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4-杂环取代的喹唑啉衍生物、它们的制备方法以及用作抗癌剂
    本发明涉及喹唑啉衍生物以及使用它们的方法，特别是用作哺乳动物的抗癌剂。

    目前许多治疗癌症的方法是使用抑制DNA合成的化合物。这些化合物对细胞通常有毒，但它们对迅速分裂的肿瘤细胞的毒作用是有利的。另外正在探讨使用通过非直接抑制DNA合成的机理而产生作用的抗癌剂的方法从而提高抗癌细胞作用的选择性。

    众所周知细胞变成癌细胞是由于DNA转化为致癌基因(即基因活化导致恶性肿瘤细胞的形成)。许多致癌基因编码蛋白质，这些蛋白质为能够引起细胞转化的畸变性的酪氨酸激酶，另外，正常的原致癌基因酪氨酸激酶的过分出现也可导致增生疾病，有时也会导致恶性表型。

    受体酪氨酸激酶是一种跨越细胞膜的较大的酶，它具有增长因子如表皮增长因子的细胞外结合区、经膜区和细胞内部分，该细胞内部分作为蛋白质中的磷酸化特异性酪氨酸残余物的激酶，从而影响了细胞增生。众所周知这些激酶经常畸变性的出现在常见地人癌症如乳腺癌、胃肠癌如结肠癌、直肠癌或胃癌、白血病、卵巢癌、支气管癌或胰腺癌中。现已证明具有酪氨酸激酶活性的表皮增长因子受体(EGFR)突变和/或过分出现在许多人癌症中，如大脑、肺、鳞状细胞、膀胱、胃、乳腺、头和颈、食管、妇科和甲状腺肿瘤。

    因此，现已认识到受体酪氨酸激酶抑制剂可用作哺乳动物癌细胞增长的选择性抑制剂。例如，erbstatin，一种酪氨酸激酶抑制剂可选择性地减少移植的人乳腺癌的无胸腺裸体小鼠的生长，所述人乳腺癌表达为表皮增长因子受体酪氨酸激酶(EGFR)，但对不表达为EGF受体的其它癌症的生长没有影响。

    各种其它化合物如苯乙烯衍生物也已被证明具有酪氨酸激酶抑制性质。最近的三个欧洲专利公开说明书即EP0566226A1、EP0602851A1和EP0520722A1公开了某些喹唑啉衍生物由于其酪氨酸激酶抑制性质而具有抗癌性质。另外PCT公开说明书WO92/20642公开了双-单和双环芳基和杂芳基化合物作为酪氨酸激酶抑制剂。

    另外，美国专利4,012,513公开了具有消炎、止痛和退热活性的某些1-(杂环)-吲哚-3-基-乙酸衍生物。

    尽管上述抗癌化合物对现有技术有显著的贡献，但仍在现有技术领域中继续寻找改善的抗癌药剂。

    本发明涉及喹唑啉衍生物，特别是4-氨基喹唑啉，它们可用作抗癌剂。本发明的化合物及其可药用盐和立体异构体具有通式I：

    其中：A、B或C为：

    A：

    Z为：其中：

    X为亚甲基，硫基，-N(H)-或氧基；

    Y为可结合有氧或硫原子的5或6元芳香的或部分饱和的环；

    T为亚甲基，-N(H)-、硫基或氧基；

    B：

    Z为：其中D为饱和碳原子、氧基或硫基；

    或C：

    Z为：其中A为7至9元单不饱和的一氮杂环；

    R1各自独立为：

    a、三氟甲基、卤代、硝基、羟基、氨基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)链烷酰基氧基、(C1-C4)链烷酰基氨基、羧基、苯氧基、苯甲酰氧基、氨基甲酰基、一-N-或二-N-N-二-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、一-N或二-N，N-(羟基(C2-C4)烷基)氨基、一-N或二-N，N-((C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基)氨基、苯胺基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基、(C1-C4)烷硫基、苯硫基或(C1-C4)烷基被取代的这些基团；

    b、羟基(C2-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羟基(C2-C4)烷硫基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷硫基(C1-C4)烷基、羟基氨基、苯甲酰基氨基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基甲基氨基、氨基甲酰基甲基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、(C1-C4)链烷酰基氨基、羧基甲基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基甲基氨基、(C1-C4)烷氧基氨基、(C2-C4)链烷酰氧基氨基、苯基(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、苯磺酰氨基、3-苯基脲基、2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代吡咯烷基-1-基、脲基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基羰基氨基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷硫基、一，二或三氟甲氧基、(C1-C4)亚烷基二氧基、苄氧基、叠氮基、胍基、氨基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、苯基(C1-C4)烷氧基、羧基甲氧基、(C1-C4)烷氧基羰基甲氧基、氨基甲酰基甲氧基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基甲氧基、一-N或二-N，N-(羟基(C2-C4)烷基)甲酰氨基、一-N或二-N，N-((C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基甲酰氨基或双((C1-C4)烷磺酰基)酰氨基；或

    c.、(C2-C4)烷氧基、(C2-C4)烷硫基、(C2-C4)链烷酰氧基、(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基(C1-C4)亚烷基二氧基或(C2-C4)链烷酰基氨基；这些基团各自可被下列取代基取代：氨基、卤素、羟基、(C2-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)烷氧基、一-N或二-N，N一(C1-C4)烷基氨基、一-N或二-N，N一(羟基(C2-C4)烷基)氨基、一-N或二-N，，N-(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基)氨基、(C1-C4)链烷酰基氨基、苯氧基、苯胺基、咪唑-1-基、苯硫基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基甲酰基、一-N或二-N，，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、甲酰氨基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基甲酰氨基或一-N或二-N，N-(羟基(C2-C4)烷基)甲酰氨基；

    其中在R1取代基中的任何苯基可任意被卤素、硝基、三氟甲基、羟基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基一或二取代，所述的(C1-C4)亚烷二氧基与喹唑啉部分的两端连接；

    R2各自独立地为一、二或三氟甲基、卤代、硝基、羟基、氨基、叠氮基、异硫代氰基、(C1-C4)烷基、苯基、噻吩基、(C1-C4)烷氧基、苄氧基、苯氧基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C4)亚烷二氧基、氰基、苯甲酰氨基、三氟甲基羰基氨基、(C1-C4)链烷酰氨基、(C1-C4)链烷酰基、N-一或N，N-二-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、三氟甲基磺酰氨基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基或(C1-C4)烷基磺酰基、吡咯-1-基、哌啶-1-基、或吡咯烷-1-基，所述苯基、苄氧基、苯氧基和苯甲酰氨基可被卤素、硝基、三氟甲基、羟基、或(C1-C4)烷基任意一取代，所述的(C1-C4)亚烷二氧基与苯环上的相邻碳原子的两端连接；

    R3各自独立地为羟基、氨基、N-一或N，N-二-(C1-C4)烷基氨基、磺基、或(C1-C4)烷氧基(其条件是这些基团不与氧、硫或-N-相邻的环碳原子连接)或R3各自独立地为羧基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基，吗啉代(C1-C4)烷基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、磺基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基；

    其中：m为0-3；

    n为0-4；p为0、1或2，以及q为0、1或2；

    其条件是不包括4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)喹唑啉。

    第一组优选的式I化合物包括下列化合物：

    其中：

    Z为：

    R1各自独立地为羟基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、氨基(C2-C4)烷基、氨基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)亚烷二氧基、羟基(C1-C4)烷基(C1-C4)亚烷二氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基(C1-C4)亚烷二氧基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷氧基、3-或4-(C1-C4)烷氧基-(2-羟基)-(C3-C4)烷氧基、羧基(C1-C4)烷氧基、吗啉代(C2-C4)烷氧基、咪唑-1-基(C2-C4)烷氧基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)链烷酰氧基、硝基、羟氨基、氨基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)链烷酰氨基、羟基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、吗啉代、(C1-C4)烷基哌嗪-1-基、二(C1-C4)烷基磺酰氨基、二(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷基氨基、咪唑-1-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基羰基氨基、N-(C1-C4)烷基-N-(C1-C4)链烷基酰基氨基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷氧基、酰氨基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N或二-N，N-(羟基(C2-C4)烷基)氨基羰基、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、一-N或二-N，N-((C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基)氨基(C1-C4)烷基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烷酰氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷硫基或羟基(C2-C4)烷硫基；

    R2各自独立地为硝基、卤代、(C1-C4)烷基、吡咯烷-1-基、羟基、氨基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、叠氮基、乙烯基、乙炔基、(C1-C4)亚烷二氧基、苯基或(C1-C4)烷硫基；

    R3各自独立地为羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基或一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基；

    m为0、1或2；

    p为0或1；

    n为0、1、2或3。

    在第一组优选的式I化合物中的第一组特别优选的化合物为：其中Z为：X为-N(H)-；

    R1各自在6和/或7位上被取代。

    在上面第一组优选的式I化合物中的第二组特别优选的化合物为：其中

    Z为：和

    R1各自在6和/或7位上被取代

    在上面第一组优选的式I化合物中的第三组特别优选的化合物为：其中Z为：

    n为1、2或3；

    m为1或2；

    R1各自独立在6和/或7位上被取代，并且各自独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基、羧基(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷氧基、咪唑-1-基(C2-C4)烷氧基、吗啉代(C2-C4)烷氧基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-2-羟基(C3-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二-N，N-烷基氨基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、吗啉代、(C1-C4)烷基哌嗪-1-基，一-N或二-N，，N-(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷基氨基；

    R2各自独立地为4-羟基、4-氨基、5-氟、5-羟基、5-氨基、6-卤代、6-甲基、6-乙烯基、6-乙炔基、6-硝基或7-甲基。

    在上面特别优选的化合物中的更加特别优选的化合物为：其中

    R2各自独立地为卤代、硝基、羟基或甲基；

    R1为(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基；

    m为2；

    n为1或2。

    在上面特别优选的化合物中的更加特别优选的其它化合物为：其中a、m为2；

    R1为6-甲氧基；

    R1为7-甲氧基；

    n为2；

    R2为5-氟；

    R2为6-溴；

    b、m为2；

    R’为6-(2-甲氧基乙氧基)；

    R1为7-(2-甲氧基乙氧基)；

    n为1；

    R2为6-氯；

    c、m为2；

    R’为6-甲氧基；

    R1为7-(2-羟基乙氧基)；

    n为1；

    R2为6-氯；

    d、m为1；

    R’为6-氨基；

    n为1；

    R2为6-氯；

    e、m为2；

    R1为6-甲氧基；

    R1为7-(3-羟基丙氧基)；

    n为1；

    R2为6-氯；

    f、m为2；

    R1为7-(2-咪唑-1-基-乙氧基)；

    R1为6-甲氧基；

    n为1；

    R2为6-氯；

    g、m为2；

    R1为6-甲氧基；

    R1为7-甲氧基；

    n为1；

    R2为5-氨基；

    h、m为2；

    R1为6-甲氧基；

    R1为7-(2-甲氧基乙氧基)；

    n为2；

    R2为5-氟；

    R2为6-溴；

    i、m为2；

    R1为6-甲氧基；

    R1为7-甲氧基；

    n为2；

    R2为5-氨基；

    R2为6-氯；或

    i、m为2；

    R1为6-甲氧基；

    R1为7-(2-羟基-3-甲氧基)丙氧基；

    n为1；

    R2为6-氯。

    第二组优选的式I化合物为如下定义的化合物：

    其中：

    Z为：B六元环在虚线区域有0、1或2条双键；n为0-2；R2各自独立地为卤代、羟基或(C1-C4)烷基；m为0、1或2；R1各自独立在6和/或7位上被取代，并且为羟基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、氨基(C2-C4)烷基、氨基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)亚烷二氧基、羟基(C1-C4)烷基(C1-C4)亚烷二氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基(C1-C4)亚烷二氧基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷氧基、3-或4-(C1-C4)烷氧基-(2-羟基)-(C3-C4)烷氧基、羧基(C1-C4)烷氧基、吗啉代(C2-C4)烷氧基、咪唑-1-基(C2-C4)烷氧基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)链烷酰氧基、硝基、羟氨基、氨基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)链烷酰氨基、羟基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、吗啉代、(C1-C4)烷基哌嗪-1-基、二(C1-C4)烷基磺酰氨基、二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷基氨基、哌啶-1-基、咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基羰基氨基、N-(C1-C4)烷基-N-(C1-C4)链烷基酰基氨基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷氧基、酰氨基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N或二-N，N-(羟基(C2-C4)烷基)氨基羰基、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、一-N或二-N，N-((C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基)氨基(C1-C4)烷基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烷酰氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷硫基或羟基(C2-C4)烷硫基；

    第三组优选的式I化合物为如下定义的化合物：

    其中：

    Z为：

    D为饱和碳；

    n为0、1、2；

    R2各自独立地为卤代、羟基、氨基、硝基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基或(C1-C4)烷基；

    m为0、1或2；

    R1各自独立在6和/或7位上被取代，并且为羟基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、氨基(C2-C4)烷基、氨基(C2-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)亚烷二氧基、羟基(C1-C4)烷基(C1-C4)亚烷二氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基(C1-C4)亚烷二氧基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷氧基、3-或4-(C1-C4)烷氧基-(2-羟基)-(C3-C4)烷氧基、羧基(C1-C4)烷氧基、吗啉代(C2-C4)烷氧基、咪唑-1-基(C2-C4)烷氧基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)链烷酰氧基、硝基、羟氨基、氨基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)链烷酰氨基、羟基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷氧基(C2-C5)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、吗啉代、(C1-C4)烷基哌嗪-1-基、二(C1-C4)烷基磺酰氨基、二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷基氨基、咪唑-1-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基羰基氨基、N-(C1-C4)烷基-N-(C1-C4)链烷基酰基氨基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷氧基、酰氨基、--N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N或二-N，N-(羟基(C2-C4)烷基)氨基羰基、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、一-N或二-N，N((C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基)氨基(C1-C4)烷基、一-N或二-N，N(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烷酰氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷硫基或羟基(C2-C4)烷硫基；

    第三组优选的式I化合物为如下定义的化合物：其中

    R2各自独立地为卤代、硝基、羟基、(C1-C4)烷基或三氟甲基；

    R1为(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)亚烷二氧基或(C1-C4)烷基；

    m为2：

    n为1或2。

    本发明的另一方面是在式I化合物中的一组优选的化合物，这些化合物及其可药用盐和水合物具有式IZ：其中：A包括稠合的5至9元单不饱和的、单氮杂环，其中所述的具有6或更多元的环可包括-O-或-S-；

    R1各自独立地为氢、三氟甲基、卤代、硝基、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、羧基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)亚烷二氧基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉代、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基、氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、苯氧基、苄氧基、羟氨基、((C1-C4)烷氧基氨基、N，N-二-((C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、(C1-C4)链烷酰基氨基、氨基甲酰基氨基或苯甲酰基氨基，所述苯氧基、苄氧基和苯甲酰氨基可被卤素、硝基、三氟甲基、羟基、(C1-C4)烷基任意一取代，所述的(C1-C4)亚烷二氧基与喹唑啉环的两端连接；

    R2各自独立地为氢、三氟甲基、卤代、硝基、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苄氧基、苯氧基、(C1-C4)亚烷二氧基、氰基、苯甲酰氨基、(C1-C4)链烷酰基、N，N-二-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基或(C1-C4)烷基磺酰基，所述苄氧基、苯氧基和苯甲酰氨基可被卤素、硝基、三氟甲基、羟基或(C1-C4)烷基任意一取代，所述的(C1-C4)亚烷二氧基与苯环的两端连接；

    R3各自独立地为羟基、N，N-二-(C1-C4)烷基氨基、磺基、(C1-C4)烷氧基(其条件是这些基团不与与-O-或-S-相邻的环碳原子连接，并且这些基团不在2位)或R3各自独立地为羧基、羟基(C1-C3)亚烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C3)亚烷基、N，N-二-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)亚烷基，羧基(C1-C3)亚烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、磺基(C1-C3)亚烷基；

    n为1或2；

    p为0、1或2；以及

    m为1、2或3。

    在本发明范围内的其它化合物包括：

    (6-氯-1-(6，7-亚甲基二氧基-喹唑啉-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)甲胺，

    3-(6-氯-1-(6，7-双(2-羟基乙氧基)喹唑啉-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)丙醇，

