制备4-芳基-哌啶衍生物的方法 本发明涉及制备4-芳基-哌啶衍生物的新方法。
美国专利4,007,196描述了某些被描述为具有抗抑郁剂活性的化合物。
那一发明的化合物涉及具有通式A的3-取代的4-芳基-哌啶：其中R1代表氢和具有1-4个碳原子的烷基，并且F可以在任何可利用的位置上。
美国专利4,585,777和美国专利4,593,036描述下式B的化合物：
式A和B的化合物被描述为5-羟基色胺(5-HT)再摄取抑制剂，其引起5-HT诱导的神经传递的强化[D.R.Thomas，D.R.Nelson，和A.M.Johnson，神经精神病药理学93：193-200(1987)]。由于几种疾病被认为是由5-HT水平的不平衡引起的，因此这些化合物可以用作治疗中枢和外周疾病的药剂。
已发现在美国专利4,007,196中公开的一种特定的化合物在抑郁的治疗中具有特珠的价值。这一化合物被称为帕罗西汀，具有下式C的结构式：
帕罗西汀是纯的对映体(3S，4R)-4-(4-氟苯基)-3-(3，4-亚甲基二羟苯氧甲基)哌啶，已发现其是5-羟色胺再摄取的抑制剂，在人体中是有效的抗抑郁剂[S.M.Holliday和G.L.Plosker，药物和老化3：278-299(1993)]。就体外5-HT摄取抑制作用而言，在这一异构体和相应的立体异构体中的药理活性残基是非常无效地[P.Plenge，E.T.Mellerup，T.Honoré，和P.L.Honoré药理学杂志39：877-882(1987)]。
用于合成帕罗西汀类似物的几种方法已有描述。如美国专利4,007,196、美国专利4,585,777、美国专利4,593,036和J.A.Christensen，M.Engelstoft，K.Schaumbaurg，H.Schou和F.Wtjen，Tet.Lett.24，5151-4(1983)]所述，合成中的关键组分是3-羟基-甲基-1-甲基-4-苯基哌啶(DI)，在若干步反应中其能转化为所需的化合物：
在几种出版物中描述了中间体D1的合成。在一种方法[方案E]中，槟榔碱经格利雅反应转化成甲基4-苯基-3-哌啶甲酸(E2)的四种不同异构体的混合物，通过还原可以将其转化成(E3)[美国专利4,007,196]：
格利雅反应包括使用醚溶剂，并进而涉及到使用有毒的原材料槟榔碱。
在另一种方法(美国专利4,902,801和WO94/21609)中，中间体D1通过酰亚胺(F2)的还原来制备，后者通过苯甲醛和N-甲基酰胺基丙二酸甲酯制备。所述的还原涉及到在采用醚溶剂如乙醚、四氢呋喃和二甲氧基乙烷的情况下使用氢化铝锂、氢化铝或乙硼烷，方案F：
在另一种方法(美国专利2,748,140；美国专利4,007,196；美国专利4,593,036；美国专利4,585,777)中，中间体D1通过用甲胺、甲醛与α-甲基苯乙烯(G1)反应制备。这一合成中的中间体是氧氮杂芑衍生物(G2)和有效的神经毒化合物1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)[美国专利2,748,140，C.J.Schmidle和R.C.Mansfield，美国化学会杂志77 5698-5700(1955)；C.J.Schmidle和R.C.Mansfield，美国化学会杂志78 425-428(1956)；C.J.Schmidle和R.C.Mansfield，美国化学会杂志78 1702-1705(1956)；P.Sohar，J.Lazar，和G.Bernath，Chem.Ber.，118，551-559，(1985)]。
已发现MPTP在灵长类和人类中引起类似帕金森氏病的解剖学和行为改变[M.Gerlach，P.Riederer，H.Przuntek，和M.B.H.Youdin，EUR.J.Pharmacol.Mol.Pharm，208，273-286，(1991)；S.P.Markey和N.R.Schnuff，医学研究评论6.386，(1986)]。已知1-甲基基团导致MPTP产生毒性，但用较长的烷基基团取代所述甲基基团会消除毒性[S.K.Youngster，P.K.Sonsalla，和R.E.Heikkila，神经化学杂志48，929-934，(1987)]，方案G：
