新的2，3-二氧代哌嗪衍生物及其盐 本发明涉及具有基于糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗作用的血小板凝集抑制作用的非肽化合物。
血小板的凝集对血栓形成和血液凝固起着重要的作用。血管受损害时血管内下皮的胶原等使血小板活化，血小板的血纤维蛋白原产生结合也就是发生血小板凝集，形成血栓。在血小板的凝集过程的最终阶段，存在一个血小板表面上的糖蛋白IIb/IIIa受体活化后该受体与血纤维蛋白原结合的过程。因此想到能够防止糖蛋白IIb/IIIa受体与血纤维蛋白原等结合蛋白质相互结合的抑制剂，在防止血栓形成和血液凝固方面会有用。
糖蛋白IIb/IIIa受体与血纤维蛋白原结合时，血纤维蛋白原上的氨基酸序列Arg-Gly--Asp-Ser(以下称为RGDS)部分被认为是活性部位。因此，作为糖蛋白IIb/IIIa受体的拮抗物质开发了RGDS类缘体。另外，该物质还被期待着能够作为抑制癌细胞转移的药物。
作为上述的拮抗物质已知有含有Arg-Gly-Asp的氨基酸序列的肽衍生物。但是这些肽衍生物在用作医药品时在经口吸收性等方面不充分。
鉴于这种现状，本发明人等进行了深入的研究，结果发现：由通式[1]表示的新的2，3-二氧代哌嗪衍生物及其盐具有基于糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗作用的血小板凝集抑制作用，是作为抗血栓剂等与血小板凝集有关的疾病地预防和治疗剂有用的化合物，从而完成了本发明。以下详细说明本发明。
本发明涉及通式[1]表示的新的2，3-二氧代哌嗪(diketopiperazine)衍生物及其盐，[式中，R1表示可以被保护的脒基；R2表示氢原子或羧基保护基；A表示可以被取代的低级亚烷基；B表示-O-、-CONH-、-NHCO-或-SO2NH-；Y表示可以被取代的低级亚烷基；虚线表示单键或双键。]
在本说明书中如果没有特殊说明，则所说的卤原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；所说的低级烷基例是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、戊基、己基等直链或支链的C1-6的烷基；所说的低级亚烷基是指亚甲基、亚乙基、亚丙基、三甲撑、四甲撑、戊撑、1-甲基三甲撑、1-乙基三乙撑、1-异丙基三乙撑、1，1-二甲基三甲撑和1，2-二甲基三甲撑等直链或支链的C1-6的亚烷基；所说的低级亚烷基二氧基是指甲二氧基或乙二氧基等C1-6亚烷基二氧基；所说的环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基等C3-8的环烷基；所说的芳基是指苯基、甲苯基、萘基；所说的低级烷氧基是指低级烷基-O-基(低级烷基表示上述的低级烷基)；所说的芳氧基是指芳基-O-基(芳基表示上述的芳基)；所说的芳烷基是指苄基、二苯甲基、三苯甲基和苯乙基等芳基-低级烷基(低级烷基表示上述的低级烷基)；所说的杂环基是指呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌嗪基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋咱基、吗啉基、フラニル、噻蒽基、吡喃基、噻喃基、苯并吡喃基、苯并噁唑基(ベンゾオキサニル)、吲哚基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、喹啉基、萘啶基和色满基等，是含有从氧原子、硫原子和氮原子中选择的一个以上的杂原子的5元、6元或缩合环的杂环基。
A表示的低级亚烷基可以被选自低级烷基、低级烷氧基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、氨基甲酰基、可以被保护的氨基、可以被保护的羟基、可以被保护的羧基中的一个以上的基团所取代。
另外，上述的A的取代基还可以进一步被选自卤原子、低级烷基、低级烷氧基、可以被保护的羟基、低级亚烷基二氧基和芳烷基中的一个以上的基团所取代。
Y表示的低级亚烷基可以被选自低级烷基、低级烷氧基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、可以被保护的羟基中的一个以上的基团所取代。
另外，上述的Y的取代基还可以进一步被选自卤原子、低级烷基、低级烷氧基、可以被保护的羟基和芳烷基中的一个以上的基团所取代。
作为羧基的保护基，可以使用所有通常作为羧基的保护基使用的基团，例如包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、1，1-二甲基丙基、正丁基、叔丁基等低级烷基；苯基和萘基等芳基；苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、二(对甲氧基苯基)甲基等芳基低级烷基；乙酰基甲基、苯甲酰基甲基、对硝基苯甲酰基甲基、对溴苯甲酰基甲基和对甲烷磺酰基苯甲酰基甲基等酰基-低级烷基；2-四氢吡喃基和2-四氢呋喃基等含氧杂环基；2，2，2-三氯乙基等卤代低级烷基；2-(三甲基甲硅烷基)乙基等低级烷基甲硅烷基；乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基和三甲基乙酰氧基甲基等酰氧基低级烷基；邻苯二甲酰亚氨基甲基、琥珀酰亚氨基甲基等含氮杂环基低级烷基；环己基等环烷基；甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基等低级烷氧基-低级烷基；苄氧基甲基等芳基低级烷氧基低级烷基、甲基硫代甲基和2-甲基硫代乙基等低级烷硫基低级烷基；苯基硫代甲基等芳基硫代低级烷基；1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基等低级链烯基；和三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基等低级烷基取代甲硅烷基等。
作为脒基和胺基的保护基包括所有作为通常的胺基保护基使用的基团，例如三氯乙氧基羰基、三溴乙氧基羰基、苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、邻溴苄氧基羰基、(单、二、三)氯乙酰基、三氟乙酰基、苯基乙酰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、叔戊氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-(苯偶氮基)苄氧基羰基、2-氧茂甲氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧基羰基、邻苯二甲酰基、丁二酰基、丙氨酰基、白氨酰基、1-金刚烷氧基羰基和8-喹啉氧基羰基等酰基；苄基、二苯基甲基和三苯甲基等芳基低级烷基；2-硝基苯硫基和2，4-二硝基苯硫基等芳硫基；甲烷磺酰基和对甲苯磺酰基等烷基或芳基磺酰基；N，N-二甲胺基亚甲基等二低级烷基氨基低级亚烷基；亚苄基、2-羟基亚苄基、2-羟基-5-氯亚苄基和2-羟基-1-萘基亚甲基等芳基低级亚烷基；3-羟基-4-吡啶基亚甲基等含氮杂环亚烷基；亚环己基、2-乙氧基羰基亚环己基、2-乙氧基羰基亚环戊基、2-乙酰基亚环己基和3，3-二甲基-5-氧基亚环己基等亚环烷基；二苯基磷酰基和二苄基磷酰基等二芳基或二芳基低级烷基磷酰基；5-甲基-2-氧代-2H-1，3-二氧代-4-基-甲基等含氧杂环烷基；和三甲基甲硅烷基等低级烷基取代甲硅烷基等。
作为羟基的保护基，包括所有通常作为羟基保护基使用的基团，例如苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三溴乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-(苯基磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基磷酰基)乙氧基羰基、2-氧茂甲氧基羰基、1-金刚烷氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、S-苄基硫代羰基、4-乙氧基-1-萘氧基羰基、8-喹林氧基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、氨基甲酰基和苯甲酰基等酰基；甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基和2-三甲基甲硅烷基乙基等低级烷基；烯丙基等低级链烯基；苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、二苯基甲基和三苯基甲基等芳基低级烷基；四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢噻喃基等含氧和含硫杂环基；甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基和1-乙氧基乙基等低级低级烷氧基和低级烷硫基低级烷基；甲烷磺酰基和对甲苯磺酰基等烷基和芳基磺酰基；和三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基等低级烷基取代甲硅烷基等。
作为通式[1]的化合物的盐，可以例举通常已知的用氨基等碱性基或羧基等酸性基形成的盐。作为碱性基的盐，例如有和盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸等无机酸形成的盐；和酒石酸、甲酸、乙酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸等有机羧酸形成的盐；和甲烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、1，3，5-三甲基苯磺酸、萘磺酸等磺酸形成的盐。另外，作为酸性基的盐，例如有和钠及钾等碱金属形成的盐；和钙和镁等碱土金属形成的盐；铵盐；三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、双环己基胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1，2-二苯基-2-羟基-N-甲胺、N，N-二苄基乙二胺、胍、肼、奎宁和辛可宁等含氮有机碱形成的盐等。
作为通式[1]的化合物的盐，在上述的盐中优选药理学上允许的盐。
在通式[1]的化合物或其盐中存在异构体(如旋光异构体、几何异构体和互变异构体)时，本发明包含这些异构体，另外还包括溶剂化物、水和物和各种形状的结晶。
本发明中优选的化合物是B为-O-；Y为低级亚烷基；R1为脒基；虚线表示单键；A是被选自可以被取代的低级烷基、低级烷氧基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、氨基甲酰基、被保护或取代的氨基、羟基或羧基中的一个以上的基团取代的低级亚烷基的化合物。特别优选的化合物是A是被卤原子、被低级烷氧基或1，3-甲二氧基取代的苯基或5元或6元杂环基取代的低级亚烷基的化合物。
本发明化合物中，代表性的化合物例如有以下所列举的这些化合物。
[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]乙酸
[4-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]乙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(吡啶-2-基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(吡啶-3-基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(吡啶-4-基)丙酸
3-[4-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(吡啶-2-基)丙酸
3-[4-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(吡啶-3-基)丙酸
3-[4-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(吡啶-2-基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-甲基丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-乙基丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-异丙基丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-环丙基丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-环己基丙酸
3-[4-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-甲基丙酸
3-[4-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]-2，3-二氧代哌唪-1-基]-3-乙基丙酸
3-[4-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-异丙基丙酸
3-[4-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-环丙基丙酸
3-[4-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-环己基丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-苯基丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-2-苯基丙酸
3-[4-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-苯基丙酸
3-[4-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-2-苯基丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(4-氟苯基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(3-氟苯基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(2-氟苯基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(2，4-二氟苯基)丙酸
3-[4-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(4-氟苯基)丙酸
3-[4-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(3-氟苯基)丙酸
3-[4-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(2-氟苯基)丙酸
3-[4-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(2，4-二氟苯基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(4-氯苯基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(3-氯苯基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(2-氯苯基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(2，4-二氯苯基)丙酸
3-[4-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(4-氯苯基)丙酸
3-[4-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(3-氯苯基)丙酸
3-[4-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(2-氯苯基)丙酸
3-[4-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(2，4-二氯苯基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(4-甲氧苯基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(3-甲氧苯基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧苯基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(2-噻蒽基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(3-噻蒽基)丙酸
3-[4-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(2-噻蒽基)丙酸
3-[4-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(3-噻蒽基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(2-呋喃基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(3-呋喃基)丙酸
3-[4-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(2-呋喃基)丙酸
3-[4-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(3-呋喃基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯(benzodioxol)-5-基)丙酸
3-[4-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-2-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]丙酸
3-[4-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-2-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(噻唑-2-基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(噻唑-4-基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(噻唑-5-基)丙酸