    3-(4-(6-氟-7-甲基--2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)喹唑啉-6-基氧)丙-1-醇，

    6-氨基7-羟基甲基-4-(6-乙烯基--2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)喹唑啉，

    4-(6-乙基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-7-甲氧基-6-甲基喹唑啉，

    1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-6-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-4-醇，(4-(6-溴-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-2，3-二氢-吲哚-1-基)喹唑啉-6-基)甲胺，

    (4-(6-氯-3-(3-二甲基氨基丙基)-2，3-二氢-吲哚-1-基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)甲醇，

    3-(1-(6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)-6-氟-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)丙酸，

    2-(4-(3-(3-二甲基氨基丙基)-3，5，6，7-四氢-2H-吡咯并[2，3-f]吲哚-1-基)-7-(2-羟基乙氧基)喹唑啉-6-基氧)乙醇，

    (2-(6-氯-1-(2，2-二甲基-(1，3)二氧杂戊环并[4，5-g]喹唑啉-8-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基)二乙胺，

    N-(4-(6-乙炔基-7-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基甲基)乙酰胺，

    3-(4-(6-溴-7-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-6-三氟甲氧基喹唑啉-7-基氧基)丙-1-醇，

    3-(6-氯-1-(6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)甲醇，

    6-氯-1-(7-(2-二甲基氨基乙氧基)喹唑啉-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-醇，以及

    3-(4-(6-氯-4-甲基氨基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-6-(3-羟基丙氧基)喹唑啉-7-基氧基)丙-1-醇。

    本发明的另一方面是涉及治疗哺乳动物的高增生疾病的方法，该方法是通过给患有高增生疾病的哺乳动物服用高增生疾病治疗量的式I化合物。

    本发明还涉及治疗哺乳动物的高增生疾病的药物组合物，它包括高增生疾病治疗量的式I化合物和可药用载体。

    卤代是指氯代、溴代、碘代或氟代。

    烷基是指直链或支链的饱和烃。

    单不饱和是指A环仅有的不饱和键为与苯环共有的键。

    取代基没有其它指明的那些碳原子与氢相连(即碳原子是中性的并且为完全的八隅体)。

    本文所用的术语“反应惰性溶剂”是指不与起始原料、试剂、中间体或产物发生对所需产物的产量产生不利影响的反应的溶剂。

    本领域普通技术人员将认识到本发明所列的某些取代基彼此或与化合物中的杂原子化学上不相容，因此在选择本发明的化合物时应避免这些不相容。

    本发明的其它特点和优点将表现在描述本发明的说明书和权利要求书中。

    反应路线1式I化合物或其可药用盐可按适用于制备化学上相关的化合物的任一已知方法来制备。

    一般地，式I喹唑啉化合物可通过使用合适取代的胺制备合适取代的喹唑啉的4-氨基附属物来制得。

    合适取代的4-卤代喹唑啉(或在4位上带有合适的可置换的离去基团的喹唑啉，离去基团如芳氧基、烷基磺酰氧基如三氟甲磺酰氧基、芳磺酰氧基、三烷基甲硅烷氧基、氰基、吡唑子基、三唑子基或四唑子基)优选4-氯喹唑啉一般与合适的胺在溶剂如(C1-C6)醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、氯仿、乙腈、四氢呋喃(THF)、1，4一二噁烷、二甲亚砜或其它非质子传递溶剂中混合。这种混合可在碱存在下进行，优选这种混合在碱或碱土金属碳酸或氢氧化物，或叔胺碱如吡啶，2，6一二甲基吡啶，可力丁，N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶或N，N-二甲基苯胺中进行。这些碱在下文中称为合适的碱。将混合物保持在大约室温至大约回流温度优选大约35℃至大约回流温度下直至基本上不能测出剩余的4-卤代喹唑啉，一般为大约2小时至大约24小时。反应优选在惰性气氛如干燥的氮气下进行。

    当使用胺碱时反应物一般按化学计量进行混合(另外，如果不使用胺碱则可使用过量的胺)，然而，对于有些化合物，当使用胺的盐(通常为HCl)时，优选使用过量的胺碱，一般使用超当量的胺碱。

    对于有些化合物，当使用位阻胺(如2-烷基二氢吲哚)或高活性的4-卤代喹唑啉，优选使用叔丁醇或极性非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮作为溶剂。

    下面的段落简化了通过上述偶合反应之后的合适反应对许多式I化合物的合成。

    为制备其中R1为氨基或羟基氨基的式I化合物，可将其中R1为硝基的式I化合物还原。

    该还原反应适宜通过用于这些转化的许多已知方法的任一方法来进行。该还原反应例如可通过在合适的金属催化剂如钯或铂存在下氢化在反应惰性溶剂中的硝基化合物的溶液来进行。其它合适的还原剂例如为在甲酸中的连二亚硫酸钠或活性金属如活性铁(通过用酸如盐酸的稀溶液洗涤铁粉粉来制备)，因此，该还原反应可通过将硝基化合物和活性金属的混合物在溶剂如水和醇例如甲醇或乙醇的混合物中加热至50至150℃适宜70℃或接近70℃来进行。

    为制备其中R2为氨基的式I化合物，可将其中R2为硝基的式I化合物还原。

    为制备其中R2或R3含有伯或仲氨基部分的式I化合物(不是使胺与喹唑啉反应)，在上述反应之前优选保护游离的胺，接着去保护，然后按上述与4-卤代喹唑啉反应。

    关于保护基的描述及其使用，参见T.W.Greene&D.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Second Ed，John Wi-1ey&Sons，New York，1991。

    可以使用几种公知的氮保护基。这些基团包括(C1-C6)烷氧羰基、任意取代的苄氧羰基、芳氧羰基、三苯甲基、乙烯氧羰基、邻硝基苯基磺酰基二苯基氧瞵基、对甲苯磺酰基和苄基。氮保护基的加入可在氯代烃熔剂如二氯甲烷或1，2一二氯乙烷，或醚溶剂如甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚或THF中在有或没有叔胺碱如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶优选三乙胺存在下在大约0℃至大约50℃优选大约室温下进行。另外，适宜使用Schotten-Baumann条件连接保护基。

    在上述胺偶合反应后，可用本领域技术人员公知的去保护方法除去保护基，例如在二氯甲烷中的三氟乙酸用于叔丁氧羰基保护的产物。

    为了制备其中R1为羟基的式I化合物，优选裂解其中R1为(C1-C4)烷氧基的式I化合物。

    该裂解反应适宜用用于这种转化的许多已知方法的任一方法来进行。在150至175℃下用熔融的吡啶盐酸盐(20-30eg)，处理式I喹唑啉衍生物可用于这种0-去烷基化。另外，例如反应可用碱金属(C1-C4)烷基硫化物如乙硫醇钠处理喹唑啉衍生物，或用碱金属二芳基磷化物如二苯基磷化锂处理喹唑啉衍生物来进行。另外，该裂解反应适宜通过用三卤化硼或铝如三溴化硼处理喹唑啉衍生物来进行，这些反应优选在反应惰性溶剂和合适的温度下进行。

    为了制备其中R1或R2为(C1-C4)烷基亚磺酰基或(C1-C4)烷基磺酰基的式I化合物，优选氧化其中R1或R2为(C1-C4)烷硫基的式I化合物。

    合适的氧化剂例如是可将硫基氧化为亚磺酰基和/或磺酰基的本领域公知的试剂如过氧化氢、过酸(如3-氯过苯甲酸、过甲酸或过乙酸)、碱金属过氧磺酸盐(如过氧-磺酸钾)、三氧化铬或在铂存在下的氧气。该氧化反应通常在尽可能温和的条件下并且用所需化学计量的氧化剂进行以便减少对其它官能团的过分氧化和损害。该反应通常在合适的溶剂如二氯用烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃或叔丁基甲基醚中在-25至50℃适宜在室温或接近室温即15至35℃的温度下进行。当需要带有亚磺酰基的化合物时，也可使用较温和的氧化剂，例如偏高碘酸钠或钾，且适宜在极性溶剂如乙酸或乙醇中进行。当然，当需要含有(C1-C4)烷基磺酸基的式I化合物时，可通过氧化相应的(C1-C4)烷基亚磺酰基化合物和相应的(C1-C4)烷硫基化合物制得。

    为了制备其中R1为(C2-C4)链烷酰氨基、或取代的(C2-C4)链烷酰氨基、脲基、3-苯基脲基、苯甲酰氨基或碘酰氨基的式I化合物，可酰化或磺酰化其中R1为氨基的式I化合物。

    合适的酰化剂例如用于将氨基酰化为酰氨基的本领域公知的任何试剂，例如酰卤(例如(C2-C4)链烷酰氯或溴或苯甲酰氯或溴)。链烷酸酐或混合酐(例如((C2-C4)链烷酸酐如乙酸酐在合适的碱存在下通过使链烷酸与(C1-C4)烷氧羰基卤如(C1-C4)烷氧羰基氯反应生成的混合酐)。为了制备其中R1为脲基或3-苯基脲基的式I化合物，合适的酰化剂为氰酸盐例如碱金属氰酸盐如氰酸钠或异氰酸酯如异氰酸苯基酯。N-磺酰化反应可用合适的磺酰卤或碘酸酐在叔胺碱存在下进行。酰化反应或磺酰化反应一般在反应惰性溶剂中在-30至120℃适宜在室温或接近室温下进行。

    为了制备其中R1为(C1-C4)烷氧基或取代的(C1-C4)烷氧基或R1为(C1-C4)烷基氨基或取代的一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基的式I化合物，优选在合适的碱存在下适宜地烷基化其中R1为羟基或氨基的式I化合物。

    合适的烷基化剂为用于将羟基烷基化为烷氧基或取代的烷氧基或用于将氨基烷基化为烷基氨基或取代的烷基氨基的本领域公知的任何试剂。例如烷基或取代的烷基卤如(C1-C4)烷基氯、溴或碘或取代的(C1-C4)烷基氯、溴或碘，反应是在合适的碱存在下在反应惰性溶剂中在10至140℃适宜在室温或接近室温下进行。

    为了制备其中R1为氨基-、氧基-或氰基取代的(C1-C4)烷基取代基的式I化合物。优选在合适的碱存在下使其中R1为带有置换基团的(C1-C4)烷基取代基的式I化合物与合适的胺、醇或氰化物反应。该反应优选在反应惰性溶剂或稀释剂中在例如10至100℃适宜于室温或接近室温下进行。

    为了制备其中R1、R2或R3为羧基取代基或包含羧基的取代基的式I化合物，可水解其中R1、R2或R3各自为(C1-C4)烷氧羰基取代基或包含(C1-C4)烷氧羰基的取代基的式I化合物。

    该水解反应适宜在碱性条件下进行，如碱金属氢氧化物媒化水解，参见所附的实施例。

    为了制备其中R1为氨基、(C1-C4)烷基氨基、＝[(C1-C4)烷基]氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基或(C1-C4)烷硫基的式I化合物，优选适宜在合适的碱存在下使其中R1为可置换基团的式I化合物与合适的胺或硫醇反应。

    该反应优选通常在合适的碱存在下在反应惰性溶剂或稀释剂中在例如10至180℃适宜在100至150℃下进行。

    为了制备其中R1为2-氧代吡咯烷-1-基或2-氧代哌啶-1-基的式I化合物，适宜在合适的碱存在下环化其中R1为卤-(C2-C4)链烷酰氨基的式I化合物。

    该反应通常优选在合适的碱存在下在反应惰性溶剂或稀释剂中在例如10至100℃适宜在室温或接近室温下进行。

    为了制备其中R1为氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、链烷酰氧基或取代的链烷酰氧基的式I化合物，适宜氨基甲酰基化或酰化其中R1为羟基的式I化合物。

    合适的酰化剂为用于将羟芳基酰化为链烷酰氧芳基的本领域公知的任何试剂。例如，通常在合适的碱存在下使用(C2-C4)链烷酰卤、(C2-C4)链烷酸酐或混合酐及其合适取代的衍生物。另外，在缩合剂如碳化二亚胺辅助下使(C2-C4)链烷酸或其合适取代的衍生物与其中R1为羟基的式I化合物偶合。为了制备其中R1为氨基甲酰基或取代的氨基甲酰基的式I化合物，合适的氨基甲酰化剂例如为氰酸盐或异氰酸烷基或芳基酯，反应一般在合适的碱存在下进行。另外，例如可用光气(或光气等同物)、二琥珀酰亚胺碳酸盐或羰基二咪唑处理相应的衍生物可制得合适的中间体如其中R1为羟基的式I喹唑啉的氯甲酸盐、琥珀酰亚胺碳酸盐或咪唑羰基衍生物。然后将所得的中间体与合适的胺或取代的胺反应制得所需的氨基甲酰基衍生物。

    为了制备其中R1为氨基羰基或取代的氨基羰基的式I喹唑啉衍生物，优选将由式I中R1为羧基的喹唑啉衍生的合适的中间体氨基化。

    其中R1为羧基的式I化合物的活化和偶合反应可用本领域技术人员公知的各种方法来进行。合适的方法包括羧基的活化，如酰卤、叠氮化物、对称或混合酐、或具有合适反应性的活性酯与所需的胺偶合。这种类型的中间体及其制备以及在与胺偶合中的使用的实例可广泛地见于文献中，例如M，Bodansky&A.Bodonsky，“ThePractice of Peptide Synthesis”，Springer-Verlag，New York，1984.

