二氢嘧啶类化合物及其用途.pdf

二氢嘧啶类化合物及其用途
    本申请是1994年11月16日提交的序号为08/340,611的美国专利申请的部分后续申请，所述申请引入本文作为参考。在本申请全文中，各种参考文献以括号标注作为参考。因此，这些出版物的全部内容均引入本申请中作为参考，以便更充分地描述本发明所涉及领域的状况。

    【发明背景】

    “α1A”是最近由IUPHAR委员会认可的名称，以前被称作“α1C”克隆亚型，在1995年的受体与离子通道命名补充规定(Receptor andIon Channel Nomenclature Supplement)(Watson与Girdlestone，1995)上有所描述。但是，在本申请全文中以及说明图表中所用的α1C是指新近命名的“α1A”受体亚型。由于在新旧命名中仅有一个唯一的受体亚型，被称作α1C(即在目前的命名法中没有α1C)，因此“α1A”是对该唯一受体亚型的清楚说明。

    良性前列腺增生(BPH)也称作良性前列腺肥大，是进行性疾病，其症状是前列腺组织小结扩增，导致尿路阻塞。这样就导致排尿频率增加、夜尿症、尿流不畅或开始尿流延迟。BPH的长期结果可以包括膀胱平滑肌肥大、膀胱代偿失调和出现尿道感染。造成出口阻塞的前列腺瘤的具体生物化学、组织学和药学性质目前是未知的。但是，BPH的发展被认为是成年男性人群中不可避免的现象。在70岁以上年龄的男性中，约70％患有BPH。目前，在美国，对BPH选择手术治疗方法(Lepor，H.，Urol. Clinics North Amer.，17，651(1990))。每年要施行400,000例前列腺切除术(1986年的数据)。显然非常需要替代手术的医治方法。手术治疗BPH的局限性包括在老年男性中手术处理的发病率、阻塞和刺激症状的持续与复发、以及手术地巨大经济开支。

    α-肾上腺素能受体(McGrath等，Med. Res. Rev.，9，407-533，1989)是位于遍布全身组织和器官的外周和中枢神经系统上的特殊神经受体蛋白。这些受体对于控制许多生理功能具有重要意义，因此代表了药物开发的重要方向。实际上，在过去40年中乙腈开发出许多肾上腺素能药物，其实例包括氯压定、苯氧苄胺和哌唑嗪(治疗高血压药物)、萘唑啉(鼻减充血剂)和安普尼定(治疗青光眼用药)。α-肾上腺素能药可以被分成两中不同的类别：兴奋药(氯压定和萘唑啉是兴奋药)，它们模拟内源神经介质去甲肾上腺素的受体活性，以及拮抗剂(苯氧苄胺和哌唑嗪是拮抗剂)，它们起着阻滞去甲肾上腺素的作用。这些药物中许多是有效的，但是也产生了不希望的副作用(例如氯压定处理具有抗高血压作用之外，还产生口干和镇静作用)。

    在过去15年中，通过增加详细的科学研究，对α-肾上腺素能受体及其药物有了更精确的了解。1977年前，仅知道α-肾上腺素能受体是存在的。1977-1988年期间，科学团体接受了至少两种存在于中枢和外周神经系统中的α-肾上腺素能受体--α1和α2。1988年以来，分子生物学中的新技术使得人们鉴别出至少6种α-肾上腺素能受体，它们遍布中枢和外周神经系统：α1A、α1B、α1C、α2A、α2B和α2C(Bylund，D.B.，FASEB J.，6，832(1992))。在许多情况下，已经准确地知道体内的生理反应是受这些受体控制的。另外，目前的α-肾上腺素能药物对于许多特定的α-肾上腺素能受体不具有选择性。这些药物中的许多产生不希望的副作用这可以归因于其α-肾上腺素能受体选择性差。

    从20世纪70年代中以来，已经处方了非选择性α-拮抗剂用于治疗BPH。在1976年，M. Caine等(Brit.J.Urol.，48,255(1976))报道了非选择性α-拮抗剂苯氧苄胺用于缓解BPH症状，该药物可以与α-受体定位于前列腺相互产生作用。该药物也具有明显的副作用，例如头晕和无力，这严重限制了其在长期治疗患者中的应用。更近期以来，发现α-肾上腺素能拮抗剂哌唑嗪和特拉唑嗪也适用于治疗BPH。但是，这些药物也产生不希望的副作用。近来发现，α1C受体可对介导人肾上腺平滑肌收缩产生应答(Gluchowski，C.等，WO94/10989，1994；Forray，C.等，Mol.Pharmacol.45,703,1994)。这一发现表明α1C拮抗剂是治疗BPH的有效药物，而同时降低了副作用。另一研究还表明，α1C受体也存在于下部尿道组织例如尿道平滑肌中(Ford等，Br.J.Pharmacol.，114，24P，(1995))。

    本发明涉及二氢嘧啶类化合物，它们是克隆人α1C受体的选择性拮抗剂。本发明还涉及这些化合物在降低眼内压(Zhan等，Ophthalmol. Vis. Sci.，34 Abst.#1133，928，1993)、抑制胆固醇合成(D′Eletto和Javitt，J.Cardiovascular Pharmacol.，13(Suppl.2)S1-S4，1989)、治疗良性前列腺增生、阳痿(Milne和Wyllie，EP0459666A2，1991)、治疗交感神经介导的疼痛(Campbell，WO92/14453，1992)、心率失常(Spiers等，J. Cardiovascular Pharmacol.，16，824-830，1990)和治疗可以使用α1c受体拮抗作用治疗的任何疾病中的用途。

                    发明概述

    本发明涉及二氢嘧啶类化合物，它们是人α1C受体的选择性拮抗剂。本发明还涉及这些化合物在降低眼内压、抑制胆固醇合成、使下部尿道组织松弛、治疗良性前列腺增生、阳痿、心率失常和治疗可以使用α1c受体拮抗作用治疗的任何疾病中的用途。本发明还提供了含有治疗有效量的上述化合物及可药用载体的药物组合物。

                    发明详述本发明涉及具有如下结构的化合物及其可药用盐：或其中A是或

    其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立为-H；直链或支链C1-C7烷基、单氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或链炔基；C3-C7环烷基、单氟环烷基、多氟环烷基或环烯基；-F、-Cl、-Br或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR3、-OCOR3、-COR3、-CONHR3、-CON(R3)2、或-COOR3；或者位于相邻碳原子上的Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的任何两个可以构成亚甲基二氧基；

    其中X是S；O；或NR3；

    其中R1是-H；-NO2；-CN；直链或支链C1-C7烷基、单氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或链炔基；C3-C7环烷基、单氟环烷基、多氟环烷基或环烯基；-N(R3)2；-OR3；-(CH2)pOR3；-COR3；-CO2R3；或-CON(R3)2；

    其中R2是-H；直链或支链C1-C7烷基、羟烷基、烷氧烷基、氨基烷基、单氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或链炔基；C3-C7环烷基、单氟环烷基、多氟环烷基或环烯基；C3-C10环烷基-C1-C10-烷基、C3-C10环烷基-C1-C10-单氟烷基或C3-C10环烷基-C1-C10-多氟烷基；-CN；-CH2XR3、-CH2X(CH2)pNHR3、-(CH2)nNHR3、-CH2X(CH2)pN(R3)2、-CH2X(CH2)pN3、或-CH2X(CH2)pNHCXR7；或-OR3；

    其中每个p独立地为1-7的整数；其中每个n独立地为0-5的整数；

    其中每个R3独立地为-H；直链或支链C1-C7烷基、单氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或链炔基；C3-C7环烷基、单氟环烷基、多氟环烷基或环烯基；

    其中R4是或

    其中Z是C2-C7链烯基或链炔基；CH2；O；CO；CO2；CONR3；S；SO；SO2；或NR3；

    其中每个D独立地为；CH2；O；S；NR3；CO；或CS；

    其中W是C＝O；C＝NOR3；取代或未取代的苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基(benzfurazanyl)、苯并呋喃基或苯并咪唑基，其中苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基或苯并咪唑基是被-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直链或支链C1-C7烷基、直链或支链C1-C7单氟烷基、直链或支链C1-C7多氟烷基、直链或支链C2-C7链烯基、直链或支链C2-C7链炔基、C3-C7环烷基、C3-C7单氟环烷基、C3-C7多氟环烷基、C3-C7环烯基、-N(R3)2、-OR3、-COR3、-CO2R3、或-CON(R3)2取代的；

    其中每个V独立地为O；S；CR5R7；C(R7)2；或NR7；

    其中每个m独立地为0-3的整数；其中o是1-3的整数；

    其中每个R独立地为-H；-F；直链或支链C1-C7烷基、单氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或链炔基；-N(R3)2；-NO2；CN；-CO2R3；或-OR3；

    其中R5是-H；直链或支链C1-C7烷基、单氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或链炔基；C3-C7环烷基、单氟环烷基、多氟环烷基或环烯基；苯基、苯硫基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、咪唑基或吲哚基；-COOR3、-COR3、-CONHR3、-CN、或-OR3；

    其中每个R6独立地为-H；直链或支链C1-C7烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧烷基、单氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或链炔基；C3-C7环烷基、单氟环烷基、多氟环烷基或环烯基；或-OR3；

    其中每个R7独立地为-H；取代或未取代的苄基、苯甲酰基、苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或2-酮-1-苯并咪唑啉基，其中苄基、苯甲酰基、苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或2-酮-1-苯并咪唑啉基是被-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直链或支链C1-C7烷基、直链或支链C1-C7单氟烷基、直链或支链C1-C7多氟烷基、直链或支链C2-C7链烯基、直链或支链C2-C7链炔基、C3-C7环烷基、C3-C7单氟环烷基、C3-C7多氟环烷基、C3-C7环烯基、-N(R3)2、-OR3、-COR3、-CO2R3、或-CON(R3)2取代的；取代或未取代的直链或支链C1-C7烷基、单氟烷基或多氟烷基；取代或未取代的直链或支链C2-C7链烯基或链炔基；C3-C7环烷基或环烯基，其中烷基、单氟烷基、多氟烷基、链烯基、链炔基、环烷基或环烯基是被-H、苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基取代的；以及

    其中R8是-H；取代或未取代的苄基、苯甲酰基、苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或2-酮-1-苯并咪唑啉基，其中苄基、苯甲酰基、苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或2-酮-1-苯并咪唑啉基是被-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直链或支链C1-C7烷基、直链或支链C1-C7单氟烷基、直链或支链C1-C7多氟烷基、直链或支链C2-C7链烯基、直链或支链C2-C7链炔基、C3-C7环烷基、C3-C7单氟环烷基、C3-C7多氟环烷基、C3-C7环烯基、-N(R3)2、-OR3、-COR3、-CO2R3、或-CON(R3)2取代的；取代或未取代的直链或支链C1-C7烷基、单氟烷基或多氟烷基；取代或未取代的直链或支链C2-C7链烯基或链炔基；C3-C7环烷基或环烯基，其中烷基、单氟烷基、多氟烷基、链烯基、链炔基、环烷基或环烯基是被-H、苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、-N(R3)2、-NO2、-CN、-CO2R3、-OR3取代的；或本发明还提供了本文所述化合物的(-)和(+)对映体。在那些具有下列结构的具体化合物中：目前优选的化合物包括以下化合物：在优选的具体化合物中可以具有下列结构：其中V选自CR5R7或NR7，并且p选自1-3。

    本发明提供了具有下列结构的优选具体化合物：和本发明还提供了具有下列结构的化合物：本发明还提供了具有下列结构的化合物：本发明还提供了具有下列结构的化合物：和在那些具有下列结构的具体化合物中：目前优选的化合物包括以下化合物：和本发明提供了具有下列结构的优选具体化合物：在那些具有下列结构的具体化合物中：目前优选的化合物包括以下化合物：和本发明提供了具有下列结构的优选具体化合物：其中R5选自-CO2CH3或-H。

    本发明涉及具有如下结构的化合物及其可药用盐：或其中A是或

    其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立为-H；直链或支链C1-C7烷基、单氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或链炔基；C3-C7环烷基、单氟环烷基、多氟环烷基或环烯基；-F、-Cl、-Br或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4、-OCOR4、-COR4、-CONHR4、-CON(R4)2或-COOR4；或者位于相邻碳原子上的Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的任何两个可以构成亚甲基二氧基；

    其中X是S；O；或NR4；

    其中B是-H；直链或支链C1-C7烷基、单氟烷基、多氟烷基、烷氧基或硫代烷基；直链或支链C2-C7链烯基；-SCH2C6H4OR4；-(CH2)NC6H5；-CH2X(CH2)nNHR4；-(CH2)nNHR4；或-OR4；

    其中R1是-H；-NO2；-CN；直链或支链C1-C7烷基、单氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或链炔基；C3-C7环烷基、单氟环烷基、多氟环烷基或环烯基；-N(R4)2；-OR4；-(CH2)pOR4；-COR4；-CO2R4；或-CON(R4)2；

    其中R2是-H；直链或支链C1-C7烷基、羟烷基、烷氧烷基、氨基烷基、单氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或链炔基；C3-C7环烷基、单氟环烷基、多氟环烷基或环烯基；C3-C10环烷基-C1-C10-烷基、C3-C10环烷基-C1-C10-单氟烷基或C3-C10环烷基-C1-C10-多氟烷基；-CN；-CH2XR4、-CH2X(CH2)pNHR4、-(CH2)nNHR4、-CH2X(CH2)pN(R4)2、-CH2X(CH2)pN3、或-CH2X(CH2)pNHCXR7；或-OR4；

    其中每个p独立地为1-7的整数；其中每个n独立地为0-5的整数；

    其中R3是或

    其中Z是C2-C7链烯基或链炔基；CH2；O；CO；CO2；CONR4；S；SO；SO2；或NR4；

    其中每个D独立地为；CH2；O；S；NR4；CO；或CS；

    其中W是C＝O；C＝NOR4；取代或未取代的苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基或苯并咪唑基，其中苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基或苯并咪唑基是被-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直链或支链C1-C7烷基、直链或支链C1-C7单氟烷基、直链或支链C1-C7多氟烷基、直链或支链C2-C7链烯基、直链或支链C2-C7链炔基、C3-C7环烷基、C3-C7单氟环烷基、C3-C7多氟环烷基、C3-C7环烯基、-N(R4)2、-OR4、-COR4、-CO2R4、或-CON(R4)2取代的；

    其中每个V独立地为O；S；CR5R7；C(R7)2；或NR7；

    其中每个m独立地为0-3的整数；其中o是1-3的整数；

    其中每个R独立地为-H；-F；直链或支链C1-C7烷基、单氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或链炔基；-N(R4)2；-NO2；-CN；-CO2R4；或-OR4；

    其中每个R4独立地为-H；直链或支链C1-C7烷基、单氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或链炔基；C3-C7环烷基、单氟环烷基、多氟环烷基或环烯基；

    其中R5是-H；直链或支链C1-C7烷基、单氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或链炔基；C3-C7环烷基、单氟环烷基、多氟环烷基或环烯基；苯基、苯硫基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、咪唑基或吲哚基；-COOR4、-COR4、-CONHR4、-CN、或-OR4；

    其中每个R6独立地为-H；直链或支链C1-C7烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧烷基、单氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或链炔基；C3-C7环烷基、单氟环烷基、多氟环烷基或环烯基；或-OR4；

    其中每个R7独立地为-H；取代或未取代的苄基、苯甲酰基、苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或2-酮-1-苯并咪唑啉基，其中苄基、苯甲酰基、苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或2-酮-1-苯并咪唑啉基是被-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直链或支链C1-C7烷基、直链或支链C1-C7单氟烷基、直链或支链C1-C7多氟烷基、直链或支链C2-C7链烯基、直链或支链C2-C7链炔基、C3-C7环烷基、C3-C7单氟环烷基、C3-C7多氟环烷基、C3-C7环烯基、-N(R4)2、-OR4、-COR4、-CO2R4、或-CON(R4)2取代的；取代或未取代的直链或支链C1-C7烷基、单氟烷基或多氟烷基；取代或未取代的直链或支链C2-C7链烯基或链炔基；C3-C7环烷基或环烯基，其中烷基、单氟烷基、多氟烷基、链烯基、链炔基、环烷基或环烯基是被-H、苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基取代的；以及

    其中R8是-H；取代或未取代的苄基、苯甲酰基、苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或2-酮-1-苯并咪唑啉基，其中苄基、苯甲酰基、苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或2-酮-1-苯并咪唑啉基是被-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直链或支链C1-C7烷基、直链或支链C1-C7单氟烷基、直链或支链C1-C7多氟烷基、直链或支链C2-C7链烯基、直链或支链C2-C7链炔基、C3-C7环烷基、C3-C7单氟环烷基、C3-C7多氟环烷基、C3-C7环烯基、-N(R4)2、-OR4、-COR4、-CO2R4、或-CON(R4)2取代的；取代或未取代的直链或支链C1-C7烷基、单氟烷基或多氟烷基；取代或未取代的直链或支链C2-C7链烯基或链炔基；C3-C7环烷基或环烯基，其中烷基、单氟烷基、多氟烷基、链烯基、链炔基、环烷基或环烯基是被-H、苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、-N(R4)2、-NO2、-CN、-CO2R4、-OR4取代的；或本发明还提供了上述化合物的(-)和(+)对映体。在那些具有下列结构的具体化合物中：目前优选的化合物包括以下化合物：本发明提供了具有下列结构的优选具体化合物：在那些具有下列结构的具体化合物中：目前优选的化合物包括以下化合物：和本发明还提供了具有下列结构的优选具体化合物：其中R5选自-H或-CO2CH3。

    本发明还提供了药物组合物，其中含有治疗有效量的本文所述的任何一种化合物及可药用载体。在一个具体实施方案中，治疗有效量是每位患者每天约0.01毫克至每位患者每天约500毫克，优选约0.1毫克/患者/天至约60毫克/患者/天，最优选约1毫克/患者/天至约20毫克/患者/天。治疗有效量是约0.01毫克至约500毫克。

    在一个优选的具体实施方案中，药物载体可以是液体，并且药物组合物为溶液剂型。在另一个同样优选的具体实施方案中，可药用载体是固体，并且组合物为粉末或片剂。在另一具体实施方案中，药物载体是凝胶，并且组合物为栓剂或乳膏剂。

    在一个优选的具体实施方案中，药物组合物中的化合物在有效缓解良性前列腺增生的剂量时不会引起血压下降。在另一个优选的具体实施方案中，药物组合物中的化合物在10微克化合物/公斤大鼠的剂量时不会引起血压下降。

    本发明提供了治疗患有良性前列腺增生患者的方法，该方法包括给所述患者施用有效治疗良性前列腺增生的本文所述的一种化合物。本发明还提供了在有效缓解良性前列腺增生的剂量时不会引起血压下降的化合物。在一个具体实施方案中，所述化合物在10微克化合物/公斤大鼠的剂量时不会引起血压下降。在一个优选的具体实施方案中，所述化合物通过使下部尿道组织松弛可以有效地治疗良性前列腺增生，这里所说的下部尿道组织是指尿道平滑肌。

    本发明还提供了治疗患有高眼内压患者的方法，该方法包括给所述患者施用有效降低眼内压的本文所述的一种化合物。

    本发明还提供了治疗患有与高胆固醇有关疾病的患者的方法，该方法包括给所述患者施用有效抑制胆固醇合成的本文所述的一种化合物。

    本发明还提供了治疗患有那些对通过α1c受体拮抗作用治疗敏感的疾病的方法，该方法包括给所述患者施用有效治疗所述疾病的本文所述的一种化合物。

    本发明还提供了治疗患有阳痿患者的方法，该方法包括给所述患者施用有效治疗阳痿的本文所述的一种化合物。

    本发明还提供了治疗患有交感神经介导的疼痛患者的方法，该方法包括给所述患者施用有效治疗交感神经介导的疼痛的本文所述的一种化合物。

    本发明提供了治疗患有心率失常患者的方法，该方法包括给所述患者施用有效治疗心率失常的本文所述的一种化合物。

    本发明提供了治疗患有良性前列腺增生患者的方法，该方法包括给所述患者施用与5α还原酶抑制剂联合的、有效治疗良性前列腺增生的本文所述的一种化合物。在一个优选的具体实施方案中，5α还原酶抑制剂是非那斯提。

    药物组合物，其中含有与治疗有效量的非那斯提结合的、治疗有效量的一种本文所述的化合物以及可药用载体。在一个优选的具体实施方案中，本文所述的一种化合物的治疗有效量是约0.01毫克至约500毫克，而非那斯提的治疗有效量是约5毫克。在更优选的具体实施方案中，本文所述的一种化合物的治疗有效量是约0.1毫克至约60毫克，而非那斯提的治疗有效量是约5毫克。在本发明另一个具体实施方案中，本文所述的一种化合物的治疗有效量是约1毫克至约20毫克，而非那斯提的治疗有效量是约5毫克。

    本发明还提供了使下部尿道组织松弛的方法，该方法包括使下部尿道组织与使下部尿道组织松弛有效量的本文所述的一种化合物接触。在一个具体实施方案中，下部尿道组织是指尿道平滑肌。

    本发明提供了使患者下部尿道组织松弛的方法，该方法包括给所述患者施用使下部尿道组织松弛有效量的本文所述的一种化合物。在一个具体实施方案中，下部尿道组织是指尿道平滑肌。

    本发明提供了本文所述化合物在制备用于降低眼内压、抑制胆固醇合成以及治疗良性前列腺增生、阳痿、心率失常和可以使用α1c受体拮抗作用治疗的任何疾病的药物组合物中的用途。本发明提供了本文所述化合物在制备用于使下部尿道组织、特别是尿道平滑肌松弛的药物组合物中的用途。本发明还提供了本文所述任何化合物在制备药物组合物中的用途，其中所述的化合物在有效降低眼内压、抑制胆固醇合成以及治疗良性前列腺增生、阳痿、心率失常和可以使用α1c受体拮抗作用治疗的任何疾病的剂量时不会引起血压下降。此外，本发明提供了用于制备药物组合物的化合物，所述化合物在10微克化合物/公斤/大鼠的剂量时不会引起血压下降。

    本发明提供了本文所述化合物在制备用于降低眼内压、抑制胆固醇合成以及治疗良性前列腺增生、阳痿、心率失常和可以使用α1c受体拮抗作用治疗的任何疾病的药物中的用途。本发明提供了本文所述化合物在制备用于使下部尿道组织、特别是尿道平滑肌松弛的药物中的用途。本发明还提供了本文所述任何化合物在制备药物中的用途，其中所述的化合物在有效降低眼内压、抑制胆固醇合成以及治疗良性前列腺增生、阳痿、心率失常和可以使用α1c受体拮抗作用治疗的任何疾病的剂量时不会引起血压下降。此外，本发明提供了用于药物中的化合物，所述化合物在10微克化合物/公斤/大鼠的剂量时不会引起血压下降。

    本发明提供了用于降低眼内压、抑制胆固醇合成以及治疗良性前列腺增生、阳痿、心率失常和可以使用α1c受体拮抗作用治疗的任何疾病的药物，所述药物的有效成分是本文所述的任何一种化合物。本发明还提供了本文所述的药物，该药物在有效降低眼内压、抑制胆固醇合成以及治疗良性前列腺增生、阳痿、心率失常和可以使用α1c受体拮抗作用治疗的任何疾病的剂量时不会引起血压下降。此外，本发明提供了药物，所述药物在10微克化合物/公斤/大鼠的剂量时不会引起血压下降。

    本发明提供了适用于使下部尿道组织、特别是尿道平滑肌松弛的药物，所述药物的有效成分是本文所述的任何一种化合物。本发明还提供了适用于使下部尿道组织松弛的药物，该药物在使下部尿道组织有效松弛的剂量时不会引起血压下降。此外，本发明提供了适用于使下部尿道组织松弛的药物，所述药物在10微克化合物/公斤/大鼠的剂量时不会引起血压下降。

    本发明还提供了本文所述目的应用的所有化合物的(-)和(+)对映体。在本发明中包括本文所述所有化合物的可药用盐和复合物。所述盐包括、但不限于下列酸和碱的盐。无机酸如下：盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和硼酸。有机酸包括：乙酸、三氟乙酸、甲酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯甲酸、乙醇酸、乳酸和扁桃酸。无机碱如下：氨、羟乙胺和肼。有机碱如下：甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、羟基乙胺、吗啉、哌嗪和胍。本发明还提供了本文所述所有化合物的水合物和多晶形物。

    本发明还提供了药物组合物，其中含有治疗有效量的上述化合物和可药用载体。在本发明中，“治疗有效量”是指当给疾病患者施用时所用化合物可以有效地使疾病减少、减轻或消退的化合物的量。在一个具体实施方案中，治疗有效量是约0.01毫克/患者/天至约500毫克/患者/天，优选约0.1毫克/患者/天至约60毫克/患者/天，最优选约1毫克/患者/天至约20毫克/患者/天。在本发明的实践中，“可药用载体”是本领域普通专业人员已知的、用于配制药物组合物的任何生理可接受的载体。

    本发明还提供了药物组合物，其中含有与治疗有效量的非那斯提结合的、治疗有效量的任何本文所述化合物和可药用载体。在一个具体实施方案中，药物组合物中本文所述的任何一种化合物的治疗有效量是约0.01毫克/患者/天至约500毫克/患者/天，并且非那斯提的治疗有效量是约5毫克/患者/天。更优选的药物组合物的具体实施方案是，本文所述的任何一种化合物的治疗有效量是约0.1毫克/患者/天至约60毫克/患者/天，并且非那斯提的治疗有效量是约5毫克/患者/天。最优选的药物组合物的具体实施方案是，本文所述的任何一种化合物的治疗有效量是约1毫克/患者/天至约20毫克/患者/天，并且非那斯提的治疗有效量是约5毫克/患者/天。

    在一个优选的具体实施方案中，药物载体可以是液体，并且药物组合物为溶液剂型。在另一个同样优选的具体实施方案中，可药用载体是固体，并且组合物为粉末或片剂。在另一具体实施方案中，药物载体是凝胶，并且组合物为栓剂或乳膏剂。在另一个具体实施方案中，可将化合物作为可药用透皮贴的一部分进行配制。

    固体载体可以包括一种或多种物质，它们还可以用作矫味剂、润滑剂、助溶剂、悬浮剂、填料、助流剂、压片助剂、粘结剂或片剂崩解剂；所述载体还可以是包封胶囊用的物质。对于粉末来说，载体可以是细分散的固体，该固体与细分散的活性成分搀和。对于片剂来说，将活性成分与具有所需压片性质的载体按适当的比例混合，并压制成所需的形状和大小。粉末和片剂优选含有最多达99％的活性成分。合适的固体载体包括，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。

    液体载体用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂和加压组合物。可以将活性成分溶解或悬浮在可药用液体载体如水、有机溶剂、上述二者或可药用油或脂肪的混合物中。液体载体可以含有其他适合的药物添加剂，例如助溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。口服和非肠道给药用的合适的液体载体实例包括水(部分含有上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)及其衍生物和油(例如精馏椰子油和花生油)。对于非肠道给药来说，载体还可以是油状酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体适用于非肠道给药用的无菌液体剂型。加压组合物用的液体载体可以是卤代烃或其他可药用推进剂。

    无菌溶液或悬浮液形式的液体药物组合物可以通过例如肌内、鞘内、硬膜外、腹膜内或皮下注射的方式使用。无菌溶液还可以通过静脉注射给药。所述化合物可以制备成无菌固体组合物，在给药时，将该组合物溶解或悬浮在无菌水、盐水或其他合适的无菌可注射介质中。载体将包括必需的和惰性的粘结剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。

    所述化合物可以以无菌溶液或悬浮液的形式口服，其中含有其他溶质或悬浮剂，例如足量的盐水或葡萄糖以使该溶液等渗、胆汁盐、阿拉伯胶、明胶、脱水山梨醇一油酸酯和吐温80(与环氧乙烷共聚的山梨醇及其酐的油酸酯)等。

    该化合物还可以以液体或固体组合物的形式口服。适用于口服的组合物包括固体剂型，例如丸剂、胶囊、颗粒剂、片剂和粉末，以及液体剂型，例如溶液、糖浆、酏剂和悬浮液。适用于非肠道给药的剂型包括无菌溶液、乳液和悬浮液。

    给药的最佳剂型可以由本领域专业人员确定，并且将根据所用的具体化合物、制剂的浓度、给药方式和疾病的改进等变化。根据接受治疗的具体患者的其他因素，包括患者的年龄、体重、性别、饮食和给药时间还需调整剂量。

    本发明还提供了治疗患有良性前列腺增生患者的方法，该方法包括给所述患者施用治疗良性前列腺增生有效量的上述一种化合物。

    本发明还提供了治疗患有高眼内压患者的方法，该方法包括给所述患者施用降低眼内压有效量的上述任何一种化合物。

    本发明还提供了治疗患有与高胆固醇有关疾病的患者的方法，该方法包括给所述患者施用抑制胆固醇合成有效量的上述任何一种化合物。

    本发明还提供了治疗患有那些对通过α1c受体拮抗作用治疗敏感的疾病的方法，该方法包括给所述患者施用治疗所述疾病有效量的上述任何一种化合物。

    本发明还提供了治疗患有阳痿患者的方法，该方法包括给所述患者施用治疗阳痿有效量的上述任何一种化合物。

    本发明还提供了治疗患有交感神经介导的疼痛患者的方法，该方法包括给所述患者施用治疗交感神经介导的疼痛有效量的上述任何一种化合物。

    本发明还提供了治疗患有心率失常患者的方法，该方法包括给所述患者施用治疗心率失常有效量的上述任何一种化合物。

    本发明还提供了治疗患有良性前列腺增生患者的方法，该方法包括给所述患者施用与5α还原酶抑制剂联合的、治疗良性前列腺增生有效量的上述任何一种化合物。5α还原酶抑制剂是非那斯提对患者的给药剂量是约0.01毫克/患者/天至50毫克/患者/天非那斯提与α1c拮抗剂联合给药。优选的对患者的给药剂量是约0.2毫克/患者/天至10毫克/患者/天非那斯提与α1c拮抗剂联合给药。更优选的对患者的给药剂量是约1毫克/患者/天至7毫克/患者/天非那斯提与α1c拮抗剂联合给药。最优选的对患者的给药剂量是约5毫克/患者/天与α1c拮抗剂联合给药。

