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1、(10)申请公布号 CN 102949719 A (43)申请公布日 2013.03.06 CN 102949719 A *CN102949719A* (21)申请号 201210130585.X (22)申请日 2012.04.28 A61K 39/395(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 37/02(2006.01) (71)申请人 上海市徐汇区中心医院 地址 200031 上海市徐汇区淮海中路 966 号 (72)发明人 彭伟 (74)专利代理机构 上海卓阳知识产权代理事务 所 ( 普通合伙 ) 31262 代理人。
2、 金重庆 (54) 发明名称 静脉注射免疫球蛋白抑制霍乱毒素和半乳糖 凝集素 -1 结合到神经节苷脂 GM1 (57) 摘要 本发明涉及静脉注射免疫球蛋白 （IVIg）在 制备治疗周围神经系统自身免疫性疾病药物中 的应用， 所述的自身免疫性疾病是抗神经节苷 脂 GM1 抗体相关疾病， 静脉注射免疫球蛋白通过 抑制霍乱毒素 （choleratoxin）和半乳糖凝集素 (galectin)-1 结合到 GM1 来治疗抗 GM1 抗体相关 疾病。本发明优点在于 ： 本发明研究发现 IVIg 不 能抑制抗GM1抗体结合它的抗原和IVIg并未下降 抗 GM1 抗体滴度， 并显示 IVIg 抑制霍乱毒素和。
3、半 乳糖凝集素 -1 结合到 GM1 ； 首次提出 ： 静脉注射 免疫球蛋白中正确比率的半乳糖基 / 无半乳糖基 免疫球蛋白相互作用于巨噬细胞受体， 从而下调 巨噬细胞和周围神经系统自身免疫性疾病的炎症 功能。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 7 页 附图 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 7 页 附图 3 页 1/1 页 2 1. 静脉注射免疫球蛋白在制备治疗周围神经系统自身免疫性疾病药物中的应用， 其特 征在于， 所述的周围神经系统自身免疫性疾病是抗神经节苷脂 GM1 抗体相关疾病， 所述的 静脉注射免疫球蛋。
4、白通过抑制霍乱毒素和半乳糖凝集素 -1 结合到神经节苷脂 GM1 来治疗 抗神经节苷脂 GM1 抗体相关疾病。 2. 根据权利要求 1 所述的应用， 其特征在于， 所述的周围神经系统自身免疫性疾病包 括多病灶性运动神经病， 无传导阻滞的低运动神经病， 急性炎症脱髓鞘多神经根神经病， 急 性运动轴索神经病， 慢性炎症脱髓鞘多神经根神经病和多发性硬化症。 3. 根据权利要求 1 所述的应用， 其特征在于， 所述的静脉注射免疫球蛋白中正确比率 的半乳糖基 / 无半乳糖基免疫球蛋白相互作用于巨噬细胞受体， 从而下调巨噬细胞和周围 神经系统自身免疫性疾病的炎症功能。 权 利 要 求 书 CN 10294。
5、9719 A 2 1/7 页 3 静脉注射免疫球蛋白抑制霍乱毒素和半乳糖凝集素 -1 结 合到神经节苷脂 GM1 技术领域 0001 本发明涉及周围神经系统自身免疫性疾病治疗领域， 具体地说， 是静脉注射免疫 球蛋白抑制霍乱毒素和半乳糖凝集素 -1 结合到神经节苷脂 GM1。 背景技术 0002 静脉注射免疫球蛋白 （IVIg）治疗一些神经自身免疫性疾病， 包括多病灶性运 动神经病 （multifocal motor neuropathy， MMN） ， 无传导阻滞的低运动神经病 （lower motor neuropathy without conduction block， LMN） ， 。