    如果需要的话，所得的式I化合物可用常规方法分离和纯化，例如溶剂除去法、重结晶或色谱法。

    用于上述反应流程的原料(例如胺、喹唑啉，胺保护基)是容易得到的或使用常规的有机合成的方法由本领域技术人员容易合成的。例如，2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪衍生物的制备被描述在R.C.Elderfield，W.H.Todd，S.Gerber，ch.12“Heterocyclic Com-pounds”，Vol.6，R.C.Elderfield ed.John Wiley&Sons，Inc.，N.Y.，1957中。取代的2，3-二氢苯并噻嗪基化合物被描述在R.C.El-derfield&E.E.Harris，ch.13，Vol 6，Elderfield“Heterocyclic Com-pounds”书中。1，2，3，4-四氢喹啉及其喹啉前体的合成被描述在例如“The Chemistry of Heterocyclic Compounds”Yol，32，P1，2和3，G.Jones，ed，John Wiley&Sons，N.Y，1977中。烷基和芳基取代的1，2，3，4-四氢喹啉一般可使用在MeOH中的Pt2O/H2(g)催化氢化合适取代的喹啉来制备(例如用M.Honel&F.W.Vierhapper，J.Chem.Soc.Perkin l 1980，1933-1939)。取代的2，3，4，5-四氢-1H-苯并(b)氮杂卓的合成被描述在G.R.Proctor，Ch，11，Vol.43，“The Chemistry of Heterocyclie Compounds”，Part I，A.Rosowsky，ed.Wiley Interscience，N.Y.1984中。某些取代的2，3，45-四氢-1H-1-苯并[b]氮杂-2-酮和1，2，3，4，5，6-六氢-1-苯并[b]吖辛因-2-酮(它们很容易还原为相应的2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂和1，2，3，4，5，6-六氢-1-苯并[b]吖辛因)被分别描述在E.C.Horning等人，J.Am.Chem.Soc.74，5153(1952)和R.Huisgen等人，Liebigs Ann.Chem.586，30(1954)中。

    另外，下面提供了连同反应流程1和制备例一起的一般描述(由此可以类推)作为制备二氢吲哚基胺类化合物的一种辅助方法。

    因此，根据流程I，所需的式II、III、IV或V二氢吲哚基化合物适宜通过还原相应的式IX吲哚基化合物(虚线园为式III、IV和V的稠合的单环和双环部分)来制备。

    一般地，可用ZnBH4(按W.J.Gensler等人，J.Am.Soc.82，6074-6081(1960)，由ZnCl2和NaBH4制备)在醚溶剂如乙醚中在大约10℃至大约40℃优选在室温下处理带有非质子的R2或R3取代基的式IX化合物。这种处理被描述在H.Korsuki等人，Heterocycles 26，1771-1774(1987)中。另外，可用硼烷/吡啶配合物(或其它硼烷/叔胺配合物)在无溶剂或有溶剂如四氢呋喃存在下在大约10℃至大约30℃优选室温下处理式IX化合物，接着用酸如盐酸、三氟乙酸或乙酸处理混合物得到式II、III、IV或V化合物。

    其中P为1或2的所需的式IX化合物可由合适的式XIV化合物通过Fisher吲哚合成或修饰来制得(“The Fischer Indole Synthe-sis”，B.Robinson，Wiley Interseience，N.Y.，1982；或另外，U.Pindur，R.Adam，J.Het.Chem.25，1-8(1988)，在此作为参考文献)。

    其中P为O的式IX吲哚类化合物一般可由式XII苯胺类化合物经两种途径之一来制备：即通过式X化合物或式XI化合物。然而，经式XI化合物的途径最好不用于制备硝基或烷氧羰基取代的吲哚类化合物。

    因此，所需的式IX化合物可通过还原合适的式X化合物(例如靛红、羟吲哚)，或通过还原环化合适的式XI化合物来制备。一般可用甲硼烷在醚溶剂如四氢呋喃中在大约0℃至大约30℃优选室温下处理式X化合物。一般可用硼氢化钠在醚溶剂如二噁烷中在大约20℃至大约100℃优选回流温度下处理式XI化合物。

    所需的式X靛红化合物可通过将合适的式XII化合物与水合氯醛和羟胺混合，接着进行酸催化环化来制备，这川方法参见Org.Syn，Coll.Vol.1327-330中。

    所需的式XI化合物可由合适的式XII化合物通过路易斯酸催化的邻酰化反应制备。这种典型的制备方法参见T.Sugasawa等人，J.Org.chem.44(4)，578-586(1979)。一般地，式XII化合物与2-氯乙腈在三氯化硼和辅助酸催化剂如氯化铝存在下一般在芳香溶剂如二甲苯、甲苯或氯苯中在大约50℃至大约回流温度下反应。

    所需的式XII氨基芳香化合物可用各种还原方法(如上所述)由合适的相应的硝基芳香化合物来制备。

    另外，某些所需的式II、III、IV或V二氢吲哚基化合物可通过在与式I的喹唑啉部分结合之前进一步修饰上述其它的二氢吲哚基化合物来制备。

    例如，合适的取代的所需5-羟基吲哚的制备可按照H.J.Teu-ber&G.Staiger，Chem.Ber.89，489-508(1956)的方法，羟基化相应的二氢吲哚类化合物，接着进行还原，得到相应的5-羟基二氢吲哚。一般地，在中性pH大约0℃至大约25℃的温度下将亚硝基二磺酸钾的磷酸盐缓冲水流液加到合适取代的二氢吲哚的丙酮溶液中，制得5-羟基吲哚衍生物，接着用甲硼烷/吡啶/HCl水溶液还原得到5-羟基二氢吲哚。

    用类似于Y.Miyake&Y.kikugawa，J.Het.Chem.20，349-352(1983)所述的方法，溴化相应的二氢吲哚可制得合适取代的所需的溴二氢吲哚(例如在4或6位)。该方法也可用于溴化其它较大的环(例如，1，2，3，4-四氢喹啉，2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓和1，2，3，4，5，6-六氢苯并[b]吖辛因，特别是在5/7，6/8和7/9位)。一般地，合适取代的二氢吲哚与溴在亲卤素试剂如硫酸银存在下在强酸性条件下在0°至25℃下反应。

    另外，按照德国专刊申请DE3424900A1所述的方法，由合适的2-(2-卤代苯基)烷基胺可适宜地制备有或没有3一烷基取代基的某些二氢吲哚类化合物。

    此外，例如，按照E.J.Corey等人，J.Am.Chem.Soe.92(8)，2476-2488(1970)所述的方法，通过还原合适的羧酸或其酯可制备羟烷基二氢吲哚。

    按类似于K.Tamao等人，Bull.Chem.Soc.Japan 49，1958-1969(1976)所述的一般方法，由相应的三烷基甲硅烷基保护的4，5或6-卤代二氢吲哚通过镍-膦催化的格利雅加成反应可制备合适取代的所需的烷基、链烯基或烯丙基取代的二氢吲哚。-般地，通过与叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯在卤代溶剂中在叔胺存在下反应，二氢吲哚可被N-保护。接着，使N-甲硅烷基化的卤代二氢吲哚与合适的烷基、链烯基或烯丙基格利雅试剂在醚溶剂中在合适的镍一膦配合物一般为[Ni(dppe)Cl2]存在下反应。接着用含有少量酸如三氟乙酸的甲醇或用在合适溶剂如THF中的氟阴离子处理得到所需的二氢吲哚产物。

    另外，例如可按照V.N.Kalinin，Synthesis 1991，413-432所述的文献方法，通过钯催化的乙烯基化或炔基化合适的4，5，6或7-卤代二氢吲哚，可制备所需的取代的链烯基或炔基二氢吲哚。例如，对于炔基二氢吲哚，一般可将相应的溴或碘二氢吲哚的二乙胺溶液在催化量的CuI和Pd(pph3)4存在下且在回流下用烷基；合适取代的烷基或三甲基甲硅烷基乙炔处理。

    另外，除了本文提供的非限定实施例之外，用作中间体的各种二氢吲哚类化合物、吲哚类化合物、羟吲哚类化合物和靛红类化合物的制备被描述在“Heterocyclic Compounds With Indole and CarbazoleSystems”，W.C.Sumpter&F.M.Miller Vol 8，“The Chemistry ofHeterocyclic Compounds”Series，Interseiences Publishers Inc，N.Y，1954以及文中所包括的参考文献中。

    某些式I喹唑啉类化合物可以溶剂化和非溶剂化形式如水合形式存在。当然本发明包括对高增生疾病具有活性的所有溶剂化和非溶剂化形式。

    本发明的喹唑啉衍生物的合适的可药用盐是例如足够碱性的本发明的喹唑啉衍生物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸或马来酸盐。此外，足够酸性的本发明的喹唑啉衍生物的合适的可药用碱加成盐为碱金属盐例如锂、钠或钾盐；碱土金属盐例如钙或镁盐；铵盐；或与能提供生理上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。所有这些盐都在本发明的范围内，它们可用常规方法制备。例如，它们可简单地通过使通常按化学计量比例的酸性和碱性本体在合适的含水、不含水或部分含水介质中反应来制备。盐的合适的回收可通过过滤、用非溶剂优选醚或烃溶剂沉淀，接着过滤，蒸发溶剂，或当用水溶液时，进行冷冻干燥。

    某些式I化合物含有不对称碳原子，根据其物理化学性质的不同，可用本身已知的方法例如色谱法和/或分级结晶，将非对映体混合物分离为单一的非对映体。对映体的分离可通过与合适的旋光化合物(例如醇或酸)反应将对映体混合物转化为非对映体混合物，分离非对映体，并将单一的非对映体转化(例如水解)为相应的纯对映体。另外，对映体可以非对映体盐的形式通过微分结晶而拆分，所有这些异构体包括非对映体和对映体均被认为是本发明的一部分。

    本发明化合物为erbB类致瘤和原致瘤蛋白酪氨酸激酶如表皮增长因子受体(EGFR)，erbB2，HER3或HER4的有效抑制剂，因此它们均适合治疗用作哺乳动物特别是人的抗增生剂(例如抗癌剂)。特别是，本发明化合物是为治疗各种良性或恶性人肿瘤(肾、肝、膀胱、乳腺、胃、孵巢、结肠直肠、前列腺、胰腺、肺、外阴、甲状腺、肝癌、肉瘤、成胶质细胞瘤，各种头和颈肿瘤)和其它非癌增生疾病如皮肤的良性增生(例如牛皮癣)或前列腺的良性增生(例如BPH)的治疗剂或预防剂按J.Invest.Dermatol，98，296-301(1992)所述的常规方法，可以测定对良性疾病的活性。此外，也期望本发明的喹唑啉也具有抗白血病和淋巴癌一类的活性。

    基于在中和抗EGFR抗体和常规化疗剂之间观察到的很大的协同作用，按剂量和时间依赖方式，式I化合物也可增强对常规癌症化疗和放射疗法的应答(J.Baselga等人，J.Nat.Cancer Inst.85，1327-1333(1993)；Z，Fan等人，Cancer，Res.53，4637-4642(1993))。

    式I化合物也可期望用于治疗其它疾病，其中包括涉及其活性可被式I药剂抑制的各种蛋白酪氨酸激酶的失常表达、配体/受体相互作用、活化或信号活动。

    这些疾病包括神经元、神经胶质、星形细胞、下丘脑和其它腺、巨噬细胞、上皮、基质和囊胚腔性质的疾病，这些疾病涉及erbB酪氨酸激酶的失常功能，表达，活化或信使。另外，式I化合物对炎症、血管原的和免疫疾病具有治疗用途，这些疾病涉及可被式I化合物抑制的已确定的和仍未确定的酪氨酸激酶。

    可用如下所述的方法测定这些化合物在抑制受体酪氨酸激酶方面(并且接着增生应答例如癌症)的体外活性。

    式I化合物的体外活性的测定可通过将试验化合物与对照样比较，测定外原底物(例如Lys3-促胃酸激素或polyGluTyr(4∶1)随机共聚物(I.Posner等人，J.Biol.Chen.267(29)20638-47(1992))通过表皮增长因子受体激酶对酪氨酸的磷酸化的抑制量来确定。按照G.N.GiU，W.Weber，Methods in Enzymology 146，82-88(1987)的方法，将A431细胞(American Type Culture Collection，Rockville，MD)在微管中用EGF(2ug/ml)的磷酸化缓冲液十钒酸盐(PBV：50mM HEPES，pH7.4；125mM Nacl；24mM MgCl2；100uM正钒酸钠)，总体积为10ul，在室温下预培养20-30分钟。制得亲和纯化的可溶的人EGF受体(96ng)。将溶于DMSO中的试验化合物在PBV中稀释，然后将10ul与EGF受体/EGF混合物混合，在30℃下培养10-30分钟。通过将20ul33PATP/底物混合物(120uM Lys3-促胃酸激素(氨基酸单个字母码序列，KKKGPWLEEEEEAYGWLDF)、50mM Hepes PH7.4，40uM ATP，2ucir-[33p]-ATP)加到EGFr/EGF混合物中，并在室温下培养20分钟，引发磷酸化反应。通过加入10ul停止溶液(0.5M EDTA，PH8；2mM ATP)和6ul2N HCL停止反应。将试管在14,000Rpm 4℃下离心分离10分钟，从每一试管中移出35ul上清液至2.5cm whatman P81图纸上，用5％乙酸每次洗涤1升大量洗涤4次，然后空气干燥。从而使底物结合到纸上，并且在洗涤中失去游离的ATP。用液体闪烁计数器测量结合的[33P]，从所有底数值中减去无底物(例如lys3一促胃酸激素)的结合值，计算相对于无本发明试验化合物的抑制百分比。

    式I化合物的体内活性可通过测量试验化合物与对照样比较其抑制肿瘤增长的量来测定。按照Corbett，T.H.等人“Tumor Induc-tion Relationships in Development of Transplantable Cancers of thecolon in Mice for Chemotherapy Assays，With a Note on CarcinogenStructure”，Cancer Res.，35，2434-2439(1975)和Corbett，T.H.等人，“A Mouse lolon-tamor Model for Experimental Therapy”，CancerChemother.Rep.(Part 2)”，5，169-186(1975)的方法并做少许改进，测量各种化合物的肿瘤增长抑制作用。通过向左胁静脉注射悬浮在0.10ml RPMI 1640中的1×106对数期培养的肿瘤细胞(人MDA-MB-468乳腺或人HN5头和颈癌细胞)引发肿瘤。在经历足够使肿瘤可触(直径2-3mm)的时间后，用化合物(通过将化合物以50至100mg/ml的浓度溶于DMSO中，接着按1∶9用0.1％Pluronic P 105/0.9％盐水稀释)通过腹膜内(ip)或口服(po)给药途径每天两次(即每12小时)连续5天处理试验动物(无胸腺鼠)。为了测定肿瘤增长抑制率，用Vernier测经器跨两直径以毫米测量肿瘤，按照Geran，R.I，等人“Protocols for Screening Chemical Agentsand Natural Products Against Animal Tumors and other BiologicalSystems”，Third Edition，Cancer Chemother.Rep，3，1—104(1972)的方法，用公式：肿瘤重量(Tuw)＝(长×[宽]2)/2计算肿瘤大小(mg)。按照公式：抑制率(％)＝(TuW)对照样-TuW试验)/TuW对照样×100％，将结果表示为抑制百分比。肿瘤植入的胁位确证各种化疗剂的可重现的剂量/应答作用，测量(肿瘤直径)的方法为用于测量肿瘤增长速度的可靠的方法。

    可用能将化合物释放到作用部位(例如癌细胞)的任何方法施用本发明化合物。这些方法包括口服、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)、局部给药等。

    施用本发明化合物的量当然取决于所治疗的患者、疾病的严重程度、给药方式和主治医师的判断。然而，有效剂量为大约0.1-100mg/kg，优选1至35mg/kg，可为单一剂量或分剂量。对于平均70kg的人，剂量为0.05至7g/天。优选0.2至2.5g/天。对于局部给药，(例如用于牛皮癣)，合适的制剂包括0.01％至5％本发明化合物，优选0.05％至0.5％。局部给药优选直接用于疼痛部位。

    本发明的药物组合物例如可以为适合于口服给药的形式如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液、悬浮液，用于肠胃外注射的形式如无菌溶液、悬浮液或乳液，用于局部给药的形式如软膏或乳油，或用于直肠给药的形式如栓剂。药物组合物可为适合于单次精确剂量给药的单位剂型。药物组合物包括常规药物载体或赋形剂以及作为活性成份的本发明的化合物。此外，药物组合物也可包括其它药剂或药物、载体、佐剂等。

    用于非局部给药的本发明药物组合物含有0.1％-95％化合物，优选1％-70％。无论如何，给药的组合物或制剂含有一定量的本发明化合物，其量足以在治疗过程中减缓或减少治疗的患者的征兆，例如治疗增生疾病。

    典型的肠胃外给药形式包括在无菌水溶液中的本发明式I化合物的溶液或悬浮液，例如可使用丙二醇或葡萄糖水溶液。如果需要的话，也可适当地缓冲这些制剂。

    合适的药物载体包括惰性稀释剂或填料、水和各种有机溶剂。如果需要的话，这些药物组合物含有其它成份如调味剂、粘合剂、赋形剂等，用于口服给药的片剂可含有各种赋形剂(例如可使用柠檬酸)以及各种崩解剂如淀粉，藻酸和某些硅酸盐配合物和粘合剂如蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基磺酸钠和滑石常用于成片。同样类型的固体组合物也可用于软和硬装明胶胶囊中，因此，优选的材料包括乳糖或奶糖和高分子量的聚乙醇。当希望将含水悬浮液或酏剂用于口服时，可将必需的活性成份与各种增甜剂或调味剂、着色剂或染料混合，若需要的话可将乳化剂或悬浮剂以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油或它们的混合物与必需的活性成分混合。

    制备含有一定量的活性成份的各种药物组合物的方法对于本领域技术人员来说是已知的或借助本发明公开的内容是显而易见的。例如，参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easter，Pa，15th Edition(1975)。

