用了实施例1及比较例1的吸附炭的晚期糖基化终末产
物的吸附实验的结果的图。

图3为示出针对使用了实施例4及比较例1的吸附炭的硫酸吲哚酚的吸附
实验的结果的图。

图4为示出针对使用了实施例2的吸附炭的氨的吸附实验的结果的图。

具体实施方式

[吸附炭]

本发明涉及的吸附炭的特征在于,总细孔容积为0.10~1.0mL/g,平均细
孔直径为1.0~2.0nm,在1650-1800cm-1红外吸收带的吸光度为0.005以上。

总细孔容积可以适用Gurvitsch的法则,根据相对压力为0.98时的液氮置
换后的N2吸附量算出。此外,平均细孔直径可以由BET法比表面积及总细孔
容积,根据下式算出。

[数学式1]


作为成为本发明涉及的吸附炭的原料的碳原料,可以使用锯屑、木材、椰
子皮、油碳、酚醛树脂、纤维素、丙烯腈、煤沥青、石油沥青等公知的原料。

这些当中,优选基本上不含有磷和钾的、纯度90%以上的高纯度纤维素,
更优选纯度95%以上的高纯度纤维素。作为高纯度纤维素的材料,可以使用铜
氨人造丝、粘胶人造丝、棉、纸浆、棉短绒、粘胶纤维、莱赛尔纤维(Lyocell)
(天丝(Tencel))

特别是,在将本发明涉及的吸附炭用于口服吸附剂的情况下,作为碳原料,
优选使用纤维素微粒,更优选使用粒径为0.1~1000μm的纤维素微粒。

此外,在将本发明涉及的吸附炭用于净化血液或透析液的情况下,作为碳
原料,优选使用纤维素无纺布,更优选使用纤维的细度为0.1~3dtex的纤维素
无纺布。另外,在净化血液和透析液时,还可以适合使用绳状或织造布状的纤
维素。

在制造本发明涉及的吸附炭时,利用电炉等对上述碳原料进行烧结。以往,
为了得到吸附炭,通常利用不燃气体对碳原料进行烧结,但在本发明中未使用
气体,而利用电炉等进行烧结。由此能够得到具有如上述那样的细孔结构等的
吸附炭。

此外,由于不使用气体,因而,即使在使用如上述那样的无纺布状、绳状、
织造布状的纤维素的情况下,也可以得到维持其结构的吸附炭。因此,在将吸
附炭用于净化血液或透析液的情况下是有用的。

作为烧结温度,优选为300~1500℃。此时,不是连续升温而是逐步升温
至烧结温度。具体地说,首先,以每小时10~100℃的速率(割合)升温至300~
500℃,在该温度下维持1~6小时。其后,以每小时10~100℃的速率升温,
每上升100~500℃就维持1~6小时。

根据这样得到的吸附炭,可以有效地吸附去除活体内毒素。作为能够吸附
去除的活体内毒素,包括在体内由糖质或蛋白质等代谢产生的物质、与食物同
时被口服摄取的物质,具体可以举出晚期糖基化终末产物、吲哚、硫酸吲哚酚、
硫化氢、氨、对甲酚、二噁英(dioxin)、尿素、肌酸酐等。

[吸附剂]

本发明涉及的吸附剂含有本发明涉及的吸附炭作为有效成分。作为该吸附
剂可以用于医疗用途,也可以用于健康补充食品等其他用途。其剂型可以制成
散剂、颗粒、片剂、糖衣片、胶囊剂、悬浮剂、贴剂(ステイツク剤)、单剂
量包装(分包包装体)、乳剂等。

例如,在片剂的情况下,向本发明涉及的吸附炭中,加入结合剂、赋形剂、
润滑剂、着色剂、崩解剂、脱氧剂等添加剂,利用规定方法进行成型。

吸附剂的给药量、服用量根据对象为人或为其它动物而不同,并且根据年
龄、个人差别或病情等而不同,通常以人为对象时的口服给药量可以按每天
1~20g分3~4次服用,还可以根据病情适当增减。

实施例

下面说明本发明的实施例,但本发明的范围并不限于这些实施例。

在下面的实施例中,吸附炭的总细孔容积、平均细孔直径、吸附炭的红外
吸收光谱如下测定。

[总细孔容积、平均细孔直径的测定]

将约0.1g的吸附炭放入标准容器内,在装置的前处理部中,于约200℃温
度进行脱气处理(减压干燥)约15小时后,使用岛津-物理吸附仪
(Micromeritics)ASAP 2010(N2气体吸附法,比表面积/细孔分布测定)进行
测定。关于无纺布状的吸附炭,剪裁后进行测定。总细孔容积是以0.98相对
压力算出,平均细孔直径是由BET法比表面积和总细孔容积算出。结果记载
于各实施例、比较例。

[吸附炭的红外吸收光谱的测定]