6、急性炎症脱髓鞘多神经根神经 病 （acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy， AIDP） ， 急性运动轴 索神经病 （acute motor axonal neuropathy， AMAN） ， 慢性炎症脱髓鞘多神经根神经病 （chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy， CIDP） 和多发性硬化 症 （multiple sclerosis， MS） 。 静脉注射免疫球蛋白汇集了正常多特异性IgG的制备， 可能 通过多种机制作用于免疫介导的疾病， 取决于。
7、他们的 Fab 或 Fc 部分， 如抗独特型抗体的效 应或 Fc 受体阻断。 0003 MMN， LMN 和 AM AN 经常关联于抗 GM1IgM， IgG 或 IgA 抗体。根据实验室的检测方法， 这些抗体频率的不同。 GM1呈现在运动神经元， 背根神经节细胞和感觉轴突。 它主要定位到 和环绕在郎飞节附近的钠离子和钾离子通道。目前， 抗 GM1 抗体的致病性仍存在争议和周 围神经系统损伤的机制仍然不明。抗 GM1 抗体可能直接引起疾病是通过结合到 GM1 或与促 炎症途径随之而来的激活发生交叉反应的神经元抗原或通过产生一个 GM1 依赖进程的功 能性阻断 : 例如， 抗 GM1 抗体能够直。
8、接改变离子通道的功能。一些主张抗 GM1 抗体的攻击 要求节点结构异常。霍乱毒素 （cholera toxin） b- 亚基被认为特异和有效地结合到 GM1。 不同的内源性 GM1 配体已经被提出 ：（i） 使用抗独特型抗体， Riggott 等人已确定在哺乳动 物双分子层中 4 种 GM1 结合蛋白 ；（ii） VIP21(caveolin-1), caveolin（窖蛋白） 的一个基 本结构 ； 和 （iii） 半乳糖凝集素 (galectin)-1， 一个 b- 半乳糖苷结合蛋白报告作为 GM1 的 一个主要配体。最后一个是在炎症过程中活化的巨噬细胞和肿瘤生长的过度表达， 除了半 乳糖凝。
9、集素具有免疫调节和增长调节的活性。 0004 IVIg 在病理学相关于抗 GM1 抗体的作用机制还没有得到好的论述。通过呈现 在 IVIg 的抗独特型抗体封闭抗体已被提出作为一个作用机理。最近， 它被假设 IVIg 可减 少抗 -GM1 抗体介导的补体沉积， 可是这些机理并没有被令人信服地证明。再者， Yuki 和 Miyagi 采用酶联免疫吸附试验 （ELISA） 描述 ： IVIg 相互作用于霍乱毒素的肽表位和用这种 方式抑制霍乱毒素结合到 GM1。 发明内容 0005 本发明的目的是针对现有技术中的不足， 提供一种静脉注射免疫球蛋白 (IVIg) 治疗抗神经节苷脂 GM1 抗体相关疾病的。
10、作用机制。 说 明 书 CN 102949719 A 3 2/7 页 4 0006 为实现上述目的， 本发明采取的技术方案是 ： 静脉注射免疫球蛋白在制备治疗周 围神经系统自身免疫性疾病药物中的应用， 所述的周围神经系统自身免疫性疾病是抗神经 节苷脂 GM1 抗体相关疾病， 所述的静脉注射免疫球蛋白通过抑制霍乱毒素和半乳糖凝集 素 -1 结合到神经节苷脂 GM1 来治疗抗神经节苷脂 GM1 抗体相关疾病。 0007 所述的周围神经系统自身免疫性疾病包括多病灶性运动神经病， 无传导阻滞的低 运动神经病， 急性炎症脱髓鞘多神经根神经病， 急性运动轴索神经病， 慢性炎症脱髓鞘多神 经根神经病和多发性。
