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具有非典型抗精神病活性的式(I)化合物，其中各基团的含义如下所述，所述化合物具有非典型抗精神病药特征性的活性，且因此可用作药物，尤其用于治疗精神分裂症、偏执状态、躁狂抑郁状态、情感障碍、社交退化、人格退化和幻 觉。

1.  式(I)化合物

其中：
R是C₁-C₄二烷基胺，其中烷基可以相同或不同；任选在4位上被C₁-C₄烷基取代的1-哌嗪基，所述烷基任选被羟基取代；1-咪唑基，1-哌啶基，任选在4位上被C₁-C₄烷基取代；
R₁是H或卤素；
Y是CH₂、S；
两个X可以独立地为C或N；
A是具有5个或6个碳原子的芳环；
Q是S、CH＝、CH-烷基(C₁-C₄)；
和它们药学可接受的盐。

2.  根据权利要求1的化合物，其中，Y是CH₂。

3.  根据权利要求1的化合物，其中，Y是S。

4.  根据权利要求1的化合物，选自
11-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮杂；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯并[2，1-b]噻吩并[3，2-f][1，3]硫氮杂；
8-氯-11-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮杂；
3-甲基-11-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮杂。

5.  包含至少一种权利要求1-4任一项的化合物和药学可接受的载体和/或赋形剂混合的药物组合物。

6.  根据权利要求5的组合物，它包含用于治疗精神障碍的其它活性成分。

7.  根据权利要求5的组合物，其中，所述其它活性成分选自吩噻嗪类、噻吨类、苯丙甲酮类、二苯并氧氮杂类和萝芙木生物碱。

8.  权利要求1-4任一项的化合物作为药物的用途。

9.  权利要求1的化合物用于制备具有抗精神病活性的药物的用途。

10.  根据权利要求9的用途，其中，所述药物用于治疗精神病、精神病学和神经学障碍，尤其是与中脑边缘多巴胺能通路活性增加和/或与中间皮质多巴胺能机能衰退相关的障碍。

11.  根据权利要求10的用途，其中，所述疾病选自具有阳性和阴性症状的精神分裂症、伴随或导致精神病、偏执状态、躁狂抑郁状态的病症、情感障碍，和药物诱发的精神障碍(帕金森病中的精神病)。