用傅里叶变换红外分光光度计(Varian Technologies日本公司制)进行分
析。显微IR测定条件如下。

测定利用透过法,在孔径为100×100μm、累积次数为100次、测定波数
范围为4000~650cm-1、MCT检测器、分辨能力为4cm-1的条件下进行测。在
显微IR试样台(GE结晶板)上放置吸附炭,使用采集针,以红外光透过的方
式薄薄地铺平,测定红外吸收光谱。此时确认到,在测定波数范围内,红外吸
收光谱未饱和。红外吸收带的吸光度通过利用无机物特征性基线的倾斜度(傾
き),以4000cm-1的吸光度为基准来算出。然而,由于无机物特征性基线的形
状有可能根据试样的形状来改变,因此以n=5测定红外吸收光谱,算出吸光
度,并且将平均值作为测定值。结果记载于各实施例、比较例。

<实施例1>

将CEOLUS(注册商标)PH-101(旭化成化学公司制、平均粒径50μm)
100g放入罐内,用电炉烧结,制备吸附炭。烧结条件如下。

以每小时50℃的速率升温至300℃,在300℃下维持1小时。

接着,以同样的速率升温至600℃,在600℃下维持2小时。

其后,以同样的速率升温至800℃,在800℃下维持2小时。

其后,以每小时30℃的速率升温至1000℃,在1000℃下维持2小时。

其后,以每小时25℃的速率升温至1200℃,在1200℃下维持2小时。

进而,以每小时20℃的速率升温至1300℃,在1300℃下维持3小时。

最后,用7小时降温至1000℃,进一步用4小时降温至800℃,然后自然
冷却。

所得到的吸附炭的总细孔容积为0.723mL/g,平均细孔直径为1.7nm,基
于傅里叶变换红外分光的在1650~1800cm-1红外吸收带的吸光度为0.006。

<实施例2>

将CEOLUS(注册商标)PH-101(旭化成化学公司制、平均粒径50μm)
100g放入罐内,用电炉烧结,制备吸附炭。烧结条件如下。

以每小时20℃的速率升温至300℃,在300℃下维持5小时30分钟。

接着,以每小时15℃的速率升温至500℃,在500℃下维持4小时。

最后,自然冷却。

所得到的吸附炭的总细孔容积为0.188mL/g,平均细孔直径为1.8nm,基
于傅里叶变换红外分光的在1650~1800cm-1红外吸收带的吸光度为0.086。将
实施例2的吸附炭的红外吸收光谱示于图1。

<实施例3>

将CEOLUS(注册商标)PH-101(旭化成化学公司制、平均粒径50μm)
100g放入罐内,用电炉烧结,制备吸附炭。烧结条件如下。

以每小时25℃的速率升温至300℃,在300℃下维持2小时30分钟。

接着,以同样的速率升温至600℃,在600℃下维持4小时。

其后,以同样的速率升温至800℃,在800℃下维持3小时。

进而,以同样的速率升温至1000℃,在1000℃下维持3小时。

最后,用4小时降温至800℃,然后自然冷却。

所得到的吸附炭的总细孔容积为0.407mL/g,平均细孔直径为1.7nm,基
于傅里叶变换红外分光的在1650~1800cm-1红外吸收带的吸光度为0.007。

<实施例4>

将Bemliese SC282(旭化成纺织公司制,纤维细度1.5dtex)100g放入罐
内,用电炉烧结,制备吸附炭。烧结条件如下。

以每小时50℃的速率升温至300℃,在300℃下维持1小时30分钟。

接着,以同样的速率升温至600℃,在600℃下维持2小时。

其后,以同样的速率升温至800℃,在800℃下维持2小时。

其后,以每小时30℃的速率升温至1000℃,在1000℃下维持2小时。

进而,以每小时25℃的速率升温至1200℃,在1200℃下维持3小时。

最后,用5小时降温至1000℃,进一步用4小时降温至800℃,然后自然
冷却。

所得到的吸附炭的总细孔容积为0.854mL/g,平均细孔直径为1.9nm,基
于傅里叶变换红外分光的在1650~1800cm-1红外吸收带的吸光度为0.062。

<比较例1>

直接使用了市售的医疗用吸附炭、即Kremezin(注册商标)(吴羽化学工
业公司制)。

总细孔容积为0.784mL/g,平均细孔直径为1.9nm,基于傅里叶变换红外
分光的在1650~1800cm-1红外吸收带的吸光度为0.004。

[针对晚期糖基化终末产物(AGEs)的吸附实验]

在含有吸附炭0.1g的各试管内,加入用50mM磷酸缓冲液(pH7.4)稀释
的源自葡萄糖的AGE(AGE-1)1mL(140U),使用试管旋转器(Tube Rotator),
于37℃将试管旋转3小时,由此使AGE-1吸附于各吸附炭。其后,以10,000rpm
离心10分钟,回收上清。

然后,通过使用AGE-1-BSA和抗AGE-1抗体的竞争ELISA法,测定上
清中的AGE-1量,对于在吸附炭的非存在下及存在下的AGE-1量进行比较,
算出吸附率(%)。

利用竞争ELISA法的AGE-1的定量按照如下方法。

首先,将AGE-1-BSA溶解在包被液中以使其为1μg/mL,然后在96孔高
结合性EIA/RIA微孔板的各孔内,分别加入100μL,于4℃吸附一晚进行固相
化。然后,使用洗板机(Auto mini washer、Model AMW-8),用清洗液清洗3
次后,加入封闭液200μL,于室温孵育1小时,以进行封闭。进而,用清洗液
清洗3次后,加入以稀释用缓冲液稀释的上清50μL和以含有1mg/mL BSA的
稀释用缓冲液稀释的AGE-1抗体50μL,在30℃、振荡条件下孵育2小时。

