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1、(10)申请公布号 CN 102784122 A (43)申请公布日 2012.11.21 CN 102784122 A *CN102784122A* (21)申请号 201210301245.9 (22)申请日 2012.08.23 A61K 9/20(2006.01) A61K 31/4409(2006.01) A61K 47/42(2006.01) A61P 31/06(2006.01) (71)申请人 海南卫康制药 （潜山） 有限公司 地址 246300 安徽省安庆市潜山县梅城镇彭 岭工业区 (72)发明人 郝结兵 汪六一 汪金灿 (74)专利代理机构 安徽信拓律师事务所 34117 。
2、代理人 娄尔玉 (54) 发明名称 异烟肼组合物冻干口腔崩解片及其制备方法 (57) 摘要 本发明提供一种异烟肼组合物冻干口腔崩解 片及其制备方法， 涉及药品及药品的制备方法技 术领域， 主要解决现有技术中异烟肼的普通制剂， 疗效差， 不适用于儿童， 以及吞咽有困难的患者用 药的问题， 制备异烟肼组合物冻干口腔崩解片各 组分及各组分数量比为 ： 异烟肼 25%60% 重量 份， 甘露醇40%75%重量份， 明胶2%4%重量份， 三氯蔗糖 0.1%0.15% 重量份， 注射用水 45% 70% 重量份。按上述各组分量制备出异烟肼组合 物冻干口腔崩解片的制备工艺简单， 组分简单， 适 用于儿童以及。
3、吞咽有困难的患者用药， 具有崩解 迅速， 药物起效快， 药物吸收充分， 服用方便， 口感 好， 避免肝脏的首过效应的优点。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 6 页 1/2 页 2 1. 一种异烟肼组合物， 其特征在于， 该组合物包括如下组分及组分数量比 ： 2. 根据权利要求 1 所述的异烟肼组合物， 其特征在于， 所述异烟肼组合物各组分的优 选组分数量比为 ： 3. 一种含有权利要求 1 所述组合物的异烟肼组合物冻干口腔崩解片， 其特征在于， 由 如下组分及组分数量比制备而成 。
4、： 4. 根据权利要求 3 所述的异烟肼组合物冻干口腔崩解片， 其特征在于， 制备异烟肼组 合物冻干口腔崩解片各组分的优选组分数量比为 ： 权 利 要 求 书 CN 102784122 A 2 2/2 页 3 5. 一种权利要求 3 所述异烟肼组合物冻干口腔崩解片的制备方法， 其特征在于， 该制 备方法的具体步骤为 ： a） 向处方量的注射用水中， 在搅拌状态下缓慢加入处方量的异烟肼， 制备溶液 a ； b） 将处方量的甘露醇、 三氯蔗糖加入加入溶液 a， 搅拌至完全溶解， 制备溶液 b ； c） 将处方量的明胶溶于处方用水量 20%30% 的注射用水中， 加热至完全溶解， 制备溶 液 c ；。
5、 d） 合并上述 a、 b、 c 三种溶液并搅拌均匀， 用碳酸氢钠调节 PH 值至 6.08.0 ； e） 根据异烟肼组合物冻干口腔崩解片规格， 确定装量后， 将合并后的药液按装量移 至盛药皿中， 并放入冷冻干燥箱中， 对药液进行冷冻、 抽真空干燥， 控制水分含量不超过 1.0% ； f） 待异烟肼组合物冻干口腔崩解片干燥后， 在冷冻干燥箱中密封 ； g） 将冷冻好的药剂取出冷冻干燥箱后切割盛药皿， 并进行成品包装。 6. 根据权利要求 5 所述的异烟肼组合物冻干口腔崩解片的制备方法， 其特征在于 ： 所 述异烟肼组合物冻干口腔崩解片规格为 50mg/ 片、 100mg/ 片或 300mg/ 。
6、片。 权 利 要 求 书 CN 102784122 A 3 1/6 页 4 异烟肼组合物冻干口腔崩解片及其制备方法 技术领域 ： 0001 本发明涉及药品及药品的制备方法技术领域， 尤其涉及一种异烟肼组合物冻干口 腔崩解片及其制备方法。 背景技术 ： 0002 异烟肼为无色结晶， 或白色至类白色结晶性粉末， 无臭， 味微甜后苦， 遇光渐变质 ； 在水中易溶， 在乙醇中微溶， 在乙醚中极微溶解 ； 其 5% 水溶液的 pH 为 68。对结核杆菌有 良好的抗菌作用， 疗效较好， 用量较少。 异烟肼的口服吸收率为90%， 服用后12小时血清药 物浓度可达峰， Vd 为 （0.610.11） L/kg。