11、硬化症。 0008 所述的静脉注射免疫球蛋白中正确比率的半乳糖基 / 无半乳糖基免疫球蛋白相 互作用于巨噬细胞受体， 从而下调巨噬细胞和周围神经系统自身免疫性疾病的炎症功能。 0009 本发明优点在于 ： 1、 本发明研究发现静脉注射免疫球蛋白不能抑制抗 GM1 抗体结合它的抗原和静脉 注射免疫球蛋白并未下降抗 GM1 抗体滴度， 并显示静脉注射免疫球蛋白抑制霍乱毒素 （cholera toxin） 和半乳糖凝集素 (galectin)-1 结合到神经节苷脂 GM1 ； 2、 本发明首次提出 ： 静脉注射免疫球蛋白中正确比率的半乳糖基 / 无半乳糖基 （galactosyl/agalactos。
12、yl） 免疫球蛋白相互作用于巨噬细胞受体， 从而下调巨噬细胞和周 围神经系统自身免疫性疾病的炎症功能。 附图说明 0010 图1 ： 静脉注射免疫球蛋白没有抑制抗神经节苷脂 （GM1） IgG或IgM抗体结合GM1。 A ： 病人的血清含有 IgM 抗 -GM1 抗体培养在未经处理的 U229 细胞中 （空曲线） 和在 GM1 处理 的 U229 细胞缺少 （全黑曲线） 或存在 20mg/ml 静脉注射免疫球蛋白 （粗灰曲线） 。B ： 相同血 清培养在 SKN-MC 细胞缺少 （全黑色曲线） 或存在 （粗灰曲线） ； 空曲线为阴性对照血清。C ： 病 人血清含有抗 -GM1IgG 抗体培养在。
13、 SKN-MC 细胞缺少 （全黑色曲线） 或存在 20mg/ml 静脉注 射免疫球蛋白 （粗灰曲线） ； 空曲线为阴性对照血清。D ： 除用 F(ab )2（粗灰线） 代替静脉 注射免疫球蛋白， 与 B 实验相同。E 和 F ： 静脉注射免疫球蛋白 （全黑色曲线） 培养在 SKN-MC 细胞和接着加 FITC 标记的抗 IgG 抗体 （E） 或 FITC 标记的抗 IgM 抗体 （F） 。 0011 图 2 ： 运用流式细胞仪， 静脉注射免疫球蛋白 (IVIg) 抑制霍乱毒素 （TC） 和半乳 糖凝集素 -1（galectin-1） 结合到 GM1 表达的细胞 （cells） 。SKN-MC 。
14、细胞孵育于连续稀 释的生物素标记的霍乱毒素 b- 亚基或生物素标记的半乳糖凝集素 -1 在存在或缺乏静脉 注射免疫球蛋白 （20 毫克 / 毫升） 15 分钟。在 FITC 标记的 streptavidine 或 APC 标记的 streptavidine 孵育 15 分钟后， 配体结合被测定。 0012 图 3 ： SKN-MC 细胞预孵育抗 GM1 IgG 阳性血清或 IVIg 缺乏抑制霍乱毒素 b- 亚 基或半乳糖凝集素 -1 的结合。SK-N-MC 细胞预孵育抗 GM1 IgG 阳性血清 （1/20） 或 IVIg （20g/ml） 4 15 分钟。洗净后， 生物素标记的霍乱毒素 - 。
15、亚基或生物素标记的半乳糖 凝集素 -1 再孵育 15 分钟。FITC 标记的 streptavidine 或 APC 标记的 streptavidine 孵育 15 分钟后进行荧光分析。 具体实施方式 0013 下面结合附图对本发明提供的具体实施方式作详细说明。 说 明 书 CN 102949719 A 4 3/7 页 5 0014 实施例 1 为了探索抗 GM1 抗体相关疾病中 IVIg 的作用机理， 我们测试了两个假设 ：（i） 抗独特 型抗体存在于不同的 IVIg 制剂中 ；（ii） 使用流式细胞仪， IVIg 抑制霍乱毒素和半乳糖凝 集素 -1 结合 GM1 表达细胞。 0015 材料。
16、和方法 1.1. 试剂和细胞系 人 静 脉 注 射 免 疫 球 蛋 白 （IVIg） （50mg/ml）三 种 不 同 的 产 品 ： Sandoglobuline (Novartis, Rueil Malmaison, 法国） ， Tegeline （LFB, Paris， 法国） 和 Endoglobuline （Baxter, Maurepas， 法国） 被采用。F(ab )2 IVIg 制剂由 Srini V.Kaveri (INSERM U430, Paris, 法国 ) 提供。从牛脑纯化的单唾液酰神经节苷脂 GM1 购自 Sigma（St Quentin Fallavier， 法国。