3-[4-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(噻唑-2-基)丙酸
3-[4-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(噻唑-4-基)丙酸
3-[4-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(噻唑-5-基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-[(N-苄基-N-甲基)氨基甲酰基]丙酸
3-[4-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-[(N-苄基-N-甲基)氨基甲酰基]丙酸
2-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]丁二酸
2-[4-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]丁二酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧代吡嗪-1-基]-3-(吡啶-3-基)丙酸
3-[4-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧代吡嗪-1-基]-3-(吡啶-3-基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(1-萘基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(2-萘基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(苯并[b]噻吩-2-基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(苯并[b]噻吩-3-基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(苯并[b]噻吩-5-基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(苯并呋喃-2-基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(苯并呋喃-3-基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(苯并呋喃-5-基)丙酸
3-[4-[2-(4-脒基苯氧基)乙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(吡啶-3-基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(丁基)丙酸
3-[4-[2-(4-脒基苯酰胺基)乙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(吡啶-3-基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯酰胺基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(吡啶-3-基)丙酸
[4-[2-(4-脒基苯酰胺基)乙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]乙酸
[4-[3-(4-脒基苯酰胺基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]乙酸
3-[4-[2-(4-脒基苯酰胺基)乙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(吡啶-2-基)丙酸
3-[4-[2-(4-脒基苯酰胺基)乙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(吡啶-4-基)丙酸
3-[4-[2-(4-脒基苯酰胺基)乙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-苯基丙酸
3-[4-[2-(4-脒基苯酰胺基)乙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-2-苯基丙酸
3-[4-[2-(4-脒基苯酰胺基)乙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丙酸
3-[4-[2-(4-脒基苯酰胺基)乙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丙酸
3-[4-[2-(4-脒基苯酰胺基)乙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-2-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]丙酸
3-[4-[2-(4-脒基苯酰胺基)乙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(噻吩-2-基)丙酸
3-[4-[2-(4-脒基苯酰胺基)乙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(噻吩-3-基)丙酸
3-[4-[2-(4-脒基苯酰胺基)乙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-甲基丙酸
3-[4-[2-(4-脒基苯酰胺基)乙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-环丙基丙酸
3-[4-[2-(4-脒基苯酰胺基)乙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(3-呋喃基)丙酸
3-[4-[2-(4-脒基苯酰胺基)乙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(2-呋喃基)丙酸
3-[4-[2-(4-脒基苯酰胺基)乙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(4-氟苯基)丙酸
3-[4-[2-(4-脒基苯酰胺基)乙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酸
3-[4-[2-(4-脒基苯酰胺基)乙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
3-[4-[2-(4-脒基苯酰胺基)乙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(4-氨基苯基)丙酸
3-[4-[2-(4-脒基苯酰胺基)乙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(2，4-二氟苯基)丙酸
3-[4-[2-(4-脒基苯酰胺基)乙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(N-苄基氨基甲酰基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯酰胺基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(吡啶-2-基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯酰胺基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(吡啶-4基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯酰胺基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-苯基丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯酰胺基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-4-苯基丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯酰胺基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯酰胺基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯酰胺基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-2-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯酰胺基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(噻吩-2-基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯酰胺基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(噻吩-3-基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯酰胺基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-甲基丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯酰胺基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(环丙基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯酰胺基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(3-呋喃基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯酰胺基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(2-呋喃基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯酰胺基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(4-氟苯基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯酰胺基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯酰胺基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯酰胺基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(4-氨基苯基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯酰胺基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(2，4-二氟苯基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯酰胺基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(N-苄基氨基甲酰基)丙酸
[4-[4-(4-脒基苯胺基)-4-氧代丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]乙酸
[4-[3-(4-脒基苯磺酰胺基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]乙酸
[4-[2-(4-脒基苯磺酰胺基)乙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]乙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯磺酰胺基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]丙酸
3-[4-[2-(4-脒基苯磺酰胺基)乙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(吡啶-3-基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯磺酰胺基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(吡啶-3-基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯磺酰胺基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-2-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]丙酸
[4-[4-(4-脒基苯胺基)-4-氧代丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]乙酸
[4-[3-(4-脒基苯胺基)-3-氧代丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]乙酸
3-[4-[4-(4-脒基苯胺基)-4-氧代丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯胺基)-3-氧代丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]丙酸
3-[4-[4-(4-脒基苯胺基)-4-氧代丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(吡啶-3-基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯胺基)-3-氧代丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(吡啶-3-基)丙酸
3-[4-[4-(4-脒基苯胺基)-4-氧代丁基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(3-氟苯基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(噻吩-3-基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(2-甲基吡啶-3-基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(3-甲基亚硫酰基苯基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(2-氟苯基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(2-甲基苯基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(3-甲基苯基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(3-甲氧基苯基)丙酸
3-[4-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-3-(嘧啶-5-基)丙酸
工业上的生产方法
下面对本发明化合物的制造方法进行说明。
本发明化合物，例如可以通过下面所示的路线合成得到。制造法1制造法2制造法3制造法4制造法5制造法6
〔式中，R1a表示被保护的脒基；R2a表示羧基保护基；R3表示氢原子、可以被取代的低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基或氨基甲酰基或被可以保护的羧基；R4表示氢原子、可以被取代的低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环或氨基甲酰基、取代或可以被保护的氨基或可以被保护的羧基；R5表示低级烷基；R6表示低级烷基；X1表示脱离基；X2表示卤素原子或酰氧基；B1为-O-；B2表示-CONH-或-SO2NH-；B3表示-O-、-CONH-或-SO2NH、A以及Y与上述意义相同。〕
作为脱离基，例如有卤素原子、甲烷磺酰基以及对甲苯磺酰基等。
(制造法1)
通式[1a]的化合物，可以通过在碱性条件下使通式[2]的化合物与通式[3a]的化合物反应而得到。
作为该反应中使用的溶剂，最好选择不会对反应带来不良影响的物质，例如苯、甲苯以及二甲苯等芳香族烃类；二噁烷、四氢呋喃、苯甲醚、二乙二醇二乙醚以及二甲基乙二醇乙醚等醚类；乙腈等腈类；N，N-二甲基甲酰胺以及N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类；二氯甲烷、氯仿以及1，2-二氯乙烷等卤化烃类；以及二甲基亚砜等亚砜类；另外可以将这些溶剂中的一种以上混合使用。作为该反应中使用的碱，例如氢化钠、金属钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾以及1，8-二氮杂双环-[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等无机或有机碱类。
在该反应中，通式[3a]的化合物的使用量，为通式[2]的化合物的1～50倍摩尔，优选1～3倍摩尔。另外，碱的使用量为通式[2]的化合物的0.01～50倍摩尔，优选1～3倍摩尔。该反应通常在-20～+150℃下进行，优选在+10～+100℃下反应1分钟至24小时。
(制造法2)
通式[1a]的化合物，可以通过在碱性条件下使通式[4]的化合物与通式[5]的化合物或通式[6]的化合物反应而得到。
作为该反应中使用的溶剂，最好选择不会对反应带来不良影响的物质，例如苯、甲苯以及二甲苯等芳香族烃类；甲醇、乙醇以及丙醇等醇类；乙酸乙酯等酯类；二噁烷、四氢呋喃、苯甲醚、二乙二醇二乙醚以及二甲基乙二醇乙醚等醚类；乙腈等腈类；N，N-二甲基甲酰胺以及N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类；二氯甲烷、氯仿以及1，2-二氯乙烷等卤化烃类；以及二甲基亚砜等亚砜类；另外可以将这些溶剂中的一种以上混合使用。