    上述抗癌治疗可用单一治疗形式，或除了本发明的喹唑啉衍生物外，也可包括一种或多种其它抗肿瘤物质或放疗剂。这种结合治疗可通过同时、依次、循环或分开剂量的单一治疗成份来达到。

    当然本发明不局限于本文所述的具体实施方案，但在不违背下述权利要求所定义的新原则的精髓和范围的情况下可做各种改变和修饰。

    实施例

    通过将溶在与水不混溶的溶剂中的试样注入到Perkin-ElmerPecosphereR3×3C柱(3mm×3cm，C18；可从Perkin Elmer Corp，Norwalk，CT 06859)中进行分析反相HPLC(anal，RP 18-HPLC)，在此之前，可用Brownlee RP-8 Newguard预柱(T micron，3.2mm×15mm，可由Applied Biosystems Inc.San Jose，CA95134)进行预处理，上述两柱预先用PH 4.50，200mM NH4OAC缓冲液进行平衡。用线性梯度的0-100％MeCN/PH4.50，200mM NH4OAC，在10分钟内，以3.0ml/min流速洗脱试样。用Diode分析测试器在240-400nm范围内生成色谱图。

    在装备有12m HP-1柱(200uM id.)的Hewlett Packard仪器(5890系列II)进行气-质测定。在加热速度为18℃/min下使用温度梯度133℃(0-0.10min)-310℃和He(g)载体，同时通过使用5971系列质量选择测定器进行峰值测定，从而分离各成份。

    实施例1

    4-(6-氯-2.3-二氢吲哚-1-基)-7，8，二氢-[1，4]二喔星并[2，3-g]喹唑啉

    向6-氯二氢吲哚(52mg，0.339mmol)和吡啶(23.3mg，0.294mmol)的异丙醇(3ml)溶液中加入4-氯-6，7-(亚乙二氧基)喹唑啉(65mg，0.294mmol)。混合物在无水氮气氛下加热回流16小时，然后真空浓缩。使残余物在氯仿和饱和NaHCO3水溶液之间分层，用盐水洗涤有机相，经Na2SO4(S)干燥并真空浓缩。残余物通过快速硅胶色谱纯化，用30％丙酮/己烷洗脱，得到84mg4-(6-氯-2，3-二氢-吲哚-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二喔星并[2，3-g]喹唑啉，为其游离碱(M，P，209-211℃；GC/MS：339(M+)；分析。RP18-HPLC RT：5.02min)。

    实施例2

    4-(6-氟-2，3-二氢吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉

    向6-氟二氢吲哚(274mg，20mmol)的无水异丙醇(10ml)溶液中加入4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(225mg，1.0mmol)。混合物在无水氮气氛下回流16小时，然后真空除去溶剂。使残余物在氯仿和1MNaOH之间分层，有机相用盐水洗涤，经Na2SO4(S)干燥，真空浓缩。残余物(535mg)通过快速硅胶色谱纯化，用80％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到4-(6-氟-2，3-二氢吲哚-1-基)-6.7-二甲氧基喹唑啉，为其游离碱(293mg)(GC/MS：325(M+)；LC-MS：326(MH+)；分析RP18-HPLC RT：4.37min.)。

    为将该产物转化为其盐酸盐，将该产物(293mg)溶于最少量的(CHcl3/Et2O中，搅拌下滴加1MHCl乙醚溶液(1.0ml)。滤出沉淀出的黄色盐酸盐，用无水乙醚和石油醚洗涤，真空干燥至恒重(310mg；M.P.220℃(分解))。

    实施例3

    4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉

    向6-氯二氢吲哚盐酸盐(100mg，0.526mmol)和吡啶(0.957mmol，77ul)的无水异丙醇(8ml)溶液中加入4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(107mg，0.478mmol)。混合物在无水氮气氛下回流2小时，然后真空除去溶剂。使残余物在氯仿和1M NaOH之间分层，有机相用盐水洗涤，经Na2SO4(s)干燥并真空浓缩。残余物(171mg)通过快速硅胶色谱纯化，用80％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉的游离碱(148mg)。(M.P.229-230℃；LC-MS：342(MH+)；分析RP18-HPLC RT：4，38min.)。

    实施例4

    4-(2，3-二氢吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉

    用类似于实施例2中所述方法，由二氢吲哚(2当量)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1当量)在异丙醇中制备该产物，产率94％。(M.P.162-163℃；LC-MS：308(MH+)；分析RP18-HPLC RT：4.11min)。

    实施例5

    6，7-二甲氧基-4-(2-甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉

    用类似于实施例1中所述方法，由2-甲基二氢吲哚(1.1当量)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0当量)在异丙醇中制备该产物，产率91％。(M，P.154-156.5℃；GC-MS：321(M+)；分析RP18-HPLC RT：4.93min.)。

    实施例6

    4-(4-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉

    用类似于实施例2中所述方法，由4-氯-二氢吲哚(2当量)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0当量)在异丙醇中制备该产物，产率92％。(M.P.172-179℃(分解)；LC-MS：342(MHA+)；分析RP18-HPLC RT：4.60min.)。

    实施例7

    4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉

    用类似于实施例2中所述方法，由1，2，3，4-四氢喹啉(2eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在异丙醇中制备该产物，产率91％。(M.P.130-131℃；LC-MS：322(MH+)；分析RP18-HPLC RT：4.08min.)。

    实施例8

    6，7-二甲氧基-4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)喹唑啉

    用类似于实施例2中所述方法，由6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(2eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在异丙醇中制备该产物，产率94％。(M.P.147-148℃；LC-MS：336(MH+)；分析RP18-HPLC RT：4.51 min.)。

    实施例9

    6，7-二甲氧基-4-(7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)喹唑啉

    用类似于实施例2中所述方法，由6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(2eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在异丙醇中制备该产物，重结晶(用CHCl3/己烷)产率66％。(M.P.184-185℃；LC-MS：390(MH+)；分析RP18-HPLC RT：5.10min.)。

    实施例10

    4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6，7-二乙氧基喹唑啉

    用类似于实施例1中所述方法，由6-氯-二氢吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二乙氧基喹唑啉(1.0eq.)在异丙醇中制备该产物，产率99％。(M.P.159-163℃；GC-MS：369(M+)；分析RP18-HPLC RT：5.25min.)。

    实施例11

    7-J氧基-4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6-甲氧基喹唑啉

    用类似于实施例1中所述方法，由6-氯-二氢吲哚(1.1eq.)和7-J氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(1.0eq)在异丙醇中制备该产物。产率43％。(M.P.126-132℃；GC-MS；383(M+)；分析RP18-HPLC RT：6.22min)。

    实施例12

    6，7-二甲氧基-4-(6-甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉盐酸盐

    用类似于实施例1中所述方法，由6-甲基二氢吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在异丙醇中制备该产物，产率88％。按照实施例2中给出的方法，由纯化的游离碱制备盐酸盐。(M.P.231-232℃；LC-MS；322(MH+)；分析RP18-HPLCRT：4.32min.)。

    实施例13

    6，7-二甲氧基-4-(4-甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉

    用类似于实施例1中所述方法，由4-甲基二氢吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在异丙醇中制备该产物，产率94％。(M.P.174-175℃；LC-MS；322(MH+)；分析RP18-HPLC RT：4.85min.)。

    实施例14和15

    6，7-二甲氧基-4-(顺-2，3-二甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉和6，7-二甲氧基-4-(反-2-3-二甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉

    用类似于实施例1中所述方法，由商品混合物顺/反-2，3-二甲基二氢吲哚(1.1eq.)和4-氯6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在异丙醇中制备，经过快速硅胶色谱分离。以55-65％EtOAc/己烷洗脱，分别以65％和15％的产率得到这些产物的外消旋体。对于顺式异构体：M.P.174-175℃；LC-MS：336(MH+)；and.RP18-HPLCRT：5.15min；对于反式异构体：LC-MS：336(MH+)；分析RP18-HPLC RT：4.83min.

    实施例16

    4-(6-碘代-2，3-二氢吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐

    用类似于实施例1中所述方法，由6-碘代二氢吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在异丙醇中制备该产物，产率78％。按照实施例2中给出的方法，由纯化的游离碱制备盐酸盐(M.P.＞230℃；GC/MS；433(M+)；分析RP18-HPLC RT：5.20min.)。

    实施例17

    4-(5-氟-2，3-二氢吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉

    用类似于实施例1中所述方法，由5-氟二氢吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在异丙醇中制备该产物，产率81％。(M.P.190-191℃；LC-MS：326(MH+)；分析RP18-HPLC RT：4.40min).

    实施例18

    4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6，7，8-三甲氧基喹唑啉

    用类似于实施例1中所述的方法，由6-氯二氢吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7，8-三甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在异丙醇中制备该产物，产率20％。(M.P.139-143℃；GC/MS：371(M+)；分析RP18-HPLC RT：4.70min.)。

    实施例19

    4-(6-苄氧基-2，3-二氢吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐

    用类似于实施例1中所述的方法，由6-苄氧基二氢吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在异丙醇中制备该产物，产率80％。按照实施例2中给出的方法，由纯化的游离碱制备盐酸盐。(M.P.249-250℃(分解)；LC-MS：414(MH+)；分析RP18-HPLC RT：5.01.min)。

    实施例20

    6，7-二甲氧基-4-(6-甲氧基-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉盐酸盐

    用类似于实施例1中所述的方法，由6-甲氧基二氢吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在异丙醇中制备该产物，产率91％。按照类似于实施例2中给出的方法，由纯化的游离碱制备盐酸盐。(M.P.246-247℃(分解)；LC-MS：338(MH+)；分析RP18-HPLC RT：4.27.min)。

    实施例21

    4-(6-溴-2，3-二氢吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐

    用类似于实施例1中所述的方法，由6-溴二氢吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在异丙醇中制备该产物，产率88％。按照类似于实施例2中给出的方法，由纯化的游离碱制备盐酸盐。(M.P.245-248℃(分解)；LC-MS：386，388(MH+)；分析RP18-HPLC RT：4.95min)。

    实施例22

    4-(5-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉

    用类似于实施例1中所述的方法，由5-氯二氢吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在异丙醇中制备该产物，产率92％。(M.P.190-191℃；GC/MS：3.41(M+)；分析RP18-HPLC RT：4.58min)。

    实施例23

    6，7-二甲氧基-4-(5-甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉

    用类似于实施例1中所述的方法，由5-甲基二氢吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在异丙醇中制备该产物，产率94％。(M.P.180-181℃；GC/MS：321(M+)；分析RP18-HPLC RT.4.37min)。

    实施例24

    1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯

    将DL-二氢吲哚-2-羧酸甲酯(0.806g，4.55mmol)和吡啶(0.236ml，4.51mmol)加入4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.01g，4.50mmol)的DMF(10ml)溶液。混合物加热至80℃4.5小时。如实施例1经过萃取处理和快速色谱纯化后分离得到产物，产率87％。(M.P.186-189.5℃；LC-MS：366(MH+)；分析RP18-HPLC RT：4.28min)。

    实施例25

    4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-6-甲氧基喹唑啉

    用类似于实施例2中所述的方法，由1，2，3，4-四氢喹啉(2eq.)和4-氯-6-甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在乙醇中制备该产物，产率59％。(M.P.98℃；LC-MS：292(MH+)

    实施例26

    6，7-二甲氧基-4-(6-硝基-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉

    用类似于实施例1中所述的方法，由6-硝基二氢吲哚(1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在异丙醇中制备该产物。(M.P.275℃(分解)；GC-MS：352(M+)；分析RP18-HPLC RT：4.30min.)。

    实施例27

    4-(6-溴-5-氟-2，3-二氢吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐

    用类似于实施例1中所述的方法，由5-氟-6-溴二氢吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在异丙醇中制备该产物，产率68％。(M.P.258℃(分解)；LC-MS：404，406(MH+)；分析RP18-HPLC RT：5.06min)。

    实施例28

    6，7-二甲氧基-4-(7-甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉

    用类似于实施例24中所述的方法，由7-甲基二氢吲哚(1eq.)。吡啶(2eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在DMF中制备该产物，产率65％。(M.P.146-147℃；GC-MS：321(M+)；分析RP18-HPLC RT：4.41min)。

    实施例29

    [1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基]甲醇

    用类似于实施例1中所述的方法，由2-羟甲基二氢吲哚(1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在异丙醇中制备该产物，产率57％。(M.P.145.5-147℃；LC-MS：338(MH+)；分析RP18-HPLC RT：4.03min)。

    实施例30

    1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基胺

    在45Psi H2(g)气压下，在10％pd-C(105mg)存在下，将6，7-二甲氧基-4-(6-硝基-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉(0.50g，1.42mmol；得自实施例26)的甲醇(10ml)溶液用浓盐酸(1ml)氢化。经硅藻土板过滤后，滤液经真空浓缩，残余物溶于10％异丙醇/氯仿中，有机相依次用饱和NaHCO3、0.1M EDTA二钠及盐水洗涤。有机溶液经Na2SO4(s)干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色固体产物(423mg；M.P.215-217.5℃；LC-MS：323(MH+)；分析RP18-HPLC RT：3.10min)。

    实施例31

    4-(6-异硫氰酸根基-2，3-二氢吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉

    在5-10℃。向硫代羰基二咪唑(90mg，0.505mmol)的氯仿(1ml)溶液中滴加1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基胺(163mg，0.506mmol；得自实施例30)的乙腈(8ml)溶液，历时2小时。在5℃搅拌4小时后，真空除去溶剂，残余物通过快速硅胶色谱(1％MeOH/CHCl3)纯化，得到115mg异硫氰酸盐产物(M.P.214-215℃；GC-MS：364(M+)；分析RP18-HPLC RT：5.60min)。

    实施例32

    6，7-二甲氧基-4-(6-吡咯-1-基-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉

    向1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基胺(155mg，0.481mmol，得自实施例30)的冰醋酸(4ml)溶液中加入1，4-二甲氧基四氢呋喃(72.3ul，0.558mmol)。在无水氮气氛下将混合物加热至90℃4小时，真空浓缩。残余物溶于氯仿，用饱和NaHCO3水溶液(2x)和盐水洗涤，有机相经MgSO4(s)干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化(50％丙酮/已烷洗脱)，得到71mg6-吡咯基衍生物。

    (M.P.185-186℃；GC-MS；372(M+)；分析RP18-HPLCRT：4.60min)。

    实施例33和34

    6，7-二甲氧基-4-(反-八氢吲哚-1-基)喹唑啉和6，7-二甲氧基-4-(顺-八氢吲哚-1-基)喹唑啉

    用类似于实施例24中所述的方法，由顺/反全氢吲哚(1.1eq)，三乙胺(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在DMF中制备标题产物。将异构体通过硅胶色谱用乙酸乙酯作洗脱剂拆分，得到16％反式异构体(M.P.130-131℃；LC-MS：314(MH+)；and，RP18-HPLC RT：4.05min)。和46％顺式异构体(M.P.123-124℃；LC-MS：314(MH+)；分析RP18-HPLC RT：3.89min)。

    实施例35

    4-(6-溴-7-甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉

    用类似于实施例24中所述的方法，由6-溴-7-甲基二氢吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在DMF中制备该产物，产率93％。(M.P.240-242℃；LC-MS：400，402(MH+)；分析RP18-HPLC RT：5.13min)。用类似于实施例2所述的方法制备盐酸盐，M.P.243-244℃。

    实施例36

    4-(4-溴-7-甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉

    用类似于实施例24中所述的方法，由4-溴-7-甲基二氢吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉(1.0eq.)在DMF中制备该产物，产率70％。(M.P.223-225℃；LC-MS：400，402(MH+)；分析RP18-HPLC RT：5.23min)。

    实施例37

    4-(6-J基-2，3-二氢吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉

    用类似于实施例1中所述的方法，由6-正J基二氢吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在异丙醇中制备该产物，产率53％。(M.P.130-131℃；GC-MS：363(M+)；分析RP18-HPLC RT：5.41min)。