    本领域普通技术人员应该知道，使用那些合适的生物学分析方法测定所要求保护的化合物用于治疗上述疾病的疗效。

    下文的具体详细描述将使本发明更加便于理解。然而，作为本领域普通技术人员应该知道，所述的具体方法和所讨论的结果仅仅是对本发明的说明，而本发明的内容将在后附的权利要求书中更充分地描述。实验详述

    对于实施例1-17，反应方案1描述了一般的合成制备。所有的核磁共振数据都是使用300MHz GE QEPLUS NMR仪测得的。实施例13，6-二氢-5-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基嘧啶。a.4，4-二苯基哌啶盐酸盐。

    将4-哌啶酮一水合物盐酸盐(15.0克，0.0976摩尔)和三氯化铝(130克，0.976摩尔，10.0当量)在无水苯(600毫升)中的混合物搅拌回流4小时。将该混合物冷却至室温，倒入冰(300克)和水(50毫升)中，并过滤。固体用甲苯洗涤并干燥，得到19.2克(72％)米色固体，对其进行光谱测定。b.3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)丙腈。

    向4，4-二苯基哌啶盐酸盐(0.195克，0.712毫摩尔)在乙醇(1.5毫升)中的悬浮液中加入三乙胺(0.25毫升，1.8毫摩尔，2.6当量)，然后加入丙烯腈(0.13毫升，2.01毫摩尔，2.8当量)。在室温和氩气氛下搅拌所得溶液15分钟，然后浓缩。加入水，混合物用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取。合并的有机提取物用硫酸镁干燥，并浓缩，得到170毫克(87％)褐色固体，对其进行光谱测定，而且不需纯化即用于下一步反应中。c.3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)丙胺。

    在室温和氩气氛下，向搅拌着的3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)丙腈(2.00克，6.89毫摩尔)在无水THF(20毫升)中的溶液中加入BH3在THF(1.0M，24.1毫升，24毫摩尔，3.5当量)中的溶液。将该混合物回流4.5小时，然后冷却至室温。加入盐酸水溶液(6N，50毫升)，连续搅拌1小时。通过加入6N氢氧化钠水溶液将该混合物碱化至pH9，用二氯甲烷(3×10毫升)萃取，用硫酸镁干燥并浓缩。残余物经闪式色谱(二氧化硅，乙酸乙酯-甲醇-异丙胺9∶1∶0至4∶1∶0.2)纯化，得到1.35克(66％)褐色固体，对其进行光谱测定。d.2-(4-甲氧基苄基)-2-硫代假脲盐酸盐

    在0℃，用10分钟，向充分搅拌着的硫脲(7.6克，0.1摩尔)在THF(50毫升)中的悬浮液中加入4-甲氧基苄基氯(16克，0.1摩尔)，并将该混合物温热至室温。2小时后，将该混合物加热至65℃，并在此温度保持5小时。将其冷却至室温，用乙醚(200毫升)稀释。将所形成的白色沉淀过滤并干燥(22.5克，96％)；熔点161-163℃。e.2-{(4-硝基苯基)亚甲基}-3-氧代丁酸甲酯。

    将4-硝基苯甲醛(15.1克，0.1摩尔)、乙酰乙酸甲酯(12.773克，0.11摩尔)、哌啶(0.41克，476毫升，4.8摩尔)和乙酸(0.288克，274毫升，4.8摩尔)在2-丙醇(400毫升)中的混合物在室温搅拌48小时。将所形成的白色固体2-{(4-硝基苯基)亚甲基}-3-氧代丁酸甲酯过滤，用2-丙醇(2×50毫升)洗涤并干燥(21.80克，93％)。f.1，6-二氢-5-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)嘧啶。

    将2-{(4-硝基苯基)亚甲基}-3-氧代丁酸甲酯(8.96克，0.04摩尔)、2-(4-甲氧基苄基)-2-硫代假脲盐酸盐(9.28克，0.04摩尔)和乙酸钠(3.28克，0.04摩尔)在DMF(100毫升)中的混合物在70-75℃加热搅拌4.5小时。将该混合物冷却，倒入冰水(300毫升)中，用乙酸乙酯(2×400毫升)萃取。合并的乙酸乙酯提取液用10％碳酸氢钠溶液(2×60毫升)、盐水(100毫升)洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，粗产物在硅胶上经闪式柱色谱纯化，用10％至30％乙酸乙酯的己烷溶液作为梯度洗脱剂，得到油状产物，将该产物与乙酸乙酯/己烷一起研制，得到黄色固体(11.4克，66.7％)；

    m.p.138-139℃；1H-NMR(CDCl3)：δ2.15(s，3H)，3.62

    (s，3H)，3.72(s，3H)，4.05，5.78(s，d，J＝3Hz，1

    H)，4.08，4.20(AB q，J＝12.5Hz，2H)，4.21，6.40(s，

    d，J＝3Hz，1H)，6.66(2d，J＝8.5Hz，2H)，7.08(2

    d，J＝8.5Hz，2H)，7.37(2d，J＝8.8Hz，2H)，8.7

    (2d，J＝8.8Hz，2H)；C21H21N3O5S的分析，计算值：C，59.00；H，4.95；N，9.83。实测值：C，59.02；H，4.93；N，9.77。g.1，6-二氢-5-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。

    在0-5℃，用5分钟，向充分搅拌着的1，6-二氢-5-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)嘧啶(4.5克，0.0105摩尔)、碳酸氢钠(3.69克，0.044摩尔)、二氯甲烷(200毫升)和水(50毫升)的混合物中加入氯甲酸4-硝基苯酯(2.4克，0.0119摩尔)，并将该混合物温热至室温。10小时后，反应混合物的TLC分析表明存在少量的原料嘧啶，因此，加入更多的氯甲酸4-硝基苯酯(0.65克，0.0032摩尔)，继续搅拌4小时。分离两层，二氯甲烷层用饱和碳酸氢钠水溶液(3×50毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发溶剂。残余物从二氯甲烷和己烷中重结晶，得到白色结晶产物(5.5克，88.4％)；熔点156-157℃；

    1H-NMR(CDCl3)：δ2.53(s，3H)，3.70(s，3

    H)，3.81(s，3H)，4.06，4.36(AB q，J＝13.5Hz，2H)，

    6.30(s，1H)，6.78(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝

    8.5Hz，2H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，7.32(d，J＝

    8.8 Hz，2H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，8.25(d，J＝

    8.8Hz，2H)；C28H24N4O9S的分析，计算值：C，56.75；H，4.08；N，9.45。实测值：C，56.49；H，4.28；N，9.25。h.1，6-二氢-5-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基嘧啶。

    在室温和氩气氛下，向搅拌着的1，6-二氢-5-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(0.592克，1毫摩尔)在无水THF(10毫升)中的溶液中加入3-[4，4-二苯基哌啶-1-基]丙胺(0.441克，1.5毫摩尔，1.5当量)在THF(5毫升)中的溶液，并连续搅拌1小时。从反应混合物中蒸发溶剂，将残余物再溶解于二氯甲烷(50毫升)中，用5％碳酸氢钠(3×25毫升)、盐水(50毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物在硅胶上经闪式色谱纯化，用10％甲醇的乙酸乙酯溶液作洗脱剂，得到油状的所需产物，该产物与己烷和几滴乙酸乙酯一起研制，得到白色粉末(0.32克，43％)；m.p.79-80℃；1H-NMR

    (CDCl3)：δ1.61-1.82(m，4H)，2.27(s，3H)，2.30-2.51

    (m，8H)，3.19-3.36(m，1H)，3.42-3.60(m，1H)，3.68

    (s，3H)，3.76(s，3H)，3.95，4.22(AB q，J＝13.6Hz，

    2H)，6.16(s，1H)，6.70(d，J＝8.6Hz，2H)，7.04

    (d，J＝8.6Hz，2H)，7.11-7.29(m，12H)，7.68(br t，

    1H，NH)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H)；C42H45N5O6S.0.33 CH2Cl2的分析，计算值：C，65.52；H，5.93；N，9.03。实测值：C，65.52；H，6.01；N，9.20。实施例21，6-二氢-5-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[3-(4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基嘧啶。a.3-(4-苯基哌啶-1-基)丙腈。

    向4-苯基哌啶(3.0克，18毫摩尔)在乙醇(40毫升)中的溶液中加入丙烯腈(3.1毫升，44毫摩尔，2.5当量)，并在室温搅拌该混合物1.5小时。除去挥发性物质，得到3.8克纯产物(棕色油，99％)，对其进行光谱测定。b.3-(4-苯基哌啶-1-基)丙胺。

    在室温和氩气氛下，向3-(4-苯基哌啶-1-基)丙腈(5.1克，24毫摩尔)在无水THF(20毫升)中的溶液中加入BH3在THF(1.0M，83毫升，83毫摩尔，3.5当量)中的溶液。将该混合物回流4.5小时，然后冷却至室温。加入盐酸水溶液(6N，130毫升)，并在50-70℃连续搅拌2小时。通过加入6N氢氧化钠水溶液将该混合物碱化至pH9，用乙酸乙酯(100毫升)和二氯甲烷(3×100毫升)萃取。合并的有机提取液用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(20毫升)中，用在乙醚中的盐酸(1.0M，50毫升)处理。除去溶剂，加入乙醚(250毫升)，将该混合物过滤，滤饼用乙醚洗涤。向所得白色固体中加入水(60毫升)，用1N氢氧化钠调节pH为10-11，水相用二氯甲烷(3×50毫升)萃取。合并的提取液用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到4.5克(87％)纯产物(淡棕色固体)，对其进行光谱测定。c.1，6-二氢-5-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[3-(4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基嘧啶。

    采用与实施例1所述类似的条件，由1，6-二氢-5-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(0.77克，1.3毫摩尔)、3-[4-苯基哌啶-1-基]丙胺(0.34克，1.56毫摩尔，1.2当量)制备标题化合物，并进行纯化(0.63克，72％)；                            m.p.123-124℃；1H-NMR

    (CDCl3)：δ1.65-2.10(m，8H)，2.41(s，3H)，2.41-2.55

    (m，3H)，2.99-3.06(m，2H)，3.2-3.35(m，1H)，3.45-

    3.60(m，1H)，3.67(s，3H)，3.75(s，3H)，4.10，4.33

    (AB q，J＝13.6Hz，2H)，6.19(s，1H)，6.71(d，J＝

    8.6 Hz，2H)  7.09(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20-7.34(m，

    7H)，7.97(br t，1H，NH)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H)；C36H41N5O6S.0.25CH2Cl2的分析，计算值：C，62.82；H，6.04；N，10.11。实测值：C，62.54；H，6.13；N，10.03。实施例31-{N-[3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，6-二氢-5-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)嘧啶。a.3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙胺。

    将4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐(5.01克，22.5毫摩尔)加入水(100毫升)中，并通过加入6N氢氧化钠水溶液将该溶液碱化至pH 10-11。用二氯甲烷(3×100毫升)萃取该混合物。合并的有机提取液用硫酸镁干燥并浓缩。向残余物中加入3-溴丙胺氢溴酸盐(4.92克，22.5毫摩尔)、无水碳酸钾(3.42克，24.8毫摩尔1.10当量)和1，4-二噁烷(100毫升)。在使用硫酸钙干燥管干燥条件下，将该混合物搅拌回流24小时。蒸发溶剂，残余物经闪式色谱(二氧化硅，氯仿/甲醇/2MNH3的甲醇溶液(100∶8∶4至100∶20∶8))，得到3.23克(59％)无色油，对其进行光谱测定。b.1-{N-[3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，6-二氢-5-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)嘧啶。

    采用与实施例1所述类似的条件，由1，6-二氢-5-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(0.592克，1毫摩尔)、3-[4-氰基-4-苯基哌啶-1-基]丙胺(0.292克，1.2毫摩尔，1.2当量)制备标题化合物，并进行纯化(0.445克，64％)；

                                  m.p.143-144℃；1H-NMR

    (CDCl3)：δ1.70-1.86(m，2H)，2.02-2.09(m，4H)，2.38

    (s，3H)，2.41-2.56(m，4H)，2.95-3.02(m，2H)，3.24-

    3.40(m，1H)，3.42-3.58(m，1H)，3.68(s，3H)，3.76

    (s，3H)，4.08，4.23(AB q，J＝13.5Hz，2H)，6.23(s，

    1H)，6.72(d，J＝8.6Hz，2H)，6.94(br t，1H，NH)，

    7.08(d，J＝8.6Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，

    7.33-7.49(m，5H)，7.94(d，J＝8.8Hz，2H)；C37H40N6O6S的分析，计算值：C，63.78；H，5.79；N，12.06。实测值：C，63.86；H，5.90；N，11.92。实施例41，6-二氢-5-甲氧羰基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)嘧啶。a.4-甲氧羰基-4-苯基哌啶。

    向搅拌着的硫酸(16毫升)在甲醇(400毫升)中的溶液中加入4-苯基-4-哌啶甲酸4-甲基苯磺酸酯(37.7克，0.1摩尔)，并将该混合物搅拌回流8小时。减压蒸发掉过量的甲醇，将残余物倒入冰和6N氢氧化钠的混合物中。通过加入更多的6N氢氧化钠将pH调至10-11，并用二氯甲烷(3×150毫升)萃取。合并的二氯甲烷提取液用硫酸镁干燥并蒸发溶剂，得到粘稠油状的所需产物。该产物(20.2克，92％)不需进一步纯化即使用。b.3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙胺。

    将4-甲氧羰基-4-苯基哌啶(8.5克，0.039毫摩尔)、3-溴丙胺氢溴酸盐(12.7克，0.058摩尔)、碳酸钾(13.475克，0.0957摩尔)和KI(3.24克，0.0195摩尔)在1，4-二噁烷(200毫升)中的混合物搅拌并回流24小时。减压蒸发二噁烷，残余物用冰冷却的6N氢氧化钠(400毫升)处理，用二氯甲烷(4×120毫升)萃取。从合并的干燥(碳酸钾)提取液中蒸发溶剂，残余物在硅胶上经柱色谱纯化，用氯仿/甲醇/2MNH3的甲醇溶液(20∶2∶1)洗脱，得到粘稠油状的产物(7.8克，72％)。c.1，6-二氢-5-甲氧羰基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)嘧啶。

    采用与实施例1所述类似的条件，由1，6-二氢-5-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(1.0克，1.69毫摩尔)、3-[4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基]丙胺(0.56克，2.03毫摩尔，1.2当量)制备标题化合物，并进行纯化(1.085克，88％)；

     m.p.140-141℃；1H-NMR

    (C-DCl3)：δ1.62-1.74(m，2H)，1.82-2.18(m，4H)，2.21

    (s，3H)，2.35-2.58(m，4H)，2.75-2.89(m，2H)，3.18-

    3.30(m，1H)，3.42-3.58(m，1H)，3.61(s，3H)，3.66

    (s，3H)，3.75(s，3H)，3.91，4.15(AB q，J＝13.6Hz，

    2H)，6.14(s，1H)，6.69(d，J＝8.6Hz，2H)，7.02

    (d，J＝8.6Hz，2H)，7.20-7.37(m，7H)，7.56(brt，

    1H，NH)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)；C38H43N5O8S的分析，计算值：C，62.54；H，5.94；N，9.60。实测值：C，62.41；H，6.06；N，9.34。实施例55-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氢-2-硫代嘧啶。

    在5℃和氩气氛下，向搅拌着的1，6-二氢-6-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基嘧啶(0.14克，0.187毫摩尔)和乙硫醇(0.5毫升)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中加入TFA(0.5毫升)，并将该混合物温热至室温。3小时后，完全蒸发溶剂，将残余物再溶解于乙酸乙酯(10毫升)中，用5％碳酸氢钠(5×1毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物经柱色谱纯化，用1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯作梯度洗脱剂。从己烷与乙酸乙酯中结晶出油状产物(0.096克，82％)；

    m.p.130-131℃；1H-NMR(CDCl3)：δ1.65-

    1.80(m，2H)，2.31(s，3H)，2.31-2.49(m，10H)，

    3.25-3.55(m，2H)，3.76(s，3H)，7.01(s，1H)，7.09-

    7.29(m，6H)，7.41(d，J＝8.2Hz，2H)，8.11(d，J＝

    8.8Hz，2H)，9.76(br t，1H，NH)；C34H37N5O6S.0.3H2O的分析，计算值：C，64.50；H，5.89；N，11.06。实测值：C，64.45；H，6.05；N，10.87。实施例65-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氢-2-硫代嘧啶。

    采用实施例5所述的方法，并且通过闪式柱色谱纯化，由1，6-二氢-3-{N-[3-(4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-6-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-6-(4-硝基苯基)-4-甲基嘧啶(0.15克，0.223毫摩尔)得到标题化合物(0.102克，83％)；

                                       m.p.134-135℃；

    1H-NMR(CDCl3)：δ1.72-1.94(m，4H)，1.96-2.11(m，2

    H)，2.36(s，3H)，3.0-3.09(m，2H)，3.32-3.49(m，2

    H)，3.76(s，3H)，7.06(s，1H)，7.17-7.30(m，6H)，

    7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，8.11(d，J＝8.8Hz，2H)，

    9.80(br t，1H，NH)；C28H33N5O5S的分析，计算值：C，60.96；H，6.03；N，12.70。实测值：C，60.63；H，5.78；N，12.55。实施例71-{N-[3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧基羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1，2，3，6-四氢-2-硫代嘧啶。

    采用实施例5所述的方法，并且通过闪式柱色谱纯化，由1-{N-[3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，6-二氢-6-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-6-(4-硝基苯基)-4-甲基嘧啶(0.15克，0.215毫摩尔)得到标题化合物(0.118克，95％)；

    m.p.137-138℃；1H-NMR(CDCl3)：δ1.69-1.85(m，2H)，

    2.07-2.20(m，4H)，2.37(s，3H)，2.37-2.60(m，4H)，

    2.96-3.06(m，2H)，3.31-3.86(m，2H)，3.76(s，3H)，

    7.09(s，1H)，7.31-7.49(m，7H)，7.92(br s，1H，

    NH)，8.12(d，J＝8.8Hz，2H)，9.84(br t，1H，NH)；C29H32N6O5S的分析，计算值：C，60.53；H，5.74；N，14.49。实测值：C，60.53；H，5.74；N，14.48。实施例85-甲氧羰基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1，2，3，6-四氢-2-硫代嘧啶。

    采用实施例5所述的方法，并且通过闪式柱色谱纯化，由1，6-二氢-6-甲氧羰基-3-{N-[4-甲氧羰基-苯基-哌啶-1-基]丙基}甲酰氨基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-6-(4-硝基苯基)-4-甲基嘧啶(0.730克，1毫摩尔)得到标题化合物(0.57克，94％)；

                            m.p.135-

    136℃；1H-NMR(CDCl3)：δ1.62-2.13(m，6H)，2.32(s，

    3H)，2.33-2.39(m，4H)，2.76-2.84(m，2H)，3.34-3.43

    (m，2H)，3.61(s，3H)，3.75(s，3H)，7.04(s，1H)，

    7.21-7.35(m，5H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.82(br

    s，1H，NH)，8.10(d，J＝8.9Hz，2H)，9.76(br t，1

    H，NH)；C30H35N5O7S的分析，计算值：C，59.10；H，5.79；N，11.49。实测值：C，59.08；H，5.91；N，11.31。实施例91-{N-[3-(4-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1，2，3，6-四氢-2-硫代嘧啶。a.4-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哌啶。

    向三氯化铝(18.8克，0.141摩尔，5.00当量)在无水苯甲醚(100毫升)中的悬浮液中加入4-羟基-4-苯基哌啶(5.00克，28.2毫摩尔)。在室温搅拌该混合物1小时，然后加热至50℃，保持3.5小时。将其冷却至室温并小心地倒入冰水中，通过加入6N氢氧化钠水溶液将该混合物碱化至pH11，并用乙酸乙酯(3×75毫升)萃取。将合并的有机提取液上闪式色谱柱，用二氯甲烷/0.67M NH3的甲醇(4∶1)溶液洗脱，得到1.683克(22％)淡黄色油，对该产物进行光谱测定。b.3-[4-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哌啶-1-基]丙腈。

    在0℃，向4-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哌啶(1.68克，6.28毫摩尔)在乙醇(20毫升)中的溶液中加入丙烯腈(1.03毫升，15.7毫摩尔，2.50当量)，并在室温搅拌所得溶液1.5小时。除去溶剂后，残余物经闪式色谱纯化(二氧化硅，乙酸乙酯-三氯甲烷1∶3)，得到1.41克(70％)无色油，对其进行光谱测定。c.3-[4-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哌啶-1-基]丙胺。

    在室温和氩气氛下，向搅拌着的3-[4-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哌啶-1-基]丙腈(1.41克，4.40毫摩尔)在无水THF(10毫升)中的溶液中加入BH3在THF中的溶液(1.0M，11.0毫升，2.5当量)。将该混合物回流4.5小时，然后冷却至室温。加入盐酸水溶液(6N，15毫升)，并在55-60℃继续搅拌2小时。通过加入6N氢氧化钠水溶液使该混合物碱化至pH9，用二氯甲烷(3×75毫升)萃取。合并的有机溶液用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(10毫升)中，用在乙醚中的盐酸(1.0M，9.0毫升，2.0当量)处理。除去溶剂，加入乙醚(30毫升)，将该混合物过滤，滤饼用乙醚(2×10毫升)洗涤。向所得白色固体中加入水(20毫升)，用1N氢氧化钠调节pH至10，并用二氯甲烷(3×40毫升)萃取水相。合并的有机提取液用硫酸镁干燥并浓缩，得到610毫克(43％)白色固体，对其进行光谱测定。d.1-{N-[3-(4-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1，2，3，6-四氢-2-硫代嘧啶。

    在室温和氩气氛下，向搅拌着的1，6-二氢-5-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-[N-(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(0.592克，1毫摩尔)和碳酸钾(0.276克，2毫摩尔)在无水THF(10毫升)中的混合物中加入3-[4-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哌啶-1-基]丙胺(0.390克，1.2毫摩尔，1.2当量)在THF(10毫升)中的溶液，并继续搅拌1小时。从反应混合物中蒸发溶剂，并将残余物再溶解于二氯甲烷(50毫升)中，用5％碳酸氢钠(3×25毫升)、盐水(50毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。将二氯甲烷溶液过滤并冷却至5℃。向该溶液中加入乙硫醇(0.5毫升)和TFA(0.5毫升)，搅拌该混合物并将其温热至室温。3小时后，完全蒸发溶剂，将残余物再溶解于乙酸乙酯(10毫升)中，用5％碳酸氢钠(5×1毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物经柱色谱纯化，用1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯作梯度洗脱剂。从己烷与乙酸乙酯中结晶出油状产物(0.41克，62％)；

                 m.p.120-121℃；1H-NMR(CDCl3)：δ1.60-

    1.80(m，2H)，2.31(s，3H)，2.31-2.51(m，8H)，3.32-

    3.43(m，2H)，3.75(s，3H)，3.76(s，3H)，6.77(d，

    J＝8.8Hz，2H)，7.02(s，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，

    2H)，7.20-7.27(m，6H)，7.41(d，J＝8.6Hz，2H)，

    8.11(d，J＝8.8Hz，2H)，9.76(br t，1H，NH)；C35H39N5O6S的分析，计算值：C，63.91；H，5.98；N，10.65。实测值：C，64.19；H，6.22；N，10.36。实施例10a.4-乙氧羰基-4-苯基哌啶。

    向搅拌着的硫酸(1.62克，16.56毫摩尔)在乙醇(200毫升)中的溶液中加入4-苯基-4-哌啶甲酸4-甲基苯磺酸酯(25克，66.23毫摩尔)，并将该混合物搅拌回流12小时。减压蒸发过量的乙醇，将残余物倒入冰和6N氢氧化钠的混合物中。通过加入更多的6N氢氧化钠将pH调节至10-11，并用二氯甲烷(3×100毫升)萃取。合并的二氯甲烷提取液用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到所需的无色粘稠油状的产物，1H-NMR表明其为纯品(14.68克，95％)，该产物不需进一步纯化即可使用。b.3-(4-乙氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙胺。

    将4-乙氧羰基-4-苯基哌啶(30.5克，0.131摩尔)、三溴丙胺氢溴酸盐(42.93克，0.196摩尔)、碳酸钾(36.14克，0.241摩尔)和碘化钾(10.8克，0.065摩尔)在1，4-二噁烷(500毫升)中的混合物搅拌回流24小时。减压蒸发二噁烷，残余物用冰冷却的6N氢氧化钠(400毫升)处理，并用二氯甲烷(4×1 20毫升)萃取。从合并的、用碳酸钾干燥的二氯甲烷提取液中蒸发溶剂，残余物在硅胶上用氯仿/甲醇/在甲醇中的2M NH3(20∶2∶1)作洗脱剂经柱色谱纯化，得到粘稠油状的产物(24.2克，83.3％)。c.1-{N-[3-(4-乙氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1，2，3，6-四氢-2-硫代嘧啶。

    采用实施例10所述的方法，并通过闪式柱色谱纯化，由1，6-二氢-5-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(0.592克，1毫摩尔)、碳酸钾(0.276克，2毫摩尔)、3-[4-乙氧羰基-4-苯基哌啶-1-基]丙胺(0.350克，1.2毫摩尔，1.2当量)、乙硫醇(0.5毫升)和TFA(0.5毫升)制备标题化合物(0.295克，47％)；

                     m.p.125-126℃；

    1H-NMR(CDCl3)：δ1.13(t，J＝7Hz，3H)，1.62-1.80(m，

    2H)，1.87-2.0(m，2H)，2.06-2.18(m，2H)，2.31(s，

    3H)，2.34-2.39(m，2H)，2.50-2.55(m，2H)，2.79-2.83

    (m，2H)，3.30-3.51(m，2H)，3.74(s，3H)，4.07(q，

    J＝7Hz，2H)，7.03(s，1H)，7.18-7.36(m，6H)，7.40

    (d，J＝8.8Hz，2H)，8.08(d，J＝8.8Hz，2H)，9.78

    (br t，1H，NH)；C31H37N5O7S的分析，计算值：C，59.70；H，5.98；N，11.23。实测值：C，59.55；H，5.99；N，11.43。实施例111，6-二氢-1-{N-[3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)嘧啶。

    在室温和氩气氛下，向搅拌着的1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(0.940克，2毫摩尔)和碳酸钾(0.552克，4毫摩尔)在无水THF(20毫升)中的混合物中加入3-[4，4-二苯基哌啶-1-基]丙胺(0.882克，3毫摩尔，1.5当量)在THF(5毫升)中的溶液，并继续搅拌1小时。从反应混合物中蒸发溶剂，并将残余物再溶解于二氯甲烷(50毫升)中，用5％碳酸氢钠(3×25毫升)、盐水(50毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物在硅胶上经闪式色谱纯化，用10％甲醇的乙酸乙酯溶液作洗脱剂，得到油状的所需产物，该产物与己烷和几滴乙酸乙酯一起研制变成白色粉末(1.10克，88％)；

                         m.p.95-96

    ℃；1H-NMR(CDCl3)：δ1.61-1.71(m，2H)，2.26-2.33(m，

    2H)，2.38(s，3H)，2.39-2.50(m，8H)，3.20-3.41(m，

    2H)，3.65(s，3H)，3.89(s，3H)，6.65(s，1H)，6.84

    (br t，1H，NH)，7.08-7.29(m，10H)，7.40(d，J＝8.7

    Hz，2H)，8.03(d，J＝8.6Hz，2H)；C35H39N5O6.0.75CH2Cl2的分析，计算值：C，62.28；H，5.92；N，10.16。实测值：C，62.23；H，5.76；N，10.12。实施例125-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶。a.1，6-二氢-5-甲氧羰基-2-甲氧基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)嘧啶。

    将2-{(4-硝基苯基)亚甲基}-3-氧代丁酸甲酯(12.46克，0.05摩尔)、硫酸氢O-甲基异脲(10.32克，0.06摩尔)和乙酸钠(9.84克，0.06摩尔)在DMF(50毫升)中的混合物在70-75℃搅拌加热4小时。将该混合物冷却并倒入冰水(300毫升)中。过滤所形成的沉淀，用水洗涤并干燥。粗产物在硅胶上经闪式柱色谱纯化，用10％-30％乙酸乙酯的己烷溶液作梯度洗脱剂(9.8克，64％)。产物的1H-NMR分析表明其为胺/亚胺的19∶1互变异构体混合物，该产物直接用于下一步骤。

               1H-NMR(CDCl3)：δ2.32，2.38(2s，3H)，

    3.59，3.70(2s，3H)，3.70，3.85(2s，3H)，5.40，

    5.66(s，d，J＝3Hz，1H)，5.50，6.08(s，d，J＝3Hz，

    1H)，7.43，7.45(2d，J＝9Hz，2H)，8.10，8.11(2d，

    J＝9Hz，2H).b.1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。

    在0-5℃，用5分钟，向充分搅拌着的1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)嘧啶(5.7克，0.0187摩尔)、碳酸氢钠(6.27克，0.074摩尔)、二氯甲烷(200毫升)和水(50毫升)的混合物中加入氯甲酸4-硝基苯酯(3.76克，0.0186摩尔)，并使该混合物温热至室温。10小时后，反应混合物的TLC分析表明存在少量原料嘧啶，因此，加入更多的氯甲酸4-硝基苯酯(0.65克，0.0032摩尔)，并继续搅拌4小时。分离两层，二氯甲烷层用饱和碳酸氢钠水溶液(3×50毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发溶剂。残余物从二氯甲烷和己烷中重结晶，得到白色结晶状的产物(12.8克，89％)；

                                        1H-NMR(CDCl3)：

    δ2.48(s，3H)，3.69(s，3H)，3.94(s，3H)，6.34(s，

    1H)，7.36(d，J＝9.1Hz，2H)，7.46(d，J＝8.7Hz，

    2H)，8.14(d，J＝8.7Hz，2H)，8.26(d，J＝9.1Hz，

    2H)；m.p.168-169℃.C21H18N4O9的分析，计算值：C，53.62；H，3.86；N，11.91。实测值：C，53.69；H，3.92；N，11.85。c.5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶。