12.  根据权利要求10的用途，其中，所述疾病选自痴呆中的行为障碍，老年人的焦虑表现，药物诱发的运动障碍(帕金森病中的运动障碍)，痛觉缺失和/或感觉缺失。

13.  根据权利要求9的用途，其中，所述药物普遍具有与5HT_2a受体相互作用的能力而对D₂受体具有低亲和力。

具有非典型抗精神病活性的化合物
本发明涉及具有非典型抗精神病活性的化合物。尤其是，本发明涉及用于制备治疗精神障碍例如精神分裂症的药物的化合物，该化合物的普遍特征是能够与5-羟色胺5HT_2a受体相互作用和对多巴胺D₂受体亲和力低。
本发明还涉及制备所述化合物的方法，涉及它们作为药物的用途，尤其是作为非典型抗精神病药的用途，和包含它们的药物组合物。
发明背景
在临床实践中，使用了许多具有抗精神病活性的化合物用于治疗精神障碍，包括精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障碍、与其它药理学治疗相关或不相关的急性和慢性精神病状态。这些药物的治疗效力与它们对多巴胺能D₂受体的拮抗活性有关。
这些产品分类为典型的或经典的抗精神病药，包括吩噻嗪类(氯丙嗪、pherphenazine、硫利达嗪等)、苯丙甲酮类(aloperidol)、噻吨类(三氟噻吨)和取代的苯甲酰胺类(舒必利、氨磺必利)。然而，一方面，阻断多巴胺D₂受体是形成这些产品的临床效力的原因，另一方面，它引起了严重的运动障碍(锥体外系综合征)和神经内分泌障碍(高泌乳素血症)的发生而限制了它们的使用。
由于这种不利作用发生的强度很大，用经典抗精神病药长期治疗的患者经常放弃该疗法。在过去的十年中，已经开始使用定义为非典型抗精神病药的产品，这些产品的效力伴随着上述副作用的较低发生率。
较好的耐受性不是由非典型抗精神病药的使用所提供的唯一优点。这些产品在对经典抗精神病药疗法难治患者的治疗中证明是有效的，也对精神分裂症的阴性症状显示有效，并且可以改善精神分裂症患者的认知功能。作为普遍特性，许多非典型抗精神病药对多巴胺D₂受体具有降低的亲和力，而与5-羟色胺5-HT_2a受体相互作用能力较大。对5-羟色胺能系统的活性不仅可有助于限制锥体束外型副作用，也可增强它们在阴性症状的治疗中的效力。
氯氮平是这类药物的典型。然而，该抗精神病药(它也对治疗精神分裂症阴性症状和对其它治疗不显疗效的精神分裂症患者有效)已经在许多患者中引起了恶液质或粒细胞缺乏，这就意味着用该抗精神病药治疗的患者必须进行严格的血液测试。氯氮平治疗的这种不利方面促使人们寻找在疗效上与氯氮平相当，而具有更安全的药理学性能的新的抗精神病药；相关内容参见WO 00/006579和WO 02/010175。
应用非典型抗精神病药(这些是经常用于长期治疗诸如精神分裂症的疾病的药物)的另一重要方面是减少获得治疗反应所需的剂量，从而抑制毒性和蓄积现象。
那么，另一个认识到的问题是寻找一类非典型抗精神病药，它没有副作用，或以显著降低的程度出现这些副作用，并且降低剂量也有效。
发明概要
现已发现本发明所述的化合物具有作为非典型抗精神病药的良好的药理学活性。因此，本发明的一个目的在于式(I)化合物

其中：
R是C₁-C₄二烷基胺，其中烷基可以相同或不同；任选在4位上被C₁-C₄烷基取代的1-哌嗪基，所述烷基任选被羟基取代；1-咪唑基，1-哌啶基，任选在4位上被C₁-C₄烷基取代；
R₁是H或卤素；
Y是CH₂、S；
两个X可以独立地为C或N；
A是具有5个或6个碳原子的芳环；
Q是S、CH＝、CH-烷基(C₁-C₄)；
和它们药学可接受的盐。
本发明的另一个目的是制备式(I)化合物的方法。
本发明的另一个目的在于包含至少一种式(I)化合物与药学可接受的载体和/或赋形剂混合的药物组合物。
本发明的另一个目的是所述化合物作为药物的用途，尤其是用于制备治疗精神病、精神病学和神经学障碍的药物，尤其是与中脑边缘(mesolimbic)多巴胺能通路活性增加和/或与中间皮质多巴胺能机能衰退相关的障碍，例如，精神分裂症阳性症状和阴性症状，伴随或导致精神病、偏执状态、躁狂抑郁状态的病症、情感障碍，或药物诱发的精神障碍(帕金森病中的精神病)。
所述式(I)化合物以非典型抗精神病活性为特征。
现在将借助于实施例详细描述本发明。
发明详述
卤素的含义为氟、氯或溴。
药学可接受的盐是那些不引起不希望的副作用或对式(I)化合物的治疗应用绝对无害的盐。
第一组优选的化合物是其中Y为CH₂的式(I)化合物。
第二组优选的化合物是其中Y为S的式(I)化合物。
本发明优选的化合物是：
11-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮杂(benzazepine)(ST2329)；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯并[2，1-b]噻吩并[3，2-f][1，3]硫氮杂(thiazepine)(ST2549)；
8-氯-11-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮杂(ST2776)；
3-甲基-11-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮杂(ST2810)。
所述化合物可以分别根据下列路线图1和2中所述的合成方法制备。
路线图1