    实施例38

    6，7-二甲氧基-4-(6-苯基-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉

    用类似于实施例1中所述的方法，由6-苯基二氢吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在异丙醇中制备该产物，产率61％。(M.P.175-177℃；GC-MS：383(M+)；分析RP18-HPLC RT：6.03min)。

    实施例39

    5-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-6，7-二氢-5H-[1.3]间二氧杂环戊并[4.5-f]吲哚

    用类似于实施例1中所述的方法，由6，7-二氢-5H-[1.3]二氧杂环戊并[4，5-f]吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在异丙醇中制备该产物，产率93％。(M.P.225-228℃(分解)；LC-MS：352(MH+)；分析RP18-HPLC RT：3.91min)。

    实施例40

    4-(6-异丙基-2，3-二氢吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉

    用类似于实施例1中所述的方法，由6-异丙基二氢吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉(1.0eq.)在异丙醇中制备该产物，产率43％。(M.P.128-129℃；LC/MS：350(MH+)；分析RP18-HPLC RT：5.51min)。

    实施例41

    6，7-二甲氧基-4-(6-丙基-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉

    用类似于实施例1中所述的方法，由6-丙基二氢吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在异丙醇中制备该产物，产率43％。(M.P.140-141℃；LC-MS：350(MH+)；分析RP18-HPLC RT：5.73min)。

    实施例42

    4-(6-叠氮基-2，3-二氢吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉

    在5℃，向1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基胺(104mg，0.323mmo1；得自实施例30)的80％乙酸/水(8ml)溶液中加入NaNO2(35mg，0.35mmol)的水(200μl)溶液。在5℃下搅拌10分钟后，加入NaN3(22mg，0.34mmol)水(200μl)溶液，将混合物温热至22℃并搅拌1小时。冷冻干燥除去溶剂后，残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3水溶液(2x)和盐水洗涤。有机相经MgSO4(s)干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化(2％MeOH/CHCL3)，得到72mg叠氮化物。(M.P.184-186℃(分解)；LC-MS：349(MH+)；分析RP18-HPLC RT：4.70min)。

    实施例43

    [1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-(1-甲基庚基)胺

    用类似于实施例1中所述的方法，由[2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-(1-甲基庚基)胺(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在异丙醇中制备该产物，产率96％。(M.P.61-63℃；GC-MS：434(M+)；分析RP18-HPLC RT：6.91min)。

    实施例44

    6，7-二甲氧基-4-(5-甲氧基-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉甲磺酸盐

    用类似于实施例1中所述的方法，由5-甲氧基二氢吲哚(1.1eq)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在异丙醇中制备该产物，产率95％。将经硅胶柱色谱纯化(45％丙酮/乙烷)后得到的游离碱溶于最少量的CH2Cl2中，并以1当量溶于CH2Cl2的甲磺酸处理，然后用几倍体积的乙醚稀释，使甲磺酸盐沉淀出来，过滤并真空干燥。(M.P.285-292℃(分解)；LC/MS：338(MH+)；分析RP18-HPLC RT：3.82min)。

    实施例45

    4-(5-苄氧基-2，3-二氢吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉

    用类似于实施例1中所述的方法，由5-苄氧基二氢吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq)在异丙醇中制备该产物，产率90％。(M.P.181-182℃；LC-MS：415(MH+)；分析RP18-HPLC RT：4.78min)。

    实施例46

    6，7-二甲氧基-4-(6-吡咯烷-1-基-2，3-二氧吲哚-1-基)喹唑啉

    向1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)，-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基胺(103mg，0.320mmol；得自实施例30)的DMF(4ml)溶液中加入1，4-二溴J烷(42μl，0.352mmol)和吡啶(34μl，0.64mmol)，混合物在氮气氛下加热至110℃36小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，用EtOAc/Et2O(1∶1)萃取，有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4(s)干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化(4％MeoH/CHCl3)，得到20mg产物。(M.P.198-205℃(分解)；GC-MS：376(M+)；分析RP18-HPLC RT：5.05min)。

    实施例47

    4-(6-氯-5-氟-2，3-二氢吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉甲磺酸盐

    在氮气氛下将6-氯-5-氟二氢吲哚(157mg，0.915mmol)，吡啶(48μl)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(210mg，0.895mmol)在N-甲基吡咯烷-2-酮(2ml)中加热至120℃36小时。混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分层，有机相用水和盐水洗涤几次，经MgSO4(s)干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速硅胶色谱纯化，用40％丙酮/己烷洗脱产物(90mg)，按实施例44中所述方法将其转化为甲磺酸盐。(M.P.261-264℃；LC-MS：360(MH+)；分析RP18-HPLC RT：4.31min)。

    实施例48

    1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)2，3-二氢-1H-吲哚-5-醇甲磺酸盐

    用类似于实施例1中所述的方法(用类似于实施例44中所述的方法转化为甲磺酸盐)，由5-羟基二氢吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在异丙醇中制备该产物，产率90％。(M.P.245-250℃(分解)；LC-MS：324(MH+)；分析RP18-HPLC RT：2.76min)。

    实施例49

    1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-醇甲磺酸盐

    用类似于实施例1中所述的方法(按类似于实施例44中所述方法转化为甲磺酸盐)，由5-羟基-6-甲基二氢吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在异丙醇中制备该产物，产率45％。(对游离碱：M.P.230℃；对于盐：M.p.290℃(分解)；LC-MS：338(MH+)；分析RP18-HPLC RT：3.11min)。

    实施例50

    4-(6，7-二甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉甲磺酸盐

    用类似于实施例47中所述的方法(以类似于实施例44中所述的方法转化为甲磺酸盐)，由6，7-二甲基二氢吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在N-甲基吡咯烷-2-酮中制备该产物，产率92％。(M.P.232-237℃；GC-MS：335(M+)；分析RP18-HPLC RT：4.44min)。

    实施例51

    1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[6]氮杂甲磺酸盐

    用类似于实施例47中所述的方法(按照类似于实施例44中所述的方法转化为甲磺酸盐)，由2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在N-甲基吡咯烷酮中制备该产物，产率92％。(M.P.218.2-218.6℃；LC-MS：336(MH+)；分析RP18-HPLC RT：4.46min)。

    实施例52

    6，7-二甲氧基-4(5-硝基-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉

    用类似于实施例47中所述的方法，由5-硝基二氢吲哚(1.1eq)和4-氯-6，7一二甲氧基喹唑啉(1.0eq)在N-甲基吡咯烷酮中制备加成物，分离产率42％(M.P245-249℃(分解)；LC-MS，353(MH+)；分析RP18-HPLC RT：3.95min.)。

    实施例53

    4-(5-叠氮基-2，3一二氢吲哚·1-基)-6-7一二甲氧基喹唑啉

    用类似于实施例42中所述的方法，处理1-(6，7一二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3一二氢-1H-吲哚-5-基胺(155mg，0.481mmol；得自实施例83的游离碱)的80％AcOH/H2O(10ml)溶液，得到叠氮化物衍生物，分离产率47％。(M.P.159-165℃)(分解)；LC-MS·349(MH+)；分析RP18-HPLC RT：4.93min)。

    实施例54

    6-氯-1-(6，7一二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3一二氢-1H-吲哚-5--醇甲磺酸盐。

    用类似于实施例1中所述的方法(按照类似于实施例44中所述的方法转化为甲磺酸盐)，由6-氯-5-羟基二氢吲哚(1.1eq)和4-氯-6，7·二甲氧基喹唑啉(1.0eq)在异丙醇中制备该产物，产率49％。(M.P.268-275℃；LC-MS：358(MH+)；分析RP18-HPLC RT：3.45min)。

    实施例55

    1-(6，7一二甲氧基喹唑啉-4-基)-7-甲基-2，3一二氢-1H-吲哚-5-醇甲磺酸盐

    用类似于实施例1中所述的方法(按照类似于实施例44中所述的方法转化为甲磺酸盐)，由5-羟基-7-甲基二氢吲哚(1.1eq)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq)在异丙醇中制备该产物，产率73％(M.P.145-146℃(分解)；LC-MS：338(MH+)；分析RP18-HPLCRT：3.20min)。

    实施例56

    1-(6，7一二甲氧基喹唑啉-4-基)-6，7二甲基-2，3一二氢-1H-吲哚-5-醇盐酸盐

    用类似于实施例47中所述的方法(按实施例2的方法转化为盐酸盐)，由5-羟基-6，7一二甲基二氢吲哚(1.1eq)和4-氯-6，7一二甲氧基喹唑啉(1.0eq)在N-甲基吡咯烷酮中制备该产物，产率40％。(M.P.207-209℃(分解)；LC-MS：352(MH+)；分析RP18-HPLCRT：3.48min)。

    实施例57

    4-(5，7一二氯-2，3一二氢吲哚-1-基)-6，7一二甲氧基喹唑啉乙酸盐。

    用类似于实施例47中所述的方法，由5，7一二氯二氢吲哚(1.1eq)和4-氯-6，7一二甲氧基喹唑啉(1.0eq)在N-甲基吡咯烷酮中制备该产物，产率16％。通过制备性RP(C18)-HPLC，用10-60％CH3CN/PH4.5，50mMNH4OAc梯度洗脱，然后冷冻干燥，分离得到该产物的乙酸盐。(M.P.228-232.5℃；LC-MS：376(MH+)；分析RP18-HPLC RT：5.20min)。

    实施例58

    4-(6-氯-5-硝基-2，3一二氢吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉

    用类似于实施例47的方法，由6-氯-5-硝基-二氢吲哚(1.1eq)和4-氯-6，7一二甲氧基喹唑啉(1.0eq)在N-甲基吡咯烷酮中制备该产物，产率24％。(M.P.276-278℃；LC-MS：387(MH+)；分析RP18-HPLC RT：4.48min)。

    实施例59

    6-氯-1-(6，7一二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3一二氢-1H-吲哚-5-基胺盐酸盐

    在40℃下，向含有10％Pd-C(21mg)的4-(6-氯-5-硝基-2，3一二氢吲哚-1-基)-6，7一二甲氧基喹唑啉(150mg，0.386mmol；得自实施例58)的THF(5ml)溶液中滴加NaH2PO4·H2O·(490mg，3，86mmol)的水(0.5ml)溶液，历时20分钟。混合物在40℃下搅拌5小时。通过硅藻土过滤除去催化剂后，真空浓缩，残余物溶于10％异丙醇/氯仿中，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4(S)干燥过滤并真空浓缩，得到121mg(90％)产物，按照实施例2的方法将其转化为盐酸盐。(M.P.223-228℃；LC-MS：357(MH+)；分析RP18-HPLC RT：3.68min)。

    实施例60

    4-(4-溴-7-甲基-2，3一二氢吲哚-1-基)-7-甲氧基喹唑啉

    用类似于实施例1中所述的方法，由4-溴-7-甲基二氢吲哚(1.1eq)和4-氯-7-甲氧基喹唑啉(1.0eq)在异丙醇中制备该产物，产率69％。(M.P.134-135℃；LC-MS：370，372(MH+)；分析RP18-HPLC RT：5.60min)。

    实施例61

    4-(6-溴-7-甲基-2，3一二氢吲哚-1-基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐

    用类似于实施例1中所述的方法(按实施例2中所述的方法将产物转化为盐酸盐)，由6-溴-7-甲基二氢吲哚(1.1eq)和4-氯-7-甲氧基喹唑啉(1.0eq)在异丙醇中制备该产物，产率49％。(M.P.200-205℃(分解)；LC-MS：370，372(MH+)；分析RP18-HPLC RT：5.76min)。

    实施例62

    7-甲氢基-4-( 7-甲基-2，3一二氢吲哚-1-基)喹唑啉

    用类似于实施例1中所述的方法，由7-甲基二氢吲哚(1.1eq)和4-氯-7甲氧基喹唑啉(1.0eq)在异丙醇中制备该产物，产率79％。(M.P.157-160℃；LC-MS：292(MH+)；分析RP18-HPLC RT：4.30min)。

    实施例63

    4-(6-溴-5-氟-2，3一二氢吲哚-1-基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐

    用类似于实施例1中所述的方法(按照实施例2所述方法将产物转化为盐酸盐)，由6-溴-5-氟二氢吲哚(1.1eq)和4-氯-7-甲氧基喹唑啉(1.0eq)在异丙醇中制备该产物，产率74％。(M.P.252-252℃；LC-MS：374，376(MH+)；分析RP18-HPLC RT：5.26min)。

    实施例64

    4-(6-氯-2，3一二氢吲哚-1-基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐

    用类似于实施例1中所述的方法(按照实施例2所述方法将产物转化为盐酸盐)，由6-氯二氢吲哚(1.1eq)和4-氯-7-甲氧基喹唑啉(1.0eq)在异丙醇中制备该产物，产率82％。(游离碱的M.P.140-141℃；盐酸盐的M.P.232-233℃；LC-MS：312(MH+)；分析RP18-HPLC RT：5.68min)。

    实施例65

    4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉-7-醇

    在170℃将4-(6-氯-2，3一二氢吲哚-1-基)-7-甲氧基喹唑啉(7.596g，24.4mmol；得自实施例64的游离碱)分几批经5分钟加到熔融的吡啶盐酸盐(85g)中。将塞住的混合物加热75分钟，然后倒入冰/水(～600ml)中。将沉淀出来的固体过滤，溶于10％异丙醇/氯仿中，有机溶液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4(S)干燥，过滤并真空浓缩，得到3.14g产物。(M.P.270-280℃(分解)；LC-MS：298(MH+)；分析RP18-HPLC RT：4.00min)。

    实施例66

    4-(6-氯-2，3一二氢吲哚-1-基)-7-(2-甲氧基乙氧基喹唑啉盐酸盐

    向4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉-7-醇(125mg，0.42mmol；得自实施例65)的DMF(2ml)溶液中加入H2O(50μl)、K2CO3(S)(116mg，0.84mmol)和氢氧化四甲基铵五水合物(15mg，0，08mmol)，然后加入2-溴乙基甲基醚(43μl，0.46mmol)。混合物在50℃氮气氛下搅拌24小时，再加入另一等分量(43μl)的2-溴乙基甲基醚。在50℃下持续搅拌36小时，然后按照类似于实施例1中所述方法时行萃取处理和色谱纯化，接着用实施例2的方法将其转化为盐酸盐，得到91mg(61％)产物。(M.P.213-216℃(分解)；LC-MS：356(MH+)；分析RP18-HPLC RT：4.73min)。

    实施例67

    2[4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉-7-基氧基]乙醇盐酸盐

    向4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉-7-醇(125mg，0.42mmol；得自实施例65)的DMF(2ml)溶液中加入H2O(50μl)、K2CO3(S)(116mg，0，84mmol)和氢氧化四甲基铵五水合物(15mg，0.08mmol)，然后加入2-溴乙醇(39μl，0.46mmol)。混合物在50℃氮气氛下搅拌，并在24小时间隔时加入等分量的2-溴乙醇(3×20μ1)。按照实施例1中所述的方法进行萃取处理和色谱纯化后，用实施例2所述方法转化为盐酸盐，得到76mg(53％)产物。(M.P.215-217℃；LC-MS：342(MH+)；分析RP18-HPLC RT：4.09min)。

    实施例68

    3-[4-(6-氯-2，3一二氢吲哚-1-基)喹唑啉-7-基氧基]丙-1-醇盐酸盐

    向4-(6-氯-2，3一二氢吲哚-1-基)喹唑啉-7-醇(125mg，0.42mmol；得自实施例65)的DMF(2ml溶液中加入H2O(50μl)、K2CO3(S)(116mg，0.84mmol)和氢氧化四甲基铵五水合物(15mg，0.08mmol)，然后加入3-溴丙醇(43ml，0.46mmol)。混合物在50℃氮气氛下搅拌24小时，再加入另-等分量(11μl)的3-溴丙醇。加热24小时后，按照类似于实施例1中所述的方法进行萃取处理和色谱纯化，然后用实施例2所述方法转化为盐酸盐，得到119mg(70％)产物。(M.P.211-223℃(分解)；LC-MS：356(MH+)；分析RP18-HPLC RT：4.40min；游离碱的M.P.：137-138℃)。