17、） 和溶解在甲醇中。高亲和力 GM1 特异的配体生物素基的霍乱毒素 - 亚 基 （0.5mg/l 的）购自 Sigma（St Quentin Fallavier， 法国） 。人生物素化半乳糖凝集 素 -1（0.5 毫克 / 毫升）由 HJ Gabius 赠送 （Munich, 德国） 。FITC 结合的 F(ab )2羊抗 人 IgG 和抗人 IgM（1mg/ml） 购自 Biorad (Ivry sur Seine, 法国） ， 辣根过氧化物酶连接 的羊抗人 IgM（Fc） 和抗人 IgG（FC） （1mg/ml） 来自 Beckman-Coulter（Paris, 法国） ， strept。
18、avidine-allophycocyanin （Sav-APC）（0.2mg/ml） 来自 Becton Dickinson (Pont-de Claix, 法国） 和 steptavidine-fluorescein-isothiocyanate（Sav-FITC） （1mg/ml） 来自 Dako (Trappes, 法国） 。 0016 人神经母细胞瘤细胞系 SKN-MC 显著表达内源性 GM1， 处理或不处理外源性 GM1 的 人胶质瘤细胞系 U229 从 American Type Culture Collection (Manassas, VA) 获得。这 些细胞培养在Dulbe。
19、cco s Modified Eagle Medium补充10% 胎牛血清 （FCS） ， 2mM L-谷氨 酰胺， 100 UI/ 毫升青霉素， 100 微克 / 毫升链霉素。收获细胞使用 0.05 trypsin-0.02 EDTA（Invitrogen， Cergy， Pontoise, 法国） 。 0017 1.2. 病人血清 马赛两个神经病学科对病人进行临床和神经生理学的检查作出了诊断。 大多数病人先 前已报道。所有病人给予写知情同意书， 当地伦理委员会批准了这项研究。所有血清被分 装， 冷冻和保存在 -80直到使用。血清被细分成 4 组 :MMN （n=13） ， AMAN （n=。
20、2） ， LMN （N=4） 和原因不明的局部癫痫 （cryptogenic partial epilepsies， CPE） （N=4） 关联于抗 GM1 抗 体。最后组血清在癫痫患者选择存在 IgG 或 IgM 抗 GM1 抗体。病人组和抗体测试总结在表 1。 0018 表 1 病人的免疫学特征 说 明 书 CN 102949719 A 5 4/7 页 6 注 ： MMN: multifocal motor neuropathy, 多病灶性运动神经病 ； LMN: lower motor neuropathy without conduction block, 无传导阻滞的低运动神 经病 。
21、； AMAN: acute motor axonal neuropathy, 急性运动轴索神经病 ； CPE: cryptogenic partial epilepsies, 原因不明的局部癫痫。 0019 1.3. 酶联免疫吸附试验 （ELISA） 根据 Adams 等人描述的修改步骤进行 ELISA 试验。每个非照射微孔板 （Sayag， Courtaboeuf， 法国） 充满了甲醇稀释成 0.5 微克 GM1 或不含 GM1。在 37甲醇完全蒸发 后， 它们饱 和在 4的洗涤缓冲液 （PBS pH 值 7.2 含 0.05吐温 20） （Sigma,St Quentin Fallavie。