R＝H、Cl
i：Br₂，铁锉屑，3.5小时，室温；
ii：NBS，AIBN，CCl₄，4小时，回流；
iii：2-乙酰吡咯，KOH，DMSO室温45分钟，然后2-溴苄基溴，室温30分钟；
iv：Pd₂(dba)₃，DPPF，t-BuONa，无水THF，100℃在密闭的试管中17小时；
v：1-甲基哌嗪，TMSO Tf，120℃4小时；
vi：N-甲基甲酰苯胺，POCl₃，室温12小时；
vii：肼，EtOH，回流2小时，然后t-BuOK，甲苯，12小时，回流。
路线图2

i：Cu(SCN)₂，无水MeOH，0℃，1.5小时；
ii：2-溴噻吩，MgI₂cat.，无水THF，25℃，2小时；
iii：18-C-6，t-BuOK，无水THF，25℃，2小时，然后BrCH₂COOEt，25℃，1小时；
iv：5％NaOH水溶液，EtOH/THF 1∶1，1小时；
v：P₂O₅，苯，回流，10分钟，然后SnCl₄(0℃)，回流，40分钟；
vi：1-甲基哌嗪，TMSO Tf，120℃3小时。
合成1a-c衍生物(路线图1)的描述
将对氯甲苯3进行芳环的溴化反应以获得衍生物4，其通过游离基溴化反应转变为相应的苄基溴5b。
将2-乙酰吡咯溶于苛性钾(KOH)和二甲亚砜(DMSO)，然后加入适当的苄基溴得到衍生物6a、b。在叔丁醇钠(t-BuONa)的存在下，用三(二亚苄基-丙酮)二钯(O)[Pd₂(dba)₃]和1，1′-双(二苯-膦基)二茂铁(DPPF)处理，使用钯催化反应，将化合物6a、b环化，得到环状酮衍生物7a、b。接着用三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(trimethylsilyltriflate)(TMSOTf)和1-甲基哌嗪处理后者以获得烯胺1a和1b。然后将1a衍生物在杂环系统的3位上甲酰化获得化合物8，将其还原，得到甲基衍生物1c。
合成衍生物2(路线图2)的描述
将新蒸馏的吡咯9与硫氰酸酮[Cu(SCN)₂](由硫酸铜和硫氰酸钠制备)反应以得到衍生物10，当它与Grignard盐反应时，得到硫醚11。随后，将硫醚11在吡咯氮上烷基化得到酯12，它通过碱水解转变为相应的酸13。根据Friede1-Craft条件，通过将酸14与五氧化二磷(P₂O₅)或与五氯化磷(PCl₅)和四氯化锡(SnCl₄)反应，完成噻吩β位的环化作用。最后，用TMSOTf处理环状衍生物14，然后用1-甲基哌嗪处理得到烯胺2。
对于本领域具有正常经验的任何技术人员来说，通过简单地选择适当的起始化合物和如果需要对上述反应进行任何适当的改变，上述合成路线图可以涵盖通式(I)所能想象的所有变型，这是很显而易见的。
本发明进一步的目的是包含至少一种式(I)化合物与至少一种药学可接受的赋形剂和/或稀释剂混合和任选与用于治疗精神障碍的其它活性成分混合的药物组合物。这些其它活性成分的实例是吩噻嗪类、噻吨类、苯丙甲酮类、二苯并氧氮杂类(dibenzoxazepines)、萝芙木生物碱类、和对于本领域技术人员已知的其它活性成分。
式(I)化合物可以制成固体、液体或半固体药物形式。液体制剂的实例是注射溶液或口服溶液、糖浆、酏剂、混悬剂和乳剂。固体剂型的实例是片剂、胶囊、微囊、粉剂和颗粒剂。
式(I)化合物都具有抗精神病活性。这使它们可以用于治疗神经精神病障碍(包括，但不限于，精神分裂症，伴随或引起精神病、偏执状态、躁狂抑郁状态的病症、情感障碍，药物诱发的精神障碍(帕金森病中的精神病))。而且，进一步的适应症可为痴呆中的行为障碍，老年人的焦虑表现，药物诱发的运动障碍(帕金森病中的运动障碍)，痛觉缺失和/或感觉缺失。
正如在试验部分中所证实的，式(I)化合物的“非典型”特性使得有效治疗上述疾病成为可能，同时最小化了由经典抗精神病药所致的副作用(锥体束外和神经内分泌障碍)。作为抗精神病药，这些产物在动物模型中的高度效力提示了获得治疗反应所需剂量的显著减少，从而可抑制毒性和蓄积现象。给患者施用的日剂量的减少在治疗慢性病例如精神分裂症中是特别有希望的，因为该疾病需要长期使用药物。