    在5℃和氩气氛下，向搅拌着的1，6-二氢-2-甲氧基-6-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基嘧啶(0.208克，0.33毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液中加入3N盐酸(6毫升)，并使该混合物温热至室温。2小时后，完全蒸发溶剂，残余物用40毫升10％碳酸氢钠处理，产物用二氯甲烷(2×15毫升)萃取，并用硫酸镁干燥合并的提取液。蒸发溶剂，残余物从己烷和乙酸乙酯中结晶(0.20克，97％)；

                  m.p.197-198℃；1H-NMR(CDCl3)：δ1.63-

    1.67(m，2H)，2.23-2.28(m，2H)，2.34(s，3H)，2.37-

    2.42(m，8H)，3.20-3.41(m，2H)，3.69(s，3H)，6.75

    (s，1H)，7.08-7.26(m，11H)，7.46(d，J＝8.7Hz，2

    H)，8.08(d，J＝8.7Hz，2H)，8.77(br t，1H，NH)；C34H37N5O6的分析，计算值：C，66.76；H，6.10；N，11.45。实测值：C，66.48；H，5.97；N，11.25。实施例131-{N-[3-(4-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶。

    在室温和氩气氛下，向搅拌着的1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(0.47克，1毫摩尔)和碳酸钾(0.552克，4毫摩尔)在无水THF(10毫升)中的混合物中加入3-[4-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哌啶-1-基]丙胺(0.390克，1.2毫摩尔，1.2当量)在THF(10毫升)中的溶液，并继续搅拌2小时。过滤除去固体，并将溶液冷却至0-5℃。向该溶液中加入6N盐酸(2毫升)并继续搅拌。3小时后，完全蒸发溶剂，残余物再溶解于二氯甲烷(20毫升)中，用10％碳酸氢钠(2×10毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物经柱色谱纯化，用1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯作梯度洗脱剂。所得油状产物从己烷和乙酸乙酯中结晶(0.55克，86％)；

                                       m.p.100-102℃；

    1H-NMR(CDCl3)：δ1.65-1.80(m，2H)，2.26-2.31(m，2

    H)，2.35(s，3H)，2.39-2.44(m，6H)，3.18-3.40(m，2

    H)，3.69(s，3H)，3.73(s，3H)，6.75(s，1H)，7.60

    (d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(br s，1H，NH)，7.10(d，J

    ＝8.7Hz，2H)，7.18-7.26(m，5H)，7.46(d，J＝8.6

    Hz，2H)，8.08(d，J＝8.6Hz，2H)，8.78(br t，1H，

    NH)；C35H39N5O7.0.12CH2Cl2.0.12 EtOAc的分析，计算值：C，64.54；H，6.12；N，10.57。实测值：C，64.44；H，6.12；N，10.28。实施例141-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶(反应方案2)。

    在室温和氩气氛下，向搅拌着的1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(0.47克，1毫摩尔)和碳酸钾(0.276克，2毫摩尔)在无水THF(10毫升)中的混合物中加入3-[4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基]丙胺(0.332克，1.2毫摩尔，1.2当量)在THF(10毫升)中的溶液，并继续搅拌2小时。过滤除去固体，并将溶液冷却至0-5℃。向该溶液中加入6N盐酸(2毫升)并继续搅拌。3小时后，完全蒸发溶剂，残余物再溶解于二氯甲烷(20毫升)中，用10％碳酸氢钠(2×10毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物经柱色谱纯化，用1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯作梯度洗脱剂。所得油状产物从己烷和乙酸乙酯中结晶(0.55克，86％)；

                 m.p.180-181℃；1H-NMR(CDCl3)：δ1.60-

    1.80(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，2.03-2.10(m，2H)，

    2.28-2.33(m，2H)，2.35(s，3H)，2.48-2.50(m，2H)，

    3.20-3.40(m，2H)，3.60(s，3H)，3.68(s，3H)，6.75

    (s，1H)，7.20-7.34(m，6H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2

    H)，8.07(d，J＝8.8Hz，2H)，8.78(br t，1H，NH)；C30H35N508的分析，计算值：C，60.70；H，5.94；N，11.80。实测值：C，60.71；H，5.99；N，11.43。实施例14a & 14b(+)-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶，和(-)-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶。(反应方案3)a.(-)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基嘧啶和(+)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基嘧啶。

    在室温和氩气氛下，向搅拌着的(±)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(2.66克，5.6毫摩尔)在无水THF(80毫升)中的溶液中加入(S)-(-)-α-甲基苄胺(0.82克，6.78毫摩尔，1.2当量)在THF(5毫升)中的溶液，并继续搅拌6小时。从反应混合物中蒸发溶剂，将残余物再溶解于二氯甲烷(50毫升)中，用5％碳酸氢钠(3×25毫升)和盐水(50毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物在硅胶上经闪式色谱纯化，用5％-30％乙酸乙酯的己烷溶液作梯度洗脱剂。洗脱出的第一个主要产物是(-)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基嘧啶，并将该化合物从异丙醚中结晶(0.85克，33.6％)；

                                                    m.p.

    119-120℃；[α]D＝-329.32(CH2Cl2，10.3g/100mL)；1H-

    NMR(CDCl3)：δ1.47(d，J＝7Hz，3H)，2.40(s，3H)，

    3.61(s，3H)，3.95(s，3H)，4.96(quint，J＝6.5Hz，

    2H)，6.66(s，1H)，6.82(d，J＝6.8Hz，1H，NH)，

    7.22-7.36(m，5H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，8.09(d，

    J＝8.6Hz，2H)；C23H24N4O6的分析，计算值：C，61.06；H，5.35；N，12.38。实测值：C，60.85；H，5.13；N，12.42。洗脱出的第二个主要化合物是(+)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基嘧啶，并将该化合物从异丙醚中结晶(0.92克，36.4％)；

                                      m.p.138-140℃；[α]D

    ＝+171.81(CH2Cl2，11.31 g/100mL)；1H-NMR(CDCl3)：δ1.47

    (d，J＝7Hz，3H)，2.42(s，3H)，3.644(s，3H)，

    3.917(s，3H)，4.989(quint，J＝6.5Hz，2H)，6.70

    (s，1H)，6.81(d，J＝6.8Hz，1H，NH)，7.22-7.35(m，

    5H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，8.04(d，J＝8.6Hz，

    2H)；C23H24N4O6的分析，计算值：C，61.06；H，5.35；N，12.38。实测值：C，60.95；H，5.20；N，12.38。b.(+)-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶。

    将(+)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基嘧啶(0.226克，0.5毫摩尔)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(0.076克，0.5毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液搅拌回流4小时，并蒸发溶剂。产物经柱色谱纯化，用30％乙酸乙酯的己烷溶液作洗脱剂。结果发现该产物为胺-亚胺互变异构体的混合物(0.120克，78.7％)；[α]D＝+14.5(二氯甲烷，6克/100毫升)。

    在0-5℃，用5分钟，向充分搅拌着的(+)-1，6-二氢-5-甲氧羰基-2-甲氧基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)嘧啶(0.12克，0.393毫摩尔)和吡啶(0.5毫升)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(0.095克，0.472毫摩尔)，并使该混合物温热至室温。2小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10毫升)并继续搅拌30分钟。分离两层，二氯甲烷层用饱和碳酸氢钠水溶液(3×5毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。将残余物再溶解于THF(10毫升)中，并与碳酸钾(0.11克，0.8毫摩尔)混合。向其中加入3-[4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基]丙胺(0.138克，0.5毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液，并搅拌该混合物2小时。过滤除去固体，将溶液冷却至0-5℃。向其中加入6N盐酸(0.5毫升)并继续搅拌。3小时后，完全蒸发溶剂，将残余物再溶解于二氯甲烷(20毫升)中，用10％碳酸氢钠(4×5毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物经柱色谱纯化，用1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯作梯度洗脱剂。从己烷和乙酸乙酯中结晶出油状产物(0.19克，82％)；

                                      m.p.138-140℃；

    [α]D＝+108(CH2Cl2，6.65g/100mL)；1H-NMR(CDCl3)：δ

    1.60-1.80(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，2.03-2.10(m，

    2H)，2.28-2.33(m，2H)，2.35(s，3H)，2.48-2.50(m，

    2H)，3.20-3.40(m，2H)，3.60(s，3H)，3.68(s，3H)，

    6.75(s，1H)，7.20-7.34(m，5H)，7.46(d，J＝8.8Hz，

    2H)，7.60(br s，1H，NH)，8.07(d，J＝8.8Hz，2H)，

    8.78(br t， 1H，NH)；C30H35N5O8.0.2CH2Cl2.0.2 EtOAc的分析，计算值：C，59.27；H，5.94；N，11.15。实测值：C，59.07；H，5.76；N，10.99。c.(-)-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶。

    将(-)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基嘧啶(0.35克，0.774毫摩尔)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(0.117克，0.774毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液搅拌回流8小时，并蒸发溶剂。产物经柱色谱纯化，用30％乙酸乙酯的己烷溶液作洗脱剂。结果发现该产物，(-)-1，6-二氢-5-甲氧羰基-2-甲氧基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)嘧啶为胺-亚胺互变异构体的混合物(0.170克，72％)。在0-5℃，用5分钟，向充分搅拌着的(-)-1，6-二氢-5-甲氧羰基-2-甲氧基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)嘧啶(0.152克，0.5毫摩尔)和吡啶(0.5毫升)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(0.121克，0.6毫摩尔)，并使该混合物温热至室温。2小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10毫升)并继续搅拌30分钟。分离两层，二氯甲烷层用饱和碳酸氢钠水溶液(3×5毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。将残余物再溶解于THF(10毫升)中，并与碳酸钾(0.165克，1.2毫摩尔)混合。向其中加入3-[4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基]丙胺(0.166克，0.6毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液，并搅拌该混合物2小时。过滤除去固体，将溶液冷却至0-5℃。向其中加入6N盐酸(0.5毫升)并继续搅拌。3小时后，完全蒸发溶剂，将残余物再溶解于二氯甲烷(20毫升)中，用10％碳酸氢钠(4×5毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物经柱色谱纯化，用1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯作梯度洗脱剂。从己烷和乙酸乙酯中结晶出油状产物(0.19克，64％)；

                                      m.p.138-140℃；

    [α]D＝-106(CH2Cl2，3.95g/l00mL)；1H-NMR(CDCl3)：δ

    1.60-1.80(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，2.03-2.10(m，

    2H)，2.28-2.33(m，2H)，2.35(s，3H)，2.48-2.50(m，

    2H)，3.20-3.40(m，2H)，3.60(s，3H)，3.68(s，3H)，

    6.75(s，1H)，7.20-7.34(m，6H)，7.46(d，J＝8.8Hz，

    2H)，8.07(d，J＝8.8Hz，2H)，8.78(br t，1H，NH)；C30H35N5O8.0.4CH2Cl2的分析，计算值：C，58.18；H，5.75；N，11.16。实测值：C，58.25；H，5.67；N，10.98。实施例151-{N-[3-(4-乙氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶。

    在室温和氩气氛下，向搅拌着的1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(0.235克，0.5毫摩尔)和碳酸钾(0.138克，1毫摩尔)在无水THF(10毫升)中的混合物中加入3-[4-乙氧羰基-4-苯基哌啶-1-基]丙胺(0.174克，0.6毫摩尔，1.2当量)在THF(5毫升)中的溶液，并继续搅拌4.5小时。在该溶液冰却0～5℃时经过滤除去该固体。向该溶液中加入6N盐酸(0.5毫升)并继续搅拌。1小时后，完全蒸发溶剂，残余物再溶解于二氯甲烷(20毫升)中，用1N碳酸氢钠(2×10毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物经柱色谱纯化，用1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯作梯度洗脱剂。所得油状产物从己烷和乙酸乙酯中结晶(0.182克，60％)；

                  m.p.79-80℃；1H-NMR(CDCl3)：δ1.13(t，

    J＝7Hz，3H)，1.62-1.78(m，2H)，1.87-2.0(m，2H)，

    2.06-2.18(m，2H)，2.2-2.31(m，2H)，2.37(s，3H)，

    2.50-2.55(m，2H)，2.72-2.80(m，2H)，3.25-3.40(m，

    2H)，3.68(s，3H)，4.07(q，J＝7Hz，2H)，6.75(s，

    1H)，7.18-7.36(m，6H)，7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，

    8.11(d，J＝8.7Hz，2H)，8.79(br t，1H，NH)；C31H37N5O8.0.5C6H12.1.25H2O的分析，计算值：C，62.71；H，7.06；N，11.55。实测值：C，62.90；H，7.20；N，11.33。实施例165-苄氧羰基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-4-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶。a.2-{(3，4-亚甲基二氧苯基)亚甲基}-3-氧代丁酸苄酯。

    将3，4-亚甲基二氧苯甲醛(15.013克，0.1摩尔)、乙酰乙酸苄酯(20.18克，0.105摩尔)、哌啶(0.41克，476毫升，4.8摩尔)和乙酸(0.288克，274毫升，4.8毫摩尔)在2-丙醇(500毫升)中的混合物在室温搅拌48小时。将所形成的白色固体2-{(3，4-亚甲基二氧苯基)亚甲基}-3-氧代丁酸苄酯过滤，用2-丙醇(2×50毫升)洗涤并干燥(29.84克，92％)。熔点137-138℃。b.5-苄氧羰基-1，6-二氢-2-甲氧基-4-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧苯基)嘧啶。

    将2-{(3，4-亚甲基二氧苯基)亚甲基}-3-氧代丁酸苄酯(16.266克，0.05摩尔)、硫酸氢O-甲基异脲(10.32克，0.06摩尔)和碳酸氢钠(8.4克，0.1摩尔)在乙醇(400毫升)中的混合物在85-90℃搅拌加热48小时。过滤除去固体，从滤液中蒸发乙醇。将残余物再溶解于乙酸乙酯(300毫升)中，用水(2×100毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。粗产物在硅胶上经闪式柱色谱纯化，用10％-30％乙酸乙酯的己烷溶液作梯度洗脱剂，得到粘稠油状的产物(11.8克，62％)。产物的1H-NMR分析表明其为胺/亚胺的1∶1互变异构体混合物，该产物直接用于下一步骤。c.5-苄氧羰基-1，6-二氢-2-甲氧基-4-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。

    在0-5℃，用5分钟，向充分搅拌着的5-苄氧羰基-1，6-二氢-2-甲氧基-4-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧苯基)嘧啶(10.0克，0.0263摩尔)和吡啶(5毫升)在二氯甲烷(500毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(7.56克，0.038摩尔)，并使该混合物温热至室温。16小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)，并继续搅拌30分钟。分离两层，二氯甲烷层用饱和碳酸氢钠水溶液(3×50毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。残余物与异丙醚一起研制，得到白色结晶状的产物(12.8克，89％)；

                                 m.p.146-147℃；1H-NMR

    (CDCl3)：δ2.46(s，3H)，3.93(s，3H)，5.19，5.92(AB

    q，J＝12.6Hz，2H)，5.92(s，2H)，6.22(s，1H)，

    6.68-6.78(m，3H)，7.15-7.29(m，5H)，7.30(d，J＝

    9.1Hz，2H)，8.22(d，J＝9.1Hz，2H)；C28H23N3O9.0.25H2O.0.25CH2Cl2的分析，计算值：C，59.40；H，4.23；N，7.36。实测值：C，59.42；H，4.07；N，7.30。d.5-苄氧羰基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-4-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶。

    在室温和氩气氛下，向搅拌着的5-苄氧羰基-1，6-二氢-2-甲氧基-4-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(1.091克，2毫摩尔)、碳酸钾(0.552克，4毫摩尔)在无水THF(20毫升)中的混合物中加入3-[4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基]丙胺(0.663克，2.4毫摩尔，1.2当量)在THF(10毫升)中的溶液，并继续搅拌2小时。过滤除去固体，将溶液冷却至0-5℃。向其中加入6N盐酸(2毫升)，并继续搅拌。3小时后，完全蒸发溶剂，将残余物再溶解于二氯甲烷(20毫升)中，用10％碳酸氢钠(2×10毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物经柱色谱纯化，用1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯作梯度洗脱剂，得到白色泡沫状纯的产物(0.55克，86％)；

    m.p.100-102℃；1H-NMR(CDCl3)：δ1.64-1.80(m，2H)，

    1.80-1.99(m，2H)，2.0-2.09(m，2H)，2.24-2.29(m，2

    H)，2.33(s，3H)，2.48-2.50(m，2H)，2.76-2.83(m，2

    H)，3.21-3.37(m，2H)，3.60(s，3H)，5.02，5.18(AB

    q，J＝12.5Hz，2H)，5.88(s，2H)，6.61-6.78(m，3

    H)，6.80(s，1H)，7.14-7.39(m，11H)，8.75(br t，1

    H，NH)；C37H40N4O8.0.3H2O的分析，计算值：C，65.92；H，6.07；N，8.31。实测值：C，65.95；H，6.00；N，8.18。实施例175-甲氧羰基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-4-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶。

    在0-5℃，向搅拌着的5-苄氧羰基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-4-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶(0.320克，0.48毫摩尔)在甲醇(20毫升)和甲酸(1毫升)中的溶液中分批加入10％Pd-C(0.26克)，并移去冷浴。以频繁的时间间隔对反应混合物进行的TLC分析表明2小时后反应完全。滤出催化剂，蒸发溶剂，得到1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-4-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-5-甲酸，为白色固体(0.275克，99％)。该产物不需进一步纯化和测定即用于下一步骤。将1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-4-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-5-甲酸(0.2克，0.346毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.382克，2毫摩尔)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(0.488克，4毫摩尔)在甲醇(20毫升)中的混合物搅拌回流5小时，蒸发溶剂。将残余物再溶解于二氯甲烷(15毫升)中，用饱和氯化铵水溶液(3×10毫升)洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到白色粉末状纯的产物(0.202克，99％)；

                             m.p.139-

    141℃；1H-NMR(CDCl3)：δ1.62-1.80(m，2H)，1.95-2.20

    (m，4H)，2.35(s，3H)，2.30-2.55(m，4H)，2.76-2.90

    (m，2H)，3.21-3.40(m，2H)，3.61(s，3H)，3.67(s，

    3H)，5.89(s，2H)，6.61-6.82(m，3H)，6.63(s，1H)，

    7.21-7.35(m，6H)，8.79(br t，1H，NH)；C31H36N4O8.0.3EtOAc的分析，计算值：C，62.47；H，6.25；N，9.05。实测值：C，62.64；H，6.25；N，8.87。实施例185-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-甲氧基-6-(4-硝基苯基)嘧啶。a.3-{(4-硝基苯基)亚甲基}-4-氧代戊酸2-氰基乙酯。

    将丙酰乙酸乙酯(25克，0.173摩尔)和3-羟基丙腈(18.48克，0.26摩尔)的混合物在200-205℃搅拌加热2小时，蒸馏掉所形成的乙醇。对残余物进行高真空蒸馏，收集在0.4mmHg压力下、在120-125℃的馏分，得到丙酰乙酸2-氰基乙酯(21.5克，73.4％)。将4-硝基苯甲醛(14.46克，0.957摩尔)、丙酰乙酸2-氰基乙酯(17.0克，0.1005摩尔)、哌啶(0.41克，476毫升，4.8毫摩尔)和乙酸(0.288克，274毫升，4.8毫摩尔)在2-丙醇(400ml)中的混合物在室温搅拌24小时。滤出白色固体，用2-丙醇(2×50毫升)洗涤，并干燥，得到3-{(4-硝基苯基)亚甲基}-4-氧代戊酸2-氰基乙酯，该产物不需进一步纯化即可使用(产率：28.34克，97％)；熔点98-100℃。b.5-(2-氰基乙氧羰基)-1，6-二氢-2-甲氧基-4-乙基-6-(4-硝基苯基)嘧啶。

    将3-{(4-硝基苯基)亚甲基}-4-氧代戊酸2-氰基乙酯(5.00克，16.54毫摩尔)、硫酸氢0-甲基异脲(3.422克，19.85毫摩尔)和碳酸氢钠(2.78克，33.08摩尔)在乙醇(70毫升)中的混合物在85-90℃搅拌加热5小时。过滤除去固体，从滤液中蒸发乙醇。将残余物再溶解于乙酸乙酯(300毫升)中，用水(2×100毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。粗产物在硅胶上经闪式柱色谱纯化，用氯仿/甲醇(30∶1)作洗脱剂，得到白色固体状的产物(2.95克，50％)。产物的1H-NMR分析表明其为胺/亚胺互变异构体的5∶1混合物，并且该产物直接用于下一步反应。c.5-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。

    在0-5℃，用5分钟，向充分搅拌着的5-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(4-硝基苯基)嘧啶(2.64克，7.36毫摩尔)和吡啶(1.19毫升，14.72毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(1.485克，7.36毫摩尔)，并将该混合物温热至室温。16小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(25毫升)，并继续搅拌30分钟。分离两层，二氯甲烷层用饱和碳酸氢钠水溶液(3×50毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。粗产物在硅胶上经闪式柱色谱纯化，用氯仿/乙酸乙酯(25∶1)作洗脱剂，得到粘稠油状的产物(1.70克，44％)；

            1H-NMR(CDCl3)：δ1.24(t，J＝7Hz，3H)，2.61-

    2.68(m，2H)，2.88-2.92(m，2H)，3.97(s，3H)，4.32

    (t，J＝7Hz，2 H)，6.34(s，1H)，7.37(d，J＝9.2Hz，

    2H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，8.18(d，J＝8.7Hz，

    2H)，8.28(d，J＝9.2Hz，2H).d.5-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-甲氧基-6-(4-硝基苯基)嘧啶。

    在室温和氩气氛下，向搅拌着的5-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(0.940克，2毫摩尔)和碳酸钾(0.552克，4毫摩尔)在无水THF(20毫升)中的混合物中加入3-[4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基]丙胺(0.882克，3毫摩尔，1.5当量)在THF(5毫升)中的溶液，并连续搅拌1小时。从反应混合物中蒸发溶剂，将残余物再溶解于二氯甲烷(50毫升)中，用5％碳酸氢钠(3×25毫升)、盐水(50毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物在硅胶上经闪式色谱纯化，用10％甲醇的乙酸乙酯溶液作洗脱剂，得到油状的所需产物，该产物与己烷和几滴乙酸乙酯一起研制，得到白色粉末(1.71克，80％)；

    m.p.62-63℃；1H-NMR(CDCl3)：δ1.16(t，J＝7.5Hz，3

    H)，1.62-1.78(m，2H)，1.80-1.84(m，2H)，2.06-2.18

    (m，2H)，2.28-2.36(m，2H)，2.50-2.53(m，4H)，2.58-

    2.63(m，2H)，2.70-2.84(m，4H)，3.25-3.40(m，2H)，

    3.61(s，3H)，3.92(s，3H)，4.26(m，2H)，6.66(s，

    1H)，6.82(br t，1H，NH)，7.22-7.33(m，6H)，7.43

    (d，J＝7.8Hz，2H)，8.10(d，J＝7.8Hz，2H)；C34H40N6O8.0.1C6H12.0.5H2O的分析，计算值：C，61.44；H，6.27；N，12.93。实测值：C，61.44；H，6.27；N，12.11。实施例19(+)-5-甲酰氨基-4-乙基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶(反应方案4)。a.3-{(4-硝基苯基)亚甲基}-4-氧代戊酸2-氰基乙酯。

    将丙酰乙酸乙酯(25克，0.173摩尔)和3-羟基丙腈(18.48克，0.26摩尔)的混合物在200-205℃搅拌加热2小时，蒸馏掉所形成的乙醇。对残余物进行高真空蒸馏，收集在0.4mmHg压力下、在120-125℃的馏分，得到丙酰乙酸2-氰基乙酯(21.5克，73.4％)。

    将4-硝基苯甲醛(14.46克，0.957摩尔)、丙酰乙酸2-氰基乙酯(17.0克，0.1005摩尔)、哌啶(0.41克，476毫升，4.8毫摩尔)和乙酸(0.288克，274毫升，4.8毫摩尔)在2-丙醇(400ml)中的混合物在室温搅拌24小时。滤出白色固体，用2-丙醇(2×50毫升)洗涤，并干燥，得到3-{(4-硝基苯基)亚甲基}-4-氧代戊酸2-氰基乙酯，该产物不需进一步纯化即可使用(产率：28.34克，97％)；熔点98-100℃。b.5-(2-氰基乙氧羰基)-1，6-二氢-2-甲氧基-4-乙基-6-(4-硝基苯基)嘧啶。

    将3-{(4-硝基苯基)亚甲基}-4-氧代戊酸2-氰基乙酯(5.00克，16.45毫摩尔)、硫酸氢O-甲基异脲(3.422克，19.85毫摩尔)和碳酸氢钠(2.78克，33.08摩尔)在乙醇(70毫升)中的混合物在85-90℃搅拌加热5小时。过滤除去固体，从滤液中蒸发乙醇。将残余物再溶解于乙酸乙酯(300毫升)中，用水(2×100毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。粗产物在硅胶上经闪式柱色谱纯化，用氯仿/甲醇(30∶1)作洗脱剂，得到白色固体状的产物(2.95克，50％)。产物的1H-NMR分析表明其为胺/亚胺互变异构体的5∶1混合物，并且该产物直接用于下一步反应。c.5-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。

    在0-5℃，用5分钟，向充分搅拌着的5-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(4-硝基苯基)嘧啶(2.64克，7.36毫摩尔)和吡啶(1.19毫升，14.72毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(1.485克，7.36毫摩尔)，并将该混合物温热至室温。16小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(25毫升)，并继续搅拌30分钟。分离两层，二氯甲烷层用饱和碳酸氢钠水溶液(3×50毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。粗产物在硅胶上经闪式柱色谱纯化，用氯仿/乙酸乙酯(25∶1)作洗脱剂，得到粘稠油状的产物(1.70克，44％)；

              1H-NMR(CDCl3)：δ1.24(t，J＝7Hz，3H)，

    2.61-2.68(m，2H)，2.88-2.92(m，2H)，3.97(s，3H)，

    4.32(t，J＝7Hz，2H)，6.34(s，1H)，7.37(d，J＝

    9.2Hz，2H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，8.18(d，J＝

    8.7Hz，2H)，8.28(d，J＝9.2Hz，2H).d.5-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基嘧啶。

    在室温和氩气氛下，向搅拌着的5-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(17.5克，33.43毫摩尔)在无水THF(200毫升)中的溶液中加入(R)-(+)-a-甲基苄胺(4.86克，40.11毫摩尔)，并连续搅拌16小时。从反应混合物中蒸发溶剂，残余物在硅胶上经闪式色谱纯化，用甲苯/乙酸乙酯(20∶3)作洗脱剂。洗脱出的第一个主要产物是(+).5-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基嘧啶，为粘稠的油状(6.11克，36.2％)；

                    [α]D＝+299.5(c＝1.95，CHCl3)；1H-NMR

    (CDCl3)：δ1.18(t，J＝7Hz，3H)，1.47(d，J＝7Hz，

    3H)，2.61(t，2H)，2.7-2.92(m，2H)，3.98(s，3H)，

    4.20-4.32(m，2H)，4.96(quint，J＝6.5Hz，2H)，6.66

    (s，1H)，6.82(d，J＝6.8Hz，1H，NH)，7.22-7.36(m，

    5H)，7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，8.11(d，J＝8.6Hz，

    2H).洗脱出的第二个主要化合物是(-)-5-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基嘧啶，为粘稠的油状(5.92克，35％)；

                   [α]D＝-105.1(c＝3.9，CHCl3)；1H-NMR

    (CDCl3)：δ1.20(t，J＝7Hz，3H)，1.48(d，J＝7Hz，

    3H)，2.62(t，2H)，2.82(q，2H)，3.94(s，3H)，

    4.20-4.32(m，2H)，4.96(quint，J＝6.5Hz，2H)，6.69

    (s，1H)，6.84(d，J＝6.8Hz，1H，NH)，7.22-7.36(m，

    5H)，7.39(d，J＝8.6Hz，2H)，8.06(d，J＝8.6Hz，

    2H).e.(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-1，6-二氢-2-甲氧基-4-乙基-6-(4-硝基苯基)嘧啶。

    在室温向搅拌着的(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基嘧啶(2.62克，5.182毫摩尔)在甲苯(40毫升)中的溶液中加入1，8-二氮杂双环[5，4，0]-十一-7-烯(0.237克，1.55毫摩尔)，并在90℃将所得溶液加热3.5分钟。蒸发溶剂，残余物在硅胶上经闪式柱色谱纯化，用9∶1氯仿/乙酸乙酯作洗脱剂，得到1.32克(71％)(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-1，6-二氢-2-甲氧基-4-乙基-6-(4-硝基苯基)嘧啶；[α]D＝+4.0(c＝3.25，氯仿)。f.(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。

    在0-5℃，用5分钟，向充分搅拌着的5-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(4-硝基苯基)嘧啶(1.62克，4.52毫摩尔)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(0.663克，5.43毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(1.094克，5.43毫摩尔)，并将该混合物温热至室温。3小时后，蒸发溶剂，产物在硅胶上经闪式柱色谱纯化，用氯仿/乙酸乙酯(25∶1)作洗脱剂，得到白色固体的产物(2.25克，95％)；

                               1H-NMR(CDCl3)：δ1.24(t，

    J＝7Hz，3H)，2.61-2.68(m，2H)，2.88-2.92(m，2H)，

    3.97(s，3H)，4.32(t，J＝7Hz，2H)，6.34(s，1H)，

    7.37(d，J＝9.2Hz，2H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，

    8.18(d，J＝8.7Hz，2H)，8.28(d，J＝9.2Hz，2H)；

    [α]D＝+317.2(c＝3.9，CHCl3).g.(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶。