22、r， 法国） 。所有的孵育用洗涤缓冲液做复管。阴性和阳性对照样品与病人样本一 起稀释 （1/20） ， 接着在 4孵育过夜。5 次洗涤后， 加入辣根过氧化物酶连接的羊抗人 IgM （1/25000） 或 IgG（1/20000） 在室温孵育 2 小时。ELISA 板被洗涤和加入发展溶液 （0.1M 柠 檬酸钠， 0.1M 柠檬酸， 1mg/ml 邻苯二胺和 3 H2O2） 。经过 30 min， 加 4M 硫酸终止反应。非 GM1 包被孔作为空白对照。在 490 nm 空白孔的光密度 （OD） 为正常值。对照平均值加上两 个标准差定为阳性阈值。阈值以上的所有血清被连续稀释。连续稀释血清的最后管。
23、超过阈 值为 ELISA 的结果。 0020 对于竞争实验， 用 0.05吐温 PBS 稀释血清为 1/40 或 1/80， 并与 IVIg 或骨髓瘤 IgG 孵育浓度从 0.1 毫克 / 毫升至 25 毫克 / 毫升。经 37 3 小时孵育， 在上述相同的条件 下， 用 ELISA 试验检测抗 GM1 抗体的存在。 0021 1.4. 流式细胞仪分析 SK-N-MC 和处理或不处理外源性 GM1 的 U229 孵育于稀释的正常人血清 （1/20）作为 阴性对照或 1/20 稀释的病人血清， 生物素化霍乱毒素 b- 亚基 （0.5 微克 / 毫升） 或生物 素化半乳糖凝集素 -1（20g/ml。
24、） 在单独 50l 0.01 BSA 0.02叠氮化钠 PBS 或加 入 IVIg 或 F（ab） 2 在 4 15 分钟。洗净后， 另一个 15 分钟的孵育步骤开始揭示抗 GM1 患者血清， 霍乱毒素或半乳糖凝集素 -1 分别结合 10g/ml FITC 标记的抗 IgM， 抗 IgG， 或 streptavidin-FITC 或 streptavidin-APC 在 50l 0.01 BSA 0.02叠氮化钠 PBS。 经两次洗净， 2多聚甲醛 PBS 固定细胞。流式细胞分析仪 （Becton Dickinson， Mountain View， CA） 进行荧光分析。 0022 结果 2.。
25、1. IVIg 不能抑制抗 GM1 抗体结合它的抗原 说 明 书 CN 102949719 A 6 5/7 页 7 在 3 个 IVIg 制剂中我们没有测到抗 GM1IgG 的反应性。再者， 加 IVIg 没有增加非特异 性 ELISA 信号。患有 MMN， LMN， AMAN 或 CPE 病人的所有血清与不同浓度的 Sandoglobulin （0.1 毫克 / 毫升至 25 毫克 / 毫升） 用竞争 ELISA 测定。IVIg 从未降低抗 GM1IgG 或 IgM 的 反应性。通过使用来自其他公司的 IVIg（Tegeline 或 Endoglobuline） 与 MMN， LMN 或 C。
26、PE 患者的 6 份血清样品来确信这一观察。此外， 用两个有代表性的 MMN 患者血清设计不同的 ELISA 实验条件 ： 在预孵育步骤系列稀释血清， IVIg 孵育的温度和时间， 洗涤剂的存在或缺 乏。 在这些实验我们都没有能够证明通过结合IVIg抑制抗-GM1抗体血清。 最后， 在SKN-MC 或在 GM1 处理和未经处理的 U229 细胞 , 用流式细胞仪也说明缺乏竞争。在带有或不带膜 的IVIg， 未见IgM抗体结合到GM1的区别 （图1A和B） 。 对于IgG抗体结合， 我们没有观察到 一个竞争， 但在完整的IVIg呈现中,代替一个平均荧光强度的增加 （图1C） ， 但不与F(ab)。