    实施例69和70

    4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉-6，7-二醇和4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-7-醇

    在170℃下将4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.00g，2.93mmol；得自实施例3加到熔融的吡啶盐酸盐(10.14g，88mmol)中。混合物在170℃下搅拌0.5-1.0小时(直到用and RP-HPLC分析起始原料保持小于5％)，然后倒入冰/水(110ml)中。沉淀出的橙色固体通过过滤分离出来，与CH3CN在40℃真空下共沸除去水，溶于15％异丙醇/氯仿中(75ml)中，用饱和NaHCO3水溶液(2×)洗涤。有机相经Na2SO4(S)干燥，过滤并真空浓缩。残余物(～800mg)用CHCl3(60ml)研制过滤，回收得到6，7-二醇(-般为200mg，纯度94％；无需进一步纯化则可使用)(M.P.200℃(分解)；LC-MS：314(MH+)；and.RP18-HPLC RT：4.07min)。滤液经快速硅胶色谱纯化(40到80％丙酮/二氯甲烷)，得到550mg纯6-甲氧基喹唑啉-7-醇产物(M.P.175℃(分解)；LC-MS：328(MH+)；分析RP18-HPLC RT：4.07min)。

    实施例71

    4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6-甲氧基-7(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉甲磺酸盐

    按实施例66所述使4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(100mg，0.305mmol；得自实施例70)与2-溴乙基甲基醚反应，按实施例1所述处理，得到53mg产物。用实施例44的方法将其转化为甲磺酸盐。(M.P.248℃(分解)；LC-MS：386(MH+)；分析RP18-HPLC RT：4.56min)。

    实施例72

    4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉甲磺酸盐

    向溶于DMF(4ml)的4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉-6，7-二醇(250mg，0.797mmol，得自实施例69)中加入H2O(50μl)，K2CO3(S)(330mg，2，39mmol)和氢氧化四甲基铵五水合物(15mg，0.08mmol)，然后加入2-溴乙基甲基醚(225μl，2.39mmol)。混合物在50℃氮气氛下搅拌5小时，然后按实施例1所述处理，得到131mg产物。按实施例44所述方法将其转化为甲磺酸盐。(M.P.185℃(分解)；LC-MS：430(MH+)；分析RP18-HPLC RT：4.68min)。

    实施例73和74

    [4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基]乙酸乙酯和[4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基]乙酸锂盐

    向4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(128mg，0.333mmol，得自实施例70)的DMF(2ml)溶液中加入叔丁醇钾(0.381ml 1.0MTHF溶液)，然后在几分钟内加入2-溴代乙酸乙酯(47μl，0.420mmol)。混合物在20℃搅拌16小时，然后在CHCl3和5％NaHCO3水溶液之间分层。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4(S)干燥过滤，真空浓缩。残余物用氯仿/己烷重结晶，得到30mg酯，为浅黄色固体。(M.P.175-176℃；GC-MS：413M+；分析RP18-HPLCRT：5.34min)。

    将得自重结晶的滤液溶于甲醇(6ml)和水(3ml)，加入LiOH(30mg，0.666mmol)。混合物加热回流1小时，真空缩减体积约65％。然后用乙醚洗涤水相。用AcOH将水相的pH调节到3.5，混合物冷冻至4℃使游离酸产物沉淀出来(73mg)。通过用1.00eqLiOH在甲醇中处理将游离酸转化为其锂盐，用乙醚稀释使该锂盐沉淀。(M.P.240-255℃(分解)；NEG-FAB：390(M-H-)；分析RP18-HPLC RT：3.00min)。

    实施例75

    2-[4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基]乙醇甲磺酸盐

    向4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(271mg，0.828mmol；得自实施例70)的DMF(3ml)溶液中加入氢氧化四甲基铵五水合物(75mg，0.305mmol)，K2CO3(S)171mg，1，24mmol)和水(50μl)，然后加入2-溴乙醇(79μl，1.11mmol)。混合物在50℃下搅拌一天，再加入2-溴乙醇(1.0eq)。4天之后使混合物在氯仿和盐水之间分层。有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4(S)干燥，过滤并真空浓缩。残余物经快速硅胶色谱纯化(40％丙酮/二氯甲烷)，得到269mg(87％)游离碱(M.P.205-206℃)，按照类似于实施例2中给出的方法，将此游离碱转化为盐酸盐(M.P.190-240℃(分解)。)，或用类似于实施例44中给出的方法，将游离碱转化为甲磺酸盐。(M.P.233-237℃(分解)；LC-MS：372(MH+)；分析RP18-HPLC RT：3.90min)。

    实施例76

    4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基乙氧基)喹唑啉二甲磺酸盐

    在0℃氮气氛下，向搅拌着的4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(200mg，0.610mmol；得自实施例70)和二苯基膦(160mg，0.610mmol)的无水THF(3ml)溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(106μl，0.671mmol)，历时10分钟，然后加入4-(2-羟乙基)吗啉(81μl，0.67mmol)的无水THF(0.8ml)溶液。将混合物温热至20℃并搅拌16小时，然后用水(20μl)使反应停止并真空浓缩。对残余物进行快速硅胶色谱纯化，用45％丙酮/CH2Cl2，接着用10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到游离碱产物(180mg)，向其二氯甲烷溶液中加入2当量甲磺酸，沉淀出其二甲碘酸盐。(M.P.150-158℃(分解)；LC-MS：441(MH+)；分析RP18-HPLC RT：3.76min)。

    实施例77

    4-(6-氯2，3-二氢吲哚-1-基)-7-(2-咪唑-1-基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉二甲磺酸盐

    用类似于实施例76所述方法，由4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6-甲氧喹唑啉-7-醇和N-(2-羟乙基)咪唑(1.1eq)制备该产物，产率50％。(M.P.162-168℃(分解)；LC-MS：422(MH+)；分析RP18-HPLC RT：3.94min)。

    实施例78

    1-[4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基]-3-甲氧基丙-2-醇甲磺酸盐

    向4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(125mg，0.381mmol；得自实施例70)的DMF(2ml)溶液中加入氢氧化四甲基铵五水合物(15mg，0.076mmol)、K2CO3(S)(79mg，0.572mmol)和水(50μl)，然后加入缩水甘油甲醚(37μl，0.42mmol)。混合物在50℃下搅拌一天。再加入缩水甘油甲醚(0.5eq)。4天后使混合物在氯仿和盐水之间分层。有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，Na2SO4(S)干燥，过滤并真空浓缩，对残余物进行快速硅胶色谱纯化(2.5-＞40％丙酮/CH2Cl2)，得到游离碱(M.P.89-90℃)，产率56％。按照实施例44所述方法，将此游离碱转化为甲磺酸盐。(M.P.180-187℃(分解)；LC-MS：416(MH+)；分析RP18-HPLC RT：3.81min)。

    实施例79

    2-[4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基]丙醇甲磺酸盐

    向4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(328mg，1.0mmol；得自实施例70)的DMF(2ml)溶液中加入氢氧化四甲基铵五水合物(27mg，0.2mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)和水(50μl)，然后加入3-溴丙醇(90μl，1.0mmol)。混合物在50℃下搅拌16小时。在萃取处理后，通过硅胶色谱纯化(55％丙酮/己烷)得到游离碱(游离碱的M.P.152-153℃)，用类似于实施例78所述方法成盐，得到产物，产率84％。(M.P.195-205℃(分解)；LC-MS：386(MH+)；分析RP18-HPLC RT：3.95min)。

    实施例80

    [4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二喔星并[2，-g]喹唑啉-7-基]甲醇

    向溶于DMF(2ml)的4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉-6，7-二醇(99mg，0.316mmol；得自实施例69)中加入水(100μl)、K2CO3(S)(65mg，0.473mmol)和氢氧化四甲基铵五水合物(11mg，0.06mmol)。然后加入表溴代醇(28μl，0.331mmol)。混合物在50℃氮气氛下搅拌16小时。按照类似于实施例78所述方法萃取处理后，通过硅胶色谱纯化(20％丙酮/二氯甲烷)得到产物，产率11％。M.P.219-222℃(分解)，LC-MS：370(MH+)；分析RP18-HPLC RT：3.98min)。

    实施例81

    4-(6-溴-5-氟-2，3-二氢吲哚-1-基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉盐酸盐

    用类似于实施例1中所述的方法，由6-溴-5-氟二氢吲哚(1.1eq)和4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(1.0eq)在异丙醇中制备该产物，产率78％(游离碱的M.P.：146-148℃)(对于盐酸盐；M.P.215-223℃(分解)；LC-MS：492，494(MH+)；分析RP18-HPLCRT：4.64min)。

    实施例82

    4-(6-溴-5-氟-2，3-二氢吲哚-1-基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉盐酸盐

    用类似于实施例1中所述的方法，由6-溴-5-氟二氢吲哚(1.1eq)和4-氯-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(1.0eq)在异丙醇中制备该产物，产率58％。(游离碱的M.P：150-150.5℃)(对于盐酸盐：M.P.243-251℃(分解)，LC-MS：448，450(MH+)；分析RP18-HPLC RT：4.79min)。

    实施例83

    1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基铵盐酸盐

    在50Psi的氢气氛下在甲醇(10ml)/HOAc(20ml)中，用11.7MHCl(2ml)在10％Pd-C(200mg)存在下，将实施例52中制备的(5-硝基二氢吲哚-1-基-6，7-二甲氧基喹唑啉(412mg，1.17mmol)氢化24小时。用类似于实施例30所述方法处理后，硅胶色谱纯化(5％MeOH/CH2Cl2)得到产物(91％，372mg)，按类似于实施例2的方法，将该产物转化为盐酸盐(M.P.277-280℃(分解)，LC-MS：323(MH+)；分析RP18-HPLC RT：2.74min)。

    实施例84

    1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-羟酸锂盐

    向1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氢-1H吲哚-2-羟酸甲酯(500mg，1，37mmol；得自实施例24)的甲醇(8ml)/水(4ml)溶液中加入LiOH(56mg，1.37mmol)。将该溶液短暂加热至回流(5分钟)，冷却到20℃并真空浓缩，得到该酸的锂盐。(FAB-MS：352(MH+)，358(M-H+＋Li)+分析RP18-HPLC RT：2.53min)。

    实施例85

    N-[1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]乙酰胺

    向1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基胺(99mg，0.307mmol；得自实施例30)和吡啶(32μl，0.620mmol)的氯仿(5ml)溶液中加入酰氯(33μl，0.455mmol)。将混合物回流2小时，用CHCl3(15ml)稀释，有机溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4(S)干燥，真空浓缩。快速硅胶色谱纯化(5％甲醇/氯仿)，得到77mg产物。(M.P.223-229℃(分解)，GC-MS：364(M+)；分析RP18-HPLC RT：3.42min)。

    实施例86

    N-[1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2，2，2-三氟乙酰胺

    向1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基胺(119mg，0.369mmol；得自实施例30)和吡啶(42μl，0.79mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入三氟乙酸酐(112μl，0.79mmol)。混合物在20℃搅拌6小时，用水(5ml)使反应终止，搅拌30分钟并以氯仿(15ml)稀释。分出有机相，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4(S)干燥，过滤并真空浓缩。快速硅胶色谱纯化(3％MeOH/CHCl3)，得到109mg产物。(M.P.240℃(分解)，GC-MS：418(M+)；分析RP18-HPLC RT：4.20min)。

    实施例87

    N-[1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]乙酰胺

    向1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基胺(102mg，0.316mmol；得自实施例83的游离碱)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(51.2mg，0.42mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入乙酸酐(88μl，0.93mmol)混合物在20℃搅拌7.5小时，用水(5ml)使反应终止，搅拌30分钟，并以氯仿(15ml)稀释。分离有机相，用饱和NaH-CO3水溶液洗涤，经Na2SO4(S)干燥，过滤并真空浓缩。快速硅胶色谱纯化(3.5％MeOH/CHCl3)后，得到53mg产物。(M.P.＞250℃(分解)，LC-MS：365(MH+)；分析RP18-HPLC RT：2.79min)。

    实施例88

    N-[1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]甲酰胺

    将甲酸(42μl)加入乙酸酐(88μl)中，同时在5℃下搅拌，使混合物在20℃下搅拌1小时，然后加入1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基胺(102mg，0.316mmol；得自实施例83的游离碱)。混合物在20℃下搅拌1.5小时，用水(5ml)终止反应，搅拌30分钟，并以氯仿(15ml)稀释。分离有机相，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4(S)干燥，过滤并真空浓缩。快速硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)得66mg产物。(M.P.239-244℃(分解)，LC-MS：351(MH+)；分析RP18-HPLC RT：2.92min)。

    实施例89

    8-溴-1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3，4，5，四氢-1H-苯并[b]氯杂

    用类似于实施例47中所述的方法，由8-溴-2，3，4，5四氢-1H-苯并[b]氮杂(1.1eq)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq)在N-甲基吡咯烷酮中制备该产物，产率58％。(M.P.209-217℃(分解)，LC-MS：414，416(MH+)；分析RP18-HPLC RT：5.47min)。

    实施例90

    1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1，2，3，4，5，-六氢苯并[b]DY辛因

    用类似于实施例47中所述的方法。由1，2，3，4，5，6-六氢苯并[b]DY辛因(1.1eq)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq)在N-甲基吡咯烷酮中制备该产物，产率67％。(M.P.204-207℃(分解)，GC-MS：349(M+)；分析RP18-HPLC RT：5.25min)。

    实施例91

    4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6-甲氧基喹唑啉

    用类似于实施例1中所述的方法，由6-氯二氢吲哚和4-氯-6-甲氧喹唑啉制备该产物，产率77％。(M.P.243℃；LC-MS：312(MH+)。

    实施例92

    4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-7-甲氧基-6-甲硫基喹唑啉

    用类似于实施例1中所述的方法，由1，2，3，4，四氢喹啉和4-氯-7-甲氧基-6-甲硫基喹唑啉。(M.P.193-196℃；LC-MS：338(MH+)。

    实施例93

    4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6-甲基喹唑啉

    用类似于实施例24中所述的方法，由6-氯二氢吲哚和4-氯-6-甲基喹唑啉制备该产物，产率15％。(M.P.138-141℃；LC-MS：296(MH+)。

    实施例94

    4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-7-甲氧基-6-甲硫基喹唑啉

    用类似于实施例1中所述的方法，由6-氯二氢吲哚和4-氯-7-甲氧基-6-甲硫基喹唑啉制备该产物，产率18％，(M.P.210℃；LC-MS：358(MH+)。

    实施例95

    4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6，7-二甲基喹唑啉

    用类似于实施例24中所述的方法，由6-氯二氢吲哚和4-氯-6，7-二甲基喹唑啉制备该产物，产率16％。(M.P.199℃；LC-MS：310(MH+)。

    实施例96

    7-氯-4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6-(2-甲氧基乙硫基)喹唑啉

    用类似于实施例1中所述的方法，由6-氯二氢吲哚和4，7-二氯-6-(2-甲氧基乙硫基)喹唑啉制备该产物，产率38％。(M.P.104-106℃；LC-MS：406(MH+))。

    实施例97

    7-氯-4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6-喹唑啉

    用类似于实施例24中所述的方法，由6-氯二氢吲哚和4，7-二氯喹唑啉制备该产物，产率50％。(M.P.189℃；LC-MS：316(MH+))。

    实施例98

    8-氯-4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6-喹唑啉

    用类似于实施例24中所述的方法，由6-氯二氢吲哚和4，8-二氯喹唑啉制备该产物，产率47％。(M.P.190℃；LC-MS：316(MH+))。

    实施例99

    (6-氯-4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-7-甲氧基喹唑啉

    用类似于实施例1中所述的方法。由6-氯二氢吲哚和4，6-二氯-7-甲氧基喹唑啉制备该产物，产率为17％。(M.P.226℃；LC-MS：346(MH+))。

    实施例100

    (7-氯-4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6-甲硫基喹唑啉

    用类似于实施例1中所述的方法，由6-氯二氢吲哚和4，7-二氯-6-甲硫基喹唑啉制备该产物，产率15％。(M.P.167-168℃；LC-MS：362(MH+))。