因为帕罗西汀是四种可能的异构体中的一种，对分离这一异构体而言，采用最实用和经济的方法是非常重要的。所述的方法包括在反应中使用D1的合适的异构体和使用正确的条件，以及通过采用旋光的酸(例如苦杏仁酸、酒石酸和二苯甲酰基酒石酸)的重结晶法分离。这些转化已用3-羟甲基-1-甲基-4-苯基哌啶和相应的4-氟苯基-类似物描述。
通过本发明，容易获得的原材料经由含水介质中的一个反应过程反应给出式VIII的化合物，其中R1可以是C2-5烷基、苯基-C1-5烷基或取代的苯基-C1-5烷基，优选地是乙基。如S.K.Youngster，P.K.Sonsalla，和R.E.Heikkila，神经化学杂志48，929-934，(1987)中所述，采用这一方法，中间体1-烷基-1，2，3，6-四氢-4-苯基吡啶与MPTP比较是无毒的。此外，在本发明中，通过将外消旋四氢吡啶(III)衍生物分离成纯的对映体，后者接着被催化还原或LiAIH4还原给出对映纯的(+)-顺式-(VII)和(-)-反式-1-烷基-4-苯基-3-羟甲基哌啶(VI)衍生物，这两者又被转化成纯的(-)-反式-1-烷基-4-苯基-3-(3，4-亚甲基二羟苯氧甲基)-哌啶衍生物(VIII)，获得了采用两种可能的对映体合成式IX的化合物的一条经济的途径。
J.A.Christensen，M.Engelstoft，K.Schaumbaurg，H.Schou，和F.Wtjen，Tet.Lett.24，5151-4(1983)描述了VII或VI向纯的VIII的转化。
因此，本发明提供了制备式(VIII)的化合物的方法，其中R1是C2-5-烷基、苯基-C1-5-烷基或取代的苯基-C1-5-烷基，该方法是通过以下步骤进行的：a)使式(I)的伯胺与式(II)的化合物反应形成式III的化合物，
R1-NH2 (I)其中R1是C2-5-烷基、苯基-C1-5-烷基或取代的苯基-C1-5-烷基，其中X是卤素，优选地是氟，其中R1和X是以上所限定的基团，和b)使式III的化合物和一种适宜的旋光酸(优选地是(-)-O，O-二甲苯酰酒石酸)之混合物的盐结晶，在纯化碱性组分后，形成能够按顺时针方向旋转偏振光平面的式IV的旋光化合物和母液，所述母液含有一种旋光化合物，在该化合物在一种适宜的旋光酸(优选地是(+)-O，O-二甲苯酰酒石酸)存在下结晶并纯化碱性组分后，形成式V的化合物，该化合物能够按逆时针方向旋转偏振光平面，并且其中的R1和X是以上所限定的基团； c)用金属氢化物(优选地是LiAlH4或NaAIH4)处理式IV(其中的R1和X是以上所限定的基团)的化合物，形成式VI的化合物，其中R1和X是以上所限定的基团，d)在适宜的金属催化剂(优选地是在碳上的钯)存在下用氢处理式V(其中R1和X是以上所限定的基团)的化合物，给出式VII的化合物，其中R1和X是以上所限定的基团， e)用苯磺酰氯或另一种适宜的试剂处理式VI的化合物，苯磺酰氯或另一种适宜的试剂与羟基反应将其转化为离去基团，后者接着可以被用3，4-亚甲基二羟苯酚盐(其通过用碱(优选地是甲醇钠)处理3，4-亚甲基二羟苯酚制备)处理除去，给出式VIII的化合物，其中R1和X是以上所限定的基团，f)用苯磺酰氯或另一种合适的试剂处理式VII(其中R1和X是以上所限定的基团)的化合物，苯磺酰氯或另一种试剂与羟基反应将其转化为离去基团，后者接着可以被用3，4-亚甲基二羟苯酚盐(其通过用碱(优选地是甲醇钠)处理3，4-亚甲基二羟苯酚制备)处理除去，给出式VIII的化合物，其中R1和X是以上所限定的基团。 g)用氯乙基氧甲酸盐或另一种类似的试剂处理式VIII(其中R1和X是以上所限定的基团)的化合物，接着用甲醇分解中间体氨基甲酸酯，给出式IX的化合物，其中X是以上所限定的基团。
本发明由以下实施例说明：
实施例1 (+，-)-1-乙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐
将乙胺盐酸盐(132.2g)溶解在甲醛(500ml，37％)中，加热混合物至70℃。在保持70℃的温度下1小时之内加入1-甲基-4’-氟苯乙烯(200ml)。在加入所述的苯乙烯后，将混合物在96℃回流4小时。冷却反应混合物至80℃，用甲苯(100ml)提取。使水相在大气压下蒸发，直到底温达到100℃，然后加入盐酸(135ml)，并将反应混合物回流20小时。加入甲苯(120ml)和氨水(25％)直到pH＝5.5。进行相分离，用更多的甲苯(240ml)提取水相，并用氨水使pH＝9.3。进行相分离，用盐酸(100ml，0.5M，10次)提取甲苯相。按HPLC分析(柱：RP18；洗脱剂：甲醇，水：90，10(三乙胺，磷酸直到pH＝7)；流速：0.9ml/分钟；检测器：UV 220nm；RT＝3.22分钟)收集组分3至15，用助滤剂处理，以氢氧化钠使pH＝9.0，用甲苯提取两次(200ml和100ml)。收集甲苯相并蒸发成油状(164g)。将油状物溶解在2-丙醇(300ml)中，以浓盐酸沉淀标题化合物的盐酸盐。
产量86.4g(24.8％)，M.p.192℃。经1H-核磁共振和元素分析鉴别产物。
实施例2(-)-1-乙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶
将(+，-)-1-乙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(84.6g)溶解于水(100ml)和甲苯(250ml)的混合物中，以氢氧化钠使水相pH＝10。分离甲苯相。水相以另一份甲苯(50ml)提取。在碳酸钾上干燥合并的甲苯相，并蒸发成油状(76.5g)。在50-60℃在具有(-)-O，O’-二甲苯酰酒石酸(59g)的丙酮(900ml)中溶解油状物(72g)。将甲酸(7.1g)加入到混合物中。使冷却混合物至室温，过滤掉沉淀。
产量47.3g(-)-1-乙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶半-(-)-O，O’-二甲苯酰酒石酸盐M.p.149-151℃。
通过溶解在甲苯(100ml)和水(100ml)的混合物(用氢氧化钠使pH＝11)中使游离碱从O，O’-二甲苯酰酒石酸盐释放出来。水相以另一份甲苯(50ml)提取。合并的甲苯提取物以水(50ml)洗涤，用碳酸钾干燥并蒸发。
产量24.9g，M.p.70-75℃，[α]20D＝-127.2°(c＝1％，甲醇中)。
其结构由1H-核磁共振和元素分析证实。对映体纯度被手性HPLC证实为高于99％。手性HPLC：(柱：Cycloband I 2000-SN(Astec)；洗脱剂：乙腈，甲醇，醋酸，三乙胺：100，5，0.3，0.2；流速：0.8ml/分钟；检测器：UV240nm，RT((+)-异构体)＝11.5分钟，RT((-)-异构体)＝10.1分钟)。
实施例3(+)-1-乙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶
蒸发沉淀(-)-1-乙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶半-(-)-O，O’-二甲苯酰酒石酸盐的母液，并溶解在甲苯(200ml)和水(100ml)的混合物中，加入氢氧化钠直到pH＝10。分离出水相，以另一份甲苯(100ml)提取。在碳酸钾上干燥合并的甲苯相并蒸发成油状(47g)。将油状物溶解在具有(+)-O，O’-二甲苯酰酒石酸(59g)的丙酮(900ml)中。将甲酸(2.2g)加入到混合物中，搅拌至第二天。
过滤掉沉淀，用丙酮洗涤并干燥。产生52.8g(+)-1-乙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶半-(+)-O，O’-二甲苯酰酒石酸盐M.p.146-147℃。
通过溶解在甲苯(100ml)、水(100ml)和氢氧化钠的混合物(pH＝11)中使游离碱从O，O’-二甲苯酰酒石酸盐释放出来。水相以另一份甲苯(50ml)提取，以水(50ml)洗涤并蒸发。
产量32.4g，M.p.55-70℃，[α]20D＝104.1°(c＝1％，甲醇中)。
其结构由1H-核磁共振和元素分析证实。对映体纯度由手性HPLC测得高于97.5％。手性HPLC：(柱：Cycloband I 2000-SN(Astec)；洗脱剂：乙腈，甲醇，醋酸，三乙胺：100，5，0.3，0.2；流速：0.8ml/分钟；检测器：UV240 nm，RT((+)-异构体)＝11.5分钟，RT((-)-异构体)＝10.1分钟)。