其后,用清洗液清洗3次,加入以稀释用缓冲液稀释的碱性磷酸酶(AP)
标记的羊抗兔IgG抗体100μL,于37℃孵育1小时。用清洗液清洗3次后,
加入AP底物试剂盒(Kit)溶液100μL,于37℃孵育约1小时,然后用酶标
仪(Labsystems multiskan ascent、Model No.354)测定405nm的吸光度。由
AGE-1-BSA的标准线算出各上清中的AGE-1量。

另外,将相当于1μg的AGE-1-BSA标准品的AGEs量定义为1U。

上述实验中所用的包被液、封闭液及稀释用缓冲液的组成如下。

·包被液:含有碳酸钠、碳酸氢钠、0.05%叠氮化钠的溶液(pH9.6~9.8)

·封闭液:含有1%BSA、0.05%叠氮化钠的磷酸缓冲生理食盐水(pH7.4)

·稀释用缓冲液:含有0.1%甘油、0.1%tween20、0.05%叠氮化钠的50mM
2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇[三(羟甲基)氨基甲烷]缓冲液(pH7.4)

将使用了实施例1及比较例1的吸附炭的结果示于图2。如图2所示,实
施例1的吸附炭能够吸附AGE-1的97.4%,但是比较例1的吸附炭只能吸附
AGE-1的13.8%。由此可知,与比较例1的吸附炭相比,实施例1的吸附炭能
够有效地吸附去除AGE-1。

[针对含有活体内毒素的血清的吸附实验]

在含有吸附炭50mg的各试管内,加入血液透析患者血清0.5mL,使用试
管旋转器,于室温将试管旋转3小时。其后,以10,000rpm离心10分钟,回
收上清。

然后,用日立自动分析装置,测定上清中的白蛋白(ALB)、尿素氮(BUN)、
肌酸酐(Cre)、钠(Na)、钾(K)、氯(Cl)、无机磷(IP)、总胆固醇(T-CHO)、
甘油三酸酯(TG)的浓度。

将使用了实施例3及比较例1的吸附炭的结果示于下表1。如表1所示,
实施例1的吸附炭能够选择性地去除尿素和肌酸酐,而不影响到与活体的体内
平衡(恒常性)有关的ALB、Na、K、Cl、IP、T-CHO、TG。此外,在尿素
的去除特性方面上,与比较例1的吸附炭相比,实施例3的吸附炭显示出具有
高的特性。

表1


[针对硫酸吲哚酚的吸附实验]

在含有吸附炭50mg的各试管内,加入按照浓度成为20μg/mL的方式添加
了硫酸吲哚酚的健康人血清0.5mL,使用试管旋转器,于室温将试管旋转5分
钟,由此使硫酸吲哚酚吸附于各吸附炭。其后,以10,000rpm离心10分钟,
回收上清。

然后,用4%三氯醋酸溶液除去上清中的蛋白后,用液相色谱-质谱仪
(LC-MS/MS)测定硫酸吲哚酚浓度。另外,将未使用吸附炭者作为对照。

将使用了实施例4及比较例1的吸附炭的结果示于图3。如图3所示,在
对照中,上清中的硫酸吲哚酚浓度为4.1911μg/mL,但在使用了实施例4的吸
附炭时,降低至0.1866μg/mL。另一方面,在使用了比较例1的吸附炭时,仅
降低至2.8487μg/mL。由此可知,与比较例1的吸附炭相比,实施例4的吸附
炭能够有效地吸附去除硫酸吲哚酚。

[针对氨的吸附实验]

在1L的含有500ppm的氨的试样空气中,将吸附炭250mg放置90分钟,
然后用气体技术(Gastec)公司制气体检测管(氨气检测管No.3M)吸引100ml
的试样空气,测定氨浓度。另外,将未使用吸附炭者作为对照,分别测定4
次。

将使用了实施例2的吸附炭的结果示于图4。如图4所示,在对照中,氨
浓度为455±50.0ppm,但在使用了实施例2的吸附炭时,降低至138±47.9ppm。
由此可知,实施例2的吸附炭能够有效地吸附去除氨。

工业应用性

本发明的吸附炭能够有效地吸附晚期糖基化终末产物等活体内毒素。因
此,在将该吸附炭用于口服吸附剂的情况下,能够使晚期糖基化终末产物等在
消化管内吸附,而排除到体外。由此,不仅能够对肾功能障碍患者,也能够对
代谢综合症患者期待预防·延迟各种脏器损伤的效果。

此外,由于在将碳原料烧结时不使用气体,因而在使用纤维素无纺布作为
碳原料的情况下,能够得到无纺布的构造被维持的吸附炭。因此可以期待,将
该吸附炭直接利用于血浆交换疗法(Double Filtration Plasmapheresis:DFPP)。