根据要治疗疾病的严重程度和其急性或慢性构成，式(I)化合物可以在0.01mg/kg到10mg/kg的剂量范围给药。然而，在医学监测下，与所指出的剂量范围相关的改变在特定情况下是可能的。
下列实施例进一步阐述了本发明。
实施例1(路线图1)
2-溴-4-氯甲苯(4)
通过滴液漏斗向包含对氯甲苯(10.00g，79.00mmol)和铁锉屑(4.41g，79.00mmol)的烧瓶中加入分子溴(5.06mL，98.73mmol)；搅拌反应3.5小时，然后过滤混合物，蒸馏纯化产物(2mmHg下沸点为80℃)。得到6.71g透明油状的溴衍生物(4)，产率为40％。
¹H NMR (CDCl₃) (read.)；
MS m/z 206 (100，M⁺+H)，169，125，99，89，73；
分析(C₇H₆BrCl)与预期结构一致。
2-溴-4-氯苄基溴(5b)
向溶于CCl₄的溴衍生物(6.71g，32.68mmol)(4)中加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS) (5.82g，32.68mmol)、α，α′-偶氮异丁腈(AIBN)(107.2mg，0.65mmol)，加热回流4小时之后，冷却反应混合物，在Gooch上过滤。用硫代硫酸钠水溶液洗涤滤液，然后用无水硫酸钠将有机相脱水，蒸发溶剂。通过快速色谱纯化反应粗产物，使用正己烷作洗脱剂。
如此获得6.00g无色油状的产物(5b)，产率为64％。
¹H NMR(CDCl₃)δ 7.58 (d，1H，J＝1.75Hz)，7.38 (d，1H，J＝8.51Hz)，7.28 (m，1H)，4.55(s，2H)；
MS m/z 284 (M⁺)，205 (100)，169，124，89；
分析(C₇H₅Br₂Cl)C、H、N与预期结构一致。
1-(2-溴苄基)-2-乙酰吡咯(6a)
在室温下搅拌2.5gKOH的20mL DMSO溶液30分钟。然后加入2-乙酰吡咯(1.2g，10.99mmol)，室温再搅拌所得混合物45分钟，然后一次性加入2-溴苄基溴(5a)(3.7g，14.8mmol)，在室温下再搅拌溶液30分钟。然后加入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取水相三次。用无水硫酸钠将合并的有机萃取物脱水，过滤，并变干。通过快速色谱(25％乙酸乙酯的正己烷溶液)纯化反应混合物粗品，得到具有定量产率的白色固体目标产物(6a)。
¹H NMR (CDCl₃)δ 7.55-7.51 (d，1H，J＝7.4Hz)，7.14-7.02(m，3H)，6.85 (m，1H)，6.53 (m，1H)，6.20 (m，1H)，5.63 (s，2H)，2.40 (s，3H)；
MS m/z 278 (M⁺)，262，236，198 (100)，183，156，89；
分析(C₁₃H₁₂BrNO)C、H、N与预期结构一致。
熔点80-81℃。
1-(2-溴-4-氯苄基)-2-乙酰吡咯(6b)
室温搅拌608.2 mg KOH的6mL DMSO溶液30分钟。然后加入2-乙酰吡咯(295.7mg，2.71mmol)，室温下将所得混合物再搅拌45分钟，然后加入2-溴-4-氯苄基溴(5b)(1.00g，3.52mmol)，在室温下再搅拌该溶液30分钟。然后加入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取水相三次。用无水硫酸钠将合并的有机萃取物脱水，过滤，并变干。通过快速色谱(25％乙酸乙酯的正己烷溶液)纯化反应粗产物得到具有定量产率的白色固体目标产物(6b)。
¹H NMR(CDCl₃)δ 7.55 (d，1H，J＝1.82Hz)，7.12 (dd，1H，J＝8.65，1.75)，7.03 (m，1H)，6.87 (m，1H)，6.43 (m，1H)，6.22(m，1H)，5.57 (s，2H)，2.40 (s，3H)；
ES/MS m/z 313 (M⁺+H)，270，232 (100)，205，154，124；