27、2 （图 1D） 。事实上， IVIg 单独结合膜上给予检测抗 IgG 抗血清一个阳性的信号 （图 1E） ， 但不 是抗 IgM（图 1F） 。我们发现无论病理或同型抗体， IVIg 不干扰抗 GM1 抗体的结合。 0023 2.2. IVIg 灌注没有降低 MMN 患者血清的抗 GM1 抗体的滴度 我们评估 10 例 MMN 患者含高滴度抗 GM1 抗体经 IVIg 治疗后抗 GM1 抗体的滴度。研究 设计是一个双盲和安慰剂 - 对照交叉试验 ： 用 IVIg （0.4g/kg/d） 或生理盐水， 静脉给药。第 一试验治疗是连续5天给药和在第一次治疗后， 第二次给药8周。 治疗用药后， 收。
28、集第1， 第 2， 第 3， 第 4， 第 5， 第 21 和第 56 天静脉血液抽样调查。每个血清， 连续稀释， 通过 ELISA 试 验检测。为了避免实验的变化， 个别病人的所有样本在 ELISA 同一板上同时进 行分析。虽 然一些患者对 IVIg 治疗显示有益的反应， 但 IVIg 治疗并没有影响抗 GM1 抗体的滴度。所 有血清样本抗 GM1 IgM 的光密度测定是严格相同的。因此， 我们认为 IVIg 不干扰 MMN 患者 的抗 GM1IgM 的产生。 0024 2.3. IVIg 干扰霍乱毒素和 galectin-1 的膜结合 SKN-MC 培养于不同浓度的生物素化的霍乱毒素 - 。
29、亚基或 galectin-1 在存在或缺乏 IVIg（图 2， 其中 MFI (Mean Fluorescence Intersity) ： 平均荧光强度） 。对于每个浓度， IVIg部分抑制配体的结合 （60至75） 。 在100mM的乳糖存在， 获得相同的结果。 抑制的效 率是剂量依赖的和F(ab)2较完整的IVIg更有效。 配体预孵育IVIg没有增加竞争。 另一方 面， 细胞预孵育 IVIg 或阳性抗 GM1 血清， 洗涤后没有减少霍乱毒素 - 亚基或 galectin-1 的结合。相反， galectin-1 的结合甚至略有增加 （图 3） 。我们发现霍乱毒素和 galectin-1 。
30、相互作用于 IVIg 和仅剩下自由物质结合在细胞膜上。 0025 讨论 IVIg 的作用机制是错综复杂。他们可能涉及 ：（1） Fc 受体介导的效应，（2） 抗炎症效 应作用于补体级联或细胞因子网络的调节和 （3） T 和 B 细胞的激活 , 分化和效应器功能的 另一个效应。 0026 有些作者描述在一些商业 IVIg 存在着抗 GM1IgG。随后建议， IVIg 灌注可能诱导 一个抗 GM1IgG 血清水平的增加。在商业来源的 IVIg 中， 抗 GM1 水平不同。使用不同商业 来源的 IVIg， 我们发现抗体水平是低于我们的阴性对照。抗 GM1IgG 滴度能够被少量地改 变。 0027 我。
31、们接着能观察注射的免疫球蛋白在抗 GM1 自身抗体上起的作用。如果 IVIg 含 有抗独特型抗体， 它被认为它们能够中和循环自身抗体， 从而阻止由这些自身抗体诱导的 说 明 书 CN 102949719 A 7 6/7 页 8 致病效果。通过抗独特型抗体直接中和 B 和 T 细胞表达的相同独特型， IVIg 下调了抗体产 生， 从而下降自身抗体水平。在体外 IgG 和 IgM 抗体识别 GM1 缺乏竞争和 MMN 病例治疗期 间缺乏抗 GM1IgM 的下降， 从而丢弃这些作用机制。我们不能重现先前出版的结果， 作者研 究只有 3 位没有遭受 MMN 的病人血清， 因而缺乏有说服力的数据。再者，。