作为该反应中使用的碱，例如氢化钠、金属钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾以及1，8-二氮杂双环-[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等无机或有机碱类。
在该反应中，通式[5]的化合物的使用量，为通式[4]的化合物的1～50倍摩尔，优选1～3倍摩尔。通式[6]的化合物的使用量为通式[4]的化合物的1～200倍摩尔，优选1-50倍摩尔。
另外，碱的使用量为通式[4]的化合物的0.01～50倍摩尔，优选0.1～3倍摩尔。
该反应通常在-20～+150℃下进行，优选在+10～+100℃下反应1分钟至24小时。
(制造法3)
通式[1b]的化合物，可以通过使通式[7]的化合物或其氨基的反应性衍生物，与通式[8a]的化合物或其羧酸的反应性衍生物或者[8b]的磺酸的反应性衍生物反应制得。
作为通式[8a]的反应性衍生物，例如有酰卤、酸酐、活性化酰胺、活性化酯类等。作为优选的反应性衍生物，例如酰氯；酰基迭氮；与酸(例如二甲基磷酸、二乙基磷酸等二烷基磷酸；二苯基磷酸；三氯氧化磷、五氯化磷等卤化磷；二甲基亚磷酸、二乙基亚磷酸等二烷基亚磷酸；亚硫酸、硫代硫酸、硫酸、甲磺酸等的磺酸；乙酸、丙酸、三甲基乙酸、三氯乙酸等脂肪族羧酸以及苯甲酸等芳香族羧酸等)的混合酸酐；对称酸酐；与咪唑、二甲基吡唑、三唑、四唑以及1-羟基-1H-苯并三唑形成的活性化酰胺；氰基甲酯、甲氧基甲酯、乙烯基酯、炔丙基酯、对硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯、硫代苯酯、对硝基苯酯、吡喃基酯、吡啶基酯、8-喹啉基硫代酯等活性化酯；以及N，N-二甲基羟基胺、N-羟基琥铂酰亚胺、N-羟基-1H-苯并三唑等与N-羟基化合物形成的酯类。
作为通式[8b]的反应性衍生物，例如有酰氯或酸酐等。
这些反应性衍生物，可以根据应该使用的通式[8a]以及[8b]的化合物的种类不同，从中任意选择。
作为通式[7]的化合物的氨基的合适的反应性衍生物，例如有通式[7]的化合物和醛、酮等羰基化合物反应生成的席夫碱型亚氨基或其烯胺型互变异构体；通式[7]的化合物和二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、一(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、二(三甲基甲硅烷基)尿素等甲硅烷基化合物反应生成的甲硅烷基衍生物；通式[7]的化合物和三氯化磷或碳酰氯反应生成的衍生物等。
用于该反应的溶剂，只要是不会对反应带来不良影响的溶剂即可，例如可以使用水；丙酮等酮类；甲醇和乙醇等醇类；苯、甲苯和二甲苯等芳香烃类；二噁烷、四氢呋喃、苯甲醚、二乙二醇二乙醚和二甲基乙二醇乙醚等醚类；乙腈等腈类；N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类；二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷等卤代烃类；乙酸乙酯等酯类；吡啶等杂环芳香族类；另外也可以将这些溶剂中的一种以上混合使用。
在该反应中，以游离酸的形式使用通式[8a]的化合物时，优选在下列的惯用的缩合剂的存在下进行反应，这些缩合剂包括：N，N-双环己基碳化二亚胺；N-环己基-N-吗啉基乙基碳化二亚胺；N-环己基-N-(4-二乙胺基环己基)碳化二亚胺；N，N-二乙基碳化二亚胺；N，N-二异丙基碳化二亚胺；N-乙基-N-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺；N，N-羰基二(2-甲基咪唑)；戊撑乙烯酮-N-环己基亚胺；二苯基乙烯酮-N-环己基亚胺；乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯乙基；三烷基亚磷酸；多磷酸乙基酯；多磷酸异丙基酯；氯氧化磷；三氯化磷；氯化亚硫酰；草酰氯；氯甲酸乙酯和氯甲酸异丙基酯等卤化甲酸烷基酯；三苯基膦；2-乙基-7-羟基苯异噁唑鎓盐；2-乙基-5-(间磺基苯基)异恶唑翁羟化分子内盐；1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑；N，N-二甲基甲酰胺和氯化亚硫酰、碳酰氯、氯甲酸三氯甲基酯、氯氧化磷以及甲烷磺酰氯等反应制备的所谓的比尔斯马尔(ビルスマィャ-)试剂等。
另外，该反应也可以在下列的无机或有机碱的存在下进行，这些碱例如有氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺和1，8-二氮杂双环-[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等。
通式[8a]和[8b]化合物的使用量相对于通式[7]的化合物为1-20倍摩尔、优选1-3倍摩尔。
反应通常在-50-150℃、优选-30-100℃下进行1分钟-24小时。
(制造法4)
(1)通式[10]的化合物可以通过在碱的存在下使通式[9]的化合物与硫化氢反应制得。
在该反应中使用的碱例如有氨水、三乙胺和二乙基异丙基胺等。
用于该反应的溶剂，只要是不会对反应带来不良影响的溶剂即可，例如可以使用甲醇和乙醇等醇类；四氢呋喃、二噁烷等醚类；吡啶等杂环芳香族类；另外也可以将这些溶剂中的一种以上混合使用。
硫化氢和碱的使用量相对于通式[9]的化合物或其盐分别为1-500倍摩尔和1-100倍摩尔。
反应通常在0-150℃、优选10-100℃下进行1分钟-24小时。
(2)通式[12]的化合物可以通过使通式[10]的化合物和通式[11]的化合物反应制得。
作为该反应中使用的溶剂，最好选择不会对反应带来不良影响的溶剂，例如丙酮等酮类；甲醇、乙醇等醇类；二噁烷、四氢呋喃、苯甲醚、二乙二醇二乙醚以及二甲基乙二醇乙醚等醚类以及二甲基亚砜；N，N-二甲基甲酰胺以及N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类；乙酸乙酯等酯类；另外可以将这些溶剂中的一种以上混合使用。
通式[11]的化合物的使用量相对于通式[10]的化合物或其盐分别为1-100倍摩尔、优选1-10倍摩尔。
反应通常在-10-150℃、优选20-120℃下进行1分钟-24小时。
通式[12]的化合物可以不经分离直接用于下面的反应。
(3)通式[1c]的化合物可以通过使通式[12]的化合物与氨水或通式[13]的化合物反应制造。
作为该反应中使用的溶剂，最好选择不会对反应带来不良影响的溶剂，例如丙酮等酮类；甲醇、乙醇等醇类；二噁烷、四氢呋喃、苯甲醚、二乙二醇二乙醚以及二甲基乙二醇乙醚等醚类；N，N-二甲基甲酰胺以及N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类以及二甲基亚砜等；另外可以将这些溶剂中的一种以上混合使用。
通式[13]的化合物例如有氯化铵、溴化铵、乙酸铵等铵盐。
氨水或通式[13]的化合物的使用量相对于通式[12]的化合物或其盐分别为1-100倍摩尔优选1-10倍摩尔。
反应通常在0-150℃、优选20-120℃下进行1分钟-24小时。
(制造法5)
通式[1d]的化合物可以通过使通式[14]的化合物或其羧酸中的反应性衍生物或其盐与通式[15]的化合物或其氨基中的反应性衍生物或其盐反应制造。
作为通式[14]的羧酸中的反应性衍生物和通式[15]的化合物的
氨基中的反应性衍生物，例如有在制造法3中说明的同样的反应性衍生物。
另外，该反应中使用的溶剂、缩合剂以及碱与制造法3中使用的物质相同。
通式[15]的化合物的使用量相对于通式[14]的化合物为1-20倍摩尔、优选1-3倍摩尔，反应通常在-50-150℃、优选-30-100℃条件下进行1分钟-24小时。
(制造法6)
(1)通式[17]的化合物可以通过在酸的存在下使通式[9]的化合物与通式[16]的化合物反应制造。
作为在该反应中使用的溶剂，可以使用通式[16]的化合物作为溶剂，或者使用不会对反应带来不良影响的溶剂，例如乙酸乙酯等酯类；二噁烷、四氢呋喃、苯甲醚、二乙二醇二乙醚等醚类；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤化烃类等，也可以使用这些溶剂中的一种以上的混合物。
另外，作为酸例如有氯化氢、氢溴酸、高氯酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸等。
在该反应中，通式[16]的化合物的使用量相对于通式[9]的化合物为1-1000倍摩尔、优选10-100倍摩尔。
另外，酸的使用量相对于通式[9]的化合物为1-200倍摩尔、优选5-100倍摩尔。
反应通常在-30-150℃、优选10-50℃下反应30分钟-24小时。
(2)通式[1c]的化合物可以通过使通式[17]的化合物与氨水或通式[13]的化合物反应制造。
该反应中使用的碱、溶剂和通式[13]的化合物与制造法4(3)中使用的物质相同。
反应通常在0-150℃、优选20-120℃下进行1分钟-24小时。
在上面说明的各制造法中，通式[2]、[3a]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8a]、[8b]、[9]、[10]、[12]、[14]和[15]的化合物和通式[7]、[8a]、[8b]、[14]和[15]的化合物的反应性衍生物，可以使用它们的盐，作为这些盐与对通式[1]的化合物的盐的说明相同。
另外，也可以使通式[1a]、[1b]、[1c]、[1d]的化合物形成盐，作为这些盐与通式[1]中说明的盐相同。
这样得到的通式[1a]、[1b]、[1c]、[1d]的化合物或它们的盐可以通过公知的脱离反应形成通式[1]的化合物或其盐。
进一步，通式[1]的化合物或其盐例如可以通过氧化、还原、重排、取代、卤化、脱水或水解等本身公知的反应，或是通过将这些反应适当组合，衍生为其他的通式[1]的化合物或其盐。
下面，说明作为制造本发明化合物的原料的通式[2]、[3a]、[4]、[7]、[9]以及[14]的化合物的制造方法。
通式[2]、[3a]、[4]、[7]、[9]以及[14]的化合物，可以通过下面所示的路径进行合成得到。制法B制法C制法D制法E制法F制法G
[式中，R1b表示脒基；R7表示氨基保护基；R8表示羧基保护基；R1、R1a、R2、R4、R5、R6、X、X1、A、B1、B2、B3以及Y与上述意义相同。]
下面，对各工序进行说明。
(制法A)
按与制造法2相同的方法，使通式[18]所示的化合物在碱存在下与通式[5]或[6]的化合物反应，得到通式[19]的化合物，然后，通过公知的脱保护基反应，得到通式[2]的化合物。
另外，按与制造法1中说明的相同的方法，使通式[18]的化合物在碱存在下与通式[3a]的化合物反应，得到通式[20]的化合物，然后，通过公知的脱保护基的反应，得到通式[4]的化合物。
(制造法B)
使通式[21]的化合物与通式[24]的化合物，在碳酸钾或叔丁醇钾等的碱存在下进行反应，得到通式[23]的化合物。
然后，通过公知的方法，例如，(a)使通式[23]的化合物在甲醇或乙醇等醇中与氯化氢反应后，与氯化铵、乙酸胺或氨等反应。(b)在吡啶中，使通式[23]化合物与硫化氢以及三乙胺等碱反应得到硫代酰胺，在丙酮中，用甲基碘甲基化后，通过与乙酸铵反应等方法，得到通式[3b]的化合物，然后，通过公知的方法保护脒基，得到通式[3a]的化合物。
(制法C)
在碱存在下，使通式[18]的化合物与通式[24]的化合物反应，得到通式[25]的化合物。
然后，使通式[25]的化合物与迭氮化钠等迭氮化剂反应，得到通式[26]。
然后，使通式[26]的化合物，通过公知的脱氨基保护基的反应，得到通式[27]的化合物。
然后，在碱存在下，使通式[27]的化合物与通式[5]或通式[6]的化合物反应，得到通式[28]的化合物。
然后，使通式[28]的化合物例如通过用钯催化剂进行的接触还原反应等公知的还原反应，得到通式[7]的化合物。
作为这些反应中使用的溶剂，应使用不会对反应带来不良影响的物质，例如N，N-二甲基甲酰胺以及N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类、四氢呋喃以及二恶烷等醚类。另外，作为反应中使用的碱，例如氢化钠、金属钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾以及DBU等。
(制法D)
使通式[2]的化合物在碱的存在下与通式[29]的化合物反应，得到通式[7a]的化合物，然后，通过公知的脱氨基保护基的反应，得到通式[7]的化合物。
这些反应中所使用的溶剂以及碱，与制法C中所举的例子相同。
(制法E)
使通式[2]的化合物在碱的存在下与通式[30]的化合物反应，得到通式[14a]的化合物，然后，通过公知的脱羧基保护基的反应，得到通式[14]的化合物。
这些反应中所使用的溶剂以及碱，与制法C中所举的例子相同。
(制法F)
按与制造法3所说明的相同的方法，使通式[7]的化合物与通式[31]的化合物或其羧酸的反应性衍生物或者[29b]的化合物或与磺酸的反应性衍生物反应，得到通式[9a]的化合物。
(制法G)
使通式[4a]的化合物，按与制造法2说明的相同的方法，在碱存在下，与通式[5]或[6]的化合物反应，或者使通式[2]的化合物，按制造法1说明的相同的方法，在碱存在下，通过与通式[3c]的化合物反应，得到通式[9]的化合物。
在上述说明的制法中，通式[9]的化合物为含有不对称中心的化合物时，与相对于通式[9]的化合物的游离酸为光学活性的胺例如d-或1-苯乙胺、辛可宁、辛可尼丁、番木鳖碱等反应形成非对映体盐后，通过用适当的溶剂进行重结晶，制得通式[9]的化合物的旋光异构体的盐。然后，将该盐通过公知的方法进行脱盐，可以转换成游离羧酸。
另外，通式[18]的化合物，例如按照药学杂志、第99卷、第9号第929-935页(1979)以及特公平3-57913号公报等中记载的方法，可以合成得到。
在上述的制造法中，存在通式[1a]、[1b]、[1c]、[1d]、[1e]、[2]、[3a]、[3b]、[3c]、[4]、[5]、[6]、[7]、[7a]、[8a]、[8b]、[9]、[10]、[12]、[14]、[14a]、[15]、[17]、[19]、[20]以及[23]-[30]的化合物或其盐的异构体(例如旋光异构体、几何异构体以及互变异构体)存在时，可以使用它们的异构体，另外，也可以使用溶剂化物、水和物以及各种形状的结晶。
另外，在通式[1a]、[1b]、[1c]、[1d]、[1e]、[2]、[3a]、[3b]、[3c]、[4]、[5]、[6]、[7]、[7a]、[9]、[10]、[12]、[14]、[14a]、[17]以及[19]-[30]的化合物及其盐中，含有氨基、羧基或羟基的化合物，应预先将这些基团用常用的保护基进行保护，反应后，用公知的方法进行脱保护基反应。
由此得到的通式[1]的化合物及其盐，通过提取、结晶以及/或硅胶柱色谱法等常用的方法进行分离精制。
本发明的化合物作为医药使用时，最好与常用于制剂化的物质如赋形剂、载体以及稀释剂等制剂辅料适当混合，按照常用的方法制得片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、悬浊剂、乳剂、液剂、粉末制剂、栓剂或注射剂等经口或非经口给药的剂型。另外，给药方法、给药量以及给药次数，应根据患者的年龄、体重以及症状进行适当的选择，通常对成人来说，经口或非经口给药(例如注射、点滴以及直肠部位给药等)时，1日为0.1～1000mg，分1次至多次给药。
下面，对本发明的代表性化合物的药理作用进行说明。
(1)对人血小板凝集的抑制作用
血液：3.8％的柠檬酸钠溶液＝9∶1(V/V)，通过人的肘静脉采血得到的血液在室温下离心分离，得到多血小板的血浆以及少血小板的血浆。然后，将多血小板的血浆用少血小板的血浆进行稀释，调整血小板为5×108个/ml。在调整后的多血小板血浆150μl中，添加被生理食盐水溶解的被检验药品18.75μl，在37℃下搅拌，保温。3分钟后，添加18.75μl的腺苷-5’-二磷酸(ADP)(最终浓度：3μM)，将由于凝集产生的透过光的强度的变化情况用凝集测定仪随时进行记录。
50％的抑制浓度(IC50)，是将仅添加生理食盐水时的凝集作为100％，出现50％的凝集时的被检验药品的浓度，其结果如表1所示。
【表1】实施例No.50％抑制浓度(μM)
10 5.0
13 10.0
15 4.7
16 2.2
17 42.0
19 0.14
20 0.9
58 0.054
59 0.37
61 0.12
62 3.2
64 0.16
65 0.29
66 0.14
67 0.57
77 0.14
78 0.15
79 3.5
82 0.48
83 1.1
85 0.29
86 0.63
87 0.53
88 3.4
97 0.56
99 2.1
102 0.5
103 1.9
104 0.8
105(2) 0.95
106 1.0(2)急性毒性
将溶解在生理食盐水中的实施例58中的化合物，给5只一组的ddY系雄性小鼠(平均体重为27.5g)进行尾静脉给药，研究急性毒性。其结果表明，被检验化合物为300mg/kg时，未发现死亡例。
实施发明的最佳方法
下面，通过参考例以及实施例说明本发明，但本发明并不受这些实施例以及参考例的限制。
另外，洗脱液的混合比，均为容量比，硅胶柱色谱中使用的载体，为硅胶60、No.7734(MERCK公司生产)，另外，反向硅胶柱色谱中使用的载体为LC-SORB SP-B-ODS(Chemo公司生产)。另外，参考例以及实施例中使用的记号，分别表示下列含义。
d1-TFA：重三氟乙酸
D6-DMSO：重二甲基亚砜
t-Bu：叔丁基
DPM：二苯基甲基
BOC：叔丁氧基羰基
Cbz：苄氧基羰基
参考例11-溴-3-(4-氰基苯氧基)丙烷
将4-氰基苯酚10g溶解在50ml的二甲基亚砜中，在室温下加入23g碳酸钾，在相同温度下搅拌5分钟后，加入1，3-二溴丙烷64ml，在室温下搅拌12小时。然后，将反应液导入到200ml乙酸乙酯与100ml水的混合液中，分离有机层，将水层用50ml乙酸乙酯萃取。合并有机层，用1N氢氧化钠水溶液、水以及饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下馏去溶剂，将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，得到无色油状的1-溴-3-(4-氰基苯氧基)丙烷5.1g。IR(neat)cm-1：νCN2225NMR(CDCl3)δ值：2.1-2.6(2H，m)，3.58(2H，t，J＝6Hz)，4.16(2H，t，J＝6Hz)，6.94(2H，d，J＝9Hz)，7.57(2H，d，J＝9Hz)
同样，可以得到下面的化合物。
1-溴-2-(4-氰基苯氧基)乙烷
IR(KBr)cm-1：νCN2225
NMR(CDCl3)δ值：3.64(2H，t，J＝6Hz)，4.34(2H，t，J＝6Hz)，6.95(2H，d，J＝9Hz)，7.60(2H，
d，J＝9Hz)
1-溴-4-(4-氰基苯氧基)丁烷
IR(neat)cm-1：νCN2225
NMR(CDCl3)δ值：1.9-2.2(4H，m)，3.3-3.6(2H，m)，4.04(2H，t，J＝5.5Hz)，6.92(2H，d，J＝