    实施例101

    (4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-7-甲基喹唑啉

    用类似于实施例24中所述的方法，由6-氯二氢吲哚和4-氯-7-甲基喹唑啉制备该产物，产率14％。(M.P.265℃；LC-MS；296(MH+))。

    实施例102

    (4-(5-溴-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉

    用类似于实施例1中所述的方法，由5-溴-1，2，3，4-四氢喹啉和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉制备该产物，产率4％。(液膜；LC-MS；399(MH+))。

    实施例103

    4-(7-溴-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉

    用类似于实施例1中所述的方法，由7-溴-1，2，3，4-四氢喹啉和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉制备该产物，产率11％。(液膜；LC-MS；399(MH+))

    实施例104

    〔(4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-6-甲氧基-喹唑啉-7-基氧基〕乙酸乙酯

    用类似于实施例1中所述的方法，由1，2，3，4-四氢喹啉和(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)乙酸乙酯制备该产物，产率27％。(液膜；LC-MS；393(MH+)

    实施例105

    [(4-(3，4-二氢2H-喹啉-1-基)-7-乙氧羰基甲氧基喹唑啉-6-基氧基]乙酸乙酯

    用类似于实施例1中所述的方法，由1，2，3，4四氢喹啉和(4-氯-7-乙氧羰基甲氧基喹唑啉-6-基氧基)乙酸乙酯制备该产物。产率19％。(液膜；LC-MS；465(MH+))

    实施例106

    4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-7-硝基喹唑啉盐酸盐

    将4-氯-7-硝基喹唑啉(11.22g，53.5mmol)搅入35ml异丙醇中，用6-氯二氢吲哚(8.25g，53.7mmol)处理，回流3小时，然后缓慢冷却到室温。将产物过滤出来并经空气干燥过夜，得到亮黄色粉末；13.18g(68％)；M.P.230℃(分解)；LC-MS；327(MH+)，329((M＋2)H+)；计算值(C16H11ClN4O2，HCl)：C，52.91；H，3.3；N，15.43；Cl，19.52；实测值；C，52.77；H，3.61；N，14.78；Cl，19.62。

    实施例107

    4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉-7-基胺盐酸盐

    将4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-7-硝基喹唑啉盐酸盐(2.16g，5.90mmol)在250ml含有0.21g10％pd/c的乙醇中混合，用甲酸铵(1.68g，26.6mmol)处理。16小时后，将混合物通过硅藻土过滤并真空蒸发得到残余物。将其溶于氯仿，过滤，并用碳酸氢钠和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到粗产物，用50％乙醇水溶液重结晶。固体溶于含无水氯化氢的甲醇中，并倒入乙醚中，过滤及真空干燥后得到标题化合物；0.687g(35％)。M.P.282-283℃。

    实施例108

    N-[4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉-7-基]甲磺酰胺

    4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉-7-基]胺盐酸盐(0.155g，0.465mmol)与甲磺酰氯(0.0531，0.465mmol)和三乙胺(0.290g，2.87mmol)在5ml氯仿中0℃下反应1小时，在室温下反应16小时。将反应混合物倒入50ml水中，用3×50ml乙酸乙酯萃取。收集的有机层用50ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到黄色残余物0.121g.用以2mm硅胶板装配的Chromatotron并用5％MeOH/CHCl3洗脱对此残余物进行色谱纯化。通过真空蒸发适当的组份分离得到纯产物；0.015g(8.7％)M·P·240-245℃(分解)

    实施例109

    N-[4-(6-氯-2.3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉-7-基]二甲磺酰胺

    将4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉-6-基胺盐酸盐(0.1495g，0.449mmol)搅入5ml二氯甲烷。加入三乙胺(1.2ml，8.6mmol)，反应冷却到0℃。加入甲磺酰氯(0.105ml，1.36mmol)将反应温热至室温。30分钟后，将混合物倾入20ml水中，用二氯甲烷(3×20ml)萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂，得到黄色泡沫状物。0.177g(87％)，LC-MS：453(MH+)，455((M＋2)H+)。

    实施例110N-[4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉-7-基]羟胺

    将4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-7-硝基喹唑啉盐酸盐(2.90g，7.98mmol)溶于700ml甲醇中，用10％Pd/C(0.50g)在3atm下氢化10分钟。将反应混合物经硅藻土过滤，用1.51乙醚稀释。过滤产物并真空干燥，得到亮黄色固体，2.23g(80％)；M，P，262-263℃(分解)；GC-MS：313(M+)，315(M+＋2)；计算值(C16H13ClN4O，HCL)：C，55.03；H，4.04；N，16.04；实测值：C，55.18；H，4.28；N，16.13。

    实施例111[4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉-7-基]甲胺盐酸盐

    将4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉-7-基胺盐酸盐(0.104g，0.313mmol)溶于3ml乙腈，并用0.141ml37％甲醛水溶液(1.74mmol)处理。缓慢加入氰基硼氢钠(0.036g，0.571mmol)，然后加入0.05ml乙酸，反应在室温下搅拌2小时。30分钟后再加入甲醛(1.74mmol)和氰基硼氢纳(0.571mmol)，在30分钟和1小时时再加入乙酸(0.05ml)。2小时后，将反应混合物倒入50ml乙醚中，用1N氢氧化钠(3×50ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂，得到0.913g黄色固体，其中含有一甲基化物和二甲基化物的氰基硼氢胺衍生物。

    将其用2mm硅胶板的自动旋转薄层色谱(Chromatotron)提纯，用氯仿，然后10％MeOH/CHCL3洗脱得到0.0156g一甲基化物的氰基硼氢胺衍生物，将其溶于1ml乙醇中并用0.8mlINHCl甲醇溶液处理，回流过夜。得到的混合物倒入100ml IN NaOH溶液中，用氯仿(4×50ml)萃取，经硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂。将得到的黄色残余物溶于最少量的甲醇，用INHCL甲醇溶液处理，用乙醚稀释使之沉淀，过滤并真空干燥，得到亮黄色固体，0.010g(9％)：M.P.270-274℃(分解)；LC-MS：311(MH+)，313((M＋2)H+)。

    实施例112

    [4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉-7-基]二甲胺盐酸盐

    以实施例111中相同的方法，将通过Chromatotron色谱法分离得到的二甲基化物的氰基硼氢胺衍生物用HCL乙醇溶液处理，得到亮黄色固体，0.0145g(13％)：M.P.281-282℃(分解)；LC-MS：325(MH+)，327((M＋2)H+)。

    实施例113

    4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6-硝基喹唑啉

    搅拌下将4-氯-6-硝基喹唑啉(16.72g，79.8mmol)搅加到250ml异丙醇中，用6-氯二氢吲哚(12.25g，79.8mmol)处理，回流3小时，然后缓慢冷却到室温。过滤产物并空气干燥过夜，得到12.30g亮黄色粉末。将其在100ml含有15ml三乙胺的氯仿中加热回流1小时。将此冷悬浮液过滤，得到纯标题化合物；5.17g(20％)；M.P.260-261℃(分解)。

    实施例114N-[4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉-6-基]甲酰胺

    将4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-7-硝基喹唑啉(5.17g，15.8mmol)溶于60ml96％甲酸中。缓慢加入连二亚硫酸钠(13.78g，79.2mmol)，用冰浴控制反应温度。30分钟后，真实除去约一半的甲酸，将剩余反应混合物倒入水和氯仿中，用6NNaOH碱化至PH13，用氯仿(3×100ml)萃取，盐水(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂，得到亮黄色泡沫状物，2.71g(53％)：LC-MS：325(MH+)，327((M＋2)H+)。

    实施例1154-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉-6-基胺盐酸盐

    将N-[4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉-6-基]甲酰胺(1.0055g，3.10mmol)混合到20ml甲醇中，用20ml 1NHCL甲醇溶液处理，室温下搅拌1小时。用乙醚稀释到125ml，得到黄色固体，0.8430g(82％；从随后冷却母液中得到另外0.089g)：M.P.289-290℃(分解)；LC-MS：297(MH+)，299((M＋2)H+)。

    实施例1164-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉-6-基]甲胺

    将N-[4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉-6-基]甲酰胺(0.5010g，1.54mmol)的6ml四氢呋喃溶液滴加到氢化铝锂(0.1726g，4.55mmol)的5ml四氢呋喃浆液中，历时10分钟。反应在室温下搅拌15分钟，然后通过依次加入0.2ml水，.02ml 1NNaOH(aq)和0.6ml水使反应终止，过滤，滤饼用水和乙酸乙酯彻底洗涤。滤液用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，用盐水(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂。将残余物混合到10ml甲醇中，用10ml1NHCL甲醇溶液处理，以200ml乙醚沉淀。收集沉淀，真空干燥，得到亮黄色固体，0.312g(64％)：M.P.259-261℃(分解)；LC-MS：311(MH+)，313((M＋2)H+)；计算值(C17H15CLN4.HCL1.5H20)：C，54.55；H，5.12；N，14.97；实测值C，54.27；H，5.00；N，14.99。

    实施例117N-4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉-6-基]-N-甲基甲酰胺

    前面实施例116的化合物(0.22g，0.634mmol)在1ml50％乙酸甲酸酐的乙酸溶液中反应1小时，用10ml乙醚使其沉淀。所得固体经过滤并真空干燥，得到黄色固体；0.14g(67％)M.P.178-179℃

    实例例118N-[4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉-6-基]胍盐酸盐

    搅拌下将4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉-6-基胺盐酸盐(0.0994g，0.298mmol)加入到3ml 1，2-二氯乙烷中，用三乙胺(0.0415ml，0.298mmol)处理。加入乙酸(0.250ml，4.30mmol)和3，5-二甲基吡唑-1-甲酰胺(0.0880g，0.632mmol)，将混合物回流18小时。冷却到室温后，收集沉淀，得到棕黄色固体，0.0378g(35％)：M.P.259-261℃；EI-MS：(高分辨率)计算值338.1047；实测值338.1042。

    实施例119N-[4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉-6-基]-N′N′-二甲基丙-1，3-二胺

    将4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉-6-基胺盐酸盐(0.525g，1.58mmol)与2ml新蒸馏的3-二甲氨基丙基氯混合，加热至120℃1小时。倒掉黄色液体，将剩下的红色玻璃状物溶于水中，用碳酸钾碱化至pH11，用氯仿(2×50ml)萃取，盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并汽提得到0.272g黄色泡沫状物，其中含有起始原料和一及二烷基化产物。该泡沫状物通过硅胶用氯仿过滤，然后用40％V/V甲醇/氯仿通过硅胶洗涤产物，真空浓缩。残余物溶于甲醇中，用以乙醚稀释的1NHCl甲醇溶液处理，过滤并真空干燥，得到亮黄色固体0.0995g(15％)：M.P.230℃(分解)：LC-MS：382(MH+)，384((M＋2)H+)。

    实施例1204-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6-吗啉-4-基喹唑啉

    将4-氯-6-吗啉代喹唑啉(382mg，1.53mmol)和6-氯二氢吲哚(258mg，1.63mmol)在8ml 1，2-二氯乙烷和吡啶(264mg，3.36mmol)中加热回流16小时，反应混合物真空蒸发并在100ml乙酸乙酯和50ml5％碳酸氢钠之间分相。有机层用另外50ml碳酸氢盐和50ml盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到残余物。将其通过快速硅胶色谱纯化，用20％丙酮/二氯甲烷洗脱。通过溶于含1.1当量的无水氯化氢的甲醇溶液，将从色谱柱上分离出来的纯固体转化为其盐酸盐，并以乙醚沉淀。396mg(65％)；M.P.277-279℃。

    实施例1214-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉

    将4-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉盐酸盐(537mg，1.80mmol)和6-氯二氢吲哚(169mg，1.10mmol)在10ml 1，2-二氯乙烷和吡啶(350mg，4.40mmol)中回流48小时。用实施例120的类似方法，分离出产物的盐酸盐，267mg(58％)；M.P.289-290℃。

    实施例1224-(6-氟-7-甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐

    用类似于实施例47中所述的方法(类似于实施例2转化为盐酸盐)，由6-氟-7-甲基二氢吲哚(1.1eq)和4-氟-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq)在N-甲基吡咯烷酮中制备该产物，产率58％。(M.P.220-225℃；LC-MS：340(MH+)；分析RP18-HPLC RT：4.63min)。

    实施例1231-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-苯并〔g〕吲哚盐酸盐

    用类似于实施例47中所述的方法(类似于实施例2转化为盐酸盐)，由2，3，6，7，8，9-六氢-1H-苯并〔g〕吲哚(1.1eq)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq)在N-甲基吡咯烷酮中制备该产物，产率58％。(M.P.182-185C；LC-MS：362(MH+)；分析RP18-HPLC RT5.26min.)。

    实施例1246，7-二甲氧基-4-(6-三甲硅烷基乙炔基-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉

    用类似于实施例47中所述的方法，由6-三甲硅烷基乙炔基二氢吲哚(1.1eq)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq)在N-甲基吡咯烷酮中制备该产物，产率93％。(LC-MS：404(MH+)；分析RP18-HPLC RT：6.49min)。

    实施例1254-(6-乙炔基-2，3-二氢吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉

    在20℃下，将6，7-二甲氧基-4-(6-三甲硅烷基乙炔基-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉(1eq；50mg；0.124mmol)的甲醇(2ml)/THF(2ml)溶液用1M氟化四丁基铵(2eq；0.248ml)的THF溶液处理16小时。真空除去溶剂，残余物溶于1∶1EtoAc/Et20，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4(S)干燥，过滤，并真空浓缩。用类似于实施例2所述方法，将产物转化为盐酸盐。(M.P.241-243℃；LC-MS：332(MH+)；RP18-HPLC RT：4.48min)。

    实施例1264-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-7-二氟甲氧基喹唑啉

    向4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)喹唑啉-7-醇(250mg，0.84mmol；得自实施例65)的DMF(8ml)溶液中加入KF(49mg，0.84mmol)和K2CO3(120mg)。在0-5℃将氯代二氟甲烷(Freon22R)鼓泡通入在压力试管中搅拌着的混合物。封闭试管并搅拌加热至80℃4小时，之后时间分析RP-HPLC检测没有剩余的起始原料。按照实施例78所述进行萃取处理和快速硅胶色谱纯化(30％丙酮/己烷)，得到151mg(52％)二氟甲氧基产物，用实施例2所述将其特化为盐酸盐。(M.P.250-256℃(分解)；LC-MS：348(MH+)；RP18-HPLC RT：5.64min)。

    实施例1271-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1，2，3，5-四氢吡咯并〔2，3-f〕吲哚

    用类似于实施例24中所述的方法(用类似于实施例2中所述方法将产物转化为其盐酸盐)，由1，2，3，5-四氢吡咯并〔2，3，-f〕吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq)在DMF中制备该产物，产率67％。(M.P.245-252℃；LC-MS：347(MH+)；分析RP18-HPLC RT：3.67min)。

    实施例1281-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1，2，3，5，6，7-六氢吡咯并〔2，3-f〕吲哚

    用类似于实施例24中所述的方法，由1，2，3，5，6，7-六氢-吡咯并〔2，3，f〕吲哚(1.7eq)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq)在DMF中制备该产物，产率65％。(LC-MS：349(MH+)；RP18-HPLC(RT：3.51min)。

    实施例129{3-〔1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基〕丙基}二甲胺

    用类似于实施例24中所述的方法(按类似于实施例2中所述的方法，将产物转化为其盐酸盐)，由3-(N，N-二甲氨基丙基)二氢吲哚(1.1eq)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq)在DMF中制备该产物，产率52％。(M.P.230-232℃；LC-MS：393(MH+)；分析，RP18-HPLC RT：3.23)min)。