分析(C₁₄H₁₁ClBrNO)C、H、N与预期结构一致。
熔点76-77℃。
11-氧代-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-b][2]苯并氮杂(7a)
向Pd₂(dba)₃ (49.4 mg，0.054mmol)和DPPF(36.036mg，0.065mmol)的10mL无水四氢呋喃溶液中加入叔丁醇钠(152mg，1.582mmol)和1-(2-溴苄基)-2-乙酰吡咯(6a)(200mg，0.719mmol)。将反应混合物置于密闭试管中，在氩气环境中，在100℃下剧烈振荡过夜。然后用乙醚稀释混合物，并用0.5M柠檬酸溶液处理。用乙醚萃取水相三次。用无水硫酸钠将合并的有机萃取物脱水，过滤，并变干。通过快速色谱(25％乙酸乙酯的正己烷溶液)纯化反应粗产物得到产率为65％的褐色固体目标产物(7a)。
¹H NMR (CDCl₃)δ 7.31-7.17 (m，4H)，7.09 (m，1H)，6.89 (m，1H)，6.15 (m，1H)，5.22 (s，2H)，4.06 (s，2H)；
MS m/z 197 (100，M⁺)，168，104，78；
分析(C₁₃H₁₁NO)C、H、N与预期结构一致。
8-氯-11-氧代-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-b][21-苯并氮杂(7b)
向Pd₂(dba)₃ (65.99mg，0.072mmol)和DPPF(30.40mg，0.054mmol)的20mL无水四氢呋喃溶液中加入叔丁醇钠(203.19mg，2.11mmol)和1-(2-溴-4-氯苄基)-2-乙酰吡咯(6b)(300.0mg，0.961mmol)。将反应混合物置于密闭试管中，在氩气环境中，在100℃下剧烈振荡过夜。然后用乙醚稀释混合物，并用0.5M柠檬酸溶液处理。用乙醚萃取水相三次。用无水硫酸钠将合并的有机萃取物脱水，过滤，并变干。通过快速色谱(25％乙酸乙酯的正己烷溶液)纯化反应粗产物得到产率为30％的白色固体目标产物(7b)。
¹H NMR (CDCl₃)δ 7.26 (m，3H)，7.10 (m，1H)，6.91 (m，1H)，6.14 (m，1H)，5.19 (s，2H)，4.02 (s，2H)；
ES/MS m/z 484 (100，2M⁺+Na)，462 (2M⁺+H)，254 (M⁺+Na)，232(M⁺+H)，198；
分析(C₁₃H₁₀ClNO)C、H、N与预期结构一致。
熔点189-191℃。
11-(4-甲基哌嗪-1-基)-5 H-吡咯并[2，1-b][2]苯并氮杂(1a)ST2329
在0℃下向(7a) (0.50g，2.538mmo1)的1.266mL N-甲基哌嗪(1.144g，11.421mmol)溶液中缓慢加入1.263mL三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1.551g，6.979mmol)。将反应混合物置于氩气环境中在120℃下放置4小时，然后室温过夜，然后加入水，用二氯甲烷萃取该混合物。用无水硫酸钠将合并的有机萃取物脱水，过滤，并变干。通过氧化铝(allmuina)色谱(25％四氢呋喃的正己烷溶液)纯化反应粗产物，得到产率为60％的澄清固体目标产物。
¹H NMR (CDCl₃)δ 7.21-7.06 (m，4H)，6.68 (m，1H)，6.26 (m，1H)，6.14 (m，1H)，5.91 (s，1H)，4.83 (s，2H)，3.17-3.12 (m，4H)，2.59-2.47 (m，4H)，2.36 (s，3H)；
MS m/z 279 (M⁺)，256，209 (100)，180，168，152；
分析(C₁₈H₂₁N₃)C、H、N与预期结构一致。
熔点137-138℃。
8-氯-11-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[2，1-b][2]苯并氮杂(1b) ST 2776