实施例4 (+)-顺式-1-乙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-哌啶盐酸盐
将(-)-1-乙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶(24.9g)溶解在乙醇(100ml)、醋酸(12.7ml)和水(50ml)的混合物中。加入在碳上的钯(2g，10％Pd，50％湿)，于室温大气压下使混合物氢化28小时。加入甲苯(200ml)，并加入氢氧化钠直到pH＝12。分离甲苯相，水相以另一份甲苯(50ml)提取。合并的甲苯相用碳酸钾干燥并蒸发。将油状物在丙酮(70ml)中溶解，以浓盐酸(10ml)沉淀标题化合物的盐酸盐(18.4g)。蒸发母液和从乙醇中重结晶给出另一种晶体产物(3.1g)。
产量21.5g，M.p.215-217℃，[α]D20＝82.1°(c＝1％无水乙醇)。产物的结构由1H-和13C-核磁共振和元素分析证实。
产物的对映体纯度被手性HPLC证实为高于99％。
手性HPLC：柱：Chiradex β-环糊精(Merck)：洗脱剂：甲醇，缓冲液：15，85(10mM磷酸氢二钠/磷酸二氢钠，pH＝6))；流速：1.0ml/分钟；检测器：UV 215或270nm；RT((-)-反式-异构体)＝9.1分钟，RT((+)-反式-异构体)＝11.5分钟，RT((-)-顺式-异构体)＝13.5分钟，RT((+)-顺式-异构体)＝15.8分钟。
实施例5(+)-反式-1-乙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-哌啶
将氢化铝锂(3g)和氢化钠(60％，3g)分散在干四氢呋喃(80ml)中。于60℃加热混合物1小时，然后冷却至20℃。在1小时内向这一混合物中加入在四氢呋喃(40ml)中的(+)-1-乙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶(20g)溶液。于50℃搅拌混合物1小时，在温度低于25℃下，将该混合物加入到在(100ml)水中的(+)-酒石酸(24g)和氢氧化钠(20g)溶液中。用甲苯提取混合物两次(100ml和50ml)。用碳酸钾干燥提取物并蒸发(21g)。使粗的略带粘性的产物在庚烷(40ml)和少量乙酸乙酯中重结晶。
产量14.8g，M.p.75-85℃，[α]D20＝29.9°(c＝1％无水乙醇)。
产物的结构由1H-核磁共振和元素分析证实。对映体纯度被手性HPLC证实为高于99.8％。
手性HPLC：柱：Chiradex β-环糊精(Merck)；洗脱剂：甲醇，缓冲液：15，85(10mM磷酸氢二钠/磷酸二氢钠，pH＝6))；流速：1.0ml/分钟；检测器：UV 215或270nm；RT((-)-反式-异构体)＝9.1分钟，RT((+)-反式-异构体)＝11.5分钟，RT((-)-顺式-异构体)＝13.5分钟，RT((+)-顺式-异构体)＝15.8分钟。
实施例6 (-)-反式-1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-(3，4-亚甲基二羟苯氧甲基)-哌啶盐酸盐
将(+)-顺式-1-乙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-哌啶盐酸盐(21g)溶解在甲苯(50ml)、水(50ml)和氢氧化钠(7ml，32.5％)的混合物中。分离出水相，以另一份甲苯(30ml)提取。合并甲苯提取物，在碳酸钾上干燥并蒸发成油状(17.2g)。使油状物在甲苯(86ml)中溶解，加入氢氧化钠(17.2g，32.5％)。在以外部冰和水冷却使温度保持在20和30℃之间的情况下在1小时内加入苯磺酰氮(16.6g)。在加入之后，将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。加入水(50ml)，分离出甲苯相。将在甲基异丁基甲醇(4-甲基-2-戊醇(90ml)中的3，4-亚甲基二羟苯酚溶液(17g)与氢氧化钠(17.2g，32.5％)一道加入甲苯相中。使混合物在环境温度下回流4小时，并搅拌一夜。加入水(50ml)，分离出有机相，蒸发成粘性油状物(29.5g)。把油状物溶解在丙酮(100ml)中，用浓盐酸(10ml)使标题化合物以盐酸盐的形式沉淀。产量16.4g，M.p.244-246℃，[α]D20＝-72.8°(c＝1％，无水乙醇)。