    在室温和氩气氛下，向搅拌着的(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(3.60克，6.878毫摩尔)在无水THF(100毫升)中的混合物中加入3-[4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基]丙胺(2.47克，8.94毫摩尔，1.3当量)在THF(10毫升)中的溶液，并继续搅拌12小时。将该混合物冷却至0℃，加入6N盐酸水溶液(10毫升)。将该混合物温热至室温，并继续搅拌5小时。从反应混合物中蒸发溶剂，残余物在硅胶上经闪式色谱纯化，用乙酸乙酯(800毫升)、然后用氯仿-甲醇-2M氨的甲醇溶液(90/8/4)作洗脱剂，得到白色粉末状所需的产物(4.40克，98.5％)；

                        1H-NMR(CDCl3)：δ1.23(t，J＝

    7.5Hz，3H)，2.0-2.1(m，2H)，2.40-2.95(m，12H)，

    3.25-3.50(m，4H)，3.65(s，3H)，4.27-4.32(m，2H)，

    6.64(s，1H)，7.20-7.33(m，5H)，7.49(d，J＝7.8Hz，

    2H)，8.08(d，J＝7.8Hz，2H)，8.70-8.90(m，2H)；

    [α]D＝+112.1(c＝2.15，CHCl3)；该产物不需进行其他分析即用于下一步骤。h.(+)-5-甲酰氨基-4-乙基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶。

    在0℃，向搅拌着的5-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶(4.40克，6.8毫摩尔)在丙酮(50毫升)中的溶液中滴加氢氧化钠溶液(1N，27.2毫升，4当量)并继续搅拌，直到原料消失(1小时)。减压蒸发该混合物中的大多数丙酮，同时保持温度为0℃，通过加入1N盐酸调节残余物的pH为7.0。滤出所形成的白色沉淀并真空干燥，得到(+)-4-乙基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-5-甲酸(3.59克，89％)。

                                     1H-NMR(CDCl3)：δ

    1.07(t，J＝7.5Hz，3H)，1.55-1.70(m，2H)，1.72-

    1.84(m，2H)，1.84-2.15(m，2H)，2.20-2.40(m，4H)，

    2.70-2.90(m，2H)，3.10-3.40(m，4H)，3.51(s，3H)，

    6.54(s，1H)，7.18-7.38(m，6H)，7.41(d，J＝7.8Hz，

    2H)，8.15(d，J＝7.8Hz，2H)，8.79(br t，1H，NH)，

    10.05(br S，1H，COOH)；该产物不需进行其他分析即用于下一步骤。

    将(+)-4-乙基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-5-甲酸(0.350克，0.59毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.2264克，1.181毫摩尔，2当量)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(0.1443克，1.181毫摩尔，2当量)在无水二氯甲烷中的混合物在室温搅拌2小时。向其中加入40％氨水(0.6毫升)，并继续搅拌12小时。该混合物用100毫升二氯甲烷稀释，并用饱和氯化铵水溶液(3×20毫升)洗涤。从干燥的(硫酸镁)二氯甲烷溶液中蒸发溶剂，残余物在硅胶上经柱色谱纯化，用氯仿-甲醇-2M氨的甲醇溶液(500/16/8)作洗脱剂，得到白色粉末状的所需产物(0.24克，69％)；

                      m.p.107-109℃；1H-NMR(CDCl3)：δ

    1.20(t，J＝7.5Hz，3H)，1.66-1.72(m，2H)，1.79-

    2.00(m，3H)，2.00-2.20(m，2H)，2.29-2.35(m，2H)，

    2.42-2.60(m，2H)，2.62-2.82(m，3H)，3.20-3.40(m，

    2H)，3.60(s，3H)，5.70(br m，2H，NH2)，6.59(s，1

    H)，7.20-7.39(m，6H)，7.52(d，J＝7.8Hz，2H)，8.13

    (d，J＝7.8Hz，2H)，8.82(t，1H)；[α]D＝+115.71(c

    ＝1.4，CHCl3)；C30H36N6O7.0.8H2O的分析，计算值：C，59.36；H，6.24；N，13.84。实测值：C，59.47；H，6.07；N，13.64。实施例20(+)-5-甲酰氨基-6-(3，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶(反应方案5)。a.3-[(3，4-二氟苯基)亚甲基]-4-氧代戊酸苄酯。

    将丙酰乙酸苄酯(36.3克，176毫摩尔)、3，4-二氟苯甲醛(25.0克，176毫摩尔)、哌啶(0.86毫升，9.0毫摩尔)和乙酸(0.49毫升，9.0毫摩尔)的溶液用迪安-斯榻克分水器除水回流5小时。真空除去溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯中。用水(100毫升)洗涤，然后用盐水(100毫升)洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到淡黄色浆(60.2克)。该产物不需进一步纯化即用于下一步骤。b.5-(苄氧羰基)-1，6-二氢-2-甲氧基-4-乙基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶。

    将3-[(3，4-二氟苯基)亚甲基]-4-氧代戊酸苄酯(16.0克，48.0毫摩尔)、硫酸氢O-甲基异脲(16.65克，97.02毫摩尔)和碳酸氢钠(16.3克，130.2毫摩尔)在DMF(190毫升)中的悬浮液在70℃搅拌20小时。冷却至室温后，将该混合物过滤，滤液用乙酸乙酯(300毫升)稀释，然后用水(4×100毫升)、盐水(200毫升)洗涤，并用硫酸钠干燥。除去溶剂后，残余物经柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷，10％-30％)纯化，得到无色油状的5-(苄氧羰基)-1，6-二氢-2-甲氧基-4-乙基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(10.6克，58％)。NMR分析表明其为胺/亚胺互变异构体的混合物，并且该产物直接用于下一步反应。c.5-(苄氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。

    在室温，向充分搅拌着的5-(苄氧羰基)-1，6-二氢-2-甲氧基-4-乙基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(17.0克，44.04毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(6.99克，57.25毫摩尔)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液中加入粉末状氯甲酸4-硝基苯酯(11.54克，57.25毫摩尔)。搅拌该混合物12小时，然后真空除去溶剂。残余物经色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷，10-30％)纯化，得到无色粘稠油状的产物5-(苄氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(12.6克，50％)；

                             1H NMR(CDCl3)：δ1.24(t，

    J＝7.2Hz，3H)，2.81-2.98(m，3H)，3.97(s，3H)，5.14

    (ABq，δA＝5.08，δB＝5.20，J＝12.3Hz，2H)，6.28(s，3H)，

    7.03-7.29(m，8H)，7.35(d，J＝9.2Hz，2H)，8.26(d，

    J＝9.2Hz，2H).d.5-(苄氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶。

    在室温，向搅拌着的5-(苄氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(12.6克，22.86毫摩尔)在THF(150毫升)中的混合物中加入(R)-(+)-a-甲基苄胺(3.53克，27.44毫摩尔)。继续搅拌12小时。真空除去溶剂。将黄色残余物溶解于氯仿(200毫升)中，用10％碳酸钾溶液(2×30毫升)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂。所得非对映体的混合物在硅胶上经柱色谱分离，用9∶1石油醚∶乙醚至4∶1石油醚∶乙醚作洗脱剂。洗脱出的第一个主要产物是(+)-5-(苄氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶，为无色油状。Rf＝0.31(4∶1石油醚∶乙醚)，

                      wt.＝3.8g(60％)，[α]D＝+267.05(c＝

    0.76，CHCl3)1H NMR：δ1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，1.52(d，

    J＝6.9Hz，3H)，2.88(q，J＝6.0Hz，2H)，3.99(s，3H)，

    4.99(m，1H)，5.09(ABq，δA＝5.00，δB＝5.19，J＝12.6Hz，

    2H)，6.66(s，1H)，6.99-7.36(m，13H).；洗脱出的第二个主要产物是(-)-5-(苄氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶，为无色油状。Rf＝0.22(4∶1石油醚∶乙醚)，

                               wt.＝3.2g(51.2％)，[α]D

    ＝-146.89(c＝0.38，CHCl3)，1H NMR：δ1.22(t，J＝7.2

    Hz，3H)，1.49(d，J＝6.6Hz，3H)，2.88(q，J＝6.0Hz，2H)，

    3.94(s，3H)，5.03(m，1H)，5.11(ABq，δA＝5.02，δB＝

    5.19，J＝12.6Hz，2H)，6.68(s，1H)，6.91-7.34(m，

    13H).e.(+)-5-(苄氧羰基)-1，6-二氢-2-甲氧基-4-乙基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶。

    在室温向搅拌着的(+)-5-(苄氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(1.83毫摩尔，1.0克)在甲苯(10毫升)中的溶液中加入1，8-二氮杂双环[5，4，0]-十一-7-烯(0.81毫摩尔，0.12毫升)，并将所得溶液加热回流5小时，然后在室温搅拌12小时。蒸发溶剂，残余物在硅胶上经闪式柱色谱纯化，用3∶1乙酸乙酯/己烷作洗脱剂，得到0.56克(+)-5-(苄氧羰基)-1，6-二氢-2-甲氧基-4-乙基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(77％)。f.(+)-5-(苄氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。

    在室温，向充分搅拌着的(+)-5-(苄氧羰基)-1，6-二氢-2-甲氧基-4-乙基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(17.0克，44.04毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(6.99克，57.25毫摩尔)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液中加入粉末状的氯甲酸4-硝基苯酯(11.54克，57.25毫摩尔)。搅拌该混合物12小时，然后真空除去溶剂。残余物经色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷10-30％)纯化，得到无色粘稠油状的产物，为(+)-5-(苄氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(19.3克，76％)；g.(+)-5-(苄氧羰基)-6-(3，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶。

    在室温，向搅拌着的(+)-5-(苄氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(0.55克，1.12毫摩尔)在THF(5毫升)中的混合物中加入3-[4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基]丙胺(0.31克，1.12毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液。继续搅拌12小时。加入10％盐酸水溶液(2毫升)并搅拌2小时。真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取。用10％氢氧化钾水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空除去溶剂，得到白色泡沫状的化合物，为(+)-5-(苄氧羰基)-6-(3，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶(0.73克，96.6％)，对其盐酸盐的纯度进行测定。该产物不需进一步纯化即用于下一步骤。C37H41ClF2N4O6.0.5CHCl3的分析，计算值：C，58.43；H，5.43；N，7.27。实测值：C，58.11；H，5.85；N，7.64。h.6-(3，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氢-2-氧代嘧啶-5-甲酸。

    在室温和持续搅拌下，向(+)-5-(苄氧羰基)-6-(3，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶的溶液中加入10％Pd-C(0.14克，20％(重量))在甲醇(3毫升)中的悬浮液。连上装有氢气的球形瓶，并搅拌反应混合物48小时。黑色悬浮液经硅藻土垫过滤，真空浓缩滤液。残余物经柱色谱(二氧化硅，10％甲醇的乙酸乙酯溶液)纯化，得到白色固体状的(+)-6-(3，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氢-2-氧代嘧啶-5-甲酸。熔点184-186℃；[α]D＝+142.2(c＝0.25，氯仿)。通过燃烧分析测定该产物盐酸盐的纯度。C30H35ClF2N4O6.0.3CHCl3的分析，计算值：C，55.40；H，5.42；N，8.53。实测值：C，55.34；H，5.80；N，8.13。i.(+)-5-甲酰氨基-6-(3，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶。

    在氩气氛下，向(+)-6-(3，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氢-2-氧代嘧啶-5-甲酸(0.22克，0.375毫摩尔)在二氯甲烷(3毫升)中的溶液中加入4-(N，N-二甲氨基)吡啶(0.14克，1.12毫摩尔)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.21克，1.12毫摩尔)，并在室温搅拌所得溶液2小时。然后加入3滴饱和NH4OH，并搅拌该溶液48小时。该溶液用水(5毫升)洗涤，并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残余物经柱色谱(二氧化硅，10％甲醇的氯仿溶液)纯化，得到米色固体状的5-甲酰氨基-6-(3，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶(0.1克，45％)。其盐酸盐的特征如下。

                                   M.P.136-138℃，[α]D

    ＝+111.44(c＝0.18，MeOH)：δ1.21(t，J＝7.5Hz，3H)，

    1.60-1.75(m，2H)，1.92-2.1(m，8H)，2.33(t，J＝6.6Hz，

    2H)，2.44-2.52(m，2H)，2.53-2.84(m，4H)，3.27-3.32

    (m，2H)，3.60(s，3H)，5.60(br s，2H)，6.47(s，1H)，

    7.05-7.33(m，8H)，8.80(br t，1H)，C30H35ClF2N4O6.1.0CHCl3的分析，计算值：C，50.35；H，5.04；N，9.47。实测值：C，50.40；H，5.33；N，9.13。实施例216-(3，4-二氟苯基)-5-甲氧羰基-4-甲基-2-氧代-1-{N-[4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氢嘧啶二盐酸盐(反应方案7)。a.1-苄基-4-氰基-4-(2-吡啶基)哌啶。

    用20分钟，向N，N-二-(2-氯乙基)苄胺(E.Szarvasi，Eup. J. Med，Chem. Chim. Ther. 11(2)，115-124，1976)(60克，22毫摩尔)、2-吡啶基乙腈(2.51毫升，22毫摩尔)和硫酸氢四丁基铵(0.26克，0.7毫摩尔)在甲苯(10毫升)中的混合物中加入氢氧化钠溶液(2.43克，在4.86毫升水中)。在65℃加热反应混合物4小时。将反应混合物冷却至室温，加入10毫升水，并将溶液在乙酸乙酯(45毫升)和水之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，2∶3)纯化，得到6.2克(87％)红色固体状的标题化合物；

    1H-NMR(CDCl3)：δ2.05(d，J＝13.1Hz，2H)，2.30(t，

    J＝13.2Hz，2H)，2.48(t，J＝13.2Hz，2H)，2.97(d，

    J＝12.1Hz，2H)，3.57(s，2H)，7.19-7.27(m，6H)，

    7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，

    8.58(d，J＝4.6Hz，1H).b.1-苄基-4-甲酰氨基-4-(2-吡啶基)哌啶。

    向1-苄基-4-氰基-4-(2-吡啶基)哌啶(4.5克，14.3毫摩尔)中加入10毫升浓硫酸，并在室温搅拌该溶液24小时。将其冷却至0℃，用冰块稀释，并倒入碎冰中。然后用50％氢氧化钠溶液小心地中和该混合物。反应混合物反复用氯仿(3×25毫升)萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4.5克(95％)粗产物，该产物直接用于下一步骤；

                                                 1H-NMR

    (CDCl3)：δ2.21-2.28(m，2H)，2.47(s，6H)，3.41(s，

    2H)，5.23(s，1H)，6.40(s，1H)，7.12-7.29(m，6H)，

    7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，

    8.55(d，J＝4.6Hz，1H).c.1-苄基-4-(2-吡啶基)哌啶。

    在0℃，向在无水甲醇(100毫升)中的1-苄基-4-甲酰氨基-4-(2-吡啶基)哌啶(4.5克，13.5毫摩尔)中通入氯化氢气体15分钟。将反应混合物回流24小时。将其冷却至室温，浓缩，用50％氢氧化钠中和，并反复用氯仿(3×25毫升)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经闪式色谱(己烷∶乙酸乙酯1∶4)纯化，得到1.72克(50％)浆状产物；

                                       1H-NMR(CDCl3)：

    δ1.8-1.94(m，4H)，2.11(t，J＝11.4Hz，2H)，2.70-

    2.72(m，1H)，3.02(d，J＝11.4Hz，2H)，3.54(s，2

    H)，7.07-7.36(m，7H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，8.52

    (d，J＝4.6Hz，1H).d.3-[4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基]丙胺(反应方案6)。

    向在无水甲醇(25毫升)中的1-苄基-4-(2-吡啶基)哌啶(3.26克，12.9毫摩尔)中加入10％氢氧化钯(1.9克)，并在200psi将该溶液氢化24小时。该溶液用硅藻土过滤，浓缩，得到2.1克(99％)4-(2-吡啶基)-哌啶，该产物直接用于下一步骤。将3-溴丙胺氢溴酸盐(20克，91.3毫摩尔)、碳酸钾(37.85克，273.9毫摩尔)和二碳酸二叔丁酯(21.90克，100毫摩尔)甲醇中的混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物浓缩，并在250毫升乙酸乙酯和50毫升水之间分配，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，4.5∶0.5)纯化，得到淡黄色油状的产物17.5g(80％)。向搅拌着的4-(2-吡啶基)哌啶(1.86克，11.4毫摩尔)在二噁烷(20毫升)中的溶液中加入N-(叔丁氧羰基)-3-溴丙胺(2.82克，11.4毫摩尔)和碳酸钾(3.16克，22.9毫摩尔)，并将该溶液回流24小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩并在40毫升氯仿和5毫升水之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇，4∶1)纯化，得到1.86克(49％)无色油状的所需产物；

                               1H-NMR(CDCl3)：δ1.45(s，

    9H)，1.54-1.69(m，8H)，2.21-2.68(m，2H)，2.74-2.80

    (m，1H)，3.02-3.22(m，4H)，5.41(s，1H)，7.13-7.17

    (m，1H)，7.33(d，J＝7.93Hz，1H).7.63(t，J＝7.6

    Hz，1H)，8.54(d，J＝4.6Hz，1H).向在5毫升二氯甲烷中的N-(叔丁氧羰基)-3-[4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基]丙胺(0.15克，0.45毫摩尔)中加入1毫升三氟乙酸，并在室温搅拌该溶液1小时。将该溶液浓缩，用10％KOH溶液中和，并用25毫升二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到0.098克(100％)3-[4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基]丙胺，该产物直接用于下一步骤(步骤h)。e.2-{(3，4-二氟苯基)亚甲基}-3-氧代丁酸甲酯。

    将3，4-二氟苯甲醛(14.2克，0.1摩尔)、乙酰乙酸甲酯(12.2克，0.105摩尔)、哌啶(0.430克，5毫摩尔)和乙酸(0.30克，5毫摩尔)在苯(150毫升)中的混合物搅拌并用迪安-斯榻克分水器回流8小时。蒸发苯，将残余物溶解在乙酸乙酯(200毫升)中，并依次用盐水(50毫升)、饱和硫酸氢钾溶液(50毫升)和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。乙酸乙酯溶液用硫酸镁干燥，减压除去溶剂，残余物经柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷，10％-15％)纯化，得到淡黄色油状产物，即2-{(3，4-二氟苯基)亚甲基}-3-氧代丁酸甲酯(0.98克，98.3％)，该产物不需进一步测定即用于下一步骤。f.6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基嘧啶。

    将2-{(3，4-二氟苯基)亚甲基}-3-氧代丁酸甲酯(8.8克，36.6毫摩尔)、硫酸氢O-甲基异脲(9.4克，55毫摩尔)和碳酸氢钠(12.3克，0.146摩尔)在DMF(30毫升)中的混合物在70℃加热16小时。将该混合物冷却，用乙酸乙酯(300毫升)稀释，用水(5×300毫升)、盐水(300毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物在硅胶上经柱色谱纯化，用10％-20％乙酸乙酯的己烷溶液作梯度洗脱剂，得到油状产物(3.82克，30.2％)；

             1H-NMR(CDCl3)：δ2.32，2.39(2s，3H)，3.58，

    3.64(2s，3H)，3.72，3.85(2s，3H)，5.55(s，1H)，

    6.13-7.8(m，4H).g.6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。

    在0-5℃，向6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基嘧啶(2.82克，9.52毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(1.16克，9.52毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(1.82克，9.04毫摩尔)，并使该混合物温热至室温。12小时后蒸发溶剂，残余物经闪式柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷10％-15％)纯化，得到白色结晶状产物(3.72克，84.7％)；

                               m.p.172-174℃；1H-NMR

    (CDCl3)：δ2.51(s，3H)，3.72(s，3H)，3.97(s，3H)，

    6.26(s，1H)，7.0-7.3(m，3H)，7.38(d，J＝9.3Hz，

    2H)，8.32(d，J＝9.3Hz，2H).h.6-(3，4-二氟苯基)-5-甲氧羰基-4-甲基-2-氧代-1-{N-[4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氢嘧啶二盐酸盐。

    向在10毫升无水二氯甲烷中的6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基嘧啶(0.04克，0.086毫摩尔)中加入3-[4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基]丙胺(0.038克，0.17毫摩尔)，并将该溶液在室温搅拌24小时。加入2毫升6N盐酸后再搅拌反应混合物1小时。用10％氢氧化钾溶液中和后，用二氯甲烷(3×10毫升)萃取反应混合物。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经闪式色谱(乙酸乙酯∶甲醇，4.5∶0.5)纯化，得到0.040克(89％)浆状产物；

                                                1H-NMR

    (CDCl3)：δ1.73-2.11(m，7H)，2.41(s，6H)，2.69(m，

    1H)，3.04(d，J＝12.1Hz，2H)，3.31-3.48(m，2H)，

    3.71(s，3H)，6.70(s，1H)，7.24-7.27(m，5H)，7.61

    (t，J＝8.0Hz，2H)，8.51(d，J＝4.6Hz，1H)，8.89

    (t，J＝5.1Hz，2H).向在4毫升二氯甲烷中的游离碱(0.04克，0.07毫摩尔)中加入5毫升1N盐酸的乙醚溶液，并减压浓缩该溶液。从乙醚中重结晶，得到0.046克(98％)白色固体状的6-(3，4-二氟苯基)-5-甲氧羰基-4-甲基-2-氧代-1-{N-[4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氢嘧啶二盐酸盐；熔点170-174℃；C27H33Cl2F2N5O4.1.0H2O的分析，计算值：C，52.43；H，5.70；N，11.30。实测值：C，52.16；H，5.35；N，11.10。实施例226-(3，4-苯并呋咱-5-基)-5-甲氧羰基-4-甲基-2-氧代-1-{N-[4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氢嘧啶二盐酸盐(反应方案8)。5-甲基苯并furoxan。

    将4-甲基-2-硝基苯胺(100克，0.650摩尔)悬浮在饱和氢氧化钠的乙醇溶液(1.50升)中。在冷却(5℃)下向该悬浮液中加入市售次氯酸钠水溶液，直至红色消失。将所形成的松散的黄色沉淀过滤，用冷水洗涤，并从乙醇中重结晶，得到灰白色固体状的5-甲基苯并furoxan(88.2克，产率89％)。5-甲基苯并呋咱。

    向在回流乙醇(75毫升)中的5-甲基苯并furoxan(88.2克，0.59摩尔)中滴加P(OEt)3(150毫升)。添加完成后，再回流1小时。旋转蒸发除去溶剂，并将残余物与水(200毫升)一起振摇，在0-5℃放置过夜。将所得棕色固体过滤，用水洗涤，并在硅胶上进行色谱纯化，得到白色针状5-甲基苯并呋咱(70克，87％)。5-二溴甲基苯并呋咱。

    在无水条件下，将5-甲基苯并呋咱(70克，0.52毫摩尔)、NBS(325克)和过氧化苯甲酰(0.5克)在四氯化碳(1.5升)中搅拌回流30分钟，反应混合物用水(2×0.5升)洗涤，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残余物经色谱(二氧化硅，乙酸乙酯-己烷1∶150)纯化，得到122克(80％)标题化合物。所得白色固体不需进一步测定即用于下一步骤中。5-甲酰苯并呋咱。

    向二溴甲基苯并呋咱(122克，418毫摩尔)在乙醇(1升)中的回流混合物中加入在2升水中的硝酸银(163克)。继续回流2小时。将该混合物冷却，经硅藻土过滤除去溴化银，并将溶剂浓缩至小体积。所得溶液用甲苯(10×100毫升)萃取，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残余物在硅胶上进行色谱(乙酸乙酯-己烷，8∶1000)纯化，得到48.2克白色固体状标题的醛(78％)。a.2-{(苯并呋喃-5-基)亚甲基}-3-氧代丁酸甲酯。

    将5-甲酰苯并呋咱(0.6克，4.1.毫摩尔)、乙酰乙酸甲酯(0.52克，4.5毫摩尔)、哌啶(0.019克，0.225毫摩尔)和乙酸(0.014克，0.225毫摩尔)在苯(30毫升)中的混合物搅拌并用迪安-斯榻克分水器回流8小时。蒸发苯，将残余物溶解在乙酸乙酯(80毫升)中，并依次用盐水(50毫升)、饱和硫酸氢钾溶液(50毫升)和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。乙酸乙酯溶液用硫酸镁干燥，减压除去溶剂，残余物经柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷，10％-15％)纯化。得到油状产物，即2-{(苯并呋喃-5-基)亚甲基}-3-氧代丁酸甲酯(0.98克，98.3％)，该产物不需进一步测定即用于下一步骤。b.6-(苯并呋咱-5-基)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基嘧啶。

    将2-{(苯并呋喃-5-基)亚甲基}-3-氧代丁酸甲酯(1.02克，4.1毫摩尔)、硫酸氢O-甲基异脲(1.06克，6.2毫摩尔)和碳酸氢钠(1.3克，16.4毫摩尔)在DMF(15毫升)中的混合物在70℃加热16小时。将该混合物冷却，用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用水(5×50毫升)、盐水(50毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，粗产物在硅胶上经闪式柱色谱纯化，用10％-20％乙酸乙酯的己烷溶液作梯度洗脱剂，得到油状产物(0.52克，43％)；

           1H-NMR(CDCl3)：δ2.38，2.42(2s，3H)，3.60，

    3.66(2s，3H)，3.74，3.82(2s，3H)，5.53，5.68(2

    s，1H)，6.31，6.32(br s，1H)，7.0-7.8(m，3H).c.6-(苯并呋咱-5-基)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。

    在0-5℃，向6-(苯并呋咱-5-基)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基嘧啶(0.485克，1.6毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(0.2克，1.6毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(0.307克，1.52毫摩尔)，并使该混合物温热至室温。12小时后蒸发溶剂，残余物经闪式柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷10％-15％)纯化，得到白色结晶状产物(0.665克，89％)；

         m.p.180-183℃；1H-NMR(CDCl3)：δ2.54(s，3H)，

    3.75(s，3H)，3.98(s，3H)，6.37(s，1H)，7.40(d，

    J＝9.3Hz，2H)，7.52(d，J＝9.0Hz，1H)，7.68(s，

    1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，1H)，8.32(d，J＝9.3Hz，

    2H).d.6-(3，4-苯并呋咱-5-基)-5-甲氧羰基-4-甲基-2-氧代-1-{N-[4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氢嘧啶二盐酸盐。

    向在10毫升无水二氯甲烷中的6-(苯并呋咱-5-基)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基嘧啶(0.04克，0.085毫摩尔)中加入3-[4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基]丙胺(0.037克，0.17毫摩尔)，并将该溶液在室温搅拌24小时。加入2毫升6N盐酸后再搅拌反应混合物1小时。用10％氢氧化钾溶液中和后，用二氯甲烷(3×10毫升)萃取反应混合物。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经闪式色谱(乙酸乙酯∶甲醇，4.5∶0.5)纯化，得到0.040克(89％)浆状产物；

                                                1H-NMR

    (CDCl3)：δ1.74-2.10(m，7H)，2.46(s，6H)，2.70-2.72

    (m，1H)，3.05(d，J＝12.1Hz，2H)，3.34-3.48(m，2

    H)，3.76(s，3H)，6.82(s，1H)，7.11-7.32(m，3H)，

    7.54-7.78(m，4H)，8.53(d，J＝4.6Hz，1H)，8.89(

    t.J＝5.16Hz，2H).向在4毫升二氯甲烷中的游离碱(0.04克，0.07毫摩尔)中加入5毫升1N盐酸的乙醚溶液，并减压浓缩该溶液。从乙醚中重结晶，得到0.040克(87％)白色固体状的6-(3，4-苯并呋咱-5-基)-5-甲氧羰基-4-甲基-2-氧代-1-{N-[4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氢嘧啶二盐酸盐；熔点200-204℃；C27H33Cl2N7O5.2.5H2O的分析，计算值：C，49.77；H，5.88。实测值：C，49.41；H，5.20。实施例236-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-5-甲氧羰基-1-(5-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)戊基)-2，4-二甲基嘧啶(反应方案9)。a.6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-2，4-二甲基-5-甲氧羰基嘧啶。

    在0℃，向乙脒盐酸盐(1.53克，16.2毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液中加入叔丁醇钾(1.33克，11.8毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液和{2-(3，4-二氟苯基)亚甲基}-3-氧代丁酸甲酯(2.6克，10.8毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液。在0℃搅拌该混合物0.5小时后，加入对甲苯磺酸一水合物(4.1克，21.5毫摩尔)。在100-120℃加热该混合物2小时。将反应混合物冷却至室温，用氢氧化钠水溶液(2N，60毫升)终止反应，用乙醚萃取。有机层用硫酸钠干燥并蒸发。残余物在硅胶上经闪式色谱(洗脱剂∶乙酸乙酯)纯化，得到产率59％的黄色固体状产物(1.8克)：

           1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.98(3H，s)，2.31(3H，

    s)，3.59(3H，s)，5.47(1H，s)，7.03-7.05(3H，m).b.1-(5-氯戊基)-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-2，4-二甲基-5-甲氧羰基嘧啶。

    在0℃，向氢化钠(90毫克，60％，分散在矿物油中，2.25毫摩尔)在THF(7毫升)中的悬浮液中加入上述黄色固体(0.6克，2.14毫摩尔)在THF(8毫升)中的溶液。20分钟后，加入1-溴-5-氯戊烷(1毫升，d1.408，7.59毫摩尔)。然后将反应混合物回流过夜。除去溶剂后，残余物在硅胶上经闪式色谱(洗脱剂∶乙酸乙酯)纯化，得到产率75％(0.614克)的黄色油状产物：

                                          1H NMR(300MHz，

    CDCl3)δ1.42-1.75(6H，m)，2.17(3H，s)，2.28(3H，s)，

    3.05-3.45(2H，m)，3.49(2H，t，J＝5.88Hz)，3.63(3H，

    s)，5.23(1H，s)，7.01-7.15(3H，m).c.6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-5-甲氧羰基-1-(5-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)-戊基)-2，4-二甲基嘧啶。

    将上述黄色油(0.667克，1.73毫摩尔)、4.甲氧羰基-4-苯基哌啶(0.76克，3.47毫摩尔)、碳酸钾(0.96克，6.95毫摩尔)、碘化钠(0.52克，3.47毫摩尔)和1，4-二噁烷(15毫升)的混合物回流过夜。然后滤出未溶解的固体，并蒸发溶剂。残余物在硅胶上经闪式色谱(洗脱剂：80∶20v/v乙酸乙酯-2M氨的甲醇溶液)纯化，得到黄色油：