在0℃下向(7b)(0.045g，0.194mmol)的100μL N-甲基哌嗪(87.45mg，0.873mmol)溶液中缓慢加入96.54μL三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(118.55mg，0.533mmol)。将反应混合物置于氩气环境中在120℃下放置4小时，然后室温过夜。然后加入水，用二氯甲烷萃取该混合物。用无水硫酸钠将合并的有机萃取物脱水，过滤，并变干。通过氧化铝色谱(25％四氢呋喃的正己烷溶液)纯化反应粗产物得到产率为50％的澄清固体目标产物。
¹H NMR (CDCl₃)δ 7.13 (m，3H)，6.69 (m，1H)，6.29 (m，1H)，6.17 (m，1H)，5.80 (s，1H)，4.80 (s，2H)，3.15 (m，4H)，2.55(m，4H)，2.36 (s，3H)；
ES/MS m/z 314 (100，M⁺+H)，280，216；
分析(C₁₈H₂₀ClN₃)C、H、N与预期结构一致。
熔点145-147℃。
3-甲酰基-11-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[2，1-b][2]苯并氮杂(8)
将衍生物(1a)(200.0mg，0.717mmol)溶于500.0μL N-甲基甲酰苯胺，加入194.1μL甲酰化作用复合物，该复合物是将110.60μLN-甲基甲酰苯胺(121.11mg，0.896mmol)和83.52μL三氯氧磷(POCl₃) (137.4mg，0.896mmol)在室温下反应30分钟制备的。反应混合物在室温下搅拌12小时。然后加入水，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠将有机萃取物脱水，并蒸发。通过快速色谱(20％甲醇的乙酸乙酯溶液)纯化粗产物获得产率为25％的黄色油状甲酰化衍生物(8)。
¹H NMR (CDCl₃)δ 9.48(s，1H)，7.46 (m，1H)，7.20 (m，3H)，6.85 (d，1H，J＝4.01Hz)，6.34 (d，1H，J＝4.50Hz)，6.21 (s，1H)，5.52 (brs，2H)，3.11 (m，4H)，2.59 (m，4H)，2.37 (s，3H)；
ES/MS m/z 308 (100，M⁺+H)，280；
分析(C₁₉H₂₁N₃O)C、H、N与预期结构一致。
3-甲基-11-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[2，1-b][2]苯并氮杂(1c)ST 2810
向甲酰衍生物(8)(110.0mg，0.358mmol)的无水乙醇(2.3mL)溶液中加入水合肼(390.60μL，12.54mmol)，将反应混合物回流反应2小时。蒸发乙醇，使残余物与叔丁醇钾(t-BuOK)(120.52mg，1.074mmol)在甲苯(2.5mL)中回流反应12小时。用水吸收冷却的反应混合物，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠将合并的有机相脱水，过滤，并蒸发溶剂。通过氧化铝色谱(20％四氢呋喃的正己烷溶液)纯化粗产物得到产率为30％黄色油状产物(1c)。
¹H NMR (CDCl₃)δ 7.16 (m，4H)，6.16 (d，1H，J＝3.79Hz)，5.91 (m，2H)，4.75 (s，2H)，3.15 (m，4H)，2.55 (m，4H)，2.35(s，6H)；
ES/MS m/z 294 (100，M⁺+H)，194；
分析(C₁₉H₂₃N₃)C、H、N与预期结构一致。
实施例2(路线图2)
2-硫代氰基吡咯(10)