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1、(10)申请公布号 CN 102791275 A (43)申请公布日 2012.11.21 CN 102791275 A *CN102791275A* (21)申请号 201180012656.X (22)申请日 2011.03.02 2010-053604 2010.03.10 JP A61K 33/44(2006.01) A61P 13/12(2006.01) A61P 39/02(2006.01) (71)申请人 疾病吸附系统科技株式会社 地址 日本石川县 (72)发明人 樋口正人 木村孝夫 竹内正义 出口喜三郎 (74)专利代理机构 北京品源专利代理有限公司 11332 代理人 刘宗杰。

2、 巩克栋 (54) 发明名称 吸附炭及吸附剂 (57) 摘要 本发明提供能够有效吸附晚期糖基化终末产 物 (AGEs) 等活体内毒素的吸附炭、 以及含有这样 的吸附炭作为有效成分的吸附剂。本发明涉及的 吸附炭, 总细孔容积为0.101.0mL/g, 平均细孔 直径为 1.0 2.0nm, 在 1650-1800cm-1红外吸收 带的吸光度为 0.005 以上。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2012.09.05 (86)PCT申请的申请数据 PCT/JP2011/054714 2011.03.02 (87)PCT申请的公布数据 WO2011/111577 JA 2011。

3、.09.15 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 7 页 附图 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 7 页 附图 3 页 1/1 页 2 1. 一种吸附炭, 其总细孔容积为 0.10 1.0mL/g, 平均细孔直径为 1.0 2.0nm, 在 1650-1800cm-1红外吸收带的吸光度为 0.005 以上。 2. 根据权利要求 1 所述的吸附炭, 其特征在于, 是在电炉中对碳原料进行烧结而得到 的。 3. 根据权利要求 2 所述的吸附炭, 其特征在于, 所述碳原料为纯度 90以上的高纯度 纤维素。 4.根据权利要求2。

4、或3所述的吸附炭, 其特征在于, 所述碳原料为纤维素微粒或纤维素 无纺布。 5. 一种吸附剂, 其含有权利要求 1 至 4 的任一项所述的吸附炭, 作为有效成分。 权 利 要 求 书 CN 102791275 A 2 1/7 页 3 吸附炭及吸附剂 技术领域 0001 本发明涉及能够有效吸附活体内毒素的吸附炭、 以及含有这样的吸附炭作为有效 成分的吸附剂。 背景技术 0002 已知, 大部分活体内毒素在肠内产生、 吸收后, 转移到血液中, 而成为导致脏器损 伤的原因。通常, 活体内毒素在肝脏中进行解毒, 在肾脏中进行排泄。然而, 在肾功能或肝 功能下降的患者中, 伴随这些脏器功能障碍, 不能排。

5、泄活体内毒素而蓄积在体内, 因此, 有 时呈现出尿毒症或意识障碍等严重的症状。随着以糖尿病为首的生活习惯病的增加, 肾功 能障碍或肝功能障碍的患者数量逐年增加, 因此, 代偿这些脏器功能的、 将活体内毒素排除 到体外的脏器代用仪器或治疗药的开发、 抑制活体内毒素从肠内被吸收到血液中的治疗药 或食品的开发成为重要的课题。 0003 作为活体内毒素的去除方法, 目前血液透析最为普遍, 但基本上是基于分级法 (分画法)的去除, 而难以去除吸附于白蛋白的活体内毒素或2微球蛋白等能够成 为病因的分子。 0004 此外, 近年来, 将血液透析的透析液净化再生后使用的透析治疗法和可穿戴式透 析受到注目。 为。

6、了普及这些治疗法, 在血液透析时, 需要一种有效去除从血液转移到透析液 的活体内毒素的技术。 0005 顺便提及, 口服给药用活性炭(吸附炭)作为药用炭等而收藏在日本药典中, 用于 如下目的 : 在药物中毒时或食物中毒时, 使毒性物质在消化管脏器中吸附, 并以大便的方式 排泄。并且, 除了这样的药物中毒症状的解毒以外, 如果给肾功能下降的患者施用活性炭, 则不仅能够减轻对肾脏的负担, 而且能够延迟血液透析导入期、 减少透析频度。 对于患者来 说, 血液透析在精神上、 肉体上以及经济上的负担大, 而能够口服给药的活性炭制剂的优势 非常大。 0006 作为这样的口服给药用活性炭制剂, 已知如下制剂。

7、, 所述制剂以石油沥青等沥青 类或酚醛树脂为碳原料, 利用不燃气体将其烧结而得到 ( 参见专利文献 1 7 等 )。这些活 性炭制剂具有对活体的安全性和稳定性高、 便秘等副作用少等优点, 而在市场上销售例如 商品名为 “Kremezin( )” ( 注册商标 ) 的细粒剂、 胶囊剂等。 0007 现有技术文献 0008 专利文献 0009 专利文献 1 : 日本特公昭 62-11611 号公报 0010 专利文献 2 : 日本特开 2002-253649 号公报 0011 专利文献 3 : 日本特开 2002-308785 号公报 0012 专利文献 4 : 日本特开 2004-244414 。