7、， 蛋白结合率甚低 ； 异烟肼在体内主要通过乙酰化， 同时有部分水解而代谢 ； 由于遗传差异， 人群可分为快乙酰化者与慢乙酰化者， 他们半衰期 显著差异， 快乙酰化者的平均 t1/2 为 1.1 小时， 慢乙酰化者则为 3 小时， 在中国人中慢乙酰 化者约占 25.6%， 快乙酰化者约占 49.3%， 快乙酰化者则较易引起肝脏损伤， 肝功能不良者 忌用。 0003 异烟肼的化学结构如下 ： 0004 。 0005 口腔崩解片的特点 ： 0006 1、 吸收快、 生物利用度高。 口腔崩解片可影响药物的溶解速率， 故制成口腔崩解片 可提高药物的生物利用度。 0007 2、 服用方便。 口腔崩解片不。
8、必用水送服， 唾液即可使其崩解或溶解， 既可按普通剂 吞服， 又可放于水中崩解后送服， 还可以不需用水吞咽服药， 尤其适用于老人、 小儿吞咽困 难的病人及取水不便者。如果在制备时采用一定的方法改善制剂的口感， 则可大大提高儿 童患者的服药依从性， 解决婴幼儿服药难的问题。 0008 3、 降低副作用。 口腔崩解片在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗 粒， 造成药物在胃肠道大面积分布， 吸收点增多， 从而降低了药物对胃肠道的局部刺激。 0009 4、 避免首过效应。由于口腔崩解片在口腔中迅速崩解， 除大部分随吞咽动作进入 胃肠道外， 也有相当部分经口腔舔膜吸收， 因而起效快、 首过效应。
9、小。 0010 但是， 目前上市的异烟肼剂型主要为普通片剂、 胶囊、 注射剂。然而常规剂型如片 剂和胶囊剂等不适合儿童、 老年患者和吞咽困难的病人服用， 使患者对用药产生抗拒性， 降 低了患者临床用药的依从性。 0011 现有市场已有的利用冷冻干燥法生产口腔崩解片的三大技术中， Zydis 法只适用 于水难溶性药物， 微粒大会发生沉降的问题 ； Lyoc 法工艺复杂， 成本高昂 ； QuickSolv 法且 说 明 书 CN 102784122 A 4 2/6 页 5 仅适用于不溶于提取溶剂的药物成分。 现有技术制备的口腔崩解片都存在的崩解速度慢慢 的问题。 0012 所以目前仍缺少并迫切需要。
10、这样一种异烟肼制剂， 它的制备工艺简单、 组分简单。 口服吸收率高， 服用方便、 味道好， 特别适用于儿童、 老年、 卧床不起、 严重伤残病人， 以及吞 咽有困难的患者用药。 发明内容 ： 0013 本发明所要解决的技术问题在于提供一种成分简单， 制造方便， 起效快的异烟肼 组合物以及含有上述组合物制成的异烟肼组合物冻干口腔崩解片及其制备方法。 0014 本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。 0015 一种异烟肼组合物， 该组合物的处方由主药和辅药构成， 其特征在于 ： 主药为异烟 肼， 辅药的选择为骨架剂 （甘露醇） ， 成型剂 （明胶） ， 矫味剂 （三氯蔗糖） 。 0016 。
11、一种异烟肼组合物， 其特征在于， 该组合物包括如下组分及组分数量比 ： 0017 0018 所述异烟肼组合物各组分的优选组分数量比为 ： 0019 0020 本发明的另一个目的是提供一种含有上述异烟肼组合物的异烟肼组合物冻干口 腔崩解片。该冻干口腔崩解片组分简单， 服用时无需用水， 无需咀嚼， 在人体口腔中崩解时 间不超过 2 秒钟， 起效快， 肠道残留少， 肝脏首过效应小， 吸收充分， 副作用低， 口感好， 特别 适合婴幼儿患者服用。 0021 一种含有上述异烟肼组合物的异烟肼组合物冻干口腔崩解片， 其特征在于， 由如 下组分及组分数量比制备而成 ： 0022 说 明 书 CN 102784。