9Hz)，7.58(2H，d，J＝9Hz)
1-溴-5-(4-氰基苯氧基)戊烷
IR(KBr)cm-1：νCN2225
NMR(CDCl3)δ值：1.4-2.5(6H，m)，3.44(2H，t，J＝6Hz)，4.02(2H，t，J＝6Hz)，6.93(2H，d，J＝
9Hz)，7.57(2H，d，J＝9Hz)
参考例2
1-溴-3-(4-脒基苯氧基)丙烷。盐酸盐
将20.0g的1-溴-3-(4-氰基苯氧基)丙烷溶解在200ml的无水乙醇中，在0-5℃下导入到氯化氢气体至饱和，室温下放置一夜。然后，在减压下馏去溶剂，在得到的残留物中加入100ml二异丙基醚以及50ml己烷，过滤固形物，在减压下用无水五氧化磷干燥，得到1-溴-3-(4-乙氧基亚氨基苯氧基)丙烷。盐酸盐21.3g。将该盐酸盐在120ml的乙醇中混悬，加入4.8N的氨水/乙醇溶液35ml，加热回流3小时后，将反应液冷却至室温。在减压下馏去溶剂，在得到的固形物中加入异丙醇25ml，得到无色结晶的1-溴-3-(4-脒基苯氧基)丙烷。盐酸盐17.9g。NMR(d6-DMSO)δ值：2.0-2.6(2H，m)，3.6-4.0(2H，m)，4.25(2H，t，J＝6Hz)，7.21(2H，d，J＝9Hz)，7.99(2H，d，J＝9Hz)，8.8-9.9(4H，m)
同样，可以得到下面的化合物。
1-溴-2-(4-脒基苯氧基)乙烷。盐酸盐
NMR(d6-DMSO)δ值：3.7-4.5(4H，m)，7.18(2H，d，J＝9Hz)，7.90(2H，d，J＝9Hz)，9.14(4H，
brs)
1-溴-4-(4-脒基苯氧基)丁烷.盐酸盐
NMR(D2O)δ值：1.7-2.0(4H，m)，3.3-3.7(2H，m)，3.8-4.1(2H，m)，6.86(2H，d，J＝9Hz)，
7.63(2H，d，J＝9Hz)
1-溴-5-(4-脒基苯氧基)丙烷.盐酸盐
NMR(d6-DMSO)δ值：1.3-2.9(6H，m)，3.3-4.5(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8Hz)，7.93(2H，d，
J＝8Hz)，8.7-9.8(4H，m)
参考例3
1-溴-3-(4-苄氧基羰基脒基苯氧基)丙烷
将1-溴-3-(4-脒基苯氧基)丙烷。盐酸盐17.5g溶解在175ml饱和碳酸钠水溶液、90ml水以及350ml二氯甲烷的混合液中，冰浴下，加入8.5ml苄氧基羰基氯化物。在相同温度下剧烈搅拌30分钟，再在室温下剧烈搅拌4小时，然后分离有机层，将水层用二氯甲烷150ml萃取。合并有机层，用水以及饱和食盐水依次洗涤，使用无水硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂。在得到的残留物中加入己烷，过滤固形物，干燥，得到19.6g无色结晶的1-溴-3-(4-苄氧基羰基脒基苯氧基)丙烷。IR(KBr)cm-1：νC＝O1660NMR(CDCl3)δ值：2.0-2.6(2H，m)，3.4-3.9(2H，m)，4.10(2H，t，J＝6Hz)，5.19(2H，s)，6.86(2H，d，J＝9Hz)，7.1-8.6(9H，m)
同样，可以得到下面的化合物。
1-溴-2-(4-苄氧基羰基脒基苯氧基)乙烷。
IR(KBr)cm-1：νC＝O1665
NMR(CDCl3)δ值：3.61(2H，t，J＝6Hz)，4.30(2H，t，J＝6Hz)，5.20(2H，s)，6.89(2H，d，J＝9
Hz)，7.0-9.4(9H，m)
1-溴-4-(4-苄氧基羰基脒基苯氧基)丁烷。
IR(KBr)cm-1：νC＝O1665
NMR(CDCl3)δ值：1.8-2.1(4H，m)，3.45(2H，t，J＝6Hz)，4.00(2H，t，J＝6Hz)，5.19(2H，s)，6.86(2H，d，J＝9Hz)，7.0-9.2(9H，m)1-溴-5-(4-苄氧基羰基脒基苯氧基)戊烷。IR(KBr)cm-1：νC＝O1665NMR(CDCl3)δ值：1.3-2.4(6H，m)，3.44(2H，t，J＝6Hz)，3.95(2H，t，J＝6Hz)，5.18(2H，s)，6.83(2H，d，J＝9Hz)，7.1-8.5(9H，m)
参考例4
4-〔3-(4-苄氧基羰基脒基苯氧基)丙基〕-1-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代哌嗪
将1-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代哌嗪1.00g溶解在N，N-二甲基甲酰胺10ml中，在该溶液中加入氢化钠(60％，油性)0.17g，在50℃下搅拌30分钟。然后将反应液冷却至室温，加入1-溴-3-(4-苄氧基羰基脒基苯氧基)丙烷1.48g，在相同温度下搅拌一夜。减压下馏去溶剂，将得到的残留物通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得到无色结晶的4-〔3-(4-苄氧基羰基脒基苯氧基)丙基〕-1-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代哌嗪1.76g。IR(KBr)cm-1：νC＝O1665NMR(CDCl3)δ值：1.7-2.5(2H，m)，3.2-4.2(14H，m)，4.60(2H，s)，5.18(2H，s)，6.3-6.6(2H，m)，6.7-8.9(12H，m)
同样，使用1-溴-4-(4-苄氧基羰基脒基苯氧基)丁烷，得到4-〔4-(4-苄氧基羰基脒基苯氧基)丁基〕-1-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代哌嗪。IR(KBr)cm-1：νC＝O1670NMR(CDCl3)δ值：1.5-2.1(4H，m)，3.2-4.4(14H，m)，4.59(2H，s)，5.17(2H，s)，6.2-6.6(2H，m)，6.82(2H，d，J＝9Hz)，7.1-8.6(10H，m)
参考例5
1-〔3-(4-叔丁氧羰基脒基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪
将4-〔3-(4-苄氧基羰基脒基苯氧基)丙基〕-1-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代哌嗪8.25g溶解在16.5ml的苯甲醚中，在该溶液中加入三氟乙酸33ml，加热回流5小时。冷却后，减压下馏去溶剂。在得到的残留物中加入乙酸乙酯40ml，搅拌30分钟后，过滤析出物，干燥，得到4-〔3-(4-脒基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪。三氟乙酸盐8.23g。然后，将得到的化合物溶解在二恶烷182ml以及水82ml的混合液中，加入碳酸钠8.37g以及二碳酸二叔丁酯3.62g，在室温下搅拌5小时。减压下馏去溶剂，在得到的残留物中加入乙酸乙酯80ml以及水80ml，搅拌30分钟。过滤析出的结晶，干燥，得到无色结晶的1-〔3-(4-叔丁氧羰基脒基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪
4.27g。IR(KBr)cm-1：νC＝O1715，1680，1625NMR(d6-DMSO)δ值：1.47(9H，s)，1.7-2.4(2H，m)，3.2-4.3(8H，m)，6.91(2H，d，J＝9Hz)，7.8-9.5(5H，m)
参考例6
1-〔4-(4-苄氧基羰基脒基苯氧基)丁基〕-2，3-二氧代哌嗪
(1)将4-〔4-(4-苄氧基羰基脒基苯氧基)丁基〕-1-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代哌嗪1.7g溶解在3.4ml的苯甲醚中，在该溶液中加入三氟乙酸6.8ml，回流5小时。冷却后，减压下馏去溶剂。在得到的残留物中加入乙酸乙酯10ml，搅拌30分钟后，过滤析出物，干燥，得到4-〔4-(4-脒基苯氧基)丁基〕-2，3-二氧代哌嗪。三氟乙酸盐1.2g。
(2)将得到的化合物溶解在四氢呋喃20ml以及水10ml的混合液中，加入碳酸钠0.67g，室温下搅拌30分钟。在该溶液中加入苄氧基羰基氯化物0.27ml，在同样温度下搅拌5小时。然后，在反应液中加入乙酸乙酯20ml以及水10ml，分离有机层，用乙酸乙酯20ml萃取水层。合并有机层，用水以及饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂，得到油状的1-〔4-(4-苄氧基羰基脒基苯氧基)丁基〕-2，3-二氧代哌嗪0.42g。IR(KBr)cm-1：νC＝O1695，1665NMR(CDCl3)δ值：1.4-2.1(4H，m)，3.0-4.3(8H，m)，5.16(2H，s)，6.82(2H，d，9Hz)，7.1-9.5(10H，m)
参考例7
〔4-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸甲酯
将1-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代哌嗪10.0g、氢化钠1.66g(60％、油性)以及N，N-二甲基甲酰胺100ml的混合液在50℃下搅拌30分钟后，冷却至室温。在该反应液中加入3.6ml溴乙酸甲酯，在同样温度下搅拌30分钟，再导入到乙酸乙酯200ml以及冰水200ml的混合液中，用2N的盐酸调整至PH2。分离有机层，将水层每次用50ml乙酸乙酯萃取5次。合并有机层，用水50ml以及饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下馏去溶剂，将得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到无色油状的〔4-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸甲酯10.7g。IR(KBr)cm-1：νC＝O1740，1670NMR(CDCl3)δ值：3.1-4.1(13H，m)，4.23(2H，s)，4.64(2H，s)，6.1-6.6(2H，m)，6.9-7.4(1H，m)
同样，可以得到下面的化合物。
〔4-(2，4-二甲氧基苄基)-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸甲酯
IR(KBr)cm-1：νC＝O1745，1690，1645
NMR(d6-DMSO)δ值：3.69(3H，s)，3.76(3H，s)，3.80(3H，s)，4.54(2H，s)，4.8((2H，s)，
6.3-6.7(4H，m)，7.0-7.2(1H，m)
〔4-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕丁酸乙酯IR(KBr)cm-1：νC＝O1730，1670NMR(CDCl3)δ值：1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.7-3.1(4H，m)，3.3-4.0(12H，m)，4.12(2H，q，J＝7Hz)，4.62(2H，s)，6.3-6.6(2H，m)，7.1-7.4(1H，m)
参考例8
3-〔4-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕丙酸甲酯
将1-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代哌嗪1.0g、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一-7-烯0.28g、丙烯酸甲酯0.34ml以及N，N-二甲基甲酰胺10ml的混合物在室温下搅拌12小时。然后，减压馏去溶剂后，将得到的残留物导入到乙酸乙酯30ml以及水30ml中，用2N的盐酸调整为PH3。分离有机层，将水层用乙酸乙酯每次30ml萃取3次。合并有机层，用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂后，将得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得到无色油状的3-〔4-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕丙酸甲酯0.68g。IR(neat)cm-1：νC＝O1730，1680NMR(CDCl3)δ值：2.68(2H，t，J＝6Hz)，3.2-4.0(15H，m)，4.61(2H，s)，6.3-6.6(2H，m)，7.0-7.4(1H，m)
同样，用2-〔(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基〕丙烯酸苄基酯代替丙烯酸甲酯，得到2-〔(1，3-苯并二氧基-5-基)甲基〕-3-〔4-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕丙酸苄基酯。IR(neat)cm-1：νC＝O1730，1675NMR(CDCl3)δ值：3.1-3.4(6H，m)，3.7-3.9(9H，m)，4.54(2H，s)，5.01(2H，s)，5.89(2H，s)，6.4-6.8(5H，m)，7.1-7.5(6H，m)
参考例9
(2，3-二氧代哌嗪-1-基)乙酸甲酯
将〔4-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸甲酯10.5g、三氟乙酸42ml以及苯甲醚21ml的混合物加热回流4小时。将反应液冷却至室温，减压下馏去溶剂。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝6∶1)精制，得到无色结晶的(2，3-二氧代哌嗪-1-基)乙酸甲酯4.5g。IR(KBr)cm-1：νC＝O1745，1680NMR(d6-DMSO)δ值：3.2-3.6(4H，m)，3.67(3H，s)，4.21(2H，s)，8.51(1H，brs)
同样，得到下列化合物。
(1，2，3，4-四氢-2，3-二氧代哌嗪-1-基)乙酸甲酯
IR(KBr)cm-1：νC＝O1750，1685，1650
NMR(d6-DMSO)δ值：3.74(3H，s)，4.56(2H，s)，6.2-6.8(3H，m)
4-(2，3-二氧代哌嗪-1-基)丁酸乙酯
IR(neat)cm-1：νC＝O1735，1655
NMR(CDCl3)δ值：1.24(3H，t，J＝8Hz)，1.6-2.7(4H，m)，3.3-3.9(6H，m)，4.12(2H，q，J＝
8Hz)，8.66(1H，brs)
3-(2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酸甲酯
IR(neat)cm-1：νC＝O1735，1665
NMR(d6-DMSO)δ值：2.4-2.8(2H，m)，3.1-3.8(9H，m)，8.55(1H，brs)
2-〔(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基〕-3-(2，3-二氧代哌嗪-1-基)丙酸苄基酯IR(KBr)cm-1：νC＝O1730，1670NMR(CDCl3)δ值：2.6-4.4(9H，m)，5.03(2H，s)，5.87(2H，s)，6.4-6.8(3H，m)，7.0-7.6(5H，m)，8.47(1H，brs)
参考例10
1-〔3-(4-氰基苯氧基)丙基〕-4-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代哌嗪
与参考例4相同，得到上述化合物。
IR(KBr)cm-1：νCN2230，νC＝O1680
NMR(CDCl3)δ值：1.9-2.4(2H，m)，3.4-3.7(6H，m)，3.08(6H，s)，4.05(2H，t，J＝6Hz)，
4.62(2H，s)，6.3-6.6(2H，m)，6.93(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(1H，d，J＝9Hz)，7.55(2H，d，J＝8.5Hz)
参考例11
1-〔3-(4-氰基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪
与参考例6(1)相同，得到上述化合物。
IR(KBr)cm-1：νCN2220，νC＝O1670
NMR(d6-DMSO)δ值：1.6-2.3(2H，m)，3.1-3.8(6H，m)，3.9-4.5(2H，m)，7.09(2H，d，J＝9
Hz)，7.76(2H，d，J＝9Hz)，8.55(1H，brs)
参考例12
1-(2-溴乙基)-4-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代哌嗪
将1-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代哌嗪10g混悬在N，N-二甲基甲酰胺100ml中，在该混合液中加入氢化钠1.67g(60％，油性)，在50℃下搅拌1小时。然后，将反应液冷却至室温，加入1，2-二溴乙烷16.5ml，在同样温度下搅拌4小时。减压下馏去溶剂后，在残留物中加入乙酸乙酯100ml以及水60ml的混合液，用2N的盐酸调整至PH3。分离有机层，将水层用50ml乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水20ml以及饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下馏去溶剂，将得到的残留物用硅胶柱色谱(洗脱液；氯仿∶甲醇＝30∶1)精制，得到无色结晶的1-(2-溴乙基)-4-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代哌嗪6.1g。IR(KBr)cm-1：νC＝O1685，1670NMR(CDCl3)δ值：3.4-4.0(14H，m)，4.63(2H，s)，6.3-6.6(2H，m)，7.1-7.4(1H，m)
同样，可以得到下列化合物。
1-(3-溴丙基)-4-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代哌嗪IR(KBr)cm-1：νC＝O1675NMR(CDCl3)δ值：1.9-2.4(2H，m)，3.3-4.0(14H，m)，4.63(2H，s)，6.3-6.6(2H，m)，7.1-7.3(1H，m)
参考例13
1-(2-迭氮乙基)-4-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代哌嗪