8、号公报 0013 专利文献 5 : 日本特开 2004-123673 号公报 0014 专利文献 6 : 日本特开 2006-36734 号公报 说 明 书 CN 102791275 A 3 2/7 页 4 0015 专利文献 7 : 日本特开 2008-303193 号公报 0016 非专利文献 0017 非专利文献 1 : Takeuchi M.et al., Mol.Med 5 : 393-4405(1999). 发明内容 0018 发明要解决的课题 0019 顺便提及, 近年来, 由于饮食生活的改变, 如晚期糖基化终末产物 (Advanced Glycation End product。

9、s : AGEs)之类的新的源自食品的毒素被吸收到血中, 这提示有导致 各种脏器损伤的可能性 ( 参见非专利文献 1 等 )。 0020 于是, 对于晚期糖基化终末产物, 也期望利用活性炭制剂来吸附去除, 但是 Kremezin( 注册商标 ) 等以往的活性炭制剂对晚期糖基化终末产物的吸附能力低。 0021 本发明是鉴于这样的以往的课题而进行的, 其目的在于提供能够有效吸附晚期糖 基化终末产物等活体内毒素的吸附炭、 以及含有这样的吸附炭作为有效成分的吸附剂。 0022 用于解决课题的手段 0023 本发明人为了解决上述课题重复进行了深入研究。其结果发现, 通过探讨烧结条 件, 控制吸附炭的细孔。

10、结构等, 得到能够解决上述课题的吸附炭, 从而完成本发明。更具体 地说, 本发明如下。 0024 (1)一种吸附炭, 其总细孔容积为0.101.0mL/g, 平均细孔直径为1.02.0nm, 在 1650-1800cm-1红外吸收带的吸光度为 0.005 以上。 0025 (2) 根据上述 (1) 所述的吸附炭, 其是在电炉中对碳原料进行烧结而得到的。 0026 (3)根据上述(2)所述的吸附炭, 其中, 所述碳原料为纯度90以上的高纯度纤维 素。 0027 (4) 根据上述 (2) 或 (3) 所述的吸附炭, 其中, 所述碳原料为纤维素微粒或纤维素 无纺布。 0028 (5) 一种吸附剂, 。

11、其含有上述 (1) 至 (4) 的任一项所述的吸附炭, 作为有效成分。 0029 发明效果 0030 根据本发明, 可以提供能够有效吸附晚期糖基化终末产物等活体内毒素的吸附 炭、 以及含有这样的吸附炭作为有效成分的吸附剂。 0031 附图简单说明 0032 图 1 为示出实施例 2 的吸附炭的红外吸收光谱的图。 0033 图 2 为示出针对使用了实施例 1 及比较例 1 的吸附炭的晚期糖基化终末产物的吸 附实验的结果的图。 0034 图 3 为示出针对使用了实施例 4 及比较例 1 的吸附炭的硫酸吲哚酚的吸附实验的 结果的图。 0035 图 4 为示出针对使用了实施例 2 的吸附炭的氨的吸附实。

12、验的结果的图。 具体实施方式 0036 吸附炭 0037 本发明涉及的吸附炭的特征在于, 总细孔容积为 0.10 1.0mL/g, 平均细孔直径 说 明 书 CN 102791275 A 4 3/7 页 5 为 1.0 2.0nm, 在 1650-1800cm-1红外吸收带的吸光度为 0.005 以上。 0038 总细孔容积可以适用Gurvitsch的法则, 根据相对压力为0.98时的液氮置换后的 N2吸附量算出。此外, 平均细孔直径可以由 BET 法比表面积及总细孔容积, 根据下式算出。 0039 数学式 1 0040 0041 作为成为本发明涉及的吸附炭的原料的碳原料, 可以使用锯屑、 木。

13、材、 椰子皮、 油 碳、 酚醛树脂、 纤维素、 丙烯腈、 煤沥青、 石油沥青等公知的原料。 0042 这些当中, 优选基本上不含有磷和钾的、 纯度 90以上的高纯度纤维素, 更优选纯 度 95以上的高纯度纤维素。作为高纯度纤维素的材料, 可以使用铜氨人造丝、 粘胶人造 丝、 棉、 纸浆、 棉短绒、 粘胶纤维、 莱赛尔纤维 (Lyocell)( 天丝 (Tencel) 0043 特别是, 在将本发明涉及的吸附炭用于口服吸附剂的情况下, 作为碳原料, 优选使 用纤维素微粒, 更优选使用粒径为 0.1 1000m 的纤维素微粒。 0044 此外, 在将本发明涉及的吸附炭用于净化血液或透析液的情况下,。

14、 作为碳原料, 优 选使用纤维素无纺布, 更优选使用纤维的细度为 0.1 3dtex 的纤维素无纺布。另外, 在净 化血液和透析液时, 还可以适合使用绳状或织造布状的纤维素。 0045 在制造本发明涉及的吸附炭时, 利用电炉等对上述碳原料进行烧结。 以往, 为了得 到吸附炭, 通常利用不燃气体对碳原料进行烧结, 但在本发明中未使用气体, 而利用电炉等 进行烧结。由此能够得到具有如上述那样的细孔结构等的吸附炭。 0046 此外, 由于不使用气体, 因而, 即使在使用如上述那样的无纺布状、 绳状、 织造布状 的纤维素的情况下, 也可以得到维持其结构的吸附炭。 因此, 在将吸附炭用于净化血液或透 析。