    制备例

    由吲哚类制备二氢吲哚类

    ZnBH4介质还原吲哚类的二氢吲哚类

    制备例1

    6-甲基二氢吲哚

    将6-甲基吲哚(2.785g，21.2mmol)的无水乙醚(30ml)溶液冷冻至0℃，加入ZnBH4的乙醚溶液(～1.5eq；215ml，0.15M)。混合物在暗处22℃下搅拌3天，然后加入1M HCI水溶液(直至在混合时没有H2(g)产生)终止反应，接着用2NNaoH碱化至PH＞10。分离乙醚相并用盐水洗涤，经MgSO4(s)干燥，过滤，真空浓缩，得到纯度大于90％的6-甲基二氢吲哚糊浆(2.82g；GC/MS：RT＝0.63min，M+＝133)。该物质可以通过硅胶色谱(25％EtoAc/己烷)或真空蒸馏来纯化，但一般不用进一步纯化。

    按类似的方法由适当取代的吲哚制备下列二氢吲哚：

    制备例号    二氢吲哚产物    产率    GC/MS    GC/MS

                                        RT(min)    M+

    2              4-甲基       82％     0.54     133

    3              5-氟         82％     0.54     137

    4              6-溴*        90％     1.12     197，199

    5              6-苄氧基     83％     3.88     225

    6              6-甲氧基     81％     0.94     149

    7              5-氯         72％     0.86     153

    8              5-甲基       69％     0.62     133

    10             7-甲基       89％     0.59     133

    11         5，6-亚甲二氧基  76％     1.18     163

    12             4-氯         85％     0.806    153

    *6-溴吲哚是严格按照Moyer，M.P.等人在J.Org.Chem，51，5106-5110(1986)中所述的Bateho-Leimgruber方法制备的。

    甲硼烷/吡啶介质还原吲哚类

    制备例13

    5-甲氧基二氢吲哚

    在0-5℃，向悬浮于THF(10ml)中的5-甲氧基吲哚(4.55g，31mmol)中加入甲硼烷/吡啶配合物(15.5ml 8MBH3)，然后滴加6NHCI水溶液(50ml)，历时15min，在加料过程中根据控制起泡的需要，滴加THF。混合物在20℃下搅拌45分钟，通过加入NaOH和Na2CO3水溶液将PH提高到约10，混合物用氯仿萃取。有机萃取物在PH9～10用盐水洗涤，经MgSO4(S)干燥，过滤，真空浓缩，得到5-甲氧基二氢吲哚(96％；GC-MS：RT＝min，M+＝149)，‘HNMR检验纯度97％。该物质不用进一步纯化，或通过向游离碱的乙酸乙酯或乙醚溶液中加入1当量1NHCl乙醚溶液，将该物质沉淀为其纯盐酸盐。

    按类似的方法，用4-6当量甲硼烷/吡啶配合物处理适当取代的吲哚制备下列二氢吲哚(按照下面必要时所述的方法制备5-羟基吲哚起始原料)。

    制备例号    二氢吲哚产物    产率    GC/MS    GC/MS

                                       RT(min)     M+

    14           5，7-二氯      22％      -       189*

    15           6，7-二甲基    59％    0.82      147

    16           6-氯-7-甲基    56％    0.93      151

            6，7，8，9-四氢-1H-

     17                          90％    1.56    173

                  苯并〔g〕

     18         6-氯-5-硝基      56％            -199*

     19          5-羟基          91％   1.05     135

     20        5-羟基-6-甲基     74％   2.94     149

     21        5-羟基-7-甲基     57％   2.83     149

     22        6-氯-5-羟基       81％   2.89     169

                5-羟基-6，

     23                          55％    1.67    163

                7-二甲基

               3-(N，N-二甲氨基)

     24                             91％    -    205*

                    丙基

    丙基

    *MH+是通过LC-MS观测到的。

    由苯胺类制备吲哚类

    制备例25

    6，7-二甲基吲哚

    在0-5℃，向三氯化硼溶液(200ml 1M二甲苯溶液；200mmol)中滴加2，3-二甲基苯胺(22.2ml，182mmol)的无水甲苯(110ml)溶液，历时20分钟，然后滴加2-氯乙腈(13.8ml，218mmol)，历时10分钟，最后一批加入AlCl3，(27.0mg，202mmol)。混合物加热回流1小时，在80℃保持16小时，之后冷却并加入2N HCl(190ml)。混合物加热至80℃持续30分钟，冷却到20℃，用2NNaoH调节PH至3-4。收集有机萃取液，用盐水洗涤，经Na2SO4(s)干燥，过滤，真空浓缩。残余物(28.9g)用CHCl3/己烷重结晶，得到26.1g纯2-氨基-3.4-二甲基-∝-氯代苯乙酮(GC-MS：197(M+))。该氯代甲基酮(5.02g，25.4mmol)在二恶烷(125ml)/水(15ml)中用NaBH4(1.06，28mmol)处理，加热回流4小时。混合物真空浓缩，在PH～7于H2O/CH2Cl2之间分层。收集有机萃取液，经MgSO4(S)干燥，过滤，真空浓缩，得到粗吲哚产物(2.9g)，它可被直接还原或真空升华，得到1.55g标题化合物，纯吲哚(GC-MS：145(M+))。

    制备例26

    6，7，8，9-四氢-1H-苯并〔g〕吲哚

    用类似于上述制备例25的方法，由5，6，7，8-四氢萘基-1-氨通过α-氯代苯乙酮制备该产物，总产率76％。(GC-MS：171(M+))。

    制备例27

    6-氟-7-甲基吲哚

    用类似于上述制备例25的方法，由3-氟-2-甲基苯胺通过其α-氯甲基酮衍生物制备该产物，总产率46％。(GC-MS：149(M+))

    由相应的苯胺类制备取代的靛红及

    BH3/THF介质还原羟吲哚类和靛红类为吲哚类：

    制备例28

    1，2，3，5-四氢吡咯并〔2，3-f〕吲哚

    将1-2酰基-5-氨基二氢吲哚(4.94g，28.03mmol)的浓HCL(250ml)和水(17ml)溶液加入三氯乙醛水合物(5.12g，31.0mmol)和Na2SO4(73.8g，0.52mol)在水(68ml)的混合物中。当所有物料溶解时，加入盐酸羟胺(6.27g，190mmol)，将溶液加热至沸，历时30分钟，保持沸腾30分钟。冷却到20℃形成的沉淀经过滤分离出来，用水洗涤，真空干燥至恒重，得到6.68g1-乙酰基-5-(2-肟基乙酰氨基)二氢吲哚(LC-MS：248(MH+))。将该物质分小批量经30分钟加到浓H2SO4(20ml)中，同时在50℃下搅拌。加毕，混合物加热到80℃持续10分钟，冷却到20℃，倒入冰/水(300ml)中。滤出沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到6.02g1-乙酰基靛红衍生物(LC-MS：248(M＋NH4+)。该产物的样品(2.68g，11.4mmol)在二噁烷(23ml)/6NHCl(25ml)中加热到50℃16小时。混合物在40℃下真空浓缩，得到粗去乙酰化靛红产物(LC-MS：189(MH+))，将其再溶于THF(50ml)中，并加入1M甲硼烷/THF(114ml，～10eq)直接还原。在20℃搅拌16小时后，用水(50ml)小心地使混合物停止反应，用盐水稀释，在用EtOAc萃取前将PH调节到10-11。收集有机萃取液。经Na2SO4(S)干燥、过滤，真空浓缩。残余物用乙醚/己烷重结晶，得到纯1，2，3，5-四氢吡咯并[2，3-f]吲哚(797mg，LC-MS；159(MH+))。

    制备例29

    6-氯-5-氟吲哚

    向6-氯-5-氟羟吲哚(0.49g，2.64mmol)的THF(5ml)溶液中缓慢加入1M BH3的THF溶液(21.2ml，21.2mmol)，历时30分钟。混合物搅拌24小时，并在搅拌下小心加入1N NaoH水溶液(25ml)。搅拌20分钟后，混合物用EtOAo/Et2O萃取(1∶1)，合并萃取液，用盐水洗涤，经Na2SO4(s)干燥，过滤并真空浓缩，得到412mg产物，为6-氯-5-氟吲哚和6-氯-5-氟二氢吲哚之混合物(GC-MS：分别是169和171(M+))，它无需再纯化而使用。

    制备例30

    5，6-二氯吲哚

    用类似于对6-氯-5-氟吲哚所述的方法(制备例29)，由5，7-二氯靛红(1eq)和BH3/THF(6mol，eq.)制备该产物，产率93％。

    制备例31

    6-氯-5-硝基吲哚

    用类似于对6-氯-5-氟吲哚所述的方法(制备例29)，由6-氯-5-硝基羟吲哚(1eq)和BH3/THF(6moleq.)制备该产物，产率99％(混杂有一些6-氯-5-硝基二氢吲哚)，将其直接用于后面的甲硼烷吡啶还原中。

    由适当取代的二氢吲哚类制备5-羟基吲哚类

    制备例32

    5-羟基-6-甲基吲哚

    在20℃将亚硝基二磺酸钾(1.18g，4.4mmol，2.2eq.)的PH7.0，0.10M磷酸钾缓冲液(80ml)加入6-甲基二氢吲哚(266mg，2.0mmol)的丙酮(25ml)溶液中。将混合物搅拌15分钟并用氯仿(4×40ml)萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4(s)干燥，真空蒸发，得到290mg粗产物，为紫色固体(’HNMR检测纯度～80％；GC-MS；147(M+))，不用再纯化即可使用。

    制备例33

    6-氯-5-羟基吲哚

    在0℃；将冰冷的亚硝基二磺酸钾(7.69g，28.6mmol，2.2eq.)的pH7.0，0.13M磷酸钾缓冲液(520ml)加入6-氯二氢吲哚(2.0g，13mmol)的丙酮(110ml)溶液中。混合物在0℃搅拌1小时，用CHCl3(250ml，之后2×75ml)萃取。有机层以盐水洗涤，经Na2SO4(s)干燥，真空蒸发，得到2.34g紫色固体。使6-氯二氢吲哚、6-氯吲哚和6-氯-5-羟基吲哚的混合物在去氧的1NNaoH水溶液(150ml)和乙醚(3×25ml)之间分层。用乙酸调节水相的pH值为～4，通过以氯仿萃取分离出所需的6-氯-5-羟基吲哚(460mg；GC-MS；167(M+)，并且不用再纯化而可以使用。

    制备例34和35

    5-羟基-7-甲基吲哚和5-羟基-6，7-二甲基吲哚

    用上述对5-羟基-6-甲基吲哚所述的方法(制备例32)，分别由7-甲基二氢吲哚和6，7-二甲基二氢吲哚制备这些中间体，产率各为73％和68％。

    吲哚类和较大增环的苯胺类的溴化

    制备例36

    8-溴-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[6]氮杂卓

    向2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂(410mg，2.78mmol，得自制备例41)的浓H2SO4(5ml)溶液中加入Ag2SO4(438mg，1.41mmol)。将混合物搅拌直至硫酸银溶解，然后在0-5℃加入Br2(e)(145μl，2.80mmol)，历时15分钟。混合物在暗处搅拌并温热到20℃。4小时后将混合物倒入冰/水(50ml)中，冷却下通过小心地加入6NKOH将pH调节到12-14，然后通过硅藻土板过滤。该板用CH3CN、CHCl3和乙醚洗涤。水相用EtoAc萃取，合并有机萃取液和洗涤液，经MgSO4(s)干燥，过滤，真空浓缩，得到468mg，蜡状黄色固体。通过快速硅胶色谱和/或重结晶(乙醚/乙烷)分离6-溴代(48mg)和8-溴代异构体(492mg，GC-MS；226，228(M+))。

    其他二氢吲哚制备例37

    6-碘代二氢吲哚

    向搅拌着的1-乙酰基-6-氨基二氢吲哚(17.6g，100mmol)的水(100ml)浆液中加入浓H2SO4(12.5ml)。搅拌10分钟后，将溶液冷却到0-5℃，经1小时滴加NaNO2(6.91g，100mmol)水溶液(25ml)。在0-10℃搅拌下向此深棕色溶液中滴加新制备的KI(20.04g，121mmol)1M H2SO4(20ml)溶液。将混合物温热至22℃约30分钟，然后加热到55℃直到不再有N2(g)产生。冷却后将pH调节至约11，混合物用CHCl3(3×150ml)萃取。收集有机萃取液，用盐水洗涤，经MgSO4(s)干燥，过滤并真空浓缩。含有1-乙酰基-6-磺代二氢吲哚的残余物用KOH(14g，250mmol)，在含有THF(30ml)的回流的MeOH(170ml)中，在N2(g)气氛下处理72小时。冷却后，加入乙酸(9g，150mmol)，将混合物真空浓缩。残余物在CHCl3(400ml)和5％NaHCO3水溶液(250ml)之间分层，有机相经MgSO4(s)干燥，过滤，真空浓缩。残余物通过硅胶色谱以30％己酸乙酯/己烷洗脱来纯化，得到纯的6-磺代二氢吲哚(8.7g；GC/MS；RT＝1.51min，M+＝245)，为棕黄色结晶。

    制备例38

    6-三甲基甲硅烷基乙炔基二氢吲哚

    向脱氧Et2NH(10ml)中的CuI(77.5mg，0.407mmol)，pd(pph3)4(113mg，0.097mmol)和三甲基硅烷基乙炔(0.432ml，3.06mmol)混合物中加入6-碘代二氢吲哚。混合物在氮气氛下回流搅拌30分钟。真空除去溶剂，残余物经快速硅胶色谱纯化(25％EtOAc/已烷)，得到364mg纯的6-三甲硅烷基乙炔基二氢吲哚(GC-MS：215(M+))。

    制备例39

    6-氯二氢吲哚

    在130℃下，在Na2CO3(s)(1.2moleq，)、Cu2Cl210.01moleq。)和8-羟基喹啉(0.012moleq.)的存在下，于异戊醇(1体积)中，由多克规模的2，4-二氯苯乙胺环化5小时，可以方便地制备标题化合物。加入肼(0.0055体积)并回流1小时后，过滤混合物，真空除去溶剂(45℃@～10mmHg)，经真空蒸镏得到纯的6-氯二氢吲哚(95-100℃@2mmHg)(65-95％)。

    制备例40

    DL-二氢吲哚-2-羧酸甲酯

    搅拌下将DL-二氢吲哚-2-羧酸(3.16g，19.4mmol)悬浮于乙腈(50ml)中，用CH2N2的乙醚溶液(～0.5M)处理，直到再加入上述溶液时不再产生N2(g)，并且试剂的黄色保持不变。真空浓缩溶液，残余物溶于EtOAc(150ml)中，用饱和NaHCO3水溶液(3×50ml)和盐水洗涤，经MgSO4(S)干燥，过滤并真空浓缩为油状物，含有大于95％的纯甲酯(3.36g；GC/MS：177(M+))，不用再纯化则可使用。

    较大的增环苯胺体系

    制备例41

    2，3，4，5-四氢-1H-苯并〔b〕氮杂卓

    在0℃，向2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并〔b〕氮杂-2-酮(0.776g，4.81mmol)的THF(10ml)溶液中滴加1MBH3的THF溶液(38.5ml，38.5mmol；8eq)，历时30分钟。溶液在20℃搅拌24小时，通过滴加水(40ml)使反应终止。用盐水稀释混合物并用EtoAc/Et2O(2∶1)萃取。有机萃取液用1N NaOH洗涤，收集，经MgSO4(S)干燥，过滤并真空浓缩，得到703mg(～99％)粗产物(GC-MS：147(M+))，不用再纯化则可以使用。

    制备例42

    用类似于上面制备例41所述的方法，通过1，2，3，4，5，6-六氢-1-苯并〔b〕吖辛因-2-酮的BH3/THF介质还原，制备1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔b〕DY辛因。