其结构由1H-核磁共振和元素分析证实。
对映体纯度被手性HPLC证实为高于99.5％。
手性HPLC：柱：β-环糊精，Chiradex(Merck)；洗脱剂：甲醇，缓冲液：46，60(1％三乙胺pH＝4.1，以醋酸调整)；检测器：UV 290nm；RT((+)-反式-异构体)＝10.2分钟，RT((-)-反式-异构体)＝12.0分钟。实施例7(-)-反式-1-乙基-4-(4-氟苯基-3-(3，4-亚甲基二羟苯氧甲基)-哌啶盐酸盐
将(+)-反式-1-乙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-哌啶(14.4g)和三乙胺(14.4ml)溶解在二氯甲烷(26ml)中。使溶液冷却至-10到5℃之间，在2小时内加入苯磺酰氯(14.1g)，加入期间保持所说的温度。在15分钟内将温度提高至10℃。加入水(40ml)，搅拌混合物15分钟。分离出有机相，水相以二氯甲烷(30ml)提取。合并的提取物在硫酸镁上干燥，并蒸发成油状。
将油状物与3，4-亚甲基二羟基酚(10g)一道溶解在二甲基甲酰胺(60ml)中，把溶液加热至45℃。在15分钟内将在二甲基甲酰胺(30ml)中的甲醇钠(经将2.3g钠溶解在甲醇中，蒸发至干制备)溶液加入到硫代酯和酚的溶液中。在45℃搅拌反应混合物2小时。加入水(200ml)，用甲苯提取混合物两次(100ml和50ml)。将提取物蒸发成粘性油状物(25.8g)。
把油状物(20.8g)溶解在丙酮(66ml)中，用浓盐酸(6.6ml)使标题化合物以盐酸盐的形式结晶。产量19.9g，M.p.242-243℃，[α]D20-72.2°(c＝1％，无水乙醇)。
其结构由1H-核磁共振和元素分析证实。
对映体纯度由手性HPLC证实。
手性HPLC：柱：β-环糊精，Chiradex(Merck)；洗脱剂：甲醇，缓冲液：46，.60(1％三乙胺pH＝4.1，以醋酸调整)；流速1.0ml/分钟；检测器：UV 290nm；RT((+)-反式-异构体)＝10.2分钟，RT((-)-反式-异构体)＝12.0分钟。
实施例8(-)-反式-4-(4-氟苯基-3-(3，4-亚甲基二羟苯氧甲基)-哌啶盐酸盐
将(+)-反式-1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-(3，4-亚甲基二羟苯氧甲基)-哌啶盐酸盐(15.4g)溶解在甲苯(100ml)、水(50ml)和氢氧化钠(3.5ml，32.5％)的混合物中。分离甲苯相。水相以另一份甲苯(50ml)提取。合并提取物并在碳酸钾上干燥。蒸发无水甲苯溶液以给出油状物(11.5g)。将油状物(4.75g)再溶解到无水甲苯(50ml)中，冷却至-10℃。在-10℃下15分钟内加入在无水甲苯(20ml)中的1-氯乙基氯甲酸盐(2.85g)。缓慢加热混合物进行回流并回流1小时。将反应混合物蒸发成油状物，溶解到甲醇(50ml)中并回流1小时。把混合物蒸发成油状物，溶解到甲苯(30ml)和水(20ml)的混合物中，加热氢氧化钠(32％)至pH＝11。进行相分离，以另一份甲苯(30ml)提取水相。将合并的甲苯提取物在碳酸钾上干燥并蒸发成油状物(5.2g)。把油状物溶解在具有L(+)-酒石酸(2.37g)的乙醇(15ml)中。通过冷却使标题化合物的酒石酸盐结晶，其可以被过滤出并干燥。产量6.2g，M.p.174-176℃。
其结构由1H-核磁共振和元素分析证实。
对映体纯度被手性HPLC证实为高于99.5％。
手性HPLC：柱：手性-AGP(Chromtech)；洗脱剂：2-丙醇：缓冲液，5：95(10mM乙酸钠，pH＝5.2)；流速：1.0ml/分钟；检测器：UV 290nm；RT((+)-异构体＝8.7分钟，RT((-)-异构体)＝12.5分钟。