在氩气环境下，将新蒸馏过的吡咯溶液(2.0g，29.8mmol)溶解于25mL无水甲醇中。向冷却到0℃的该溶液中加入Cu(SCN)₂(10.7g，59.7mmol)(由CuSO₄和NaSCN制备)，在磁力搅拌下混合物反应1.5小时。在Gooch上过滤反应混合物，滤液倾入包含冰和氯化钠的烧杯中。用乙酸乙酯萃取含水混合物后，用无水硫酸钠使合并的有机萃取物脱水，蒸发溶剂。获得3.2g粗产物，通过快速色谱(30％正己烷的乙酸乙酯溶液)纯化粗产物得到1.5g橙色油状的10，产率为41％。
¹H NMR (CDCl₃)δ 8.80 (br s，1H)，6.98 (m，1H)，6.64 (m，1H)，6.27 (m，1H)；
分析(C₅H₄N₂S)C、H、N与预期结构一致。
2-(2-噻吩基硫烷基(sulphanyl))-1H-吡咯(11)
向无水四氢呋喃薄膜覆盖的干燥三颈烧瓶中引入无水金属镁(1.4g，57.6mmol)，加入3-4滴2-溴噻吩的无水四氢呋喃溶液和一个晶体的I₂。一旦Grignard盐开始形成，2-溴噻吩(7.1g，43.5mmol)的无水四氢呋喃(40mL)溶液的添加就结束，所得混合物回流加热0.5小时，然后，在室温下，通过滴液漏斗，将10(3.6g，29.0mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液加到Grignard盐中，室温反应2小时。之后，加入饱和氯化铵溶液，用二乙醚萃取水相。用无水硫酸钠将醚相脱水，并蒸发溶剂。通过快速色谱柱(50％正己烷的二氯甲烷溶液)纯化反应物得到3.8g褐色油状的硫醚(11)，产率为72％。
¹H NMR (CDCl₃)δ 8.29 (br s，1H)，7.25 (d，1H，J＝6.2Hz)，7.07 (d，1H，J＝3.9Hz)，6.92 (m，1H)，6.83 (m，1H)，6.53 (m，1H)，6.23 (m，1H)；
MS m/z 181 (100，M⁺)，153，115，98，84，71；
分析(C₈H₇NS₂)C、H、N与预期结构一致。
乙基-2-[2-(2-噻吩基硫烷基)-1H-1-吡咯基]乙酸酯(12)
向18-冠醚-6(54.0mg，0.203mmol)和t-BuOK(456.6mg，4.069mmol)的无水四氢呋喃(10mL)混悬液中加入(11)(570.0mg，3.13mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液，在氩气环境中在室温下让混合物反应2小时。然后向反应混合物中加入溴乙酸乙酯(1.04g，6.26 mmol)的无水四氢呋喃(6mL)溶液，该混合物在室温下反应1小时。加入10mL水，并蒸发四氢呋喃。用乙酸乙酯萃取含水的剩余物，使有机相脱水并蒸发，得到1.4g粗产物，用快速色谱(50％正己烷的二氯甲烷溶液)纯化，得到674.0mg粉红色油状的产物12，产率为80％。
¹H NMR (CDCl₃)δ 7.21 (d，1H，J＝4.9Hz)，6.97 (d，1H，J＝3.8Hz)，6.89-6.83 (m，2H)，6.60 (m，1H)，6.22 (m，1H)，4.79(s，2H)，4.12 (q，2H，J＝14.5，J＝7.0Hz)，1.22 (t，3H，J＝7.3Hz)；
MS m/z  267 (100，M⁺)，238，221，193，180，97；
分析(C₁₂H₁₃NO₂S₂)C、H、N与预期结构一致。
2-[2-(2-噻吩基硫烷基)-1H-1-吡咯基]乙酸(13)
将乙酯(12) (580.0mg，2.17mmol)溶于乙醇/四氢呋喃的混合物(1∶1，8mL)中，加入5％苏打水溶液(6mL)，在室温下搅拌反应1小时。用1N盐酸酸化该溶液，蒸发乙醇和四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取该含水混合物。用无水硫酸钠使合并的有机萃取物脱水，并真空除去溶剂。得到510mg白色油状的酸(13)。产率：99.9％。
¹H NMR (CDCl₃)δ 9.34(br s，1H)，7.0 (d，1H，J＝4.6Hz)，6.98 (d，1H，J＝4.2Hz)，6.85 (m，1H)，6.76 (m，1H)，6.59 (m，1H)，6.20，(m，1H)，4.77 (s，2H)；