                             CIMS m/z 568(MH+)；1H NMR

    (300MHz，CDCl3)δ1.23-1.28(2H，m)，1.43-1.51(2H，m)，

    1.77-2.13(8H，m)，2.16(3H，s)，2.28(3H，s)，2.47-

    2.55(2H，m)，2.74-2.81(2H，m)，3.00-3.12(1H，m)，

    3.22-3.38(1H，m)，3.613(3H，s)，3.615(3H，s)，5.22

    (1H，s)，6.99-7.35(3H，m).用2当量1M盐酸的乙醚溶液处理游离碱，得到黄色泡沫状的盐酸盐：熔点170-176℃。C32H39F2N3O4·2HCl·2.3H2O的分析，计算值：C，56.35；H，6.74；N，6.16。实测值：C，56.34；H，6.62；N，5.86。实施例24(+)-6-(3，4-二氟苯基)-5-甲氧羰基-4-甲基-2-氧代-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氢嘧啶二盐酸盐。

    将(+)-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基嘧啶(0.894克，2毫摩尔)、3-[4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶-1-基]丙胺(0.517克，2.2毫摩尔)在四氢呋喃(100毫升)中的溶液在室温搅拌24小时。加入2毫升6N盐酸后再搅拌反应混合物1小时。减压蒸发溶剂，用10％氢氧化钾水溶液处理将残余物碱化，并用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。合并的提取液用碳酸钾干燥，并蒸发溶剂。粗产物在硅胶上经闪式色谱(二氯甲烷∶甲醇∶2M氨的甲醇溶液，90∶8∶4)纯化，得到1.20克(97％)浆状物。将游离碱溶解于20毫升无水乙醚中，冷却至0-5℃，并用在乙醚中的10毫升1N盐酸处理。滤出白色粉末并干燥，得到6-(3，4-二氟苯基)-5-甲氧羰基-4-甲基-2-氧代-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氢嘧啶二盐酸盐；熔点200-206℃；[α]D＝+91(c＝1.15克，在100毫升氯仿中)。C27H33Cl2F2N5O4·0.4CHCl3的分析，计算值：C，48.18；H，4.92；N，10.18。实测值：C，48.34；H，5.01；N，10.08。实施例25(+)-1，2，3，6-四氢-1-{N-[4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基]-(2-羟基丙基)}甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲基嘧啶二盐酸盐。a)3-[4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基](2-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺。

    将4-(2-吡啶基)哌啶(3.25克，19.90毫摩尔)和2，3-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(4.449克，21.89毫摩尔)在DMF(20毫升)中的混合物在70℃搅拌加热48小时。减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上经柱色谱纯化，用氯仿-甲醇-2M氨的甲醇溶液(1000/28/14)作洗脱剂，得到粘稠油状的所需产物(6.15克，84％)。b)3-[4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基]-2-羟基丙胺。

    将3-[4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基](2-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺(1.35克，3.68毫摩尔)和肼(0.588克，18.4毫摩尔)在甲醇(15毫升)中的混合物搅拌回流4.5小时。将其冷却，过滤，用甲醇(30毫升)洗涤固体。从滤液中蒸发溶剂，得到粘稠油状的产物(0.85克，98％)。c)(+)-1，2，3，6-四氢-1-{N-[4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基]-(2-羟基丙基)}甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲基嘧啶二盐酸盐。

    将(+)-6-(3，4-二氟苯基)-1，2，3，6-四氢-2-氧代-5-甲氧羰基-4-甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基嘧啶(105毫克，0.23毫摩尔)、3-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]-2-羟基丙胺(50毫克，0.23毫摩尔)在四氢呋喃(20毫升)中的溶液在室温搅拌24小时。减压蒸发溶剂，用10％氢氧化钾水溶液处理将残余物碱化，并用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。合并的提取液用碳酸钾干燥，并蒸发溶剂。粗产物经闪式色谱(二氯甲烷∶甲醇∶2M氨的甲醇溶液，90∶8∶4)纯化，得到120毫克(97％)浆状物；通过用在乙醚中的1N盐酸处理制备其盐酸盐；熔点215-220℃；[α]D＝+41(c＝1.15克，在100毫升甲醇中)。C27H33N5O6F2Cl2·0.8MeOH的分析，计算值：C，52.00；H，5.68；N，10.90。实测值：C，52.08；H，5.70；N，10.53。实施例26和实施例27(+)-1，2，3，6-四氢-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)-(2-氟)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲基嘧啶二盐酸盐。

    在70℃和干燥的氩气氛下，将(+)-1，2，3，6-四氢-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)-(2-羟基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲基嘧啶(0.50克，0.92毫摩尔)、三氟化二乙氨基硫(DAST，0.222克，1.38毫摩尔，1.5当量)和苯(50毫升)的混合物搅拌24小时。反应混合物的TLC分析表明原料完全消失。减压蒸发溶剂，残余物在硅胶(20克)上经柱色谱纯化，用氯仿∶甲醇∶2M氨的甲醇溶液(500/16/8)作洗脱剂，得到两种非对映体混合物的两种产物。这些非对映体在Chiralpak A3(4.6×250毫米柱)上通过手性HPLC分离纯化，采用isocratic条件(含有0.5％DEA的90％己烷和10％乙醇)。第一产物(实施例26)的保留时间为12.97分钟，第二产物(实施例27)的保留时间为16.18分钟。这些产物的产率之和为(65毫克+65毫克)24％。通过用在乙醚中的1N盐酸处理制备其盐酸盐；实施例26：熔点132-134℃；[α]D＝+108(c＝0.715克，在100毫升氯仿中)。C28H32N5O4F3Cl2·2.0H2O的分析，计算值：C，53.38；H，5.60；N，11.12。实测值：C，53.28；H，5.89；N，10.96。实施例27：熔点130-132℃；[α]D＝+100(c＝0.7克，在100毫升氯仿中)。C28H32N5O4F3Cl2·1.5H2O的分析，计算值：C，54.15；H，5.52；N，11.28。实测值：C，54.17；H，5.57；N，11.00。注意：实施例26和27是由在嘧啶部分的(+)-对映体和相对于氟亚甲基手性中心的两种可能的对映体化合物衍生的两种非对映体产物。实施例28(+)-5-甲酰氨基-6-(2，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶。a)3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基邻苯二甲酰亚胺。

    将4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐(111克，0.5摩尔)、3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺(135.39克，0.505摩尔)、碳酸钾(276.42克，2摩尔)和碘化钾(5.4克)在DMF(1升)中的混合物在100-110℃搅拌加热8小时。减压蒸发约80％的溶剂，残余物用二氯甲烷(1升)稀释，用盐水(3×300毫升)洗涤，并用硫酸钠干燥。从二氯甲烷溶液中蒸发溶剂，残余物用异丙醇(400毫升)处理，并冷却。将该淡黄色结晶产物过滤，用冰冷却的异丙醇洗涤，并干燥(168.6克，90％)；熔点96-98℃。b)3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙胺。

    向3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基邻苯二甲酰亚胺(112克，0.3摩尔)在甲醇(1.5升)中的溶液中加入肼(30毫升)，并将该混合物搅拌回流20小时。将其冷却，过滤所形成的白色固体，用更多的甲醇(200毫升)洗涤。从滤液中蒸发溶剂，残余物在真空下干燥4小时。向其中加入氯仿(500ml)，搅拌1小时并过滤。用更多的氯仿(200毫升)洗涤白色固体，从合并的滤液中蒸发溶剂，得到油状产物(70克，96％)。c)2-[(2，4-二氟苯基)亚甲基]-3-氧代戊酸苄酯。

    将丙酰乙酸苄酯(157克，0.758摩尔)、2，4-二氟苯甲醛(107.65克，0.758摩尔)和乙酸哌啶翁(5.49毫升，38毫摩尔)在苯(1升)中的溶液在室温搅拌96小时。该混合物用水(2×100毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到淡黄色浆(251.2克)。该产物不需进一步纯化即用于下一步骤。d)5-(苄氧羰基)-1，6-二氢-2-甲氧基-4-乙基-6-(2，4-二氟苯基)嘧啶。

    将2-[(2，4-二氟苯基)亚甲基]-3-氧代戊酸苄酯(80.0克，0.241摩尔)、半硫酸O-甲基异脲(63.8克，0.362毫摩尔，1.5当量)、碳酸氢钠(60.48克，0.72摩尔)在乙醇(800毫升)中的悬浮液在60-70℃搅拌20小时。冷却至室温后，将该混合物过滤，用乙醇(200毫升)洗涤固体。从合并的滤液中蒸发溶剂，残余物经柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷，10％-30％)纯化，得到淡黄色油状的5-(苄氧羰基)-1，6-二氢-2甲氧基-4-乙基-6-(2，4-二氟苯基)嘧啶(39克，42％)。1H-NMR分析表明其为胺/亚胺互变异构体的混合物，并且该产物直接用于下一步反应。e)5-(苄氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(2，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。

    在0℃，向充分搅拌着的5-(苄氧羰基)-1，6-二氢-2-甲氧基-4-乙基-6-(2，4-二氟苯基)嘧啶(22.5克，59.3毫摩尔)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(9.3克，75.8毫摩尔)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液中加入粉末状氯甲酸4-硝基苯酯(15.3克，75.8毫摩尔)。在室温搅拌该混合物12小时，然后加入水(50毫升)。通过加入6N氢氧化钠将水层的pH调节至10-11。分离二氯甲烷层并用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，残余物经柱色谱(二氧化硅，二氯甲烷/己烷，20-50％)纯化，得到粘稠油状的产物(32.0克，98％)。f)5-(苄氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基-2-甲氧基-6-(2，4-二氟苯基)嘧啶。

    在室温，向搅拌着的5-(苄氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(2，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(32克，58.17毫摩尔)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液中加入(R)-(+)-α-甲基苄胺(9.16克，75.6毫摩尔)，继续搅拌12小时。该混合物用更多的二氯甲烷(200毫升)稀释，用0.5N氢氧化钠溶液(2×60毫升)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂。所得非对映体的混合物经柱色谱(二氧化硅，在甲苯中的3％乙酸乙酯)分离。洗脱出的第一个主要产物是(+)-5-(苄氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基-2-甲氧基-6-(2，4-二氟苯基)嘧啶(12.15克，38％)，[α]D＝+214(c＝1.5克，在100毫升氯仿中)；洗脱出的第二个主要产物是另一个非对映体，不对其进行分离。g)(+)-5-(苄氧羰基)-1，6-二氢-2-甲氧基-4-乙基-6-(2，4-二氟苯基)嘧啶。

    向搅拌着的(+)-5-(苄氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基-2-甲氧基-6-(2，4-二氟苯基)嘧啶(11.15克，20.41毫摩尔)在甲苯(250毫升)中的溶液中加入1，8-二氮杂双环[5，4，0]-十一-7-烯(4.04克，26.53毫摩尔)，并在室温搅拌该混合物14小时。蒸发溶剂，残余物在硅胶上经闪式柱色谱纯化，用3∶1乙酸乙酯/己烷作洗脱剂，得到粘稠油状的(+)-5-(苄氧羰基)-1，6-二氢-2-甲氧基-4-乙基-6-(2，4-二氟苯基)嘧啶(6.15克，78％)。h)(+)-5-(苄氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(2，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。

    在室温，向充分搅拌着的(+)-5-(苄氧羰基)-1，6-二氢-2-甲氧基-4-乙基-6-(2，4-二氟苯基)嘧啶(4.1克，10.62毫摩尔)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(1.69克，13.80毫摩尔)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液中加入粉末状的氯甲酸4-硝基苯酯(2.78克，13.80毫摩尔)。搅拌反应混合物12小时，用0.5N氢氧化钠溶液(2×50毫升)洗涤。分离有机层并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物在硅胶上经柱色谱纯化，用二氯甲烷/己烷(20％-50％)作洗脱剂，得到粘稠油状的产物，为(+)-5-(苄氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(2，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(5.37克，92％)；i)(+)-5-(苄氧羰基)-6-(2，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶。

    将(+)-5-(苄氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(2，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(6.50克，11.81毫摩尔)和3-[4-氰基-4-苯基哌啶-1-基]丙胺(3.60克，15.36毫摩尔)在THF(500毫升)中的混合物在室温搅拌18小时。将其冷却至0℃，加入10％盐酸水溶液(2毫升)，并搅拌2小时。用0.5N氢氧化钾水溶液(30毫升)洗涤该混合物，用硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。残余物在二氧化硅上经柱色谱纯化，用氯仿/甲醇/2N氨的甲醇溶液(100/2/1)作洗脱剂，得到白色泡沫状固体的(+)-5-(苄氧羰基)-6-(2，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶(7.05克，93％)。j)6-(2，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氢-2-氧代嘧啶-5-甲酸。

    向10％Pd-C(2.1克)在甲醇(100毫升)和水(20毫升)中的悬浮液中加入(+)-5-(苄氧羰基)-6-(2，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶(7.55g，11.2ml)在甲醇(100毫升)中的溶液，并将该混合物在80psi氢化14小时。黑色悬浮液经硅藻土垫过滤，用甲醇(2.0升)和甲醇/氯仿(1∶2，200毫升)彻底洗涤。从合并的滤液中蒸发溶剂，得到白色固体状的(+)-6-(2，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氢-2-氧代嘧啶-5-甲酸(6.06克，98％)。该产物不需进一步纯化即用于下一步骤。k)(+)-5-甲酰氨基-6-(2，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶。

    将(+)-6-(2，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氢-2-氧代嘧啶-5-甲酸(6.30克，11.18毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(4.29克，22.36毫摩尔，2当量)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(3.41克，27.95毫摩尔，2.5当量)在无水二氯甲烷(400毫升)中的混合物在室温搅拌2小时。向其中加入40％氨水(6.13克，5当量)，继续搅拌12小时。该混合物用200毫升二氯甲烷稀释，并饱和氯化铵水溶液(3×200毫升)洗涤。从干燥(硫酸钠)的二氯甲烷溶液中蒸发溶剂，残余物在硅胶上经柱色谱纯化，用氯仿-甲醇-2M氨的甲醇溶液(100/2/1)作洗脱剂，得到白色粉末状的所需产物(5.45克，87％)；熔点210-211℃；将部分化合物(300毫克)溶解在二氯甲烷(3毫升)中，冷却至0-5℃，用在乙醚中的1N盐酸(10毫升)处理，然后用无水乙醚(20毫升)处理。将所形成的白色粉末过滤，用乙醚(100毫升)洗涤，并干燥(320毫克，100％)；熔点196-97℃；[α]D＝+126(c＝0.505克，在100毫升1∶1氯仿/甲醇中)。C29H33N6O3F2Cl的分析，计算值：C，59.27；H，5.78；N，14.24。实测值：C，59.33；H，5.67；N，14.32。实施例29(+)-5-甲酰氨基-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶二盐酸盐。a)4-甲氧基乙酰乙酸2-氰基乙酯。

    在蒸馏装置中，将4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(50克，0.342摩尔)和3-羟基丙腈(31.61克，0.444摩尔)的混合物加热至160-180℃。在此温度下保持2小时，直至甲醇停止蒸馏。所得残余的黄色油状4-甲氧基乙酰乙酸2-氰基乙酯(56.4克，90％)不需进一步纯化即可使用。b)2-[(3，4-二氟苯基)亚甲基]-3-氧代-4-甲氧基丁酸2-氰基乙酯。

    将4-甲氧基乙酰乙酸2-氰基乙酯(17.8克，0.125摩尔)、3，4-二氟苯甲醛(25.5克，6.26毫摩尔)、乙酸(0.376克，6.26毫摩尔)和哌啶(0.533克，6.26毫摩尔)和在苯(500毫升)中的溶液加入分子筛(200克)中，并在室温搅拌该混合物24小时。然后减压蒸发溶剂，残余物经柱色谱纯化，用氯仿/乙酸乙酯(100∶5)作洗脱剂，得到油状产物(29克，75％)。c)5-(2-氰基乙氧羰基)-1，6-二氢-2-甲氧基-4-甲氧基甲基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶。

    将2-[(3，4-二氟苯基)亚甲基]-3-氧代-4-甲氧基丁酸2-氰基乙酯(29克，0.094摩尔)、半硫酸O-甲基异脲(21克，0.121毫摩尔，1.3当量)、二甲氨基吡啶(29.67克，0.243摩尔，2.5当量)在乙醇(400毫升)中的悬浮液在50-55℃搅拌6小时。从合并的滤液中蒸发溶剂，残余物经柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷，10％-30％)纯化，得到淡黄色油状的5-(2-氰基乙氧羰基)-1，6-二氢-2-甲氧基-4-甲氧基甲基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(10.5克，31％)。1H-NMR分析表明其为胺/亚胺互变异构体的混合物，并且该产物直接用于下一步反应。d)5-(2-氰基乙氧羰基)-4-甲氧基甲基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。

    在0℃，向充分搅拌着的5-(2-氰基乙氧羰基)-1，6-氢-2-甲氧基-4-甲氧基甲基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(10.5克，28.74毫摩尔)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(6.95克，34.49毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液中加入粉末状氯甲酸4-硝基苯酯(4.21克，34.49毫摩尔)。在室温搅拌反应混合物12小时，然后蒸发溶剂，残余物经柱色谱(二氧化硅，二氯甲烷/己烷，20％-50％)纯化，得到粘稠油状的产物(6.5克，43％)。e)5-(2-氰基乙氧羰基)-4-甲氧基甲基-1，6-二氢-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶。

    在室温，向搅拌着的5-(2-氰基乙氧羰基)-4-甲氧基甲基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(6.5克，12.25毫摩尔)在二氯甲烷(150毫升)中的溶液中加入(R)-(+)-α-甲基苄胺(1.78克，14.7毫摩尔)，继续搅拌12小时。蒸发溶剂，残余物经柱色谱(二氧化硅，在己烷中的10-20％乙酸乙酯)分离。洗脱出的第一个主要产物是(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-4-甲氧基甲基-1，6-二氢-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(2.54克，44.5％)。[α]D＝+177.8(c＝9.2克，在100毫升氯仿中)；洗脱出的第二个主要产物是另一个非对映体，不对其进行分离。f)(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-1，6-二氢-2-甲氧基-4-乙基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶。

    向搅拌着的(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-4-甲氧基甲基-1，6-二氢-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(2.80克，5.46毫摩尔)在甲苯(80毫升)中的溶液中加入1，8-二氮杂双环[5，4，0]-十一-7-烯(0.250克，1.64毫摩尔)，并在75℃搅拌该混合物1小时。蒸发溶剂，残余物在硅胶上经闪式柱色谱纯化，用3∶1乙酸乙酯/己烷作洗脱剂，得到粘稠油状的(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-1，6-二氢-2-甲氧基-4-甲氧基甲基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(0.82克，40.5％)。g)(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-4-甲氧基甲基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。

    在室温，向充分搅拌着的(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-1，6-二氢-2-甲氧基4-甲氧基甲基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(0.82克，2.24毫摩尔)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(0.329克，2.69毫摩尔)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液中加入粉末状的氯甲酸4-硝基苯酯(0.543克，2.69毫摩尔)。蒸发溶剂，残余物在硅胶上经柱色谱纯化，用二氯甲烷/己烷(20％-50％)作洗脱剂，得到粘稠油状的产物，为(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-4-甲氧基甲基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(0.80克，67％)；h)(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶。

    将(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-4-甲氧基甲基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(0.44克，0.83毫摩尔)和3-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙胺(0.218克，0.996毫摩尔)在THF(15毫升)中的混合物在室温搅拌12小时。将其冷却至0℃，加入10％盐酸水溶液(2毫升)，并搅拌2小时。蒸发溶剂，残余物在二氧化硅上经柱色谱纯化，用氯仿/甲醇/2N氨的甲醇溶液(100/2/1)作洗脱剂，得到白色泡沫状固体(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶(0.41克，83％)。i)6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氢-2-氧代嘧啶-5-甲酸。

    在0℃，向搅拌着的(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶(0.34克，0.57毫摩尔)在丙酮(5毫升)中的溶液中滴加氢氧化钠溶液(1N，1.71毫升)，继续搅拌直至原料消失(1小时)。从混合物中减压蒸发更多的丙酮，同时保持温度为0℃，通过加入1N盐酸调节残余物的pH为7.0。过滤所形成的白色沉淀6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氢-2-氧代嘧啶-5-甲酸(0.30克，96％)并真空干燥。j)(+)-5-甲酰氨基-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶。

    将(+)6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氢-2-氧代嘧啶-5-甲酸(0.30克，0.55毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.212克，1.1毫摩尔，2当量)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(0.134克，1.1毫摩尔，2当量)在无水二氯甲烷(20毫升)中的混合物在室温搅拌2小时。向其中加入40％氨水(0.64克，10当量)，继续搅拌12小时。该混合物用20毫升二氯甲烷稀释，并饱和氯化铵水溶液(3×200毫升)洗涤。从干燥(硫酸钠)的二氯甲烷溶液中蒸发溶剂，残余物在硅胶上经柱色谱纯化，用氯仿-甲醇-2M氨的甲醇溶液(100/2/1)作洗脱剂，得到白色粉末状的所需产物(0.232克，78％)；通过用在乙醚中的1N盐酸处理制备该化合物的盐酸盐；熔点95-97℃；[α]D＝+139(c＝2.1克，在100毫升氯仿中)。C27H34N6O4F2Cl2·2.2H2O的分析，计算值：C，49.50；H，5.91；N，12.83。实测值：C，49.50；H，5.89；N，12.43。实施例30(+)-5-甲氧羰基-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶。

    将(+)-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氢-2-氧代嘧啶-5-甲酸(0.30克，0.55毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.212克，1.1毫摩尔，2当量)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(0.134克，1.1毫摩尔，2当量)在甲醇(20毫升)中的混合物在室温搅拌20小时。蒸发溶剂，将残余物溶解在20毫升二氯甲烷中，用饱和氯化铵水溶液(3×200毫升)洗涤。从干燥(硫酸钠)的二氯甲烷溶液中蒸发溶剂，残余物在硅胶上经柱色谱纯化，用氯仿-甲醇-2M氨的甲醇溶液(100/2/1)作洗脱剂，得到白色粉末状的所需产物(278毫克，91％)；通过用在乙醚中的1N盐酸处理制备该化合物的盐酸盐；熔点180-184℃；[α]D＝+122(c＝1.25克，在100毫升甲醇中)。C28H35N505F2C12·1.0H2O的分析，计算值：C，51.86；H，5.75；N，10.80。实测值：C，52.14；H，5.72；N，10.53。实施例31(+)-1，2，3，6-四氢-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)-(2-氧代)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基嘧啶二盐酸盐。a)2-[(3，4-二氟苯基)亚甲基]-3-氧代-4-甲氧基丁酸甲酯。

    将4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(84.32克，0.577摩尔)、3，4-二氟苯甲醛(82克，0.577毫摩尔)和乙酸哌啶翁(5.86克，0.068摩尔)在苯(1.5升)中的溶液加入分子筛(400克)中，并在室温搅拌该混合物48小时。过滤除去分子筛，从滤液中减压蒸发溶剂。残余物在硅胶上经柱色谱纯化，用氯仿/乙酸乙酯(100∶3)作洗脱剂，得到油状产物(67克，47％)。b)5-甲氧羰基-1，6-二氢-2-甲氧基-4-甲氧基甲基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶。

    将2-[(3，4-二氟苯基)亚甲基]-3-氧代-4-甲氧基丁酸甲酯(7.50克，27.75毫摩尔)、半硫酸O-甲基异脲(7.17克，41.63毫摩尔，1.5当量)、碳酸氢钠(6.99克，83.25毫摩尔，3当量)在乙醇(400毫升)中的悬浮液在50-55℃搅拌6小时。从合并的滤液中蒸发溶剂，残余物经柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷，10％-30％)纯化，得到淡黄色油状5-甲氧羰基-1，6-二氢-2-甲氧基-4-甲氧基甲基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(4.3克，47％)。1H-NMR分析表明其为胺/亚胺互变异构体的混合物，并且该产物直接用于下一步反应。c)5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。

    在0℃，向充分搅拌着的5-甲氧羰基-1，6-二氢-2-甲氧基-4-甲氧基甲基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(4.3克，13.18毫摩尔)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(2.09克，17.13毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液中加入粉末状氯甲酸4-硝基苯酯(3.45克，17.13毫摩尔)。在室温搅拌反应混合物12小时，过滤除去所形成的沉淀。从滤液中蒸发溶剂，残余物经柱色谱(二氧化硅，二氯甲烷/己烷，20％-50％)纯化，得到粘稠油状的产物(3.85克，59％)。d)5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1，6-二氢-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶。

    在室温，向搅拌着的5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(3.82克，7.77毫摩尔)在THF(140毫升)中的溶液中加入(R)-(+)-α-甲基苄胺(1.13克，9.33毫摩尔，1.2当量)，继续搅拌12小时。蒸发溶剂，残余物经柱色谱(二氧化硅，在己烷中的10-20％乙酸乙酯)分离。洗脱出的第一个主要产物是(+)-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1，6-二氢-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(1.74克，44.5％)。[α]D＝+205.5(c＝5.1克，在100毫升氯仿中)；洗脱出的第二个主要产物是另一个非对映体，不对其进行分离。e)(+)-5-甲氧羰基-1，6-二氢-2-甲氧基-4-甲氧基甲基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶。

    向搅拌着的(+)-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1，6-二氢-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(1.74克，3.67毫摩尔)在甲苯(40毫升)中的溶液中加入1，8-二氮杂双环[5，4，0]-十一-7-烯(0.250克，1.64毫摩尔)，并在70-80℃搅拌该混合物1.5小时。蒸发溶剂，残余物在硅胶上经闪式柱色谱纯化，用9∶1氯仿/乙酸乙酯作洗脱剂，得到粘稠油状的(+)-5-甲氧羰基-1，6-二氢-2-甲氧基-4-甲氧基甲基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(1.11克，92.5％)。f)(+)-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。

    在室温，向充分搅拌着的(+)-5-甲氧羰基-1，6-二氢-2-甲氧基-4-甲氧基甲基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(1.11克，3.4毫摩尔)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(0.54克，4.42毫摩尔)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液中加入粉末状的氯甲酸4-硝基苯酯(0.891克，4.42毫摩尔)。蒸发溶剂，残余物在硅胶上经柱色谱纯化，用氯仿/乙酸乙酯(20％-50％)作洗脱剂，得到粘稠油状的产物，为(+)-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(1.30克，78％)。[α]D＝+262.2(c＝2.3克，在100毫升氯仿中)。g)(+)-1，2，3，6-四氢-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)-(2-羟基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基嘧啶。

    将(+)-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基嘧啶(0.450克，0.91毫摩尔)、3-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]-2-羟基丙胺(0.280克，1.19毫摩尔)在四氢呋喃(100毫升)中的溶液在室温搅拌24小时。加入2毫升6N盐酸后再搅拌反应混合物1小时。减压蒸发溶剂，通过用10％氢氧化钾水溶液处理将残余物碱化，用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。合并的提取液用碳酸钾干燥，蒸发溶剂。粗产物经闪式色谱(二氯甲烷∶甲醇∶2M氨的甲醇溶液，90∶8∶4)纯化，得到0.514克(98％)浆状产物。h)(+)-1，2，3，6-四氢-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)-(2-氧代)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基嘧啶二盐酸盐。

    在-78℃，向搅拌着的DMSO(0.174克，2.23毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中加入在二氯甲烷(5毫升)中的草酰氯(0.135克，1.07毫摩尔)，并搅拌该混合物3分钟。向其中加入(+)-1，2，3，6-四氢-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)-(2-羟基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基嘧啶(0.51克，0.889毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液，继续搅拌15分钟。将其温热至室温，加入5毫升水。通过加入1N氢氧化钠将混合物的pH调节为10-11，分离二氯甲烷层。水层用更多的二氯甲烷(3×10毫升)萃取。合并的二氯甲烷提取液用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，残余物经闪式色谱(二氯甲烷∶甲醇∶2M氨的甲醇溶液，90∶8∶4)纯化，得到0.32克(63％)浆状产物。[α]D＝+122(c＝0.55克，在100毫升氯仿中)；C29H33N5O6F2Cl2·2.5H2O的分析，计算值：C，48.77；H，5.55；N，10.16。实测值：C，48.71；H，5.72；N，9.87。实施例32和实施例33(+)-1，2，3，6-四氢-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)-(2-肟基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基嘧啶二盐酸盐的顺式和反式异构体

    将(+)-1，2，3，6-四氢-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)-(2-氧代)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基嘧啶(0.14克，0.22毫摩尔)、羟胺盐酸盐(19.6毫克，0.28毫摩尔)和乙酸钠(74.8毫克，0.55毫摩尔)在甲醇(5毫升)中的溶液在室温搅拌24小时。减压蒸发溶剂，残余物与二氯甲烷(30毫升)混合，用水洗涤。将二氯甲烷溶液干燥(硫酸钠)并蒸发溶剂。残余物在硅胶上经柱色谱(二氯甲烷∶甲醇∶2M氨的甲醇溶液，90∶8∶4)纯化。洗脱出的第一个产物是实施例32的与肟羟基和哌啶对应的顺式异构体(30毫克)；[α]D＝+94.1(c＝0.528克，在100毫升氯仿中)；通过用在乙醚中的1N盐酸处理制备其盐酸盐；熔点90-92℃；C28H34N6O6F2Cl2·1.5H2O·0.6CH2Cl2的分析，计算值：C，47.65；H，5.35；N，11.26。实测值：C，47.64；H，5.56；N，11.36。洗脱出的第二个产物是实施例33的与肟羟基和哌啶对应的反式异构体(70毫克)；[α]D＝+104(c＝0.3克，在100毫升氯仿中)；通过用在乙醚中的1N盐酸处理制备其盐酸盐；熔点103-105℃；C28H34N606F2Cl2·2.2H2O·0.22CH2Cl2的分析，计算值：C，47.74；H，5.51；N，11.84。实测值：C，48.01；H，5.72；N，11.57。实施例34(+)-1，2，3，6-四氢-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)-(2-甲氧亚氨基(methoximino))丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基嘧啶二盐酸盐