15、液的情况下是有用的。 0047 作为烧结温度, 优选为 300 1500。此时, 不是连续升温而是逐步升温至烧结 温度。具体地说, 首先, 以每小时 10 100的速率 ( 割合 ) 升温至 300 500, 在该温 度下维持 1 6 小时。其后, 以每小时 10 100的速率升温, 每上升 100 500就维持 1 6 小时。 0048 根据这样得到的吸附炭, 可以有效地吸附去除活体内毒素。作为能够吸附去除 的活体内毒素, 包括在体内由糖质或蛋白质等代谢产生的物质、 与食物同时被口服摄取的 物质, 具体可以举出晚期糖基化终末产物、 吲哚、 硫酸吲哚酚、 硫化氢、 氨、 对甲酚、 二噁英 (d。

16、ioxin)、 尿素、 肌酸酐等。 0049 吸附剂 0050 本发明涉及的吸附剂含有本发明涉及的吸附炭作为有效成分。 作为该吸附剂可以 用于医疗用途, 也可以用于健康补充食品等其他用途。 其剂型可以制成散剂、 颗粒、 片剂、 糖 衣片、 胶囊剂、 悬浮剂、 贴剂 ( 剤 )、 单剂量包装 ( 分包包装体 )、 乳剂等。 0051 例如, 在片剂的情况下, 向本发明涉及的吸附炭中, 加入结合剂、 赋形剂、 润滑剂、 着色剂、 崩解剂、 脱氧剂等添加剂, 利用规定方法进行成型。 0052 吸附剂的给药量、 服用量根据对象为人或为其它动物而不同, 并且根据年龄、 个人 差别或病情等而不同, 通常以。

17、人为对象时的口服给药量可以按每天 1 20g 分 3 4 次服 说 明 书 CN 102791275 A 5 4/7 页 6 用, 还可以根据病情适当增减。 0053 实施例 0054 下面说明本发明的实施例, 但本发明的范围并不限于这些实施例。 0055 在下面的实施例中, 吸附炭的总细孔容积、 平均细孔直径、 吸附炭的红外吸收光谱 如下测定。 0056 总细孔容积、 平均细孔直径的测定 0057 将约 0.1g 的吸附炭放入标准容器内, 在装置的前处理部中, 于约 200温度进行 脱气处理(减压干燥)约15小时后, 使用岛津-物理吸附仪(Micromeritics)ASAP 2010(N2。

18、 气体吸附法, 比表面积 / 细孔分布测定 ) 进行测定。关于无纺布状的吸附炭, 剪裁后进行测 定。总细孔容积是以 0.98 相对压力算出, 平均细孔直径是由 BET 法比表面积和总细孔容积 算出。结果记载于各实施例、 比较例。 0058 吸附炭的红外吸收光谱的测定 0059 用傅里叶变换红外分光光度计(Varian Technologies日本公司制)进行分析。 显 微 IR 测定条件如下。 0060 测定利用透过法, 在孔径为 100100m、 累积次数为 100 次、 测定波数范围为 4000 650cm-1、 MCT 检测器、 分辨能力为 4cm-1的条件下进行测。在显微 IR 试样台。

19、 (GE 结 晶板 ) 上放置吸附炭, 使用采集针, 以红外光透过的方式薄薄地铺平, 测定红外吸收光谱。 此时确认到, 在测定波数范围内, 红外吸收光谱未饱和。 红外吸收带的吸光度通过利用无机 物特征性基线的倾斜度 ( 傾 ), 以 4000cm-1的吸光度为基准来算出。然而, 由于无机物特 征性基线的形状有可能根据试样的形状来改变, 因此以n5测定红外吸收光谱, 算出吸光 度, 并且将平均值作为测定值。结果记载于各实施例、 比较例。 0061 0062 将 CEOLUS( 注册商标 )PH-101( 旭化成化学公司制、 平均粒径 50m)100g 放入罐 内, 用电炉烧结, 制备吸附炭。烧结。

20、条件如下。 0063 以每小时 50的速率升温至 300, 在 300下维持 1 小时。 0064 接着, 以同样的速率升温至 600, 在 600下维持 2 小时。 0065 其后, 以同样的速率升温至 800, 在 800下维持 2 小时。 0066 其后, 以每小时 30的速率升温至 1000, 在 1000下维持 2 小时。 0067 其后, 以每小时 25的速率升温至 1200, 在 1200下维持 2 小时。 0068 进而, 以每小时 20的速率升温至 1300, 在 1300下维持 3 小时。 0069 最后, 用 7 小时降温至 1000, 进一步用 4 小时降温至 800,。

21、 然后自然冷却。 0070 所得到的吸附炭的总细孔容积为 0.723mL/g, 平均细孔直径为 1.7nm, 基于傅里叶 变换红外分光的在 1650 1800cm-1红外吸收带的吸光度为 0.006。 0071 0072 将 CEOLUS( 注册商标 )PH-101( 旭化成化学公司制、 平均粒径 50m)100g 放入罐 内, 用电炉烧结, 制备吸附炭。烧结条件如下。 0073 以每小时 20的速率升温至 300, 在 300下维持 5 小时 30 分钟。 0074 接着, 以每小时 15的速率升温至 500, 在 500下维持 4 小时。 0075 最后, 自然冷却。 说 明 书 CN 1。