分析(C₁₀H₉NO₂S₂)C、H、N与预期结构一致。
4，5-二氢吡咯并[2，1-b]噻吩并[3，2-f] [1，3]硫氮杂-4-酮(14)
方法A：向酸(13) (150.0mg，0.627mmol)的无水甲苯(2mL)溶液中加入无水P₂O₅ (200.0mg，1.255mmol)，在氩气环境中，在回流温度下搅拌该混悬液5小时。冷却反应混合物并过滤，用饱和氯化钠溶液洗涤滤液。分离有机相，并用无水硫酸钠脱水，蒸发甲苯。用快速色谱(50％正己烷的二氯甲烷溶液)纯化反应粗产物，得到黄色油状的环状产物(14)，产率为10％。
¹H NMR (CDCl₃)δ 7.51 (d，1H，J＝5.8Hz)，7.10 (d，1H，J＝5.1Hz)，6.89 (m，lH)，6.41(m，1H)，6.11 (m，1H)，5.05 (s，2H)；
MS m/z 221 (100，M⁺)，188，160，147，121；
分析(C₁₀H₇NOS₂)C、H、N与预期结构一致。
方法B：向酸(13) (810.0mg，3.389mmol)的无水苯(12mL)溶液中加入PCl₅ (850.0mg，4.067mmol)，并在氩气环境中，在回流温度下加热10分钟。将反应混合物冷却至0℃，加入500μL SnCl₄(971.0mg，3.728mmol)并在回流温度下放置40分钟。将乙醚(50mL)加到反应中，用1 N盐酸洗涤过的有机相用无水硫酸钠脱水，并蒸发溶剂。如方法A所述进行纯化。得到7％产率的环状产物(14)。物理化学数据与使用合成方法A得到的产物的数据一致。
4-(4-甲基哌嗪子基)吡咯并[2，1-b]噻吩并[3，2-f][1，3]硫氮杂(2)ST 2549
向溶于N-甲基哌嗪(500μL)的环状产物(14) (30.0mg，0.136mmol)中加入70μL三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(82.97mg，0.373mmol)，在氩气环境中在120℃下使混合物反应3小时，然后室温过夜。用二氯甲烷萃取添加了水的反应混合物。使合并的有机萃取物脱水并蒸发。在快速色谱柱(20％甲醇的乙酸乙酯溶液)上纯化反应粗产物，得到35mg黄色油状的最终产物(2)，产率为85％。
¹H NMR (CDCl₃)δ 7.16 (d，1H，J＝5.8Hz)，7.03 (d，1H，J＝5.7Hz)，6.71 (m，1H)，6.53 (s，1H)，6.20 (m，1H)，6.04 (m，1H)，2.94 (m，4H)，2.51 (m，4H)，2.35 (s，3H)；
ES/MS m/z 304 (100，M⁺+H)；
分析(C₁₅H₁₇N₃S₂)C、H、N与预期结构一致。
体外药理学
评价与D₁、D₂、D₃和5HT_2a受体相互作用的能力。
根据文献(Campiani等人； J.Med.Chem.，第3763-3772页，1998)中描述的方法使用不同大脑区域(纹状体D₁和D₂；额前皮质5HT_2a)研究与D₁、D₂和5HT_2a受体的相互作用；转染细胞膜用于D₃受体(克隆的多巴胺受体第3亚型，大鼠，Sf9细胞，Signal Screen)。使用[³H]-SCH23390(0.4μM)作为放射性配体，评价与D₁受体之间的相互作用，在(-)-顺式-三氟噻吨(10μM)的存在下测定非特异结合。对于D₂受体来说，使用³H-螺哌隆(0.2nM)，在100μM(-)舒必利的存在下测定非特异结合。至于D₃受体，使用浓度为0.2μM的选择的放射性配体³H-7-OH-DPAT，在10μM多巴胺的存在下测定非特异结合。最后，使用³H-酮色林(0.7μM)评价与5HT_2a之间的相互作用，在1μM美西麦角的存在下测定非特异结合。
结果
表1给出了表示为Ki(nM)的研究产物ST2329对多巴胺能受体D₁、D₂和D₃，以及对5-羟色胺能受体5-HT_2a的亲和力值的平均值和标准误差。另外，也对于非典型抗精神病药氯氮平和奥氮平以及典型抗精神病药aloperidol给出对上述受体类型的亲和力值。
表1