    将(+)-1，2，3，6-四氢-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)-(2-氧代)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基嘧啶(30毫克，0.047毫摩尔)、O-甲氧基胺盐酸盐(7.78毫克，0.093毫摩尔)和乙酸钠(32毫克，0.24毫摩尔)在甲醇(5毫升)中的溶液在室温搅拌24小时。减压蒸发溶剂，残余物与二氯甲烷(30毫升)混合，用水洗涤。将二氯甲烷溶液干燥(硫酸钠)并蒸发溶剂。残余物在硅胶上经柱色谱(二氯甲烷∶甲醇∶2M氨的甲醇溶液，90∶8∶4)纯化。通过该纯化步骤只检测到一个异构体产物(20毫克，71％)；[α]D＝+98(c＝0.4克，在100毫升氯仿中)；通过用在乙醚中的1N盐酸处理制备其盐酸盐；熔点109-112℃；C29H36N6O6F2Cl2·2.3H2O·0.46CH2Cl2的分析，计算值：C，46.93；H，5.55；N，11.15。实测值：C，47.08；H，5.66；N，10.88。实施例35(±)-1，2，3，6-四氢-1-{N-[3-(4-(2-甲酰氨基苯基)-哌嗪-1-基)丙基]}甲酰氨基-5-乙酰基-2-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)-4-甲基嘧啶二盐酸盐a)3-{(3，4，5-三氟苯基)亚甲基}-2，4-戊二酮。

    将3，4，5-三氟苯甲醛(4.2克，26.2毫摩尔)、2，4-戊二酮(2.62克，26.2毫摩尔)、哌啶(0.430克，5毫摩尔)在苯(150毫升)中的混合物搅拌并用迪安-斯榻克分水器回流8小时。蒸发苯，得到黄色油状产物，即2-{(3，4，5-三氟苯基)亚甲基}-2，4-戊二酮，该产物不需进一步纯化即用于下一步骤。b)6-(3，4，5-三氟苯基)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-乙酰基-4-甲基嘧啶。

    将2-{(3，4，5-三氟苯基)亚甲基}-2，4-戊二酮(26.2毫摩尔)、硫酸氢O-甲基异脲(3.22克，39.3毫摩尔)和碳酸氢钠(6.6克，78.6毫摩尔)在乙醇(400毫升)中的混合物在95-100℃搅拌加热6小时。将该混合物过滤，固体残余物用乙醇(100毫升)洗涤。从合并的滤液中蒸发溶剂，粗产物在硅胶上经闪式柱色谱纯化，用10％-25％乙酸乙酯的己烷溶液作梯度洗脱剂，得到油状产物(2.80克，36％)。c)6-(3，4，5-三氟苯基)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-乙酰基-4-甲基-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。

    在0-5℃，向6-(3，4，5-三氟苯基)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-乙酰基-4-甲基嘧啶(2.8克，9.38毫摩尔)和吡啶(10毫升)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(1.886克，9.38毫摩尔)，并使该混合物温热至室温。12小时后蒸发溶剂，残余物经闪式柱色谱(二氧化硅，二氯甲烷/乙酸乙酯10％-15％)纯化，得到白色粉末状产物(4.0克，92％)。d)6-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，3，6-四氢-2-氧代-5-乙酰基-4-甲基-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。

    在0-5℃，向充分搅拌着的6-(3，4，5-三氟苯基)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-乙酰基-4-甲基-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(4.0克，8.63毫摩尔)在THF(100毫升)中的溶液中加入6N盐酸水溶液(4毫升)，使该混合物温热至室温。2小时后，蒸发溶剂，并将产物真空干燥。所得产物为纯的单一成分，并且不需要进一步纯化(3.88g，100％)。e)(±)-1，2，3，6-四氢-1-{N-[3-(4-(2-甲酰氨基苯基)哌嗪-1-基)丙基]}甲酰氨基-5-乙酰基-2-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)-4-甲基嘧啶二盐酸盐。

    将6-(3，4，5-二氟苯基)-1，2，3，6-四氢-2-氧代-5-乙酰基-4-甲基-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(44.9毫克，0.1毫摩尔)和3-[4-(2-甲酰氨基苯基)-哌嗪-1-基]丙胺(26.2毫克，0.1毫摩尔)在THF(10毫升)中的混合物在室温搅拌10小时，并蒸发溶剂。将其再溶解于二氯甲烷(10毫升)中，用冰冷却的0.5N氢氧化钠(2×5毫升)洗涤，干燥并蒸发溶剂。残余物在硅胶上经制备薄层色谱纯化，用氯仿∶甲醇∶2M氨的甲醇溶液(100/2/1)作洗脱剂，得到白色粉末状产物(60毫克，93％)；通过用在乙醚中的1N盐酸处理制备其盐酸盐，得到二盐酸盐产物。C28H33N6O4Cl2F3.0.4H2O的分析，计算值：C，51.52；H，5.22；N，12.88。实测值：C，51.70；H，5.25；N，12.53。实施例361，2，3，6-四氢-1-{N-[3-(4-(4-氟苯甲酰)-哌啶-1-基)乙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(3，4-二氟苯基)-2-氧代嘧啶盐酸盐。a)6-(3，4-二氟苯基)-1，2，3，6-四氢-2-氧代-5-甲氧羰基-4-甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基嘧啶。

    在室温，向充分搅拌着的6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基嘧啶(10克)在THF(200毫升)中的溶液中加入6N盐酸水溶液(10毫升)，继续搅拌3小时。蒸发溶剂，将残余物真空干燥，得到白色粉末状产物(9.7克，100％)；熔点185-186℃。b)6-(3，4-二氟苯基)-1，2，3，6-四氢-2-氧代-5-甲氧羰基-4-甲基-1-(2-溴乙氨基羰基)嘧啶。

    将6-(3，4-二氟苯基)-1，2，3，6-四氢-2-氧代-5-甲氧羰基-4-甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基嘧啶(0.5克，1.118毫摩尔)、2-溴乙胺氢溴酸盐(0.458克，2.237毫摩尔)和碳酸钾(2.0克)在THF/水(50毫升/5毫升)中的混合物在室温搅拌1小时。然后减压蒸发大多数溶剂。残余物在二氯甲烷和水(100毫升和100毫升)之间分配。分离二氯甲烷层，用冰冷却的0.5N氢氧化钠(2×50毫升)洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到白色粉末状单一的产物(0.48克，100％)；熔点159-160℃。c)1，2，3，6-四氢-1-{N-[2-(4-(4-氟苯甲酰)-哌啶-1-基)乙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(3，4-二氟苯基)-2-氧代嘧啶盐酸盐。

    将6-(3，4-二氟苯基)-1，2，3，6-四氢-2-氧代-5-甲氧羰基-4-甲基-1-(2-溴乙氨基羰基)嘧啶(43毫克，0.1毫摩尔)、4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶对甲苯磺酸酯(57毫克，0.15毫摩尔)、碳酸钾(300毫克)和碘化钾(30毫克)在THF(10毫升)中的混合物在室温搅拌20小时。过滤除去固体物质，蒸发滤液中的溶剂，残余物在硅胶上经制备薄层色谱纯化，用氯仿∶甲醇∶2M氨的甲醇溶液(100/2/1)作洗脱剂，得到粘稠油状的产物，通过用在乙醚中的1N盐酸处理将其转化为盐酸盐；熔点159-160℃；C29H29N4O5F3.1HCl.0.8Et2O的分析，计算值：C，57.27；H，5.85；N，8.56。实测值：C，57.31；H，5.75；N，8.79。实施例371，2，3，6-四氢-1-{N-[3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(3，4-二氟苯基)-2-氧代嘧啶盐酸盐。a)6-(3，4-二氟苯基)-1，2，3，6-四氢-2-氧代-5-甲氧羰基-4-甲基-1-(3-溴丙氨基羰基)嘧啶。

    将6-(3，4-二氟苯基)-1，2，3，6-四氢-2-氧代-5-甲氧羰基-4-甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基嘧啶(1.0克，2.237毫摩尔)、3-溴丙胺氢溴酸盐(0.979克，4.474毫摩尔)和碳酸钾(4.0克)在THF/水(100毫升/10毫升)中的混合物在室温搅拌1小时。然后减压蒸发大多数溶剂。残余物在二氯甲烷和水(100毫升和100毫升)之间分配。分离二氯甲烷层，用冰冷却的0.5N氢氧化钠(2×50毫升)洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到白色粉末状单-的产物(0.98克，100％)，并进行1H-NMR测定。b)1，2，3，6-四氢-1-{N-[3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(3，4-二氟苯基)-2-氧代嘧啶盐酸盐。

    将6-(3，4-二氟苯基)-1，2，3，6-四氢-2-氧代-5-甲氧羰基-4-甲基-1-(3-溴丙氨基羰基)嘧啶(44.6毫克，0.1毫摩尔)、4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶(28.7毫克，0.15毫摩尔)、碳酸钾(300毫克)和碘化钾(30毫克)在THF(10毫升)中的混合物在室温搅拌20小时。过滤除去固体物质，蒸发滤液中的溶剂，残余物在硅胶上经制备薄层色谱纯化，用氯仿∶甲醇∶2M氨的甲醇溶液(100/2/1)作洗脱剂，得到粘稠油状的产物，通过用在乙醚中的1N盐酸处理将其转化为盐酸盐；熔点160-164℃；C29H29N4O5F3.1HCl.0.8Et2O的分析，计算值：C，57.27；H，5.85；N，8.56。实测值：C，57.31；H，5.75；N，8.79。实施例38a)(-)-5-(苄氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-甲氧羰基]嘧啶。

    在室温，向充分搅拌着的(-)-5-(苄氧羰基)-1，6-二氢-2-甲氧基-4-乙基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(0.6克，1.5毫摩尔)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(0.32克，2.66毫摩尔)在二氯甲烷(6毫升)中的溶液中加入氯甲酸甲酯(0.2毫升，2.66毫摩尔)。真空除去溶剂，残余物在硅胶上经柱色谱纯化，用3∶1的石油醚/乙酸乙酯作洗脱剂，得到0.45克(产率78％)无色油状的(-)-5-(苄氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-甲氧羰基]嘧啶。b)(-)-1，2，3，6-四氢-4-乙基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-1-[甲氧羰基]嘧啶-5-甲酸。

    向(-)-5-(苄氧羰基)-4-乙基-1，6-二氢-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-甲氧羰基]嘧啶(0.45克，1.18毫摩尔)在20毫升甲醇中的溶液中加入0.05克10％披钯碳，并在100psi将所得悬浮液氢化12小时。然后将催化剂通过硅藻土垫过滤，用甲醇彻底洗涤。收集所有的甲醇洗液，真空除去溶剂，得到0.42克(产率99％)(-)-1，2，3，6-四氢-4-乙基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-1-[甲氧羰基]嘧啶-5-甲酸，为白色固体，该产物不需进一步纯化即用于下一步反应。c)(-)-1，2，3，6-四氢-5-{N-[3-(4-甲氧羰基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基}甲酰氨基-1-甲氧羰基-4-乙基-6-(3，4-二氟苯基)-2-氧代嘧啶。

    向(-)-1，2，3，6-四氢-4-乙基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-1-[甲氧羰基]嘧啶-5-甲酸(1.18毫摩尔，0.4克)和3-[4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙胺(1.23毫摩尔，0.34克)在20毫升二氯甲烷中的溶液中加入4-(N，N-二甲氨基)吡啶(1.16毫摩尔，0.15克)，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(1.84毫摩尔，0.54克)，并在室温和氩气氛下搅拌所得溶液2天。然后将该溶液转入分液漏斗中，用二氯甲烷萃取，用饱和氯化铵溶液(2×20毫升)洗涤，然后用盐水(20毫升)洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到米色固体。将其在硅胶上经柱色谱纯化，用10％甲醇的乙酸乙酯溶液作洗脱剂，得到白色固体状的(-)-1，2，3，6-四氢-5-{N-[3-(4-甲氧羰基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基}甲酰氨基-1-甲氧羰基-4-乙基-6-(3，4-二氟苯基)-2-氧代嘧啶(0.55克，产率79％)。熔点53-55℃；[α]D＝-48.5(c＝0.43，氯仿)。对其盐酸盐进行测定。C31H37N4O6F2Cl·0.4CHCl3的分析，计算值：C，55.23；H，5.52；N，8.20。实测值：C，55.29；H，5.35；N，7.99。实施例39(+)-1-3-{[4-(3，4-二氟苯基)-2，5-二氧代-1，2，5，7-四氢-4H-呋喃并[3，4-d]嘧啶-3-羰基]氨基}-丙基-4-苯基哌啶-5-甲酸甲酯。a)(+)-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-2-氧代-5-甲氧羰基-4-溴甲基-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。

    在0℃，向充分搅拌着的(+)-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(1.5毫摩尔，0.66克)在5毫升氯仿中的溶液中加入溴(1.5毫摩尔，0.09毫升)在3毫升氯仿中的溶液，使该溶液用1.5小时温热至室温。真空除去溶剂，将残余物再溶解于氯仿(20毫升)中，并用盐水洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂，得到0.81克黄色泡沫状的(+)-6-(3，4-二氟苯基)-1，2，3，6-四氢-2-氧代-5-甲氧羰基-4-溴甲基-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。该产物不需纯化即用下一步骤。b)(+)-4-(3，4-二氟苯基)-2，5-二氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-环戊二烯并嘧啶3-甲酸-4-硝基苯酯。

    将(+)-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-2-氧代-5-甲氧羰基-4-溴甲基-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(1.5毫摩尔，0.81克)在油浴(浴温130℃)中加热3小时。如此得到的棕色残余物用氯仿洗涤，得到淡棕色固体状的(+)-4-(3，4-二氟苯基)-2，5-二氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-环戊二烯并嘧啶3-甲酸-4-硝基苯酯，该产物不需进一步纯化即用于下一步骤(粗产物重量0.51克)。c)(+)-1-3-{[4-(3，4-二氟苯基)-2，5-二氧代-1，2，5，7-四氢-4H-呋喃并[3，4-d]嘧啶-3-羰基]氨基}-丙基-4-苯基哌啶-5-甲酸甲酯。

    将(+)-4-(3，4-二氟苯基)-2，5-二氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-环戊二烯并嘧啶3-甲酸-4-硝基苯酯(0.30毫摩尔，0.13克)和3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙胺(0.32毫摩尔，0.09克)在10毫升无水THF中的溶液在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物经柱色谱(二氯甲烷，然后是9∶1二氯甲烷/甲醇)纯化，得到(+)-1-3-{[4-(3，4-二氟苯基)-2，5-二氧代-1，2，5，7-四氢-4H-呋喃并[3，4-d]嘧啶-3-羰基]氨基}-丙基-4-苯基哌啶-5-甲酸甲酯，为淡黄色固体(0.12克，70％)。[α]D＝128.1(c＝0.525，氯仿)。对其盐酸盐进行测定。熔点142-145℃；C29H31N4O6F2Cl·0.23CHCl3的分析，计算值：C，55.55；H，4.98；N，8.87。实测值：C，55.25；H，5.03；N，8.52。实施例40(-)-1-3-{[4-(3，4-二氟苯基)-2，5-二氧代-1，2，5，7-四氢-4H-呋喃并[3，4-d]嘧啶-3-羰基]氨基}-丙基-4-苯基哌啶-5-甲酸甲酯。

    采用类似的方法，由(-)-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶开始，制备(-)-1-3-{[4-(3，4-二氟苯基)-2，5-二氧代-1，2，5，7-四氢-4H-呋喃并[3，4-d]嘧啶-3-羰基]氨基}-丙基-4-苯基哌啶-5-甲酸甲酯(总产率27％)。熔点162-165℃。[α]D＝-121.3(c＝0.52，氯仿)。实施例41(+)-1，2，3，6-四氢-1-{N-[4-(2-甲酰氨基苯基)哌嗪-1-基)丙基]}甲酰氨基-4-甲基-6-(3，4-二氟苯基)-2-氧代嘧啶。a)1-(2-甲酰氨基苯基)哌嗪。

    向在圆底烧瓶中的1-(2-氰基苯基)哌嗪(1.5克，8.0毫摩尔)中加入浓硫酸(15毫升)，并在室温搅拌所得浆料48小时。将反应混合物非常缓慢地倒入碎冰中，然后用50％氢氧化钠溶液将其碱化(pH9)。水层用乙酸乙酯萃取几次，用碳酸钾干燥，过滤并蒸发溶剂。得到米色固体状的1-(2-甲酰氨基苯基)哌嗪(1.2克，73％)。该产物不需进一步纯化即用下一步骤。质谱206(M+1，100％)；对其盐酸盐进行燃烧分析。C11H17N3OCl·0.3CHCl3的分析，计算值：C，43.23；H，5.55；N，13.30。实测值：C，43.58；H，5.70；N，12.79。b)(+)-1，2，3，6-四氢-1-{N-[4-(2-甲酰氨基苯基)哌嗪-1-基)丙基]}甲酰氨基-4-甲基-6-(3，4-二氟苯基)-2-氧代嘧啶。

    向(+)-6-(3，4-二氟苯基)-1，2，3，6-四氢-2-氧代-5-甲氧羰基-4-甲基-1-(3-溴丙氨基羰基)嘧啶(0.435克，1.0毫摩尔)和1-(2-甲酰氨基苯基)哌嗪(0.4克，2.0毫摩尔)在25毫升无水丙酮中的溶液中加入碳酸钾粉末(0.69克，5.0毫摩尔)和碘化钾(0.17克，1.0毫摩尔)，并将所得悬浮液加热回流10小时。TLC分析表明产物完全形成(Rf＝0.4，3∶0.5乙酸乙酯/甲醇)。蒸发溶剂，将残余物溶解在水(10毫升)中。水层用乙酸乙酯(3×30毫升)萃取，分离的有机提取液用硫酸钠干燥，并真空除去溶剂。如此得到的残余物在硅胶上经柱色谱纯化，用乙酸乙酯/甲醇(5∶1)作洗脱剂。得到淡黄色粉末状的(+)-1，2，3，6-四氢-1-{N-[4-(2-甲酰氨基苯基)哌嗪-1-基)丙基]}甲酰氨基-4-甲基-6-(3，4-二氟苯基)-2-氧代嘧啶(0.48克，产率84％)。对其二盐酸盐进行产物分析。熔点190-193℃；[α]D＝98.8(c＝0.31，甲醇)。C28H34N6F2O5Cl2.0.35EtOAc的分析，计算值：C，52.16；H，5.50；N，12.46。实测值：C，51.84；H，5.67；N，12.05。实施例421，2，3，6-四氢-1-{N-[4-(N-苯并咪唑基)哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-4-甲基-6-(3，4-二氟苯基)-2-氧代嘧啶。

    向6-(3，4-二氟苯基)-1，2，3，6-四氢-2-氧代-5-甲氧羰基-4-甲基-1-(3-溴丙氨基羰基)嘧啶(43毫克，0.1毫摩尔)在10毫升无水丙酮中的溶液中加入4-(N-苯并咪唑基)-哌啶(32.6毫克，0.15毫摩尔)，然后加入碳酸氢钠(41毫克，0.3毫摩尔)和碘化钾(16毫克，0.1毫摩尔)。将所得悬浮液加热回流10小时，然后冷却至室温。真空除去溶剂，残余物在硅胶上经闪式柱色谱纯化，用乙酸乙酯、然后用10％甲醇的乙酸乙酯溶液作洗脱剂，得到油状的1，2，3，6-四氢-1-{N-[4-(N-苯并咪唑基)哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-4-甲基-6-(3，4-二氟苯基)-2-氧代嘧啶(15毫克，产率26％)。然后将如此得到的产物溶解在2毫升氯仿中，并在室温加入在乙醚中的0.5毫升盐酸(1M)。真空除去溶剂，对其盐酸盐进行燃烧分析。熔点168-172℃。C29H33N6F2O5Cl.0.75CHCl3的分析，计算值：C，50.43；H，4.90；N，11.86。实测值：C，50.84；H，5.44；N，11.46。实施例43(-)-6-(苯并[1，2，5]噁二唑-5-基)-1-甲酰氨基-4-乙基-5-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶。a)5-甲基苯并furoxan。

    将4-甲基-2-硝基苯胺(100克，0.650摩尔)悬浮在饱和氢氧化钠的乙醇溶液(1.50升)中。在冷却(5℃)下向该悬浮液中加入市售次氯酸钠水溶液，直至红色消失。将所形成的松散的黄色沉淀过滤，用冷水洗涤，并从乙醇中重结晶，得到灰白色固体状的5-甲基苯并furoxan(88.2克，产率89％)。b)5-甲基苯并呋咱。

    向在回流乙醇(75毫升)中的5-甲基苯并furoxan(88.2克，0.59摩尔)中滴加P(OEt)3(150毫升)。添加完成后，再回流1小时。旋转蒸发除去溶剂，并将残余物与水(200毫升)一起振摇，在0-5℃放置过夜。将所得棕色固体过滤，用水洗涤，并在硅胶上进行色谱纯化，得到白色针状5-甲基苯并呋咱(70克，87％)。c)5-二溴甲基苯并呋咱。

    在无水条件下，将5-甲基苯并呋咱(70克，0.52摩尔)、NBS(325克)和过氧化苯甲酰(0.5克)在四氯化碳(1.5升)中搅拌回流除去水份2天。反应混合物用水(2×0.5升)，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残余物在硅胶上经色谱(己烷/乙酸乙酯＝150/1)纯化，得到122克(80％)标题化合物，为粉色固体。还分离出5-三溴甲基苯并呋咱(17克，9％)，为粉色固体。d)5-甲酰苯并呋咱。

    向5-二溴甲基苯并呋咱(122克，418毫摩尔)在乙醇(1升)中的回流混合物中加入在2升水中的硝酸银(163克)。当加完时，继续回流2小时。将该混合物冷却，经过滤除去所形成的溴化银。将所得溶液浓缩至小体积，用甲苯(10×300毫升)萃取。浓缩提取液，所收集的残余物在硅胶(3公斤)上进行色谱(乙酸乙酯/己烷＝8/1000)纯化，得到48.2克白色固体状标题化合物(78％)。e)3-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-2-丙酰丙烯酸2-氰基乙酯。

    将5-甲酰苯并呋咱(25.0克，168.8毫摩尔)、3-氧代戊酸2-氰基乙酯(31.4克，203毫摩尔)、乙酸哌啶鎓(1.22克，8.40毫摩尔)在苯(1.5升)中的混合物用迪安-斯榻克分水器回流24小时。蒸发苯，残余物在硅胶(200克)上经色谱(乙酸乙酯/氯仿＝5/100)纯化，得到橙色油状标题化合物(32.36，产率62.1％)。f)6-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-4-乙基-2-甲氧基-1，6-二氢嘧啶-5-甲酸2-氰基乙酯。

    将3-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-2-丙酰丙烯酸2-氰基乙酯(19克，63.48毫摩尔)、硫酸氢O-甲基异脲(15.3克，88.9毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(21.3克，175毫摩尔)在THF(200毫升)中的混合物在65℃搅拌6小时。蒸发溶剂，残余物在硅胶(约300克)上经色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到8克橙色油状固体的标题化合物。重复该反应多次，使产率为5％-38％。g)6-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-4-乙基-2-甲氧基-6H-嘧啶-1，5-二甲酸5-(2-氰基乙基)酯1-(4-硝基苯基)酯。

    在0℃，向6-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-4-乙基-2-甲氧基-1，6-二氢嘧啶-5-甲酸2-氰基乙酯(3.62克，10.19毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(1.49克，12.2毫摩尔)在二氯甲烷(75毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(2.46克，12.22毫摩尔)。使反应混合物缓缓温热至室温，其间搅拌20小时。然后蒸发溶剂，残余物经闪式柱色谱(约60克二氧化硅，氯仿/乙酸乙酯＝100/3)纯化，得到黄色固体状标题化合物(1.96克，产率37％)。h)6-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-4-乙基-2-甲氧基-1-(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-1，6-二氢嘧啶-5-甲酸2-氰基乙酯。

    将6-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-4-乙基-2-甲氧基-6H-嘧啶-1，5-二甲酸5-(2-氰基乙基)酯1-(4-硝基苯基)酯(2.2克，4.22毫摩尔)和(R)-(+)-α-甲基苄胺(1.36毫升，10.6毫摩尔)在二氯甲烷(30毫升)中的溶液在室温搅拌10小时。蒸发溶剂，残余物在硅胶(100克)上经色谱(氯仿/乙酸乙酯＝30/1)纯化，得到标题化合物的两种非对映体(总共1.03克，49％)。i)6-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-4-乙基-2-甲氧基-1，6-二氢嘧啶-5-甲酸(-)-2-氰基乙酯。

    将6-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-4-乙基-2-甲氧基-1-(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-1，6-二氢嘧啶-5-甲酸(-)-2-氰基乙酯(557毫克，1.11毫摩尔)和1，8-二氮杂双环[5，4，0]-十一-7-烯(82.5毫升，0.55毫摩尔)在苯(15毫升)中的混合物在50℃搅拌1小时。蒸发溶剂，残余物在硅胶(约30克)上经色谱(氯仿/乙酸乙酯/2N氨的甲醇溶液＝40/10/1)纯化，得到黄色固体状的标题化合物(270毫克，产率68.5％)。未观察到该化合物的旋光性。j)(-)-6-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-4-乙基-2-甲氧基-6H-嘧啶-1，5-二甲酸5-(2-氰基乙基)酯1-(4-硝基苯基)酯。

    在0℃，向6-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-4-乙基-2-甲氧基-1，6-二氢嘧啶-5-甲酸(-)-2-氰基乙酯(220毫克，0.62毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(99毫克，0.81毫摩尔)在二氯甲烷(12毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(164毫克，0.81毫摩尔)。将反应混合物缓缓地温热至室温，其间搅拌24小时。蒸发溶剂，残余物经闪式柱色谱(约30克二氧化硅，氯仿/乙酸乙酯＝38/1)纯化，得到黄色固体状的标题化合物(301毫克，产率93％)。k)(-)-6-(苯并[1，2，5]噁二唑-5-基)-1-甲酰氨基-4-乙基-5-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，6-二氢嘧啶。

    在室温，向在无水THF(10毫升)中的(-)-6-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-4-乙基-2-甲氧基-6H-嘧啶-1，5-二甲酸5-(2-氰基乙基)酯1-(4-硝基苯基)酯(100毫克，0.19毫摩尔)中通入氨气。将其在室温搅拌14小时。反应混合物的TLC和1HNMR分析表明反应完全。在室温加入氢氧化钠(1N，3毫升)。搅拌6小时后，加入盐酸溶液(6N，4毫升)。在室温搅拌14小时。蒸发溶剂得到白色固体，该产物直接用于下一步骤。

    将上述步骤中的粗产物、4-二甲氨基吡啶(61毫克，0.5毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(96毫克，0.5毫摩尔)在二氯甲烷(15毫升)中的混合物在室温搅拌4小时。加入1-(3-氨基丙基)-4-苯基哌啶-4-甲酸甲酯(140毫克，0.5毫摩尔)。在室温搅拌反应混合物16小时。蒸发溶剂，残余物在硅胶(5克)上经色谱(氯仿/甲醇/2N氨MeH＝250/2/1)纯化，得到白色固体状标题化合物(10.8毫克，三步的产率为10％)。[α]D＝-303.9。用在乙醚中的盐酸制备标题化合物的盐酸盐。盐的熔点为140-143℃。C30H35N7O6+1.0HCl+0.6乙醚的分析，计算值：C，58.03％；H，6.31％；N，14.62％。实测值：C，58.07％；H，6.08％；N，14.66％。实施例446-(3，4-二氟苯基)-1-[3-(3′，6′-二氢-[2，4′]联吡啶-1′-基)-丙基氨基甲酰基]-4-甲基-5-甲氧羰基-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶盐酸盐。a)溴化1-(3-氨基丙基)-4-[吡啶-2-基]吡啶鎓氢溴酸盐。

    将2，4′-联吡啶(5.0克，32.0毫摩尔)和3-溴丙胺氢溴酸盐(7.0克，32.0毫摩尔)在DMF(50.0毫升)和乙腈(50.0毫升)中的溶液在90-95℃加热1小时。冷却后，滤出白色固体，用乙醚洗涤，并干燥。将母液浓缩，以除去乙醚，然后加热至90-95℃，保持4小时。蒸发溶剂，白色残余物与乙醚(100.0毫升)一起研制，并过滤。盐的总重量为11.6克(97％)。b)3-(3′，6′-二氢-2′-H-[2，4′]联吡啶-1′-基)丙胺。

    向溴化1-(3-氨基丙基)-4-[吡啶-2-基]吡啶鎓氢溴酸盐(0.66克，1.75毫摩尔)在20.0毫升甲醇中的溶液中分小份加入硼氢化钠(0.101克，2.62毫摩尔)。将反应混合物搅拌30分钟，然后用6M盐酸终止反应。将溶液浓缩至20.0毫升，用50％氢氧化钠溶液将其碱化至pH12。用氯仿(5×30.0毫升)萃取，用硫酸镁干燥，并除去溶剂，得到油状的3-(3′，6′-二氢-2′-H-[2，4′]联吡啶-1′-基)丙胺(0.37克，产率96％)。该产物不需纯化立即用于下一步骤。c)6-(3，4-二氟苯基)-1-[3-(3′，6′-二氢-[2，4′]联吡啶-1′-基)-丙基氨基甲酰基]-4-甲基-5-甲氧羰基-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶盐酸盐。

    将6-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-5-甲氧羰基-1-(4-硝基苯氧基)羰基-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶(20毫克，0.045毫摩尔)和3-(3′，6′-二氢-2′-H-[2，4′]联吡啶-1′-基)丙胺(9.7毫克，0.045毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液在室温搅拌3天。真空除去溶剂。残余物经制备薄层色谱(氯仿/甲醇＝100/15)分离，得到黄色固体状的标题化合物(21mg，89％)。用在乙醚中的盐酸制备其盐酸盐。盐的熔点242-244℃；C27H29N5O4F2+2.0HCl+1.05氯仿+1.05乙醚的分析，计算值：C，48.32％；H，5.35％；N，8.74％。实测值：C，48.10％；H，5.13％；N，8.72％。实施例456-(3，4-二氟苯基)-1-(3-咪唑-1-基丙基氨基甲酰基)-4-甲基-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-5-甲酸甲酯。