将1-(2-溴乙基)-4-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代哌嗪4.5g、迭氮化钠1.03g以及N，N-二甲基甲酰胺45ml的混合物在80℃下搅拌1小时后，减压下馏去溶剂。在得到的残留物中加入乙酸乙酯60ml以及水30ml，用2N的盐酸调整为pH3。分离有机层，水层用乙酸乙酯每次30ml萃取2次。合并有机层，用水20ml以及饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下馏去溶剂，在得到的残留物中加入二异丙基醚5ml以及二乙醚5ml，过滤，得到无色结晶的1-(2-迭氮乙基)-4-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代哌嗪3.7g。IR(KBr)cm-1：νC＝O1675NMR(CDCl3)δ值：3.4-4.0(14H，m)，4.63(2H，s)，6.3-6.6(2H，m)，7.1-74(1H，m)
同样，可以得到1-(3-迭氮丙基)-4-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代哌嗪。IR(neat)cm-1：νC＝O1670NMR(CDCl3)δ值：1.6-2.1(2H，m)，3.2-3.9(14H，m)，4.62(2H，s)，6.4-6.6(2H，m)，7.2-7.4(1H，m)
参考例14
1-(2-迭氮乙基)-2，3-二氧代哌嗪
将1-(2-迭氮乙基)-4-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代哌嗪3.65g、三氟乙酸14.6ml以及苯甲醚7.3ml的混合液回流2小时。减压下馏去溶剂，将得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得到油状的1-(2-迭氮乙基)-2，3-二氧代哌嗪1.8g。IR(neat)cm-1：νC＝O1665NMR(d6-DMSO)δ值：3.1-3.8(8H，m)，8.63(1H，brs)
同样，得到油状的1-(3-迭氮丙基)-2，3-二氧代哌嗪。
IR(neat)cm-1：νC＝O1670
NMR(CDCl3)δ值：1.7-2.1(2H，m)，3.2-3.9(8H，m)，8.82(1H，brs)
参考例15
3-〔4-(2-迭氮乙基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸二苯基甲酯
将1-(2-迭氮乙基)-2，3-二氧代哌嗪0.5g、3-(3-吡啶基)丙烯酸二苯基甲酯1.72g、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯0.2ml以及N，N-二甲基甲酰胺2.5ml的混合物在室温下搅拌12小时。减压下馏去溶剂，在得到的残留物中加入乙酸乙酯30ml以及水20ml，用2N的盐酸调整至pH6。分离有机层，将水层用乙酸乙酯30ml萃取。合并有机层，用水20ml以及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下馏去溶剂，将得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得到淡褐色的油状物3-〔4-(2-迭氮乙基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸二苯基甲酯0.71g。IR(neat)cm-1：νC＝O1735，1675NMR(CDCl3)δ值：3.1-3.8(10H，m)，5.8-6.2(1H，m)，6.84(1H，m)，7.1-7.9(12H，m)，8.4-8.8(2H，m)
同样，得到下列化合物。
3-〔4-(3-迭氮丙基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸二苯基甲酯IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1675NMR(CDCl3)δ值：1.5-2.0(2H，m)，2.9-3.9(10H，m)，5.7-6.1(1H，m)，6.85(1H，s)，7.0-8.1(12H，m)，8.4-8.7(2H，m)
3-〔4-(2-迭氮乙基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕丙酸苄基酯IR(KBr)cm-1：νC＝O1730，1665NMR(CDCl3)δ值：2.74(2H，t，J＝6Hz)，3.3-3.9(10H，m)，5.12(2H，s)，7.34(5H，s)
3-〔4-(3-迭氮丙基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕丙酸苄基酯IR(neat)cm-1：νC＝O1735，1670NMR(CDCl3)δ值：1.7-2.1(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，3.2-3.9(10H，m)，5.12(2H，s)，7.35(5H，s)
3-〔4-(2-迭氮乙基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-2-〔(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基〕丙酸苄基酯IR(KBr)cm-1：νC＝O1730，1675NMR(CDCl3)δ值：2.7-3.0(2H，m)，3.2-3.9(11H，m)，5.05(2H，s)，5.90(2H，s)，6.5-6.8(3H，m)，7.29(5H，s)
3-〔4-(3-迭氮丙基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-2-〔(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基〕丙酸苄基酯IR(neat)cm-1：νC＝O1730，1680NMR(CDCl3)δ值：1.5-2.3(2H，m)，2.6-4.1(13H，m)，5.02(2H，s)，5.87(2H，s)，6.5-6.9(3H，m)，7.1-7.6(5H，m)
参考例16
3-〔4-(2-氨基乙基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)-丙酸二苯基甲酯
将3-〔4-(2-迭氮乙基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸二苯基甲酯0.7g、5％钯-碳0.13g、1N盐酸2.8ml以及N，N-二甲基甲酰胺7ml的混合物，在常温、常压下进行2小时加氢反应。反应结束后，滤去催化剂，将滤液在减压下浓缩。在得到的残留物中加入二乙醚5ml以及乙酸乙酯1ml，过滤，得到白色固体。将得到的固体加入到二氯甲烷20ml以及饱和碳酸氢钠水溶液10ml的混合液中，搅拌10分钟。分离有机层，将水层用二氯甲烷每次10ml萃取2次。合并有机层，用水以及饱和食盐水依次洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂，得到褐色的油状物3-〔4-(2-氨基乙基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸二苯基甲酯0.2g。IR(neat)cm-1：νC＝O1735，1670NMR(CDCl3)δ值：2.8-3.8(10H，m)，5.7-6.1(1H，m)，6.82(1H，s)，7.0-7.8(12H，m)，7.9-8.8(4H，m)
同样，可以得到油状的3-〔4-(3-氨基丙基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸二苯基甲酯IR(neat)cm-1：νC＝O1740，1680NMR(CDCl3)δ值：1.4-2.0(2H，m)，3.0-4.1(12H，m)，5.7-6.1(1H，m)，6.82(1H，s)，7.1-8.1(12H，m)，8.4-8.7(2H，m)
参考例17
3-〔4-(2-氨基乙基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-2-〔(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基〕丙酸二苯基甲酯
将3-〔4-(2-迭氮乙基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-〔(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基〕丙酸苄基酯2.5g、10％钯-碳0.3g、6N盐酸0.4ml以及乙酸9ml的混合液，在常温、常压下进行2小时加氢反应。反应结束后，滤去催化剂，将滤液在减压下浓缩。将得到的残留物2.9g加入氯仿30ml以及甲醇10ml的混合液中溶解，在该溶液中加入1M二苯基重氮甲烷的乙酸乙酯溶液6ml。在室温下搅拌1小时后，加入乙酸0.4ml使过剩的二苯基重氮甲烷分解，减压下馏去溶剂。在得到的残留物中加入二氯甲烷30ml以及饱和碳酸氢钠水溶液10ml的混合液，室温下搅拌10分钟。分离有机层，用水以及饱和食盐水依次洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂，将得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到淡黄色的油状物3-〔4-(2-氨基乙基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-2-〔(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基〕丙酸二苯基甲酯1.5g。IR(neat)cm-1：νC＝O1735，1670NMR(d6-DMSO)δ值：2.7-3.0(2H，m)，3.1-4.2(13H，m)，5.8-6.1(2H，m)，6.6-6.9(4H，m)，7.1-7.4(10H，m)
同样，可以得到下列化合物。
3-〔4-(3-氨基丙基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-2-〔(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基〕丙酸二苯基甲酯IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1670NMR(CDCl3)δ值：1.4-2.2(2H，m)，2.4-4.2(15H，m)，5.7-6.0(2H，m)，6.5-7.7(14H，m)
3-〔4-(2-氨基乙基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕丙酸二苯基甲酯IR(neat)cm-1：νC＝O1735，1670NMR(CDCl3)δ值：2.1-3.9(14H，m)，6.86(1H，s)，7.32(10H，s)
3-〔4-(3-氨基丙基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕丙酸二苯基甲酯IR(neat)cm-1：νC＝O1735，1665NMR(CDCl3)δ值：1.0-1.6(2H，m)，2.5-4.4(12H，m)，4.4-5.2(2H，m)，6.80(1H，s)，7.35(10H，s)
参考例18
〔4-(2-迭氮基乙基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸叔-丁基酯
将1-(2-迭氮乙基)-2，3-二氧代哌嗪1.0g与溴乙酸叔-丁基酯1.1g按与参考例10相同的方法，得到无色结晶的〔4-(2-迭氮乙基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸叔丁基酯0.7g。IR(KBr)cm-1：νC＝O1745，1670NMR(CDCl3)δ值：1.47(9H，s)，3.5-3.9(8H，m)，4.15(2H，s)
同样，得到淡黄色油状物的〔4-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸苄基酯。IR(neat)cm-1：νC＝O1745，1680NMR(CDCl3)δ值：3.3-3.6(4H，m)，3.79(6H，s)，4.26(2H，s)，4.62(2H，s)，5.14(2H，s)，6.3-6.6(2H，m)，7.1-7.4(6H，m)
参考例19
〔4-(2-氨基乙基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸叔-丁基酯.盐酸盐
按与参考例16相同的方法，用〔4-(2-迭氮基乙基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸叔丁基酯，制得油状的〔4-(2-氨基乙基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸叔丁基酯。盐酸盐。IR(KBr)cm-1：νC＝O1745，1670NMR(d6-DMSO)δ值：1.43(9H，s)，3.6-3.9(8H，m)，4.10(2H，s)，8.0-8.7(3H，brs)
参考例20
(2，3-二氧代哌嗪-1-基)乙酸二苯基甲酯
将〔4-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸苄基酯10.0g、三氟乙酸40ml以及苯甲醚20ml的混合物回流2小时。反应结束后，减压下馏去溶剂，在得到的残留物中加入乙酸乙酯20ml以及二乙醚10ml，过滤固形物。将得到的固形物溶解在乙酸乙酯9ml以及甲醇1ml的混合液中，加入1M二苯基重氮甲烷的乙酸乙酯溶液25ml，在室温下搅拌1小时。减压下馏去溶剂，将得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到白色泡状物(2，3-二氧代哌嗪-1-基)乙酸二苯基甲基酯6.8g。IR(KBr)cm-1：νC＝O1745，1670NMR(d6-DMSO)δ值：3.2-3.8(4H，m)，4.39(2H，s)，6.85(1H，s)，7.2-7.8(10H，m)，8.67(1H，brs)
参考例21
〔4-〔3-(叔丁氧羰基氨基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸二苯基甲基酯
用(2，3-二氧代哌嗪-1-基)乙酸二苯基甲酯1.0g与1-溴-3-叔丁氧羰基丙烷0.77g，按与参考例10相同的方法，制得无色油状的〔4-〔3-(叔丁氧羰基氨基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸二苯基甲基酯0.68g。IR(neat)cm-1：νC＝O1745，1680NMR(CDCl3)δ值：1.42(9H，s)，1.5-2.1(2H，m)，3.0-3.7(8H，m)，4.35(2H，s)，6.90(1H，s)，7.3-7.5(10H，m)，8.00(1H，brs)
参考例22
〔4-(3-氨基丙基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸二苯基甲酯.盐酸盐
将〔4-〔3-(叔丁氧羰基氨基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸二苯基甲酯0.50g溶解在乙酸乙酯3ml中，然后加入1.5N盐酸-二恶烷溶液3.3ml，在室温下搅拌3小时。反应结束后，减压下馏去溶剂，得到黄色油状的〔4-(3-氨基丙基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸二苯基甲酯.盐酸盐0.43g。IR(neat)cm-1：νC＝O1745，1665
参考例23
〔4-〔3-(4-氰基苯磺酰氨基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸二苯基甲酯
将〔4-(3-氨基丙基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸二苯基甲酯的盐酸盐0.70g溶解在四氢呋喃7ml中，冰浴下，依次加入4-氰基苯磺酰氯0.36g以及三乙胺0.58ml。在室温下搅拌30分钟后，将反应液导入到乙酸乙酯20ml以及水20ml的混合液中，用2N的盐酸调整PH3。分离有机层，用水以及饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂后，将得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得到黄色泡状的〔4-〔3-(4-氰基苯磺酰氨基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸二苯基甲酯0.43g。IR(KBr)cm-1：νC＝O1750，1675NMR(CDCl3)δ值：1.6-2.1(2H，m)，2.6-3.2(2H，m)，3.3-4.1(6H，m)，4.31(2H，s)，6.3-6.7(1H，m)，6.89(1H，s)，7.1-8.2(14H，m)
参考例24
4-〔4-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕丁酸乙酯
按与参考例1 2相同的方法，使1-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代哌嗪与4-溴丁酸乙酯反应，得到油状的4-〔4-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕丁酸乙酯。IR(KBr)cm-1：νC＝O1730，1670NMR(CDCl3)δ值：1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.7-3.1(4H，m)，3.3-4.0(12H，m)，4.12(2H，q，J＝7Hz)，4.62(2H，s)，6.3-6.6(2H，m)，7.1-7.4(1H，m)
参考例25
4-(2，3-二氧代哌嗪-1-基)丁酸乙酯
按与参考例1 4相同的方法，从4-〔4-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕丁酸乙酯，制得油状的4-(2，3-二氧代哌嗪-1-基)丁酸乙酯。IR(neat)cm-1：νC＝O1735，1655NMR(CDCl3)δ值：1.24(3H，t，J＝8Hz)，1.6-2.7(4H，m)，3.3-3.9(6H，m)，4.12(2H，q，J＝8Hz)，8.66(1H，brs)
参考例26
4-(2，3-二氧代哌嗪-1-基)丁酸二苯基甲酯
将4-(2，3-二氧代哌嗪-1-基)丁酸乙酯0.50g溶解在乙醇5ml中，加入1N的氢氧化钠水溶液2.2ml，在室温下搅拌1小时。然后，加入浓盐酸0.2ml后，减压下馏去溶剂。在得到的残留物中加入乙酸乙酯4ml、甲醇1ml以及1M二苯基重氮甲烷的乙酸乙酯溶液2.4ml，在室温下搅拌1小时。减压下馏去溶剂，得到的残留物通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得到淡黄色油状的4-(2，3-二氧代哌嗪-1-基)丁酸二苯基甲酯0.61g。IR(neat)cm-1：νC＝O1720，1685NMR(d6-DMSO)δ值：1.5-2.2(2H，m)，2.3-2.7(2H，m)，3.1-4.0(6H，m)，6.80(1H，s)，7.1-7.9(10H，m)，8.51(1H，brs)