12、122 A 5 3/6 页 6 0023 制备异烟肼组合物冻干口腔崩解片各组分的优选组分数量比为 ： 0024 0025 本发明的再一个目的是提供一种异烟肼组合物冻干口腔崩解片的制备方法， 该方 法适用于水易溶和难溶性药物， 制备条件温和， 易于控制， 适合工业化大生产。 0026 为实现本发明的再一个目的， 提供一种异烟肼组合物冻干口腔崩解片的制备方 法， 采用如下技术方案 ： 0027 a） 向处方量的注射用水中， 在搅拌状态下缓慢加入处方量的异烟肼， 制备溶液 a ； 0028 b） 将处方量的甘露醇、 三氯蔗糖加入加入溶液 a， 搅拌至完全溶解， 制备溶液 b ； 0029 c） 将处。
13、方量的明胶溶于处方用水量 20%30% 的注射用水中， 加热至完全溶解， 制 备溶液 c ； 0030 d） 合并上述 a、 b、 c 三种溶液并搅拌均匀， 用碳酸氢钠调节 PH 值至 6.08.0 ； 0031 e） 根据异烟肼组合物冻干口腔崩解片规格， 确定装量后， 将合并后的药液按装量 移至盛药皿中， 并放入冷冻干燥箱中， 对药液进行冷冻 （冷冻温度为-20-50） ， 抽真空 干燥 （干燥温度在 +5+20， 真空度为 -0.09MPa 以上） ， 控制水分含量不超过 1.0% ； 0032 f） 待异烟肼组合物冻干口腔崩解片干燥后， 在冷冻干燥箱中密封 ； 0033 g） 将冷冻好的。
14、药剂取出冷冻干燥箱后切割盛药皿， 并进行成品包装。 0034 所述异烟肼组合物冻干口腔崩解片规格为 50mg/ 片、 100mg/ 片或 300mg/ 片。 0035 对于异烟肼组合物冻干口腔崩解片的崩解速度我们制定了相关的检测方法 ： 0036 崩解时限 0037 按照崩解时限检查法 （中国药典 2010 年版二部附录 A） ， 将吊篮通过上端的不锈 钢轴悬挂于金属支架上， 浸入 1000ml 烧杯中， 并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部 25mm， 烧杯内盛有温度为 37 1的水， 调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下 15mm 处。 0038 除另有规定外， 取供试品 4 组 （每组。
15、剂量均为 300mg） ， 分别置上述吊篮的玻璃管 中， 加挡板， 启动崩解仪进行检查， 各片均应在 1.1 秒内全部崩解。结果如下表 ： 说 明 书 CN 102784122 A 6 4/6 页 7 0039 剂量相等、 不同异烟肼片剂的崩解时间及药物达峰浓度 0040 0041 按上述方法对本发明异烟肼组合物冻干口腔崩解片和异烟肼普通片对比测定， 本 发明符合规定， 异烟肼普通片崩解时限不能合格， 本发明异烟肼组合物冻干口腔崩解片的 崩解速度远远大于异烟肼普通片。该剂型有如下优点 ： 0042 第一 崩解迅速， 药物起效快。本发明异烟肼组合物冻干口腔崩解片在口中 2 秒钟 内迅速崩解， 利。
16、于药物迅速溶出， 缩短溶出时间， 加快吸收， 肝脏首过效应小， 使其快速发挥 疗效。 0043 第二 药物吸收充分。本发明异烟肼组合物冻干口腔崩解片在口腔中完全崩解， 使药物的吸收更加充分， 这样有利于提高药物的生物利用度。 0044 第三 服用方便， 口感好。 本发明异烟肼组合物冻干口腔崩解片不必用水送服， 唾 液即可使其完全崩解， 口内无异物感， 由于其中加入适当矫味剂口感清凉味甜有利于儿童 服药的顺应性。与液体制剂相比又有剂量准确的优势。 0045 本发明采用新的冷冻干燥制备工艺进行生产， 适用于水易溶和难溶性药物， 制备 条件温和， 易于控制， 适合工业化大生产。 0046 本发明异烟。
17、肼组合物冻干口腔崩解片所选择辅料均是适宜用于制备该片剂的辅 料。 0047 由于本发明异烟肼组合物冻干口腔崩解片的主要为了满足儿童的用药需求， 而异 烟肼味道辛辣， 为提高儿童用药的顺应性， 在处方中加入了矫味剂三氯蔗糖。 在传统的生产 应用中， 阿斯巴甜滋味口感不错， 但是易分解， 不稳定 ； 甜蜜素、 糖精安全性受到一定程度的 争议， 且易产生后苦味。 而三氯蔗糖甜味感非常接近蔗糖， 对热、 酸、 碱十分稳定， 安全性高。 同时， 三氯蔗糖不被龋齿病菌利用， 能够减少口腔内病菌， 产生的酸量以及链球菌细胞在牙 齿表面的粘附， 有效的起到抗龋齿作用， 特别有益儿童牙齿健康 ； 三氯蔗糖稳定性。