    将6-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-5-甲氧羰基-1-(4-硝基苯氧基)羰基-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶(100毫克，0.22毫摩尔)和1-(3-氨基丙基)咪唑(40毫升，0.34毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液在室温搅拌3小时。真空除去溶剂。残余物经制备薄层色谱(氯仿/甲醇＝100/15)分离，得到白色固体状的标题化合物(80毫克，产率84％)。用在乙醚中的盐酸制备标题化合物的盐酸盐。C20H21N5O4F2+0.3H2O的分析，计算值：C，54.74％；H，4.99％；N，15.89％。实测值：C，54.92％；H，4.65％；N，15.77％。盐的熔点221-224℃。实施例466-(3，4-二氟苯基)-1-{N-[3-(2-苯基咪唑-1-基)丙基]}甲酰氨基-4-甲基-5-甲氧羰基-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶盐酸盐。

    将6-(3，4-二氟苯基)-1，2，3，6-四氢-2-氧代-5-甲氧羰基-4-甲基-1-(3-溴并氨基羰基)嘧啶(100毫克，0.22毫摩尔)、2-苯基咪唑(32.3毫克，0.22毫摩尔)和CsCO3(358毫克，1.1毫摩尔)在DMF(10毫升)中的混合物在室温搅拌2天。滤出固体。浓缩溶液，经制备薄层色谱(乙酸乙酯/己烷＝3/1)分离，得到白色油状的标题化合物(41毫克，产率37％)。用在乙醚中的盐酸制备标题化合物的盐酸盐。盐的熔点278-282℃。C26H25N5O4F2+2.0HCl+0.25H2O的分析，计算值：C，52.23％；H，4.60％；N，11.60％。实测值：C，52.21％；H，4.69％；N，11.11％。实施例47和实施例48(+)-和(-)-3，6-二氢-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)-4-甲基嘧啶二盐酸盐。a)2-乙酰-3-(3，4，5-三氟苯基)丙烯酸甲酯。

    将3，4，5-三氟苯甲醛(1.0克，6.3毫摩尔)、乙酰乙酸甲酯(0.81毫升，7.5毫摩尔)和乙酸哌啶翁(45毫克，0.31毫摩尔)在苯(10毫升)中的混合物用迪安-斯榻克分水器回流12小时。蒸发溶剂，残余物在硅胶(约50克)上经色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/6)纯化，得到标题化合物(825毫克，产率51％)，为顺式和反式异构体的混合物(黄色油状)。b)2-甲氧基-4-甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)-1，6-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯。

    将2-乙酰-3-(3，4，5-三氟苯基)丙烯酸甲酯(670毫克，2.60毫摩尔)、半硫酸氢O-甲基异脲(448毫克，3.63毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(407毫克，3.63毫摩尔)在乙醇(20毫升)中的混合物在65℃搅拌2天。滤出所形成的固体。浓缩滤液，在硅胶(30克)上经色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯＝9/1)纯化，得到淡黄色油状的标题化合物(390毫克，产率48％)。C14H13N2O3F3的分析，计算值：C，53.50％；H，4.20％；N，8.90％。实测值：C，53.24％；H，4.20％；N，8.60％。c)1，6-二氢-5-甲氧羰基-2-甲氧基-4-甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶。

    在室温，向1，6-二氢-2-甲氧基-4-甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶-5-甲酸甲酯(385毫克，1.23毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(195毫克，1.60毫摩尔)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(322毫克，1.60毫摩尔)。将反应溶液在室温搅拌2天。滤出所形成的白色固体。浓缩滤液，在硅胶(约20克)上经色谱(氯仿/甲醇＝9/1)纯化，得到白色固体状的标题化合物(206毫克，产率35％)。C21H16N3O7F3+1.0H2O的分析，计算值：C，50.71％；H，3.65％；N，8.45％。实测值：C，50.83％；H，3.29％；N，8.33％。d)1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}氨基甲酰基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶。

    将1，6-二氢-5-甲氧羰基-2-甲氧基-(4-硝基苯氧基)羰基-6-(3，4，5-三氟苯基)-4-甲基嘧啶(25毫克，0.05毫摩尔)和3-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙胺(16毫克，0.078毫摩尔)的混合物在室温搅拌12小时。蒸发溶剂，残余物在硅胶(约5克)上经色谱(氯仿/乙酸乙酯＝30/1)纯化，得到灰白色固体状的标题化合物(16毫克，产率57％)。e)1，2，3，6-四氢-5-甲氧羰基-4-甲基-2-氧代-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}甲酰氨基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶二盐酸盐。

    将前一步骤得到的1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}氨基甲酰基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶溶解在5毫升二氯甲烷中，加入浓盐酸溶液(0.5毫升)。反应混合物在室温搅拌1小时。加入氢氧化钠溶液(1N)中和反应混合物。用二氯甲烷萃取。提取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到灰白色固体状的标题化合物(16毫克，定量)。用在乙醚中的盐酸制备标题化合物的盐酸盐。C27H29N5O4F3+2.0HCl+4.0THF+0.8CH2Cl2的分析，计算值：C，54.02％；H，6.69％；N，7.19％。实测值：C，54.00％；H，6.48％；N，7.42％。f)(+)-和(-)-3，6-二氢-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)-4-甲基嘧啶二盐酸盐。

    通过对前一步骤合成的外消旋1，2，3，6-四氢-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)4-甲基嘧啶二盐酸盐进行手性HPLC分离(柱：Chiralpak AS)，分离对映体。(+)异构体：[α]D＝+80.4(c＝0.2克，在100毫升二氯甲烷中)。(+)异构体：[α]D＝-82.2。用在乙醚中的盐酸制备标题化合物的盐酸盐。实施例49(+)-1，2，3，6-四氢-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-2-氧代-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}甲酰氨基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶二盐酸盐。a)2-甲氧基乙酰-3-(3，4，5-三氟苯基)丙烯酸甲酯。

    将3，4，5-三氟苯甲醛(10克，62.5毫摩尔)、4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(9.7毫升，75.0毫摩尔)和乙酸哌啶鎓(450毫克，3.1毫摩尔)在苯(100毫升)中的混合物用迪安-斯榻克分水器回流8小时。滤出所形成的白色固体(一些副产物)。蒸发溶剂，残余物在硅胶(约1公斤)上经色谱(甲苯/叔丁基甲基醚＝8/1)纯化，得到标题化合物(4.5克，产率25％)，为顺式和反式异构体的混合物(白色固体)。b)1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)-嘧啶。

    将2-甲氧基乙酰-3-(3，4，5-三氟苯基)丙烯酸甲酯(6.0克，20.8毫摩尔)、半硫酸氢O-甲基异脲(3.6克，29.2毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(3.6克，29.2毫摩尔)在乙醇(20毫升)中的混合物在65℃搅拌12小时。滤出所形成的固体。浓缩滤液，在硅胶(约1公斤)上经色谱(己烷/乙醚＝2/1)纯化，得到灰白色油状固体的标题化合物(4.0克，产率56％)。c)1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶。

    在室温，向1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)-嘧啶(3.24克，9.41毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(1.38克，11.3毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(2.28克，11.3毫摩尔)。将反应溶液在室温搅拌2天。滤出所形成的白色固体。浓缩滤液，在硅胶上经色谱(己烷/乙醚＝1/1)纯化，得到黄色固体状的标题化合物(3.70克，产率77％)。d)(+)-，和(-)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1-[N-(2-甲基苄基)]氨基甲酰基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶。

    将1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶(3.80克，7.46毫摩尔)和(R)-(+)-α-甲基苄胺(2.02毫克，16.4毫摩尔)在二氯甲烷中的的混合物在室温搅拌2天。蒸发溶剂，残余物在硅胶上经色谱(甲苯/叔丁基甲基醚＝5/1)纯化，得到黄色油状固体。低极性异构体(1.81克，产率50％)：[α]D＝+164.3。较高极性异构体(1.79克，产率50％)：[α]D＝-86.2。e)(+)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶。

    将(+)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1-[N-(2-甲基苄基)]氨基甲酰基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶(1.81克，3.81毫摩尔)和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯(0.28毫升，1.90毫摩尔)在苯(10毫升)中的混合物在室温搅拌4天。蒸发溶剂，残余物在硅胶(约500克)上经色谱(己烷/乙醚＝2.5/1)纯化，得到黄色油状固体标题化合物(1.2克，产率91％)。未检测到该化合物的旋光性。f)(+)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶。

    在室温，向1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶(1.20克，3.49毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(0.51克，4.18毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(0.84克，11.3毫摩尔)。在室温搅拌反应溶液12小时。滤出所形成的白色固体。在硅胶上纯化粗产物，仅仅将所需产物水解成原料。粗产物不需进一步纯化即用于下一步骤。g)(+)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}氨基甲酰基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶。

    将(+)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶和3-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙胺(215毫克，1.05毫摩尔)的混合物在室温搅拌12小时。蒸发溶剂，残余物经制备TLC(氯仿/甲醇＝100/15)纯化，得到黄色油状标题化合物(115毫克，2步的产率为22％)。h)(+)-1，2，3，6-四氢-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-2-氧代-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}甲酰氨基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶二盐酸盐。

    将前一步骤得到的1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}氨基甲酰基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶溶解在二氯甲烷(5毫升)中，加入盐酸溶液(6N，0.5毫升)。在室温搅拌反应混合物4小时。加入氢氧化钾溶液(1N)以中和反应混合物。用二氯甲烷萃取。提取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到灰白色油状固体的标题化合物(106毫克，产率94％)。[α]D＝+78.6(c＝0.5克，在100毫升二氯甲烷中)。用在乙醚中的盐酸制备标题化合物的盐酸盐。C28H32N5O5F3+3.8HCl+1.8EtOAc的分析，计算值：C，48.44％；H，5.80％；N，8.02％。实测值：C，48.19％；H，5.38％；N，8.32％。实施例50(-)-1，2，3，6-四氢-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-2-氧代-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}甲酰氨基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶二盐酸盐。a)(-)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶。

    将(-)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1-[N-(2-甲基苄基)]氨基甲酰基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶(1.79克，3.80毫摩尔)和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯(0.28毫升，1.90毫摩尔)在苯(10毫升)中的混合物在室温搅拌4天。蒸发溶剂，残余物在硅胶(约500克)上经色谱(己烷/乙醚＝2.5/1)纯化，得到黄色油状固体标题化合物(0.92克，产率70％)。未检测到该化合物的旋光性。b)(-)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶。

    在室温，向-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶(0.92克，2.67毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(0.46克，3.74毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(0.75克，3.74毫摩尔)。在室温搅拌反应溶液2天。滤出所形成的白色固体。浓缩滤液，并在硅胶上经色谱(己烷/乙醚＝3/1)纯化，得到黄色固体状的标题化合物(1.01克，产率79％)。c)(-)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}氨基甲酰基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶。

    将(-)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶(300毫克，0.59毫摩尔)和3-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙胺(1 60毫克，0.77毫摩尔)的混合物在室温搅拌12小时。蒸发溶剂，残余物经制备TLC(氯仿/甲醇/2N氨的甲醇溶液＝20/2/1)纯化，得到黄色油状标题化合物(290毫克，产率为83％)。d)(-)-1，2，3，6-四氢-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-2-氧代-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}甲酰氨基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶二盐酸盐。

    将(-)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}氨基甲酰基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶(290毫克，0.49毫摩尔)溶解在二氯甲烷(5毫升)中，加入盐酸溶液(6N，2毫升)。在室温搅拌反应混合物10小时。加入氢氧化钾溶液(1N)以中和反应混合物。用二氯甲烷萃取。提取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到灰白色油状固体的标题化合物(180毫克，产率64％)。[α]D＝-31.4(c＝0.44克，在100毫升二氯甲烷中)。用在乙醚中的盐酸制备标题化合物的盐酸盐。C28H32N5O5F3+2.0HCl+0.8乙醚+0.8CH2Cl2的分析，计算值：C，50.59％；H，5.78％；N，9.22％。实测值：C，50.86％；H，5.82％；N，8.75％。实施例511，2，3，6-四氢-5-甲氧羰基-4-甲基-2-氧代-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}甲酰氨基-6-(2，4，5-三氟苯基)嘧啶二盐酸盐。a)2-乙酰-3-(2，4，5-三氟苯基)丙烯酸甲酯。

    将2，4，5-三氟苯甲醛(1.0克，6.3毫摩尔)、乙酰乙酸甲酯(0.81毫升，7.4毫摩尔)和乙酸哌啶翁(38毫克，0.26毫摩尔)在苯(10毫升)中的混合物在室温搅拌2天。蒸发溶剂，残余物在硅胶(约50克)上经色谱(己烷/乙醚＝5/1)纯化，得到标题化合物(1.60克，定量)，为顺式和反式异构体的混合物(无色油状)。b)1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(2，4，5-三氟苯基)嘧啶。

    将2-乙酰-3-(2，4，5-三氟苯基)丙烯酸甲酯(1.60克，6.20毫摩尔)、半硫酸氢O-甲基异脲(1.07克，8.68毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(1.06克，8.68毫摩尔)在乙醇(10毫升)中的混合物在65℃搅拌2天。滤出所形成的固体。浓缩滤液，在硅胶(约50克)上经色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯＝9/1)纯化，得到灰白色油状固体的标题化合物(982毫克，产率50％)。c)1，6-二氢-5-甲氧羰基-2-甲氧基-4-甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基-6-(2，4，5-三氟苯基)嘧啶。

    在室温，向1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(2，4，5-三氟苯基)嘧啶(600毫克，1.91毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(280毫克，2.29毫摩尔)在二氯甲烷(8毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(462毫克，2.29毫摩尔)。将反应溶液在室温搅拌18小时。滤出所形成的白色固体。浓缩滤液，在硅胶(约50克)上经色谱(己烷/乙醚＝4/1)纯化，得到白色固体状的标题化合物(143毫克，产率16％)。d)1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}氨基甲酰基-6-(2，4，5-三氟苯基)嘧啶。

    将1，6-二氢-5-甲氧羰基-2-甲氧基-4-甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基-6-(2，4，5-三氟苯基)嘧啶(70毫克，0.146毫摩尔)和3-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙胺(46毫克，0.220毫摩尔)的混合物在室温搅拌12小时。蒸发溶剂，残余物经制备TLC(氯仿/甲醇/2N氨的甲醇溶液＝20/2/1)分离，得到黄色油状的标题化合物(59毫克，产率72％)。e)1，2，3，6-四氢-5-甲氧羰基-4-甲基-2-氧代-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}甲酰氨基-6-(2，4，5-三氟苯基)嘧啶二盐酸盐。

    将1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}氨基甲酰基-6-(2，4，5-三氟苯基)嘧啶(59毫克，0.11毫摩尔)溶解在THF(3毫升)中，加入盐酸溶液(6N，2毫升)。反应混合物在室温搅拌6小时。加入氢氧化钾溶液(1N)中和反应混合物。用二氯甲烷萃取。提取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到灰白色固体状的标题化合物(50毫克，产率87％)。用在乙醚中的盐酸制备标题化合物的盐酸盐。C27H30N5O4F2+2.0HCl+1.0C6H12+1.0CHCl3的分析，计算值：C，49.68％；H，5.52％；N，8.52％。实测值：C，49.22％；H，6.11％；N，8.59％。盐的熔点239-243℃。实施例524-(3，4-二氟苯基)-3-[3-(3-羟基-3-苯基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙基氨基甲酰基]-6-甲基-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-5-甲酸甲酯。a)8-苄基-3-苯基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇：

    向溴化苯基镁的溶液(100毫升，0.1M，在THF中)中滴加(纯的)N-苄基托品(14.4克，66.7毫摩尔)。以保持适度回流的速度持续添加。一旦添加完成，即将反应混合物在回流温度加热19小时，冷却至室温，倒入200毫升碎冰中，用氯化铵饱和，并用3×100毫升乙酸乙酯萃取。合并的有机提取液用碳酸钾干燥，真空除去溶剂，粗产物在装有氯仿的500克二氧化硅上进行色谱纯化。色谱柱用氯仿(1升)、5％乙酸乙酯-氯仿(1升)、10％(1升)、20％(1升)、30％(1升)、50％(1升)、100％(1升)、和10％甲醇-乙酸乙酯(2升)洗脱，得到11.8克(40％)淡黄色油状固体所需产物。C20H23N1O1的分析，计算值：C，81.87；H，7.90；N，4.77。实测值：C，81.63；H，8.01；N，4.70。b)3-苯基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇：

    将在50毫升95％乙醇中的5.10克8-苄基-3-苯基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇(17.4毫摩尔)、3.15克10％Pd/C在加压泵(200psi)中在60-70℃(浴温)氢化16小时。反应混合物经硅藻土垫过滤，固体用5×30毫升甲醇洗涤。将合并的有机提取液浓缩，粗产物在装有乙酸乙酯-甲醇-异丙醇(30∶2∶1)的300克二氧化硅上进行色谱纯化。色谱柱用乙酸乙酯-甲醇-异丙醇25∶2∶1(1升)、20∶2∶1(1升)和15∶2∶1(1升)洗脱，得到3.16克(89％)淡黄色油状固体的所需产物。C13H17N1O1的分析，计算值：C，76.81；H，8.43；N，6.89。实测值：C，76.57；H，8.53；N，6.80。c)4-(3，4-二氟苯基)-3-[3-(3-羟基-3-苯基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙基氨基甲酰基]-6-甲基-2-氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-5-甲酸甲酯。

    将3-苯基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇(1.2毫摩尔)、640毫克1，2，3，6-四氢-1-{3-溴丙基}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(3，4-二氟苯基)-2-氧代嘧啶(1.44毫摩尔)、197毫克碳酸钾(1.44毫摩尔)、催化量的(少量催化剂)KI在10毫升乙醇中的混合物在回流温度加热4小时。将反应混合物冷却至室温，粗产物经制备TLC(2000微米，10％甲醇-乙酸乙酯)纯化，得到290毫克(43％)淡黄色粘稠油状的所需产物。C30H34F2N4O5+1.0甲醇的分析，计算值：C，61.99；H，6.38；N，9.33。实测值：C，62.12；H，6.02；N，9.58。通过将150毫克游离碱溶解在最少量的乙酸乙酯中并加入过量在乙醚中的1N盐酸，制备其盐酸盐，倾析出溶剂，将分离的油与乙醚一起研制，得到淡黄色粉末状的盐酸盐：C30H34F2N4O5+1.0盐酸+1.2水的分析，计算值：C，57.50；H，6.01；N，8.94。实测值：C，57.76；H，5.82；N，8.50。实施例53和实施例541，2，3，6-四氢-1-(N-(3-(3-咪唑-1-基)丙基)氨基)丙基甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲基嘧啶二盐酸盐和1，2，3，6-四氢-1-(N-(3-(2-吲哚-3-基)乙基)氨基)丙基甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲基嘧啶盐酸盐。

    在两个分离的反应瓶中，将89毫克1，2，3，6-四氢-1-{3-溴丙基}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(3，4-二氟苯基)-2-氧代嘧啶(0.200毫摩尔)、0.200毫摩尔下列亲核剂(25.0毫克1-(3-氨基丙基)咪唑，25毫克色胺)、89毫克碳酸钾在1毫升乙腈中的混合物在回流温度加热2-5天，制备TLC，用氯仿-甲醇-2N氨的甲醇溶液(10∶1∶1)洗脱，得到标题化合物。通过将标题化合物溶解在最少量的乙酸乙酯中并加入过量在乙醚中的1N盐酸直至没有更多的沉淀形成，制备其盐酸盐。滤出固体，用乙醚洗涤，并在高真空干燥。1，2，3，6-四氢-1-(N-(3-(3-咪唑-1-基)丙基)氨基)丙基甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲基嘧啶二盐酸盐(12毫克)：C23H28F2N6O4+2.0盐酸+0.6乙醚+0.3二氯甲烷的分析，计算值：C，49.31；H，5.76；N，13.12。实测值：C，49.07；H，5.78；N，13.28。1，2，3，6-四氢-1-(N-(3-(2-吲哚-3-基)乙基)氨基)丙基甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲基嘧啶盐酸盐(23毫克)：C27H29F2N5O4+1.0盐酸+3.7THF的分析，计算值：C，60.58；H，7.25；N，8.45。实测值：C，60.84；H，7.21；N，8.48。实施例556-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-1-甲氧羰基-5-(3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基氨基羰基)-2，4-二甲基嘧啶。a)3-氧代-2-(3，4-二氟亚苄基)丁酸苄酯。

    将3，4-二氟苯甲醛(7.1克，50毫摩尔)、乙酰乙酸苄酯(12.48克，65毫摩尔)、乙酸(0.15克，2.5毫摩尔)、哌啶(0.212克，2.5毫摩尔)和苯(300毫升)的混合物在迪安-斯榻克分水器中回流过夜。除去溶剂后，将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用饱和硫酸氢钾、饱和碳酸氢钠和水洗涤，然后用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物在硅胶上经闪式色谱(洗脱剂：1∶1v/v乙酸乙酯-己烷)纯化，得到黄色固体状的87％产率的产物(13.7克)。b)5-苄氧羰基-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-2，4-二甲基嘧啶。

    在0℃，向搅拌着的乙脒盐酸盐(1.42克，15毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液中加入叔丁醇钾(1.23克，11毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液以及上述黄色固体(3.16克，10毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液。在0℃搅拌该混合物15分钟后，加入对甲苯磺酸一水合物(3.8克，20毫摩尔)。将该混合物在100-110℃加热2小时。冷却后，用2N氢氧化钠水溶液终止反应，并用乙醚萃取。有机层用硫酸钠干燥并蒸发。残余物在硅胶上经闪式色谱(洗脱剂100∶5v/v乙酸乙酯-2M氨的甲醇溶液)纯化，得到产率42％(1.5克)的米色固体产物。c)5-苄氧羰基-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-1-甲氧羰基-2，4-二甲基嘧啶。

    在0℃，向搅拌着的氢化钠(59毫克，60％，在矿物油中，1.47毫摩尔)在THF(5毫升)中的浆料加入上述米色固体(0.5克，1.4毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液。5分钟后，在0℃加入氯甲酸甲酯(0.16克，1.7毫摩尔)。在室温继续搅拌30分钟。用盐水使该混合物终止反应，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥并蒸发，得到黄色固体状定量产率的产物。d)5-羧基-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-1-甲氧羰基-2，4-二甲基嘧啶。

    在钯(63毫克，5％，在碳上)存在下，将上述黄色固体(0.63克，1.52毫摩尔)在甲醇(20毫升)中的溶液用氢气球氢化。在室温进行30分钟反应。滤出催化剂，真空除去溶剂，得到米色固体状产物(0.487克)，产率99％。e)6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-1-甲氧羰基-5-(3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基氨基羰基)-2，4-二甲基嘧啶。

    将上述米色固体(0.070克，0.22毫摩尔)、4-二甲氨基吡啶(0.040克，0.33毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.060克，0.30毫摩尔)和二氯甲烷(5毫升)的混合物在室温搅拌0.5小时。加入3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙胺(0.075克，0.27毫摩尔)后，将该混合物回流过夜。再向该混合物中加入25毫升二氯甲烷，并用饱和氯化铵水溶液洗涤。除去溶剂后，残余物在硅胶上经闪式色谱(洗脱剂：85∶15v/v乙酸乙酯-甲醇)纯化，得到白色固体状的标题化合物(0.052克)，产率42％：熔点55-57℃。C31H36F2N4O5·0.5二氯甲烷的分析，计算值：C，60.52；H，5.97；N，8.96。实测值：C，60.61；H，6.09；N，8.94。实施例566-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-5-(3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基氨基羰基)-1-甲氧基甲基-2，4-二甲基嘧啶。a)5-苄氧羰基-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-1-甲氧基甲基-2，4-二甲基嘧啶。

    在0℃，向搅拌着的氢化钠(24毫克，60％，在矿物油中，0.6毫摩尔)在THF(5毫升)中的浆料加入5-苄氧羰基-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-2，4-二甲基嘧啶(0.2克，0.56毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液。10分钟后，在0℃加入氯甲基甲基醚(0.043毫升，0.57毫摩尔)。在室温继续搅拌3小时。用盐水使该混合物终止反应，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥并蒸发，得到黄色油状产物，产率为44.5％。b)5-羧基-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-1-甲氧基甲基-2，4-二甲基嘧啶。

    在钯(34毫克，5％，在碳上)存在下，将上述黄色油(0.17克，0.43毫摩尔)在甲醇(20毫升)中的溶液用氢气球氢化。在室温进行0.5小时反应。滤出催化剂，真空除去溶剂，得到米色固体状产物(0.13克)，产率100％。c)6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-5-(3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基氨基羰基)-1-甲氧基甲基-2，4-二甲基嘧啶。

    将5-羧基-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-1-甲氧基甲基-2，4-二甲基嘧啶(0.13克，0.42毫摩尔)、4-二甲氨基吡啶(0.1克，0.84毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.16克，0.82毫摩尔)和二氯甲烷(5毫升)的混合物在室温搅拌0.5小时。加入3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙胺(0.17克，0.62毫摩尔)后，将该混合物回流过夜。再向该混合物中加入25毫升二氯甲烷，并用饱和氯化铵水溶液洗涤。除去溶剂后，残余物在硅胶上经闪式色谱(洗脱剂：80∶20v/v乙酸乙酯-甲醇)纯化，得到淡黄色固体状的标题化合物(0.075克)，产率32％：熔点53-57℃。C31H38F2N4O4·0.25氯仿的分析，计算值：C，62.71；H，6.44；N，9.36。实测值：C，62.62；H，6.79；N，9.19。实施例571，6-二氢-5-甲氧羰基-1-(5-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)戊基)-4-甲基-6-(4-硝基苯基)嘧啶。a)1，6-二氢-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)嘧啶。

    将钠(0.55克，23.9毫摩尔)与无水乙醇(100毫升)反应。然后用冰水浴将该溶液冷却，此时乙酸甲脒(2.29克，22.0毫摩尔)形成，并加入2-(4-硝基亚苄基)乙酰乙酸甲酯(5.00克，20.1毫摩尔)。在室温搅拌该混合物3小时。滤出产物，为黄色粉末(4.68克，80％)。将其与对甲苯磺酸一水合物(6.7克，35.2毫摩尔)在无水DMSO(125毫升)中混合，并在110℃加热3小时。加入冰水(450毫升)，滤出甲磺酸盐产物，为米色固体(5.55克，78％)。b)1-(5-氯戊基)-1，6-二氢-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)嘧啶。

    将上述固体(2.44克，5.45毫摩尔)加入含有氢化钠(60％油分散液，480毫克，12.0毫摩尔)的无水THF(50毫升)中，并用冰水浴冷却。然后加入1-溴-5-氯戊烷(3毫升，22.8毫摩尔)。在室温搅拌该混合物7小时，然后加入冰水。用乙酸乙酯萃取，得到黑色油(4.455克)，将其在硅胶(120克)上进行闪式色谱纯化，得到乙酸乙酯/己烷/三乙胺(15∶15∶1)作洗脱剂，得到棕色油(1.43克，69％)。c)1，6-二氢-5-甲氧羰基-1-(5-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)戊基)-4-甲基-6-(4-硝基苯基)嘧啶。

    将上述油(220毫克，0.58毫摩尔)与4-甲氧羰基-4-苯基哌啶(127毫克，0.58毫摩尔)和碘化钾(106毫克，0.64毫摩尔)在无水甘醇二甲醚(4毫升)中混合，同时用冰水浴冷却。然后加入氢化钠(24毫克，60％油分散液，0.60毫摩尔)。将该混合物加热回流过夜，加入更多的碘化钾(106毫克)。继续回流2天多。加入冰水。用乙酸乙酯(3×3毫升)萃取，得到棕色油(158毫克)。将其溶解于氯仿/乙酸乙酯中，并在硅胶(16克)上经闪式色谱纯化，用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺(20∶1∶1)作洗脱剂，得到黄色油(89毫克，27％)。C31H38N4O6·3/4水的分析，计算值：C，64.62；H，6.91；N，9.72。实测值：C，64.56；H，6.84；N，9.76。实施例586-(2，4-二氟苯基)-1，6-二氢-1-(5-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)戊基)-2，4-二甲基-5-甲基氨基羰基嘧啶。a)3-氧代-2-(2，4-二氟亚苄基)丁酸苄酯。

    将2，4-二氟苯甲醛(7.1克，50毫摩尔)、乙酰乙酸苄酯(12.48克，65毫摩尔)、乙酸(0.15克，2.5毫摩尔)、哌啶(0.212克，2.5毫摩尔)和2-丙醇(300毫升)的混合物在室温搅拌2天。除去溶剂后，将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用饱和硫酸氢钾、饱和碳酸氢钠和水洗涤，然后用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物在硅胶上经闪式色谱(洗脱剂：1∶5v/v乙酸乙酯-己烷)纯化，得到黄色固体状的产物(14.3克)，产率91％。b)5-苄氧羰基-6-(2，4-二氟苯基)-1，6-二氢-2，4-二甲基嘧啶。

    在0℃，向搅拌着的乙脒盐酸盐(2.84克，30毫摩尔)在DMF(20毫升)中的溶液中加入叔丁醇钾(2.46克，22毫摩尔)在DMF(20毫升)中的溶液以及上述黄色固体(6.32克，20毫摩尔)在DMF(20毫升)中的溶液。在0℃搅拌该混合物15分钟后，加入对甲苯磺酸一水合物(7.6克，40毫摩尔)。将该混合物在100-110℃加热2小时。冷却后，用2N氢氧化钠水溶液终止反应，并用乙醚萃取。有机层用硫酸钠干燥并蒸发。残余物在硅胶上经闪式色谱(洗脱剂100∶5v/v乙酸乙酯-2M氨的甲醇溶液)纯化，得到产率42％(1.5克)的米色固体产物。c)5-苄氧羰基-1-(5-溴戊基)-6-(2，4-二氟苯基)-1，6-二氢-2，4-二甲基嘧啶。