参考例27
4-(4-叔丁氧羰基甲基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丁酸二苯基甲酯
按与参考例12相同的方法，使4-(2，3-二氧代哌嗪-1-基)丁酸二苯基甲酯1.30g与溴乙酸叔丁酯0.63ml反应，得到黄色油状的4-(4-叔丁氧羰基甲基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丁酸二苯基甲酯1.48g。IR(neat)cm-1：νC＝O1730，1680NMR(CDCl3)δ值：1.45(9H，s)，1.8-2.7(4H，m)，3.3-3.7(6H，m)，4.08(2H，s)，6.85(1H，s)，7.0-7.4(10H，m)
参考例28
4-(4-叔丁氧羰基甲基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丁酸
按与参考例16相同的方法，从4-(4-叔丁氧基羰基甲基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丁酸二苯基甲酯1.30g，制得无色结晶的4-(4-叔丁氧基羰基甲基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)丁酸0.62g。IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1715，1665
实施例1
〔4-〔3-(4-苄氧基羰基脒基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸甲酯
将(2，3-二氧代哌嗪-1-基)乙酸甲酯1.2g、氢化钠0.26g(60％、油性)以及N，N-二甲基甲酰胺12ml的混合物在室温下搅拌30分钟。然后，加入1-溴-3-(4-苄氧基羰基脒基苯氧基)丙烷2.52g，在60℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却后，导入到乙酸乙酯40ml以及水40ml的混合液中，用2N的盐酸调整至PH1后，分离水层，在该水层中加入乙酸乙酯40ml，用碳酸钾调整至PH10。分离有机层，将水层用乙酸乙酯每次20ml萃取3次，合并有机层，用水以及饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下馏去溶剂，将得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝30∶1)精制，得到无色油状的〔4-〔3-(4-苄氧基羰基脒基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸甲酯1.17g。IR(KBr)cm-1：νC＝O1745，1675NMR(CDCl3)δ值：1.7-2.3(2H，m)，3.2-4.3(13H，m )，5.18(2H，s)，6.82(2H，d，J＝9Hz)，7.1-7.5(5H，m)，7.6-9.3(4H，m)
实施例2-8
按与实施例1相同的方法，得到如表2所示的化合物。
【表2】实施例No. Y A R2a 2 -CH2- -CH33 -CH2- -CH34 -CH2- -CH35 -CH2CH2- -CH36 -CH2CH2- -CH37 -CH2CH2CH2- -CH2CH38 以下给出表2中所示化合物的物性。
·No.2
IR(KBr)cm-1：νC＝O1750，1685，1655
NMR(CDCl3)δ值：3.4-3.9(9H，m)，4.0-4.3(4H，m)，5.2(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9Hz)，7.1-
7.5(5H，m)，7.85(2H，d，J＝9Hz)，8.10(2H，brs)
·No.3
IR(neat)cm-1：νC＝O1750，1670
NMR(CDCl3)δ值：1.5-1.9(4H，m)，3.4，4.2(13H，m)，5.18(2H，s)，6.83(2H，d，J＝9Hz)，
7.0-9.6(9H，m)
·No.4
IR(neat)cm-1：νC＝O1745，1660
NMR(CDCl3)δ值：0.9-2.2(6H，m)，3.2-4.7(13H，m)，5.0-5.9(2H，m)，6.85(2H，d，J＝9Hz)，
7.1-8.5(9H，m)
·No.5
IR(KBr)cm-1：νC＝O1740，1665
NMR(CDCl3)δ值：2.68(2H，t，J＝6Hz)，3.4-4.4(13H，m)，5.25(2H，s)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，
7.2-7.6(5H，m)，7.6-8.9(4H，m)
·No.6
IR(KBr)cm-1：νC＝O1740，1670
NMR(CDCl3)δ值：1.9-2.3(2H，m)，2.65(2H，t，J＝7Hz)，3.5-4.2(13H，m)，5.19(2H，s)，
6.82(2H，d，J＝9Hz)，7.2-9.3(9H，m)
·No.7
IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1665
NMR(d6-DMSO)δ值：1.16(3H，t，7Hz)，1.5-2.1(2H，m)，2.1-2.6(2H，m)，3.2-4.4(12H，m)，
5.12(2H，s)，7.04(2H，d，J＝9Hz)，7.40(5H，s)，8.03(2H，d，J＝9Hz)，9.11(2H，brs)
·No.8
IR(neat)cm-1：νC＝O1730，1675
NMR(CDCl3)δ值：1.8-2.4(2H，m)，2.6-4.4(13H，m)，4.9-5.5(4H，m)，5.87(2H，s)，
6.4-7.0(5H，m)，7.1-8.8(14H，m)
实施例9
按与实施例1相同的方法，得到下列化合物。
〔4-〔3-(4-苄氧基羰基脒基苯氧基)丙基〕-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧代吡嗪-1-基〕乙酸甲酯IR(KBr)cm-1：νC＝O1755，1690，1650NMR(d6-DMSO)δ值：1.9-2.6(2H，m)，3.6-4.3(7H，m)，4.56(2H，s)，5.11(2H，s)，6.60(2H，s)，6.99(2H，d，J＝9Hz)，7.37(5H，s)，7.99(2H，d，J＝9Hz)，9.60(2H，brs)
实施例10
〔4-〔3-(4-苄氧基羰基脒基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸，盐酸盐
将〔4-〔3-(4-苄氧基羰基脒基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代吡嗪-1-基〕乙酸甲酯1.05g、5％钯碳0.35g、6N的盐酸0.39ml以及甲醇15ml的混合液在常温常压下进行加氢反应3小时。然后，过滤钯-碳，减压下馏去溶剂，得到0.8g〔4-〔3-(4-脒基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸甲酯，盐酸盐。将得到的化合物溶解在6N的盐酸14ml中，回流1小时后，减压下馏去溶剂，得到无色结晶的〔4-〔3-(4-脒基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸，盐酸盐0.6g。IR(KBr)cm-1：νC＝O1740，1670NMR(D2O)δ值：2.0-2.6(2H，m)，3.2-3.8(6H，m)，4.05(2H，s)，4.32(2H，t，J＝6Hz)，7.20(2H，d，J＝9Hz)，7.83(2H，d，J＝9Hz)
实施例11-16
按与实施例10相同的方法，得到表3所示的化合物。
【表3】实施例No. Y A11 -CH2-12 -CH2-13 -CH2-14 -CH2CH2-15 -CH2CH2-16 -CH2CH2CH2-以下给出表3所示化合物的物性。
·No.11
IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1685
NMR(d1-TFA)δ值：3.7-4.2(6H，m)，4.3-4.7(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.82(2H，d，
J＝8.5Hz)
·No.12
IR(KBr)cm-1：νC＝O1750，1675
NMR(D2O)δ值：1.6-2.3(4H，m)，3.0-4.5(10H，m)，7.18(2H，d，J＝9Hz)，7.82(2H，d，
J＝9Hz)
·No.13
IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1670
NMR(d6-DMSO)δ值：0.9-2.0(6H，m)，3.2-4.3(10H，m)，7.14(2H，d，J＝9Hz)，7.89(2H，
d，J＝9Hz)，8.9-9.5(5H，m)
·No.14
IR(KBr)cm-1：νC＝O1720，1685
NMR(d1-TFA)δ值：3.18(2H，t，J＝6Hz)，3.5-4.8(10H，m)，7.27(2H，d，J＝9Hz)，7.90(2H，
d，J＝9Hz)
·No.15
IR(KBr)cm-1：νC＝O1725，1680
NMR(d6-DMSO)δ：1.8-4.5(14H，m)，7.37(2H，d，J＝9Hz)，7.89(2H，d，J＝9Hz)，8.7-10.8
(5H，m)
·No.16
IR(KBr)cm-1：νC＝O1685，1665
NMR(D2O)δ值：1.6-2.8(4H，m)，3.2-5.0(10H，m)，7.22(2H，d，J＝9Hz)，7.72(2H，d，J＝
9Hz)
实施例17
按与实施例10相同的方法，得到下列化合物。
〔4-〔3-(4-脒基苯氧基)丙基〕-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧代吡嗪-1-基〕乙酸，盐酸盐IR(KBr)cm-1：νC＝O1720，1685NMR(d6-DMSO)δ值：1.7-2.4(2H，m)，3.1-46(6H，m)，6.60(2H，s)，7.08(2H，d，J＝9Hz)，7.87(2H，d，J＝9Hz)，8.6-9.5(5H，m)
实施例18
α-〔4-〔4-(苄氧基羰基脒基苯氧基)丁基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-α-苯基乙酸二苯基甲酯
将1-〔4-(4-苄氧羰基脒基苯氧基)丁基〕-2，3-二氧代哌嗪0.2g溶解在N，N-二甲基甲酰胺5ml中，加入氢化钠(60％、油性)20mg，在50℃下搅拌30分钟。将该反应液冷却至室温后，加入α-溴苯基乙酸二苯基甲酯0.17g。在相同温度下搅拌2小时后，将反应液导入到乙酸乙酯20ml以及水20ml的混合液中。分离有机层，用水以及饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下馏去溶剂，将得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得到无色油状的α-〔4-〔4-(4-苄氧基羰基脒基苯氧基)丁基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-α-苯基乙酸二苯基甲酯0.29g。IR(KBr)cm-1：νC＝O1745，1675NMR(CDCl3)δ值：1.4-1.9(4H，m)，2.9-4.1(8H，m)，5.18(2H，s)，6.60(1H，s)，6.7-8.5(27H，m)
实施例19
α-〔4-〔4-(脒基苯氧基)丁基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-α-苯乙酸
将α-〔4-〔4-(4-苄氧基羰基脒基苯氧基)丁基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-α-苯基乙酸二苯基甲酯0.25g、5％钯-碳0.13g、1N的盐酸0.34ml以及N，N-二甲基甲酰胺5ml的混合物在常温、常压下进行加氢反应3小时。然后，滤去钯-碳，将滤液在减压下浓缩。在得到的残留物中加入乙酸乙酯2ml、水5ml以及碳酸氢钠30mg，溶解。分离水层，用反向硅胶柱色谱法(洗脱液；50％乙腈水溶液)精制，得到无色结晶的α-〔4-〔4-(4-脒基苯氧基)丁基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-α-苯乙酸0.10g。IR(KBr)cm-1：νC＝O1665NMR(d1-TFA)δ值：1.8-2.2(4H，m)，3.2-4.4(8H，m)，6.49(1H，s)，7.14(2H，d，J＝9Hz)，7.3-7.7(5H，m)，7.79(2H，d，J＝9Hz)
实施例20
按与实施例19相同的方法，得到下列化合物。
2-〔(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基〕-3-〔4-〔3-(4-脒基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕丙酸IR(KBr)cm-1：νC＝O1655NMR(d1-TFA)δ值：1.9-2.5(2H，m)，2.7-4.4(13H，m)，5.97(2H，s)，6.5-7.4(5H，m)，7.79(2H，d，J＝9Hz)
实施例21
3-〔4-〔3-(4-叔丁氧羰基脒基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸二苯基甲酯
将4-〔3-(4-叔丁氧羰基脒基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪2.5g溶解在N，N-二甲基甲酰胺7.5ml中，在该溶液中加入3-(3-吡啶基)丙烯酸二苯基甲酯6.1g以及1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯0.48ml。在室温下搅拌一夜后，减压下馏去溶剂。在得到的残留物中加入乙酸乙酯80ml以及水60ml，用2N的盐酸调整至PH7。分离有机层，用水以及饱和食盐水依次洗涤后，减压下馏去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得到无色油状的3-〔4-〔3-(4-叔丁氧羰基脒基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸二苯基甲酯2.34g。IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1675NMR(CDCl3)δ值：1.52(9H，s)，1.7-2.6(4H，m)，2.8-4.2(8H，m)，5.7-6.1(1H，m)，6.7-6.9(3H，m)，7.0-9.2(18H，m)
实施例22-51
按与实施例21相同的方法，得到表4、表5、表6以及表7所示的化合物。【表4】实施例No. R Y A R2a
22 Boc DPM
23 Boc DPM
26 Boc DPM
27 Boc DPM
28 Boc DPM
29 Boc DPM
30 Boc DPM【表5】实施例No.
R Y A R2a
31 Boc DPM
32 Boc DPM
33 Cbz DPM
34 Boc DPM
35 Boc DPM
36 Boc DPM
37 Boc DPM
38 Boc DPM
39 Boc DPM【表6】实施例No. R Y A R2a
40 Boc DPM
41 Boc DPM
42 Boc Et【表7】实施例No. R Y A R2a
43 Boc DPM
44 Boc DPM
45 Boc DPM
46 Boc DPM
47 Boc DPM
48 Boc DPM
49 Boc DPM
50 Boc DPM
51 Boc Et以下给出表4、表5、表6及表7所示化合物的物性。·No.22IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1675NMR(CDCl3)δ值：1.26(3H，d，J＝6.5Hz)，1.54(9H，s)，1.9-2.2(2H，m)，2.7-3.0(2H，m)，3.1-3.7(2H，m)，3.97(2H，t，J＝6Hz)，4.5-5.1(1H，m)，6.80(1H，s)，6.85(2H，d，J＝8.5Hz)，7.2-7.5(10H，m)，7.7-8.2(4H，m)·No.23IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1670NMR(CDCl3)δ值：1.55(9H，s)，1.8-2.2(2H，m)，2.9-3.7(8H，m)，3.8-4.1(2H，m)，6.0-6.4(1H，m)，6.7-7.0(3H，m)，7.2-8.2(19H，m)·No.24IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1685NMR(CDCl3)δ值：1.55(9H，s)，1.9-2.2(2H，m)，2.8-3.7(8H，m)，3.98(2H，t，J＝6Hz)，6.1-6.5(1H，m)，6.7-7.0(3H，m)，7.2-7.4(13H，m)，7.6-8.1(4H，m)·No.25IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1685NMR(CDCl3)δ值：1.55(9H，s)，1.8-2.2(2H，m)，3.0-4.4(10H，m)，4.9-5.3(1H，m)，6.6-7.0(4H，m)，7.0-9.0(24H，m)·No.26IR(KBr)cm-1：νC＝O1740，1675，1660NMR(CDCl3)δ值：1.53(9H，s)，1.7-2.6(4H，m)，2.7-4.2(11H，m)，4.2-4.9(2H，m)，5.7-6.2(1H，m)，6.84(1H，s)，6.85(2H，d，J＝8Hz)，7.0-8.8(19H，m)·No.27IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1675NMR(CDCl3)δ值：1.55(9H，s)，1.8-2.2(2H，m)，2.8-3.7(8H，m)，3.79(3H，s)，3.96(2H，t，J＝6Hz)，6.10(1H，m)，6.7-6.9(5H，m)，7.1-8.2(14H，m)·No.28IR(KBr)cm-1：νC＝O1740，1675NMR(d6-DMSO)δ值：1.46(9H，s)，1.7-2.1(2H，m)，3.2-3.8(8H，m)，3.8-4.3(2H，m)，5.8-6.2(1H，m)，6.7-8.4(19H，m)，9.0(2H，bs)·No.29IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