22、02791275 A 6 5/7 页 7 0076 所得到的吸附炭的总细孔容积为 0.188mL/g, 平均细孔直径为 1.8nm, 基于傅里叶 变换红外分光的在 1650 1800cm-1红外吸收带的吸光度为 0.086。将实施例 2 的吸附炭 的红外吸收光谱示于图 1。 0077 0078 将 CEOLUS( 注册商标 )PH-101( 旭化成化学公司制、 平均粒径 50m)100g 放入罐 内, 用电炉烧结, 制备吸附炭。烧结条件如下。 0079 以每小时 25的速率升温至 300, 在 300下维持 2 小时 30 分钟。 0080 接着, 以同样的速率升温至 600, 在 600下维。

23、持 4 小时。 0081 其后, 以同样的速率升温至 800, 在 800下维持 3 小时。 0082 进而, 以同样的速率升温至 1000, 在 1000下维持 3 小时。 0083 最后, 用 4 小时降温至 800, 然后自然冷却。 0084 所得到的吸附炭的总细孔容积为 0.407mL/g, 平均细孔直径为 1.7nm, 基于傅里叶 变换红外分光的在 1650 1800cm-1红外吸收带的吸光度为 0.007。 0085 0086 将 Bemliese SC282( 旭化成纺织公司制, 纤维细度 1.5dtex)100g 放入罐内, 用电 炉烧结, 制备吸附炭。烧结条件如下。 0087。

24、 以每小时 50的速率升温至 300, 在 300下维持 1 小时 30 分钟。 0088 接着, 以同样的速率升温至 600, 在 600下维持 2 小时。 0089 其后, 以同样的速率升温至 800, 在 800下维持 2 小时。 0090 其后, 以每小时 30的速率升温至 1000, 在 1000下维持 2 小时。 0091 进而, 以每小时 25的速率升温至 1200, 在 1200下维持 3 小时。 0092 最后, 用 5 小时降温至 1000, 进一步用 4 小时降温至 800, 然后自然冷却。 0093 所得到的吸附炭的总细孔容积为 0.854mL/g, 平均细孔直径为 1。

25、.9nm, 基于傅里叶 变换红外分光的在 1650 1800cm-1红外吸收带的吸光度为 0.062。 0094 0095 直接使用了市售的医疗用吸附炭、 即 Kremezin( 注册商标 )( 吴羽化学工业公司 制 )。 0096 总细孔容积为 0.784mL/g, 平均细孔直径为 1.9nm, 基于傅里叶变换红外分光的在 1650 1800cm-1红外吸收带的吸光度为 0.004。 0097 针对晚期糖基化终末产物 (AGEs) 的吸附实验 0098 在含有吸附炭 0.1g 的各试管内, 加入用 50mM 磷酸缓冲液 (pH7.4) 稀释的源自葡 萄糖的 AGE(AGE-1)1mL(140。

26、U), 使用试管旋转器 (Tube Rotator), 于 37将试管旋转 3 小 时, 由此使 AGE-1 吸附于各吸附炭。其后, 以 10,000rpm 离心 10 分钟, 回收上清。 0099 然后, 通过使用 AGE-1-BSA 和抗 AGE-1 抗体的竞争 ELISA 法, 测定上清中的 AGE-1 量, 对于在吸附炭的非存在下及存在下的 AGE-1 量进行比较, 算出吸附率 ( )。 0100 利用竞争 ELISA 法的 AGE-1 的定量按照如下方法。 0101 首先, 将 AGE-1-BSA 溶解在包被液中以使其为 1g/mL, 然后在 96 孔高结合性 EIA/RIA 微孔板。

27、的各孔内, 分别加入 100L, 于 4吸附一晚进行固相化。然后, 使用洗板 机(Auto mini washer、 Model AMW-8), 用清洗液清洗3次后, 加入封闭液200L, 于室温孵 说 明 书 CN 102791275 A 7 6/7 页 8 育1小时, 以进行封闭。 进而, 用清洗液清洗3次后, 加入以稀释用缓冲液稀释的上清50L 和以含有 1mg/mL BSA 的稀释用缓冲液稀释的 AGE-1 抗体 50L, 在 30、 振荡条件下孵育 2 小时。 0102 其后, 用清洗液清洗 3 次, 加入以稀释用缓冲液稀释的碱性磷酸酶 (AP) 标记的羊 抗兔IgG抗体100L, 。

28、于37孵育1小时。 用清洗液清洗3次后, 加入AP底物试剂盒(Kit) 溶液 100L, 于 37孵育约 1 小时, 然后用酶标仪 (Labsystems multiskan ascent、 Model No.354) 测定 405nm 的吸光度。由 AGE-1-BSA 的标准线算出各上清中的 AGE-1 量。 0103 另外, 将相当于 1g 的 AGE-1-BSA 标准品的 AGEs 量定义为 1U。 0104 上述实验中所用的包被液、 封闭液及稀释用缓冲液的组成如下。 0105 包被液 : 含有碳酸钠、 碳酸氢钠、 0.05叠氮化钠的溶液 (pH9.6 9.8) 0106 封闭液 : 含。