    在0℃，向氢化钠(123毫克，在矿物油中的60％分散液，3.08毫摩尔)在THF(5毫升)中的悬浮液中加入在THF(5毫升)中的上述米色固体(1.0克，2.8毫摩尔)和HMPA(0.5克，2.8毫摩尔)。15分钟后，加入1，5-二溴戊烷(1.53毫升，11.2毫摩尔)。将该混合物回流30分钟。滤出固体。除去溶剂后，残余物在硅胶上经闪式色谱(洗脱剂：乙酸乙酯)纯化，得到黄色油状产物(1.1克)，产率78％。d)5-苄氧羰基-6-(2，4-二氟苯基)-1，6-二氢-1-(5-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)戊基)-2，4-二甲基嘧啶。

    将上述黄色油(1.62克，3.2毫摩尔)、4-甲氧羰基-4-苯基哌啶(1.4克，6.4毫摩尔)、碳酸钾(1.76克，12.7毫摩尔)、碘化钠(0.45克，3.0毫摩尔)和1，4-二噁烷(15毫升)的混合物回流过夜。然后滤出不溶的固体并蒸发溶剂。残余物在硅胶上经闪式色谱(洗脱剂：80∶20v/v乙酸乙酯-2M氨的甲醇溶液)纯化，得到黄色油状产物(1.36克)，产率66％。e)5-羧基-6-(2，4-二氟苯基)-1，6-二氢-1-(5-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)戊基)-2，4-二甲基嘧啶。

    在钯(36毫克，5％，在碳上)存在下，将上述黄色油(0.36克，0.56毫摩尔)在甲醇(20毫升)中的溶液用氢气球氢化。在室温进行30分钟反应。滤出催化剂，真空除去溶剂，得到米色固体状定量产率的产物(0.31克)。f) 6-(2，4-二氟苯基)-1，6-二氢-1-(5-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)戊基)-2，4-二甲基-5-甲基氨基羰基嘧啶。

    将上述米色固体(0.244克，0.44毫摩尔)、4-二甲氨基吡啶(0.26克，2.12毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.13克，0.66毫摩尔)和二氯甲烷(10毫升)的混合物在室温搅拌2小时。加入甲胺盐酸盐(0.089克，1.32毫摩尔)后，将该混合物在室温搅拌过夜。再向该混合物中加入25毫升二氯甲烷，并用饱和氯化铵水溶液洗涤。除去溶剂后，残余物在硅胶上经闪式色谱(洗脱剂：100∶20v/v乙酸乙酯-2M氨的甲醇溶液)纯化，得到黄色油状标题化合物(0.055克)，产率22％。用2当量在乙醚中的1M盐酸处理该游离碱，得到淡黄色固体状的盐酸盐：熔点152-155℃。C32H40F2N4O3·2盐酸·1.6水·0.8氯仿的分析，计算值：C，51.57；H，6.07；N，7.33。实测值：C，51.38；H，5.91；N，7.27。

    实施例596(R，S)-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-5-甲氧羰基-1-(5-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)-4(S)-甲基)戊基-2，4-二甲基嘧啶。a)(S)-(+)-3-甲基哌啶。

    将(+)-扁桃酸(45.64克，0.3摩尔)在乙酸乙酯(300毫升)中的混合物加热成溶液，并用3-甲基哌啶(29.75克，0.3摩尔)处理。使该混合物恢复至室温，然后过滤。结晶物质用1∶1乙酸乙酯-乙醚(400毫升)洗涤。该盐从乙酸乙酯中重结晶两次，得到旋光纯的盐，产率56％(21.7克)b)(S)-(+)-N-苯甲酰-3-甲基哌啶。

    将上述盐(21克，0.088摩尔)溶解在氢氧化钠溶液(1.0N，200毫升)中。将该溶液冷却至3℃，用10分钟滴加苯甲酰氯(12.5克，0.089摩尔)。添加完成后，将该混合物转入分液漏斗中，用乙醚萃取。合并的提取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到纯的酰胺，产率98％(17.2克)：[α]D+45.9(c1.00，甲醇)。c)(S)-(-)-2-甲基-1，5-二溴戊烷。

    在5℃和剧烈搅拌下，用20分钟向上述酰胺粉末中加入三溴化磷(7.81毫升，d2.85，0.082摩尔)。添加完成后，将该混合物温热至室温，用10分钟滴加溴(4毫升，0.082摩尔)。然后使该混合物在室温放置过夜，并真空蒸馏(0.5-1mmHg)，直至蒸馏头部温度达到80℃。将馏出液溶解在己烷(100毫升)中，依次用水(20毫升)、浓硫酸(4×30毫升)、水(20毫升)、氢氧化钠溶液(1N，2×40毫升)和水(20毫升)洗涤。然后将己烷溶液用硫酸钠干燥，并浓缩，得到淡黄色液体状产物(6.4克)，产率31％。d)1-(5-溴-4(S)-甲基戊基)-6(R，S)-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-5-甲氧羰基-2，4-二甲基嘧啶。

    在0℃，向氢化钠(47毫克，在矿物油中的60％分散液，1.17毫摩尔)在THF(3毫升)中的悬浮液中加入在THF(4毫升)中的6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-5-甲氧羰基-2，4-二甲基嘧啶(0.3克，1.07毫摩尔)和HMPA(0.193克，1.07毫摩尔)。10分钟后，加入(-)-2-甲基-1，5-二溴戊烷(0.86克，3.53毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液。将该混合物回流10分钟。滤出固体。除去溶剂后，残余物在硅胶上经闪式色谱(洗脱剂：100∶5v/v乙酸乙酯-2.0M氨的甲醇溶液)纯化，得到黄色油状产物(0.169克)，产率36％。e)6(R，S)-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-5-甲氧羰基-1-(5-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)-4(S)-甲基)戊基-2，4-二甲基嘧啶。

    将上述黄色油(0.169克，0.38毫摩尔)、4-甲氧羰基-4-苯基哌啶(0.167克，0.76毫摩尔)、碳酸钾(0.21克，1.52毫摩尔)、碘化钠(0.057克，0.38毫摩尔)和1，4-二噁烷(8毫升)的混合物回流过夜。然后滤出不溶的固体并蒸发溶剂。残余物在硅胶上经闪式色谱(洗脱剂：100∶5v/v乙酸乙酯-2M氨的甲醇溶液)纯化，得到黄色油状标题化合物(0.025克)，产率11％。用2当量在乙醚中的1M盐酸处理该游离碱，得到淡黄色固体状的盐酸盐：熔点155-158℃。C33H41F2N3O4·2盐酸·0.5水的分析，计算值：C，59.72；H，6.64；N，6.33。实测值：C，59.47；H，6.66；N，6.10。实施例606-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-5-甲氧羰基-1-(3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)甲基)苄基-2，4-二甲基嘧啶a)1-(3-溴甲基苄基)-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-5-甲氧羰基-2，4-二甲基嘧啶。

    在0℃，向氢化钠(31毫克，在矿物油中的60％分散液，0.77毫摩尔)在THF(5毫升)中的悬浮液中加入在THF(5毫升)中的6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-5-甲氧羰基-2，4-二甲基嘧啶(0.3克，1.07毫摩尔)和HMPA(0.193克，1.07毫摩尔)。15分钟后，加入α，α′-二溴间二甲苯(0.99克，3.75毫摩尔)。将该混合物回流15分钟。滤出固体。除去溶剂后，残余物在硅胶上经闪式色谱(洗脱剂∶乙酸乙酯)纯化，得到黄色油状产物(0.45克)，产率91％。b)6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-5-甲氧羰基-1-(3-(4-甲氧羰基-4-苯基-4-苯基哌啶-1-基)甲基)苄基-2，4-二甲基嘧啶。

    将上述黄色油(0.45克，0.97毫摩尔)、4-甲氧羰基-4-苯基哌啶(0.42克，1.9毫摩尔)、碳酸钾(0.67克，4.86毫摩尔)、碘化钠(0.14克，0.97毫摩尔)和1，4-二噁烷(10毫升)的混合物回流过夜。然后滤出不溶的固体并蒸发溶剂。残余物在硅胶上经闪式色谱(洗脱剂：100∶5v/v乙酸乙酯-2M氨的甲醇溶液)纯化，得到黄色油状标题化合物(0.10克)，产率17％。用2当量在乙醚中的1M盐酸处理该游离碱，得到米色固体状的盐酸盐：熔点181-183℃。C35H37F2N3O4·2盐酸·1.0水的分析，计算值：C，60.69；H，5.97；N，6.07。实测值：C，60.73；H，5.77；N，5.94。实施例616-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-5-甲氧羰基-2，4-二甲基-1-(5-(3-苯基丙基氨基)戊基)嘧啶。

    将1-(5-溴戊基)-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-5-甲氧羰基-2，4-二甲基嘧啶(0.186克，0.433毫摩尔)、3-苯基-1-丙胺(0.12克，0.89毫摩尔)、碳酸钾(0.3克，2.17毫摩尔)、碘化钠(70毫克，0.46毫摩尔)和1，4-二噁烷(8毫升)的混合物回流过夜。然后滤出不溶的固体并蒸发溶剂。残余物在硅胶上经闪式色谱(洗脱剂：100∶20∶10v/v/v氯仿-甲醇-2M氨的甲醇溶液)纯化，得到黄色油状产物(0.114克)，产率54％。用2当量在乙醚中的1M盐酸处理该游离碱，得到白色固体状的盐酸盐：熔点95-97℃。C28H35F2N3O2·2盐酸·0.5二氯甲烷的分析，计算值：C，57.15；H，6.39；N，7.02。实测值：C，57.09；H，6.65；N，6.85。实施例62(+)-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-1-(4-羟基-5-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)戊基)-5-甲氧羰基-2，4-二甲基嘧啶a)3-溴环氧丙烷。

    在0℃向5-溴-1-戊烯(2.15克，14.4毫摩尔)在二氯甲烷(40毫升)中的溶液中缓缓加入MCPBA(3.0克，17.3毫摩尔)。在室温搅拌过夜后，将该混合物倒入冰和2N氢氧化钠溶液的混合物中。分离的水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩的混合物在硅胶上经闪式色谱(洗脱剂：二氯甲烷)纯化，得到淡黄色液体状的产物，产率92％(2.19克)。b)1-(4，5-环氧戊基)-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-5-甲氧羰基-2，4-二甲基嘧啶。

    在0℃，向氢化钠(78毫克，在矿物油中的60％分散液)在THF(10毫升)中的悬浮液中加入在THF(5毫升)中的6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-5-甲氧羰基-2，4-二甲基嘧啶(0.5克，1.78毫摩尔)和HMPA(0.3毫升，1.78毫摩尔)。20分钟后，加入上述淡黄色液体(0.6克，3.6毫摩尔)。将该混合物回流2小时。除去溶剂后，残余物在硅胶上经闪式色谱(洗脱剂：100∶5v/v乙酸乙酯-2.0M氨的甲醇溶液)纯化，得到黄色油状产物(0.4克)，产率62％。c)6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-1-(4-羟基-5-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)戊基)-5-甲氧羰基-2，4-二甲基嘧啶。

    将上述黄色油(0.48克，1.32毫摩尔)、4-(2-吡啶基)哌啶(0.32克，1.98毫摩尔)和1，4-二噁烷(10毫升)的混合物回流过夜。浓缩的混合物在硅胶上经闪式色谱(洗脱剂：80∶20v/v乙酸乙酯-2.0M氨的甲醇溶液)纯化，得到所有四种非对映体(0.3克)，产率43％。经手性HPLC分离，得到标题的对映体，将其转化为盐酸盐：[α]D＝120.6(c0.7，甲醇)；熔点163-165℃。C29H36F2N4O3·3盐酸·0.7氯仿的分析，计算值：C，49.57；H，5.56；N，7.79。实测值：C，49.41；H，5.96；N，7.38。实施例636-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-5-甲氧羰基-2，4-二甲基-1-(5-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)-4-氧代)戊基嘧啶

    在-78℃，向草酰氯(8毫克，0.06毫摩尔)在二氯甲烷(0.25毫升)中的溶液中加入DMSO(10毫克，0.14毫摩尔)在二氯甲烷(0.3毫升)中的溶液。3分钟后，向该混合物中加入6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-1-(4-羟基-5-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)戊基)-5-甲氧羰基-2，4-二甲基嘧啶(30毫克，0.057毫摩尔)在二氯甲烷(1毫升)中的溶液，再搅拌15分钟。该混合物用三乙胺(0.04毫升)处理，再搅拌5分钟。然后将其温热至室温。加水后，将其用1N氢氧化钠和水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。残余物经制备TLC纯化(洗脱剂：100∶20v/v乙酸乙酯-2.0M氨的甲醇溶液)，得到黄色油状标题化合物，产率43％(13毫克)。用3当量在乙醚中的1M盐酸处理该游离碱，得到淡黄色固体状的盐酸盐：熔点135-137℃。C29H34F2N403·3盐酸·2水·0.9二氯甲烷的分析，计算值：C，48.11；H，5.78；N，7.51。实测值：C，47.99；H，6.08；N，7.35。实施例64(+)-4-(3，4，5-三氟苯基)-3，4-二氢-5-甲氧羰基-6-甲基-3-(5-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)戊基-2(1H)-嘧啶酮a)3-(5-溴戊基)-4-(3，4，5-三氟苯基)-3，4-二氢-5-甲氧羰基-6-甲基-2(1H)-嘧啶酮。

    在0℃，向氢化钠(0.23克，在矿物油中的60％分散液，5.8毫摩尔)在THF(40毫升)中的悬浮液中加入在THF(10毫升)中的6-(3，4，5-三氟苯基)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基嘧啶(0.6克，1.9毫摩尔)和HMPA(0.33毫升，1.9毫摩尔)。20分钟后，加入1，5-二溴戊烷(1.75克，9.4毫摩尔)。将该混合物回流2小时，加入水终止反应。将该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用6N盐酸溶液(10毫升)处理，并在室温搅拌1小时。然后将其分离，并用硫酸钠干燥。除去溶剂后，残余物在硅胶上经闪式色谱(洗脱剂：80∶20v/v己烷-乙酸乙酯)纯化，得到黄色油状产物(0.62克)，产率73％。b)(+)-4-(3，4，5-三氟苯基)-3，4-二氢-5-甲氧羰基-6-甲基-3-(5-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)戊基-2(1H)-嘧啶酮。

    将3-(5-溴戊基)-4-(3，4，5-三氟苯基)-3，4-二氢-5-甲氧羰基-6-甲基-2(1H)-嘧啶酮(0.3克，0.7毫摩尔)、4-(2-吡啶基)哌啶(0.22克，1.4毫摩尔)/碳酸钾(0.5克，3.6毫摩尔)、碘化钠(0.1克，0.7毫摩尔)和丙酮(20毫升)的混合物回流过夜。然后滤出不溶的固体并蒸发溶剂。残余物在硅胶上经闪式色谱(洗脱剂：80∶20v/v乙酸乙酯-2.0M氨的甲醇溶液)纯化，得到黄色油状外消旋产物(0.3克)，产率85％。经手性HPLC分离，得到标题的对映体，将其转化为盐酸盐：[α]D＝1 22(c4.1，甲醇)；熔点125-127℃。C28H33F3N4O3·2盐酸·2水·0.2乙醚的分析，计算值：C，52.86；H，6.32；N，8.56。实测值：C，52.66；H，6.37；N，8.15。实施例654-(3，4，5-三氟苯基)-3，4-二氢-5-甲氧羰基-6-甲基-3-(3-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)丙氧羰基)-2(1H)-嘧啶酮。a)1-(3-羟基丙基)-4-(2-吡啶基)哌啶。

    将在丙酮(10毫升)中的4-(2-吡啶基)哌啶(200毫克，1.23毫摩尔)、3-溴丙醇(135毫升，1.49毫摩尔)、碳酸钾(620毫克，4.49毫摩尔)和催化量的碘化钠的混合物加热回流过夜。过滤，然后蒸发溶剂，得到淡棕色油(324毫克)，将其溶解于氯仿中，在硅胶(20克)上经闪式色谱纯化，用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺(20∶1∶1)洗脱，得到淡棕色固体(166毫克，61％)。b)4-(3，4，5-三氟苯基)-3，4-二氢-5-甲氧羰基-6-甲基-3-(3-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)丙氧羰基)-2(1H)-嘧啶酮。

    将1-(3-羟基丙基)-4-(2-吡啶基)哌啶(72毫克，0.33毫摩尔)和4-(3，4，5-三氟苯基)-3，4-二氢-5-甲氧羰基-6-甲基-3-(4-硝基苯氧基羰基)-2(1H)-嘧啶(152毫克，0.33毫摩尔)在无水THF(8毫升)中的混合物加热回流过夜。蒸发溶剂后，将所得残余物溶解在乙酸乙酯中，并在硅胶(18克)上经闪式色谱纯化，用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺(100∶3∶3)洗脱，得到米色固体(133毫克，75％)。将其溶解于二氯甲烷中，用在乙醚中的1M盐酸(0.6毫升)处理，得到米色固体：熔点154℃(分解)。C27H29F3N4O5·2盐酸·2水的分析，计算值：C，49.47；H，5.38；N，8.55。实测值：C，49.48；H，5.16；N，8.35。实施例66(+)-1，2，3，6-四氢-1{N-[4-氰基-4-(苯基)环己-1-基]乙基}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-6-(3，4-二氟苯基)-2-氧代嘧啶盐酸盐。a)2-[4-氰基-4-(苯基)环己-1-基]乙胺。

    将4-苯基-4-氰基环己酮(5.00克，25.09毫摩尔)、乙二胺(5.58)和对甲苯磺酸在苯(200毫升)中的混合物在迪安-斯榻克分水器中回流4小时，除去所形成的水。蒸发溶剂，将残余物再溶解在甲醇中，并冷却至0℃。向其中分批加入硼氢化钠(1.5克)，并在室温搅拌该混合物3小时。蒸发溶剂，将残余物溶解在二氯甲烷(300毫升)中，用盐水(2×200毫升)洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物在真空下干燥，得到油状产物(5.2克)。该产物的1H-NMR表明该产物是纯的，并且发现其含有约9∶1的顺式/反式异构体。该产物直接用于下一步骤。b)(+)-1，2，3，6-四氢-1{N-[4-氰基-4-(苯基)环己-1-基]乙基}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-6-(3，4-二氟苯基)-2-氧代嘧啶盐酸盐。

    将(+)-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氢-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基嘧啶(0.220克，0.448毫摩尔)、2-[4-氰基-4-(苯基)环己-1-基]乙胺(0.130克，0.538毫摩尔)在四氢呋喃(100毫升)中的溶液在室温搅拌24小时。加入2毫升6N HCl酸后再搅拌反应混合物1小时。减压蒸发溶剂，通过用10％氢氧化钾水溶液处理使残余物碱化，并用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。合并的提取液用碳酸钾干燥，并蒸发溶剂。粗产物经制备薄层色谱(二氯甲烷∶甲醇∶2M氨的甲醇溶液，90∶8∶4)纯化。得到两种可能的异构体，低极性化合物是次要产物，较高极性化合物是主要成分(产量：16毫克次要产物，160毫克主要产物)。通过用在乙醚中的1N盐酸处理得到盐酸盐。次要异构体盐酸盐：熔点124-126℃；[α]D＝+112(c＝0.21克，在100毫升氯仿中)；C30H34N5O5F2Cl·0.5氯仿·0.5乙醚的分析，计算值：C，54.61；H，5.57；N，9.80。实测值：C，54.43；H，5.29；N，9.54。主要异构体盐酸盐：熔点136-138℃；[α]D＝+142(c＝0.21克，在100毫升氯仿中)；C30H34N5O5F2Cl·0.4氯仿的分析，计算值：C，54.84；H，5.21；N，10.52。实测值：C，55.16；H，5.39；N，10.42。实施例67

    作为本发明化合物口服组合物的具体实施方案，将100毫克本文所述的一种化合物与足够细分散的乳糖一起配制，使总量达到580-590毫克，将其装入0号硬胶囊中。本发明化合物在克隆人肾上腺素能受体中的药物学概况。

    对所选择的本发明化合物在6个克隆人α-1和α-2受体亚型以及在L-型钙通道中的结合亲和性进行测定。实验方案如下。测定α1拮抗剂效力的方案。

    在体外，用选择性表达令人感兴趣受体的培养细胞系中测定化合物对不同人受体的活性。这些细胞系是通过转染克隆cDNA或克隆基因组DNA或含有编码下列人α-肾上腺素能受体的基因组DNA和cDNA的构建物制备的：α1A人肾上腺素能受体：

    将包括有150个碱基对的5′非翻译序列(5′UT)和有300个碱基对的3′非翻译序列(3′UT)的整个α1A编码区(1719bp)克隆到多接头修饰的真核表达载体pCEXV-3(称作EXJ.HR)的BamHI和ClaI位点。构建方法包括部分重叠人淋巴细胞基因组和海马cDNA克隆的连接：在1.2kb的SmaI-XhoI基因组片段(替代内部插入物衍生的SmaI位点的用于亚克隆的载体衍生的BamHI位点)中含有5′序列，在1.3kb的XhoI-ClaI cDNA片段(得自载体多接头的ClaI位点)中含有3′序列。染至LM(tk-)、CHO和NIH3T3细胞中，得到合适的细胞系。在含有25mM葡萄糖并补充有10％胎牛血清、100单位/ml青霉素g和100微克/合适硫酸链霉素的Dulbecco′s改良的Eagle′s培养基(GIBCO，Grand Island，NY)中，在控制的环境(37℃，5％二氧化碳)中，使细胞单层生长。然后选择合适的耐抗菌素G-418(1毫克/毫升)的集落，收集细胞膜，并如下文所述对其与[3H]哌唑嗪结合的能力进行测定(参见“放射配体结合分析”)。α1B人肾上腺素能受体：

    将包括有200个碱基对的5′非翻译序列(5′UT)和有600个碱基对的3′非翻译序列(3′UT)的整个α1B编码区(1563bp)克隆到pCEXV-3真核表达载体EcoRI位点。构建方法包括将含有来自λZap II全长脑干的EcoRI cDNA片段与表达载体连接。如上所述选择合适的细胞系。α1C人肾上腺素能受体：

    将包括有400个碱基对的5′非翻译序列(5′UT)和有200个碱基对的3′非翻译序列(3′UT)的整个α1A编码区(1401bp)克隆到多接头修饰的pCEXV-3衍生的真核表达载体，EXJ.HR.的KpnI位点。构建方法包括将三个部分重叠片段连接：一个5′0.6kb的HincII基因组克隆，一个中心1.8 EcoRI海马cDNA克隆，和一个3′0.6kb的PstI基因组克隆。海马cDNA片段与5′和3′基因组克隆重叠，这样在cDNA克隆的5′和3′端的HincII和PstI位点就分别用于连接。用分别得自载体(即pBluescript)和3′-非翻译序列的5′和3′KpnI位点将全长克隆克隆至表达载体的KpnI位点。如上所述选择合适的细胞系。放射配体结合分析：

    将培养瓶中的转染细胞刮下，置于5毫升5mM Tris-HCl、5mMEDTA(pH7.5)中，并通过超声处理溶解。在4℃以1000rpm的速度将细胞溶解产物离心5分钟，并在4℃以30,000×g的速度将上清液离心20分钟、将沉淀物悬浮于50mM Tris-HCl、1mM MgCl2和0.1％抗坏血酸(pH7.5)中。在0.25毫升终体积中，使α1拮抗剂[3H]哌唑嗪(0.5nM，比活性76.2Ci/毫摩尔)与LM(tk-)细胞的膜制剂结合，并在37℃温育20分钟。在10μM酚妥胺存在下测定非特异性结合。使用细胞收集器，经GF/B滤器过滤终止反应。采用适合于计算机程序的非线性回归曲线对抑制实验(通常由7个浓度的实验化合物构成)进行分析，得到Ki值。α2人肾上腺素能受体：

    为了测定α1拮抗剂对α2受体的作用，使用由编码α2A、α2B和α2C受体的基因稳定转染的LM(tk-)细胞系。表达α2A受体的该细胞系以L-α2A表示，并且于1992年11月6日保藏在ATCC，保藏号为CRL11180。表达α2B受体的该细胞系以L-NGC-α2B表示，并且于1989年10月25日保藏在ATCC，保藏号为CRL10275。表达α2C受体的该细胞系以L-α2C表示，并且于1992年11月6日保藏在ATCC，保藏号为CRL11181。如上所述制备细胞溶解产物(参见放射配体结合分析)，并悬浮在25mM甘氨酰甘氨酸缓冲液(在室温的pH为7.6)中。使用[3H]rauwolscine(0.5nM)进行平衡竞争结合分析，并通过用10μM酚胺唑啉培养，测定非特异性结合。使用细胞收集器，经GF/B滤器过滤分离结合的放射配体。测定α1拮抗剂对钙通道的活性

    基本上如Glossman和Ferry所述(酶学方法109：513-550，1985)，通过[3H]硝吡乙甲酯对大鼠心肌膜片段的竞争结合分析，测定α1拮抗剂对钙通道的作用。将组织简单地切碎并在含有0.1mM苯基甲基磺酰氟的50mM Tris-HCl(pH7.4)中匀浆。将浆以1000g离心15分钟，所得上清液以45,000g的速度离心15分钟。将45,000g沉淀悬浮在缓冲液中并二次离心。将等分的膜蛋白在[3H]硝吡乙甲酯(1nM)存在下于37℃温育30分钟，并在10μM硝苯吡啶存在下测定非特异性结合。使用细胞收集器，经GF/B滤器过滤分离结合的放射配体。

    采用人克隆α肾上腺素能受体和大鼠钙通道对上述化合物进行分析。结果发现优选的化合物是选择性α1C拮抗剂。在下表中对化合物19-23的结合亲和性进行说明。化合物19-23在克隆人α1a、α1b和α1c受体上的结合亲和性。

     实施例  hαla       hα1b      hαlc   pKi  SEM n   pKi   SEM n   pKi  SEM n   19  6.14  0.02 3  6.21  0.09 3  9.74  0.02 3   20  6.46  0.04 3  6.59  0.08 3  9.68  0.05 3   21  6.01  0.03 3  6.33  0.06 3  9.41  0.09 3   22  6.24  0.06 3  6.37  0.06 3  9.54  0.09 3   23  6.17  0.04 4  6.32  0.06 4  8.99  0.12 4h＝人

    反应方案1.哌啶侧链合成的一般合成方案。1.  NaOAc，DMF.2.  氯甲酸4-硝基苯酯，           NaHCO3，CH2Cl2，H2O.3.4.  HCl/THF or EtSH/TFA.反应方案1(续)。实施例1-17的一般合成方案。反应方案3.实施例14a和14b的合成方案。1.    氯甲酸4-硝基苯酯，                NaHCO3，CH2Cl2，H2O.2.    3-[(4-甲氧羰基-4-苯基)哌啶-1-基]丙胺。3.    6N HCl.4.    NaOH，    丙酮.5.    DMAPECD，DMAP7 NH3，CH2Cl2.反应方案4.实施例19的合成方案。  1.    氯甲酸4-硝基苯酯，                    DMAP，THF  2.    3-[(4-甲氧羰基-4-苯基)哌啶-1-基]丙胺。  3.    6N HCl.  4.    H2，Pd-C，MeOH.  5.    DMAPECD，DMAP，NH4OH，CH2Cl2.

       反应方案5.实施例20的合成方案。反应方案6.制备3-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙胺的合成方案(实施例21d部分)。

    1.  NaOAC，DMF.

    2.  氯甲酸4-硝基苯酯，       NaHCO3，CH2Cl2，H2O.

    3.  3-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙胺，CH2Cl2。

    4.  6N HCl/THF.

    反应方案7.实施例21的合成方案。1.  NaOAc，DMF.2.  氯甲酸4-硝基苯酯，       NaHCO3，CH2Cl2，H2O.3.  3-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙胺，CH2Cl2。4.  6N HCl/THF.

    反应方案8.实施例22的合成方案。

    1.(a)  t-BuOK，DMF，0℃；(b) TsOH.H2O，DMF，100-120℃.

    2.NaH，THF，回流。

    3. 4-甲氧羰基-4-苯基哌啶，K2CO3，NaI，1，4-二噁烷，回流。

    反应方案9.实施例23的合成方案。反应方案10.实施例24、47、48、49、50和51的一般合成方案。

    反应方案11.实施例35的制备。

    反应方案12.实施例36、37、41、43、45、46、53和54的一般合成方案。

    反应方案13.实施例43第1部分的制备。

    反应方案13(续).实施例43第2部分的制备。

    反应方案14.实施例28(第1部分)的制备。

    反应方案14(续).实施例28(第2部分)的制备。

    反应方案15.实施例29和30的制备。

    反应方案16.实施例25、26和27的制备。

    反应方案17.实施例31、32、33和34的制备。

    反应方案18.实施例39和40的制备。

    1.ClCOOMe，DMAP，CH2Cl2(78％).反应方案19.实施例38的制备。

    反应方案20.实施例44和52的制备。

    1.(a)KtBuO，DMF，(b)TsOH·H2O，DMF，100-110℃。2.(a)NaH，THF，1，5-二溴戊烷；(b)4-甲氧羰基-4-苯基哌啶，K2CO3，二噁烷。3.(a)H2，Pd/C，MeOH。(b)CH3NH2，DMAPECD，CH2Cl2。4.NaH，ClCO2Me，THF。5.(a)H2，Pd/C，MeOH.(b)3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙胺，DMAPECD，CH2Cl2。反应方案21(第2部分)。实施例55、56和57的合成方案。反应方案21(第1部分)。(S)-(-)-2-甲基-1，5-二溴戊烷的合成(Thurkauf等，J.Org. Chem. 1987，52，5466-5467)。

    1.mCPBA，CH2Cl2.2.4-(2-吡啶基)哌啶，二噁烷。3.草酰氯，DMSO，CH2Cl2。反应方案22.实施例62和63的合成方案。

    反应方案23.实施例65的合成方案。