1675NMR(CDCl3)δ值：1.52(9H，s)，1.7-2.3(2H，m)，2.8-4.2(10H，m)，5.8-6.2(3H，m)，6.6-7.0(6H，m)，7.1-8.3(14H，m)·No.30IR(neat)cm-1：νC＝O1735，1685，1675NMR(CDCl3)δ值：1.55(9H，s)，1.8-2.2(2H，m)，2.8-3.8(10H，m)，3.8-4.2(2H，m)，6.0-6.3(1H，m)，6.7-8.1(17H，m)，13.5(2H，bs)·No.31IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1675NMR(CDCl3)δ值：1.55(9H，s)，1.8-2.2(2H，m)，3.1-4.2(10H，m)，5.4-5.8(1H，m)，6.6-9.0(20H，m)·No.32IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1675NMR(CDCl3)δ值：1.55(9H，s)，1.8-2.3(2H，m)，2.9-4.1(13H，m)，6.0-6.3(1H，m)，6.7-7.7(17H，m)，7.8-8.8(4H，m)·No.33IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1670NMR(CDCl3)δ值：1.6-1.9(4H，m)，3.1-3.7(8H，m)，4.0-4.2(2H，m)，5.21(2H，s)，5.7-6.2(1H，m)，6.8-8.1(22H，m)，8.5-9.3(4H，m)·No.34IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1675NMR(d6-DMSO)δ值：1.45(9H，s)，1.7-2.2(2H，m)，3.1-4.2(10H，m)，5.6-6.1(1H，m)，6.8-8.7(19H，m)，9.00(2H，brs)·No.35IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1675NMR(d6-DMSO)δ值：1.45(9H，s)，1.7-2.3(2H，m)，2.8-4.3(10H，m)，5.8-6.2(1H，m)，6.78(1H，s)，6.96(2H，d，J＝9Hz)，7.2-8.3(15H，m)，8.3-8.6(1H，m)，8.8-9.1(2H，m)·No.36IR(KBr)cm-1：νC＝O1740，1675NMR(CDCl3)δ值：0.6-2.2(20H，m)，2.6-3.7(8H，m)，3.94.2(2H，m)，4.3-4.8(1H，m)，6.6-7.0(3H，m)，7.33(10H，s)，7.88(2H，d，J＝9Hz)，8.20(2H，brs)·No.37IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1675NMR(CDCl3)δ值：0.2-0.7(4H，m)，0.9-1.4(1H，m)，1.55(9H，s)，1.8-2.4(2H，m)，2.8-4.2(11H，m)，6.8-7.0(3H，m)，7.30(10H，s)，7.7-8.7(4H，m)·No.38IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1670NMR(CDCl3)δ值：1.54(9H，s)，1.7-2.2(2H，m)，2.8-4.1(10H，m)，6.2-6.5(1H，m)，6.83(1H，s)，7.1-8.1(23H，m)·No.39IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1675NMR(CDCl3)δ值：1.54(9H，s)，1.7-2.2(2H，m)，2.8-4.1(10H，m)，6.6-8.3(24H，m)·No.40IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1675NMR(CDCl3)δ值：1.54(9H，s)，1.8-2.2(2H，m)，2.8-3.7(8H，m)，3.8-4.1(2H，m)，6.1-6.4(1H，m)，6.6-6.9(3H，m)，7.1-7.6(14H，m)，7.6-8.1(5H，m)·No.41IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1675NMR(CDCl3)δ值：1.54(9H，s)，1.8-2.3(2H，m)，2.8-4.1(10H，m)，4.2-4.6(1H，m)，6.7-7.4(18H，m)，7.5-8.7(4H，m)·No.42IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1685NMR(CDCl3)δ值：1.23(3H，t，J＝7Hz)，1.55(9H，s)，1.8-2.3(2H，m)，3.0-4.5(12H，m)，5.8-6.2(1H，m)，6.86(2H，d，J＝9Hz)，7.2-8.3(6H，m)，8.5-8.7(2H，m)·No.43IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1675NMR(CDCl3)δ值：1.54(9H，s)，17-2.3(2H，m)，2.9-4.2(10H，m)，5.8-6.3(1H，m)，6.7-7.6(17H，m)，7.6-8.7(4H，m)·No.44IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1675NMR(CDCl3)δ值：1.54(9H，s)，1.8-2.3(2H，m)，2.8-4.2(10H，m)，5.9-6.3(1H，m)，6.6-7.4(16H，m)，7.6-8.5(4H，m)·No.45IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1675NMR(CDCl3)δ值：1.55(9H.s)，1.8-2.3(2H，m)，2.43(3H，s)，2.8-4.2(10H，m)，5.9-6.2(1H，m)，6.6-8.2(19H，m)，8.3-8.6(1H，m)·No.46IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1675NMR(CDCl3)δ值：1.54(9H，s)，1.8-2.3(2H，m)，2.8-4.2(13H，m)，5.8-6.2(1H，m)，6.6-7.0(3H，m)，7.0-8.7(18H，m)·No.47IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1675·No.48IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1675NMR(CDCl3)δ值：1.55(9H，s)，1.8-2.4(5H，m)，2.8-4.2(10H，m)，6.0-6.2(1H，m)，6.7-7.4(17H，m)，7.6-8.2(4H，m)·No.49IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1675NMR(CDCl3)δ值：1.53(9H，s)，1.7-24(5H，m)，2.7-4.1(10H，m)，5.9-6.3(1H，m)，6.6-7.6(17H，m)，7.6-8.8(4H，m)·No.50IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1675NMR(CDCl3)δ值：1.55(9H，s)，1.8-2.4(2H，m)，2.8-4.1(13H，m)，5.6-5.9(1H，m)，6.7-8.7(20H，m)·No.51IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1685NMR(CDCl3)δ值：1.0-2.4(14H，m)，2.9-4.4(12H，m)，5.6-6.0(1H，m)，6.84(2H，d，J＝8.5Hz)，7.85(2H，d，J＝8.5Hz)，8.4-9.3(5H，m)
实施例52
3-〔4-〔3-(4-氰基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸乙酯
按与实施例21相同的方法，得到上述化合物。IR(KBr)cm-1：νCN2225，νC＝O1730，1665NMR(CDCl3)δ值：1.22(3H，t，J＝7Hz)，1.8-2.4(2H，m)，2.8-4.4(12H，m)，5.8-6.2(1H，m)，6.90(2H，d，J＝9Hz)，7.1-7.9(4H，m)，8.4-8.7(2H，m)
实施例53
3-〔4-〔3-(4-氰基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸
将3-〔4-〔3-(4-氰基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸乙酯7.0g溶解在6N的盐酸70ml中，在50℃下搅拌1.5小时后，冷却至室温。将该反应液用15％的氢氧化钠水溶液调整为PH4.0，过滤析出的结晶，得到无色的3-〔4-〔3-(4-氰基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸4.6g。IR(KBr)cm-1：νCN2225，νC＝O1670NMR(d6-DMSO)δ值：1.7-2.3(2H，m)，2.9-3.8(8H，m)，3.9-4.9(3H，m)，5.6-6.1(1H，m)，7.05(2H，d，J＝9Hz)，7.3-7.6(1H，m)，7.6-8.0(3H，m)，8.4-8.7(2H，m)
实施例54
(-)-3-〔4-〔3-(4-氰基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸的(R)-(+)-1-苯乙基胺盐
将3-〔4-〔3-(4-氰基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸5.0g在甲醇15ml中混悬，加入(R)-(+)-1-苯乙基胺1.43g以及乙腈150ml，成为均匀溶液。在室温下放置一夜后，过滤析出的结晶，得到(-)-3-〔4-〔3-(4-氰基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸的(R)-(+)-1-苯乙基胺盐的粗结晶3.3g。将该粗结晶用甲醇∶乙腈＝10∶1的混合液重结晶2次，得到熔点为156.5-159.5℃的无色针状结晶1.14g。IR(KBr)cm-1：νCN2220，νC＝O1685，1660NMR(d6-DMSO)δ值：1.39(3H，t，J＝7Hz)，1.8-2.2(2H，m)，2.6-3.0(2H，m)，3.3-3.8(6H，m)，3.9-4.4(3H，m)，5.30(3H，brs)，5.7-6.0(1H，m)，6.9-7.9(11H，m)，8.3-8.7(2H，m)
实施例55
(-)-3-〔4-〔3-(4-氰基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸
将(-)-3-〔4-〔3-(4-氰基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸的(R)-(+)-1-苯乙基胺盐1.0g溶解在水10ml中，在室温下滴加1N的盐酸1.84ml。在相同的温度下搅拌30分钟后，过滤析出的结晶，得到熔点为199-200℃的无色结晶的(-)-3-〔4-〔3-(4-氰基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸0.75g。IR(KBr)cm-1：νCN2225，νC＝O1670
实施例56
(-)-3-〔4-〔3-(4-氰基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸乙酯
在乙醇14ml中，将(-)-3-〔4-〔3-(4-氰基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸0.70g混悬，冰浴下，加入氯化亚硫酰0.15ml后，加热回流1小时。反应结束后，减压馏去溶剂，在得到的残留物中加入乙酸乙酯10ml以及水10ml，用饱和碳酸氢钠水溶液调整至PH7.5。分离有机层，再将水层用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂，得到熔点为110.5-112℃的无色结晶的(-)-3-〔4-〔3-(4-氰基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸乙酯0.5g。IR(KBr)cm-1：νCN2220，νC＝O1730，1665
实施例57
(-)-3-〔4-〔3-(4-脒基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸
将(-)-3-〔4-〔3-(4-氰基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸乙酯0.45g在9ml的乙醇中混悬，冰浴下，导入到氯化氢气体至饱和。将该溶液在室温下放置-夜后，减压下馏去溶剂。在得到的残留物中加入乙醇9ml以及3N的氨/乙醇溶液1.2ml，加热回流3小时后，减压下馏去溶剂。在得到的残留物中加入6N的盐酸4.5ml，在70℃下搅拌1小时。将反应液冷却至室温，用碳酸氢钠调整PH为4.5。将该溶液用反相硅胶柱色谱法(洗脱液；20％乙腈水溶液)精制，得到熔点为246-248℃(分解)的无色结晶的(-)-3-〔4-〔3-(4-脒基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸0.23g。IR(KBr)cm-1：νC＝O1665：[α]d＝-91.7(C＝1.0，H2O)
实施例58
3-〔4-〔3-(4-脒基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸
将3-〔4-〔3-(4-叔丁氧羰基脒基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸二苯基甲酯2.3g、苯甲醚18.5ml以及三氟乙酸37ml的混合物在室温下搅拌3小时。减压下馏去溶剂。将得到的残留物悬浮于乙酸乙酯15ml和水13ml中，向其中加入碳酸氢钾0.55g，室温搅拌30分钟。分离水层，用饱和碳酸氢钠调整PH为3.5后，减压浓缩至约10ml。将该浓缩液用反相硅胶柱色谱法(洗脱液；25％乙腈水溶液)精制，得到无色结晶的3-〔4-〔3-(4-脒基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸0.82g。IR(KBr)cm-1：νC＝O1670NMR(d1-TFA)δ值：2.0-2.5(2H，m)，3.5-4.5(10H，m)，5.7-6.1(1H，m)，7.17(2H，d，J＝9Hz)，7.85(2H，d，J＝9Hz)，8.23(1H，t，J＝7Hz)，8.8-9.1(2H，m)，9.23(1H，s)
实施例59-87
按与实施例58相同的方法，得到表8、表9、表10以及表11所示的化合物。【表8】实施例No. Y A
59
60
61
62
63
64
65
66
67 【表9】实施例No. Y A
68
69
70
71
72
73
74
75
76*
*：使用6N盐酸代替三氟乙酸【表10】实施例No. Y A
77
78
79
80
81
82
83
84
85 【表11】实施例No. Y A
86
87 以下给出表8、表9、表10及表11所示化合物的物性。·No.59IR(KBr)cm-1：νC＝O1680NMR(d1-TFA)：1.47(3H，d，J＝7Hz)，2.1-2.5(2H，m)，2.8-3.1(2H，m)，3.7-4.1(6H，m)，4.1-4.4(2H，m)，4.7-5.3(1H，m)，7.13(2H，d，J＝9Hz)，7.80(2H，d，J＝9Hz)·No.60IR(KBr)cm-1：νC＝O1665NMR(d1-TFA)：2.1-2.4(2H，m)，3.36(2H，d，J＝8Hz)，3.7-4.4(8H，m)，6.29(1H，t，J＝8Hz)，7.12(2H，d，J＝8Hz)，7.48(5H，s)，7.83(2H，d，J＝8Hz)·No.61IR(KBr)cm-1：νC＝O1670NMR(d1-TFA)：2.0-2.6(2H，m)，3.38(2H，d，J＝7.5Hz)，3.7-4.0(6H，m)，4.1-4.4(2H，m)，6.43(1H，t，J＝7.5Hz)，7.0-7.3(4H，m)，7.4-7.5(1H，m)，7.80(2H，d，J＝8Hz)·No.62IR(KBr)cm-1：νC＝O1665NMR(d1-TFA)：2.0-2.7(2H，m)，3.2-4.7(10H，m)，5.0-5.3(1H，m)，7.12(2H，d，J＝9Hz)，7.80(2H，d，J＝9Hz)
83·No.63IR(KBr)cm-1：νC＝O1675NMR(d1-TFA)：2.0-2.6(2H，m)，2.9-4.4(13H，m)，4.7-4.9(2H，m)，5.9-6.3(1H，m)，7.0-7.6(7H，m)，7.80(2H，d，J＝9Hz)·No.64IR(KBr)cm-1：νC＝O1665NMR(d6-DMSO)：1.8-2.3(2H，m)，2.4-4.5(13H，m)，5.7-6.2(8H，m)，8.5-10.8(4H，m)·No.65IR(KBr)cm-1：νC＝O1685NMR(d1-TFA)：2.0-2.5(2H，m)，3.2-4.5(10H，m)，6.0-6.5(1H，m)，7.0-8.0(8H，m)·No.66IR(KBr)cm-1：νC＝O1665NMR(d6-DMSO)：2.0-2.6(2H，m)，3.1-4.5(10，m)，5.9-6.4(3H，m)，6.8-7.3(5H，m)，7.8(2H，d，J＝9Hz)·No.67IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1685，1675NMR(d6-DMSO+d1-TFA)：1.7-2.3(2H，m)，2.8-4.3(10H，m)，5.8-6.1(1H，m)6.3-6.6(2H，m)，6.9-8.0(5H，m)·No.68IR(KBr)cm-1：νC＝O1670NMR(d1-TFA)δ值：2.2-2.5(2H，m)，3.2-4.5(10H，m)，6.1-6.4(1H，m)，6.9-8.0(8H，m)·No.69IR(KBr)cm-1：νC＝O1670NMR(d1-TFA)δ值：2.1-2.5(2H，m)，3.2-4.4(10H，m)，6.1-6.4(1H，m)，7.0-8.0(7H，m)·No.70IR(KBr)cm-1：νC＝O1670NMR(d1-TFA)δ值：1.9-2.6(2H，m)，3.08(3H，s)，3.3-4.5(10H，m)，5.9-6.3(1H，m)，7.13(2H，d，J＝8Hz)，7.6-8.2(3H，m)，8.4-9.0(2H，m)·No.71