29、有 1 BSA、 0.05叠氮化钠的磷酸缓冲生理食盐水 (pH7.4) 0107 稀释用缓冲液 : 含有 0.1甘油、 0.1 tween20、 0.05叠氮化钠的 50mM2- 氨 基 -2- 羟甲基 -1, 3- 丙二醇 三 ( 羟甲基 ) 氨基甲烷 缓冲液 (pH7.4) 0108 将使用了实施例 1 及比较例 1 的吸附炭的结果示于图 2。如图 2 所示, 实施例 1 的 吸附炭能够吸附 AGE-1 的 97.4, 但是比较例 1 的吸附炭只能吸附 AGE-1 的 13.8。由此 可知, 与比较例 1 的吸附炭相比, 实施例 1 的吸附炭能够有效地吸附去除 AGE-1。 0109 针对。

30、含有活体内毒素的血清的吸附实验 0110 在含有吸附炭 50mg 的各试管内, 加入血液透析患者血清 0.5mL, 使用试管旋转器, 于室温将试管旋转 3 小时。其后, 以 10,000rpm 离心 10 分钟, 回收上清。 0111 然后, 用日立自动分析装置, 测定上清中的白蛋白 (ALB)、 尿素氮 (BUN)、 肌酸酐 (Cre)、 钠 (Na)、 钾 (K)、 氯 (Cl)、 无机磷 (IP)、 总胆固醇 (T-CHO)、 甘油三酸酯 (TG) 的浓度。 0112 将使用了实施例 3 及比较例 1 的吸附炭的结果示于下表 1。如表 1 所示, 实施例 1 的吸附炭能够选择性地去除尿素。

31、和肌酸酐, 而不影响到与活体的体内平衡 ( 恒常性 ) 有关 的 ALB、 Na、 K、 Cl、 IP、 T-CHO、 TG。此外, 在尿素的去除特性方面上, 与比较例 1 的吸附炭相 比, 实施例 3 的吸附炭显示出具有高的特性。 0113 表 1 0114 0115 针对硫酸吲哚酚的吸附实验 0116 在含有吸附炭 50mg 的各试管内, 加入按照浓度成为 20g/mL 的方式添加了硫酸 说 明 书 CN 102791275 A 8 7/7 页 9 吲哚酚的健康人血清 0.5mL, 使用试管旋转器, 于室温将试管旋转 5 分钟, 由此使硫酸吲哚 酚吸附于各吸附炭。其后, 以 10,000r。

32、pm 离心 10 分钟, 回收上清。 0117 然后, 用4三氯醋酸溶液除去上清中的蛋白后, 用液相色谱-质谱仪(LC-MS/MS) 测定硫酸吲哚酚浓度。另外, 将未使用吸附炭者作为对照。 0118 将使用了实施例 4 及比较例 1 的吸附炭的结果示于图 3。如图 3 所示, 在对照 中, 上清中的硫酸吲哚酚浓度为 4.1911g/mL, 但在使用了实施例 4 的吸附炭时, 降低至 0.1866g/mL。另一方面, 在使用了比较例 1 的吸附炭时, 仅降低至 2.8487g/mL。由此可 知, 与比较例 1 的吸附炭相比, 实施例 4 的吸附炭能够有效地吸附去除硫酸吲哚酚。 0119 针对氨的。

33、吸附实验 0120 在 1L 的含有 500ppm 的氨的试样空气中, 将吸附炭 250mg 放置 90 分钟, 然后用气 体技术 (Gastec) 公司制气体检测管 ( 氨气检测管 No.3M) 吸引 100ml 的试样空气, 测定氨 浓度。另外, 将未使用吸附炭者作为对照, 分别测定 4 次。 0121 将使用了实施例 2 的吸附炭的结果示于图 4。如图 4 所示, 在对照中, 氨浓度为 45550.0ppm, 但在使用了实施例 2 的吸附炭时, 降低至 13847.9ppm。由此可知, 实施例 2 的吸附炭能够有效地吸附去除氨。 0122 工业应用性 0123 本发明的吸附炭能够有效地吸。

34、附晚期糖基化终末产物等活体内毒素。因此, 在将 该吸附炭用于口服吸附剂的情况下, 能够使晚期糖基化终末产物等在消化管内吸附, 而排 除到体外。由此, 不仅能够对肾功能障碍患者, 也能够对代谢综合症患者期待预防 延迟各 种脏器损伤的效果。 0124 此外, 由于在将碳原料烧结时不使用气体, 因而在使用纤维素无纺布作为碳原料 的情况下, 能够得到无纺布的构造被维持的吸附炭。 因此可以期待, 将该吸附炭直接利用于 血浆交换疗法 (Double Filtration Plasmapheresis : DFPP)。 说 明 书 CN 102791275 A 9 1/3 页 10 图 1 说 明 书 附 图 CN 102791275 A 10 2/3 页 11 图 2 图 3 说 明 书 附 图 CN 102791275 A 11 3/3 页 12 图 4 说 明 书 附 图 CN 102791275 A 12 。

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