18、好， 可以 长期储存， 并且在冷冻干燥过程中不会受到破坏， 适合工业化应用。 具体实施方式 ： 说 明 书 CN 102784122 A 7 5/6 页 8 0048 为了使本发明实现的技术手段、 创作特征、 达成目的与功效易于明白了解， 下面结 合具体实施例， 进一步阐述本发明。 0049 实施例 1 0050 以 100mg/ 片为例制备异烟肼组合物冻干口腔崩解片 0051 处方 ： 1000 片量 0052 0053 制备工艺 ： 0054 向处方量的注射用水中， 在搅拌状态下缓慢加入处方量的异烟肼， 制备溶液 a ； 将 处方量的甘露醇、 三氯蔗糖加入加入溶液 a， 搅拌至完全溶解， 。
19、制备溶液 b ； 将处方量的明胶 溶于处方用水量 20%30% 的注射用水中， 加热至完全溶解， 制备溶液 c ； 合并上述 a、 b、 c 三种溶液并搅拌均匀， 用碳酸氢钠调节 PH 值至 6.08.0 ； 根据异烟肼组合物冻干口腔崩 解片规格， 确定装量后， 将合并后的药液按装量移至盛药皿中， 并放入冷冻干燥箱中， 对药 液进行冷冻 （冷冻温度为 -20-50） ， 抽真空干燥 （干燥温度在 +5+20， 真空度 为 -0.09MPa 以上） ， 控制水分含量不超过 1.0% ； 待异烟肼组合物冻干口腔崩解片干燥后， 在 冷冻干燥箱中密封 ； 将冷冻好的药剂取出冷冻干燥箱后切割盛药皿， 并。
20、进行成品包装。 0055 实施例 2 0056 以 100mg/ 片为例制备异烟肼组合物冻干口腔崩解片 0057 处方 ： 1000 片量 0058 0059 制备工艺 ： 0060 向处方量的注射用水中， 在搅拌状态下缓慢加入处方量的异烟肼， 制备溶液 a ； 将 处方量的甘露醇、 三氯蔗糖加入加入溶液 a， 搅拌至完全溶解， 制备溶液 b ； 将处方量的明胶 溶于处方用水量 20%30% 的注射用水中， 加热至完全溶解， 制备溶液 c ； 合并上述 a、 b、 c 三种溶液并搅拌均匀， 用碳酸氢钠调节 PH 值至 6.08.0 ； 根据异烟肼组合物冻干口腔崩 解片规格， 确定装量后， 将合。
21、并后的药液按装量移至盛药皿中， 并放入冷冻干燥箱中， 对药 说 明 书 CN 102784122 A 8 6/6 页 9 液进行冷冻 （冷冻温度为 -20-50） ， 抽真空干燥 （干燥温度在 +5+20， 真空度 为 -0.09MPa 以上） ， 控制水分含量不超过 1.0% ； 待异烟肼组合物冻干口腔崩解片干燥后， 在 冷冻干燥箱中密封 ； 将冷冻好的药剂取出冷冻干燥箱后切割盛药皿， 并进行成品包装。 0061 实施例 3 0062 以 100mg/ 片为例制备异烟肼组合物冻干口腔崩解片 0063 处方 ： 1000 片量 0064 0065 制备工艺 ： 0066 向处方量的注射用水中，。
22、 在搅拌状态下缓慢加入处方量的异烟肼， 制备溶液 a ； 将 处方量的甘露醇、 三氯蔗糖加入加入溶液 a， 搅拌至完全溶解， 制备溶液 b ； 将处方量的明胶 溶于处方用水量 20%30% 的注射用水中， 加热至完全溶解， 制备溶液 c ； 合并上述 a、 b、 c 三种溶液并搅拌均匀， 用碳酸氢钠调节 PH 值至 6.08.0 ； 根据异烟肼组合物冻干口腔崩 解片规格， 确定装量后， 将合并后的药液按装量移至盛药皿中， 并放入冷冻干燥箱中， 对药 液进行冷冻 （冷冻温度为 -20-50） ， 抽真空干燥 （干燥温度在 +5+20， 真空度 为 -0.09MPa 以上） ， 控制水分含量不超过 1.0% ； 待异烟肼组合物冻干口腔崩解片干燥后， 在 冷冻干燥箱中密封 ； 将冷冻好的药剂取出冷冻干燥箱后切割盛药皿， 并进行成品包装。 0067 以上显示和描述了本发明的基本原理、 主要特征和本发明的优点。本行业的技术 人员应该了解， 本发明不受上述实施例的限制， 上述实施例和说明书中描述的仅为本发明 的优选例， 并不用来限制本发明， 在不脱离本发明精神和范围的前提下， 本发明还会有各种 变化和改进， 这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所 附的权利要求书及其等效物界定。 说 明 书 CN 102784122 A 9 。