84IR(KBr)cm-1：νC＝O1670NMR(d1-TFA)δ值：1.9-2.7(2H，m)，3.09(3H，s)，3.3-4.5(10H，m)，5.9-6.4(1H，m)，7.12(2H，d，J＝8Hz)，7.5-8.2(4H，m)，8.5-9.0(2H，m)·No.72IR(KBr)cm-1：νC＝O1670NMR(d1-TFA)δ值：2.0-2.6(2H，m)，3.2-4.6(10H，m)，6.0-6.4(1H，m)，6.8-8.0(8H，m)·No.73IR(KBr)cm-1：νC＝O1670NMR(d1-TFA)δ值：2.0-2.7(5H，m)，3.0-4.4(10H，m)，5.9-6.6(1H，m)，6.9-7.6(6H，m)，7.79(2H，d，J＝9Hz)·No.74IR(KBr)cm-1：νC＝O1665·No.75IR(KBr)cm-1：νC＝O1670NMR(d1-TFA)δ值：2.0-2.5(2H，m)，3.2-4.6(13H，m)，6.0-6.4(1H，m)，7.0-8.0(8H，m)·No.76IR(KBr)cm-1：νC＝O1665NMR(D2O)δ值：1.9-2.5(2H，m)，3.08(2H，d，J＝8Hz)，3.3-4.5(8H，m)，5.93(1H，t，J＝8Hz)，7.05(2H，d，J＝9Hz)，7.76(2H，d，J＝9Hz)，8.92(2H，s)，9.19(1H，s)·No.77IR(KBr)cm-1：νC＝O1670NMR(d1-TFA)δ值：2.0-2.5(2H，m)，3.3-4.5(10H，m)，6.0-6.4(1H，m)，6.7-8.0(7H，m)·No.78IR(KBr)cm-1：νC＝O1685NMR(d1-TFA)δ值：2.0-2.5(2H，m)，3.0-4.6(13H，m)，5.9-6.5(1H，m)，6.8-8.2(8H，m)·No.79IR(KBr)cm-1：νC＝O1685，1670NMR(d1-TFA)δ值：1.8-2.3(4H，m)，3.5-4.5(10H，m)，5.8-6.2(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.83(2H，d，J＝8.5Hz)，8.2-8.5(1H，m)，8.8-9.3(3H，m)
85·No.80IR(KBr)cm-1：νC＝O1670NMR(d1-TFA)δ值：2.0-2.6(2H，m)，3.5-4.5(10H，m)，5.8-6.2(1H，m)，7.17(2H，d，J＝9Hz)，7.83(2H，d，J＝9Hz)，8.33(2H，d，J＝7Hz)，8.95(2H，d，J＝7Hz)·No.81IR(KBr)cm-1：νC＝O1675NMR(d1-TFA)δ值：1.9-2.5(2H，m)，3.4-4.5(10H，m)，5.7-6.6(1H，m)，6.9-9.0(6H，m)·No.82IR(KBr)cm-1：νC＝O1665NMR(d1-TFA)δ值：0.8-2.0(9H，m)，2.1-2.5(2H，m)，2.9(2H，d，J＝8Hz)，3.7-4.6(8H，m)，4.7-5.2(1H，m)，7.16(2H，d，J＝9Hz)，7.83(2H，d，J＝9Hz)·No.83IR(KBr)cm-1：νC＝O1665NMR(d1-TFA)δ值：0.3-1.4(5H，m)，2.1-2.5(2H，m)，2.9-3.2(2H，m)，3.7-4.5(9H，m)，7.14(2H，d，J＝9Hz)，7.81(2H，d，J＝9Hz)·No.84IR(KBr)cm-1：νC＝O1665NMR(d1-TFA)δ值：2.1-2.5(2H，m)，3.3-4.5(10H，m)，6.2-6.6(1H，m)，6.9-7.4(3H，m)，7.5-8.3(8H，m)·No.85IR(KBr)cm-1：νC＝O1665NMR(d1-TFA)δ值：2.0-2.5(2H，m)，3.1-4.5(10H，m)，6.8-7.2(3H，m)，7.3-8.5(9H，m)·No.86IR(KBr)cm-1：νC＝O1665NMR(d1-TFA)δ值：2.0-2.6(2H，m)，3.3-4.4(10H，m)，6.2-6.7(1H，m)，6.9-8.2(9H，m)·No.87IR(KBr)cm-1：νC＝O1670NMR(d1-TFA)δ值：1.9-2.5(2H，m)，3.4-4.7(11H，m)，7.12(2H，d，J＝9Hz)，7.43(5H，s)，7.80(2H，d，J＝9Hz)
实施例88
3-〔4-〔3-(4-脒基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸乙酯。盐酸盐
将3-〔4-〔3-(4-叔丁氧羰基脒基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸乙酯0.45g溶解在乙酸乙酯2ml中，加入2.4N盐酸/二恶烷溶液4ml，室温下搅拌12小时。反应结束后，减压下馏去溶剂，将得到的残留物用反相硅胶柱色谱法(洗脱液；15％乙腈水溶液)精制，得到白色固体的3-〔4-〔3-(4-脒基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸乙酯。盐酸盐0.20g。IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1670NMR(D2O)δ值：1.29(3H，t，J＝7Hz)，2.0-2.5(2H，m)，3.2-4.5(12H，m)，5.9-6.3(1H，m)，7.12(2H，d，J＝9Hz)，7.6-8.3(4H，m)，8.6-8.8(2H，m)
实施例89
3-〔4-〔2-(4-叔丁氧羰基脒基苯甲酰基)氨基乙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸二苯基甲酯
在4-叔丁氧羰基脒基苯甲酸0.19g、N-羟基琥铂酰亚胺0.09g以及N，N-二甲基甲酰胺1ml的混合物中加入N，N-二环己基碳化二亚胺0.17g，室温搅拌3小时。在反应混合物中加入含有3-〔4-(2-氨基乙基)-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸二苯基甲酯0.2g的二氯甲烷溶液2ml。在室温下搅拌6小时后，加入乙酸乙酯30ml以及水20ml。分离有机层，用水以及饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下馏去溶剂，将得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到淡黄色油状的3-〔4-〔2-(4-叔丁氧羰基脒基苯甲酰基)氨基乙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸二苯基甲酯0.16g。IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1670NMR(CDCl3)δ值：1.56(9H，s)，3.1-3.9(10H，m)，5.6-6.0(1H，m)，6.79(1H，s)，7.0-8.8(21H，m)实施例90-96按与实施例89相同的方法，得到表12中所示的化合物。【表12】实施例No. Y A R2a
90 DPM
91 -CH2CH2- DPM
92 -CH2CH2- DPM
93 DPM
94 DPM
95 -CH2- t-Bu
96 -CH2- DPM
以下给出表12所示化合物的物性。·No.90IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1670NMR(d6-DMSO)δ值：1.3-2.1(11H，m)，3.0-4.2(10H，m)，5.8-6.2(1H，m)，6.82(1H，s)，7.2-9.3(21H，m)·No.91IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1670NMR(CDCl3)δ值：1.54(9H，s)，2.6-3.0(2H，m)，3.2-3.8(10H，m)，6.85(1H，s)，7.30(10H，s)，7.6-8.4(7H，m)
86
·No.92
IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1665
NMR(d6-DMSO)δ值：1.4-2.1(11H，m)，2.6-4.2(12H，m)，6.8-7.0(1H，m)，7.2-8.4
(17H，m)
·No.93
IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1670
NMR(CDCl3)δ值：1.55(9H，s)，2.7-4.2(13H，m)，5.7-6.1(2H，m)，6.4-8.3(20H，m)
·No.94
IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1670
NMR(CDCl3)δ值：1.5-2.1(1H，m)，2.6-3.6(13H，m)，5.8-5.9(2H，m)，6.5-8.7(21H，m)
·No.95
IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1670
NMR(CDCl3)δ值：1.44(9H，s)，1.55(9H，s)，3.5-3.9(8H，m)，4.09(2H，s)，7.7-8.5(7H，m)
·No.96
IR(KBr)cm-1：νC＝O1760，1675
NMR(CDCl3)δ值：1.4-2.1(11H，m)，3.2-3.8(8H，m)，4.33(2H，s)，6.90(1H，s)，7.3-8.1
(17H，m)
实施例97
3-〔4-〔2-(4-脒基苯甲酰基)氨基乙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸
在3-〔4-〔2-(4-叔丁氧羰基脒基苯甲酰基)胺乙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸二苯基甲酯0.1g以及苯甲醚1ml的混合物中加入三氟乙酸2ml，在室温下搅拌3小时。然后在减压下馏去溶剂，在得到的残留物中加入乙酸乙酯2ml、水1ml以及乙腈1ml。在该混合液中加入碳酸氢钠0.023g，在室温下搅拌10分钟后，分离水层，减压下浓缩至约0.5ml。将得到的浓缩液用反相硅胶柱色谱法(洗脱液；10％乙腈水溶液)精制，得到无色结晶的3-〔4-〔2-(4-脒基苯甲酰基)氨基乙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸0.02g。IR(KBr)cm-1：νC＝O1665NMR(d1-TFA)δ值：3.5-4.4(10H，m)，5.7-6.2(1H，m)，7.9-8.6(5H，m)，8.8-9.1(2H，m)，9.23(1H，s)
实施例98-104
按与实施例97相同的方法，得到如表13所示的化合物。【表13】实施例No. Y A 盐
98 —
99 -CH2CH2- HCl+
100 -CH2CH2- —
101 —
102 —
103 -CH2- HCl+
104 -CH2- HCl+
*盐酸盐是将用反相柱精制得到的产物用6N盐酸处理得到的。以下给出表13所示化合物的物性。·No.98IR(KBr)cm-1：νC＝O1670NMR(d1-TFA)δ值：1.9-2.5(2H，m)，3.4-4.4(10H，m)，5.7-6.2(1H，m)，7.8-9.4(8H，m)·No.99IR(KBr)cm-1：νC＝O1705，1665NMR(d6-DMSO)δ值：2.2-2.7(2H，m)，3.0-3.8(10H，m)，7.7-8.1(4H，m)，8.4-9.8(6H，m)·No.100IR(KBr)cm-1：νC＝O1700，1675，NMR(d1-TFA)δ值：1.9-2.4(2H，m)，3.00(2H，t，J＝6Hz)，3.5-4.3(10H，m)，7.9-8.3(4H，m)·No.101IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1670NMR(d1-TFA)δ值：2.7-4.3(13H，m)，5.7-6.1(2H，m)，6.5-6.9(3H，m)，7.7-8.1(4H，m)·No.102IR(KBr)cm-1：νC＝O1665NMR(d1-TFA)δ值：2.0-2.4(2H，m)，3.0-4.8(13H，m)，5.98(2H，s)，6.83(3H，s)，7.96(2H，d，J＝8.5Hz)，8.12(2H，d，J＝8.5Hz)·No.103IR(KBr)cm-1：νC＝O1775，1670NMR(d1-TFA)δ值：3.7-4.3(8H，m)，4.54(2H，s)，7.9-8.2(4H，m)·No.104IR(KBr)cm-1：νC＝O1685，1655NMR(d6-DMSO)δ值：1.6-2.2(2H，m)，3.3-4.2(10H，m)，7.8-9.5(10H，m)
实施例105
〔4-〔3-(4-脒基苯磺酰氨基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸
(1)在〔4-〔3-(4-氰基苯磺酰氨基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸二苯基甲酯0.48g、三乙胺2.4ml以及吡啶4.8ml的混合液中，在室温下导入到饱和硫化氢气体。在相同温度下搅拌5小时后，将反应液导入到乙酸乙酯30ml以及水30ml的混合液中，用6N的盐酸调整至PH4。分离有机层，将水层用乙酸乙酯10ml萃取。合并有机层，用水以及饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得到黄色结晶的〔4-〔3-(4-硫代氨基甲酰基苯磺酰氨基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸二苯基甲酯0.40g。IR(KBr)cm-1：νC＝O1745，1675NMR(d6-DMSO)δ值：1.4-2.1(2H，m)，2.4-3.0(2H，m)，3.1-3.8(6H，m)，4.40(2H，s)，6.86(1H，s)，7.1-8.5(15H，m)，9.5-10.3(2H，m)
(2)将〔4-〔3-(4-硫代氨基甲酰基苯磺酰氨基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸二苯基甲酯0.30g、碘甲烷0.6ml以及丙酮3ml的混合物回流30分钟后，减压下馏去溶剂。在得到的残留物中加入甲醇3ml以及乙酸铵0.08g，加热回流3小时。减压下馏去溶剂后，在得到的残留物中加入三氟乙酸1.2ml以及苯甲醚0.6ml，在室温下放置一夜。将反应混合物在减压下浓缩，在得到的残留物中加入乙酸乙酯5ml以及水5ml，用饱和碳酸氢钠水溶液调整至PH3。分离水层，浓缩至约5ml。将得到的浓缩液通过反相硅胶柱色谱法(洗脱液；25％乙腈水溶液)精制，得到无色结晶的〔4-〔3-(4-脒基苯磺酰氨基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸0.13g。IR(KBr)cm-1：νC＝O1685，1655NMR(D2O)δ值：1.6-2.1(2H，m)，3.02(2H，t，J＝6Hz)，33-3.9(6H，m)，4.02(2H，s)，8.04(4H，s)
实施例106
〔4-〔4-(4-苄氧基羰基脒基苯氨胺基)-4-氧代丁基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸叔丁酯
在含有0.18g4-(4-叔丁氧羰基甲基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-丁酸的四氢呋喃溶液9ml中，依次加入三乙胺0.16ml以及氯代三甲基硅烷0.15ml，在室温下搅拌30分钟。将反应液冷却至-10℃后，加入乙二酰氯0.10ml，在相同温度下搅拌30分钟。然后，加入4-苄氧基脒基苯胺0.15ml以及三乙胺0.80ml，在同样温度下搅拌10分钟，然后在0℃下搅拌1小时。反应结束后，过滤不溶物，将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得到黄色油状的〔4-〔4-(4-苄氧基羰基脒基苯氨基)-4-氧代丁基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸叔丁酯0.21g。IR(KBr)cm-1：νC＝O1735，1685NMR(CDCl3)δ值：1.44(9H，s)，1.8-2.7(4H，m)，2.8-3.8(6H，m)，4.05(2H，s)，5.19(2H，s)，6.8-7.1(1H，m)，7.2-7.9(11H，m)
实施例107
〔4-〔4-(4-脒基苯胺基)-4-氧代丁基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸
在含有0.28g〔4-〔4-(4-苄氧基羰基脒基苯氨基)-4-氧代丁基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸叔丁酯的二氯甲烷溶液2.8ml中，加入三氟乙酸1.4ml，室温下搅拌12小时后，减压下馏去溶剂。在得到的残留物中加入5％钯-碳0.08g以及N，N-二甲基甲酰胺5.6ml，在常温、常压下进行加氢反应3小时。反应结束后，滤去溶剂，将滤液在减压下浓缩。在得到的浓缩物中加入水5ml以及碳酸氢钠0.042g，使之成为均一溶液。将该溶液通过反相硅胶柱色谱法(洗脱液；10％乙腈水溶液)精制，得到无色结晶的〔4-〔4-(4-脒基苯胺基)-4-氧代丁基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕乙酸0.08g。IR(KBr)cm-1：νC＝O1675NMR(d1-TFA)δ值：1.9-3.1(4H，m)，3.3-4.6(8H，m)，7.5-8.8(4H，m)
实施例108
(-)-3-〔4-〔3-(4-脒基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸三水和物
将由实施例57得到的(-)-3-〔4-〔3-(4-脒基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸3.1g在20ml水中混悬后，加热溶解均匀。在室温下放置一夜后，过滤析出的结晶，用水3ml洗涤后，在室温下干燥，得到熔点为238-240℃(分解)的无色结晶的(-)-3-〔4-〔3-(4-脒基苯氧基)丙基〕-2，3-二氧代哌嗪-1-基〕-3-(吡啶-3-基)丙酸三水和物2.58g。IR(KBr)cm-1：νC＝O1655
[α]d-81.5(C＝1.4，H2O)
在产业上利用的可能性
本发明化合物具有抑制血小板凝集的作用，可以作为预防及治疗与血小板凝集有关的疾病的治疗剂。