32、 作者没有排除抗 GM1 抗体相互作用于 IVIg 的糖表位的可能性。Lopez 等人建议正常人体血浆中含有抗体， 其抑制神经病患者的抗 GM1IgG 抗体的结合 ； 但不抑制有相同精细特异性的兔抗 GM1IgG 抗 体。仅显示一个血清中获得的唯一结果和没有观察抗 GM1IgM。它已被推测 IVIg 在抗体介 导的自身免疫性疾病中有益效果是基于加速自身抗体的降解代谢。对 IgG 降解代谢起作用 的机制涉及 Fc 受体新生儿结合蛋白 （FcRn） 。IVIg 影响 IgG 的半衰期， 而 IgM 和 IgA 水平 是不受影响。因此 , 这一作用机理不涉及到 MMN。而且， 这一作用机理在 AMA。
33、N 很难得到临 床支持。也有证据表明对某个其他相关的自身抗体疾病， IVIg 不包含抗独特型抗体。虽然 抗 GM1IgG 水平确实减少， 但难以识别是正常的自身抗体减少还是治疗的效果使抗 GM1IgG 水平下降。这一假说应使用 GBS 实验模型测试。在目前的研究中 , 一些患者显示抗 GM1 抗 体相关的慢性病理学。在长期的随访没有发现抗体水平显著下降。 0028 Yuki 和 Miyagi 表明用 ELISA 检测出霍乱毒素抑制 GM1 的结合。因此， 他们建议在 抗体中存在表位肽， 这可能会固定抗 GM1。他们解释这些结果有利于抗独特型抗体的呈现。 使用流式细胞仪， 我们发现了相似的结果，。
34、 尽管霍乱毒素抑制 GM1 的结合是不完全的。他们 不排除霍乱毒素相互作用于 IVIg 的可能性和结合的毒素对 GM1 的固定仍是不可用的。这 项工作给了我们想法去测试在结合其他 GM1 配体上 IVIg 的效果。我们显示 IVIg 抑制半乳 糖凝集素1， 它是一个结合到人类神经母细胞瘤细胞系的内源细胞相关的凝集素。 半乳糖凝 集素 -1 是一种糖结合蛋白， 特异地相互作用于乳糖胺聚糖 （LCGs） 。它表达在发育的大脑， 但没有在正常成熟大脑除了高再生组织如嗅球神经层， 它可相互作用于轴突表达的 LCGs。 切片后， 半乳糖凝集素 -1 表达在再生神经， 主要由神经胶质细胞表达。半乳糖凝集素。
35、 -1 还 能结合免疫系统的众多糖蛋白， 如 CD43， CD45， CD4 和 CD7。它不仅可以合作于 TCR 约束从 而诱导细胞凋亡， 而且在一个小鼠 T 细胞杂交瘤和新鲜分离的胸腺细胞中对抗 TCR 诱导的 IL-2 产生和增殖。有趣地， 在 APC 提呈中， IVIg 抑制抗原特异性 T 细胞的增殖， 这是众所周 知的表达高水平的半乳糖凝集素-1。 在这种方式中， 半乳糖凝集素-1的作用变得多样和经 常自相矛盾。如果半乳糖凝集素 -1 是被外源地加到细胞培养， 或内源地表达， 或由半乳糖 凝集素 -1 表达细胞提呈， 其作用不同。因此， IVIg 可直接作用在不同层面 ： 中枢神经系。
36、统 或免疫系统控制自身免疫性疾病。半乳糖凝集素 -1 结合到 IVIg 很可能是由于在免疫球蛋 白上存在着半乳糖基部分。 0029 巨噬细胞涉及周围神经系统炎症性疾病的病理生理学。自身免疫性疾病经常关 联着无半乳糖基化 IgG 的增加。这些抗体表示一个 Fc 受体结合的下降带有一个尤其由 巨噬细胞表达的甘露糖受体结合增加的特性。给予正常的 IVIg， 半乳糖基 / 无半乳糖基 （galactosyl/agalactosyl） IgG 的比率从而被纠正和注射的 IgG 竞争病人的 IgG 为了相 互作用于巨噬细胞受体， 从而下调巨噬细胞的炎症功能和下调周围神经系统自身免疫性疾 病。 0030 以上所述仅是本发明的优选实施方式， 应当指出， 对于本技术领域的普通技术人 员， 在不脱离本发明方法的前提下， 还可以做出若干改进和补充， 这些改进和补充也应视为 说 明 书 CN 102949719 A 8 7/7 页 9 本发明的保护范围。 说 明 书 CN 102949719 A 9 1/3 页 10 图 1 说 明 书 附 图 CN 102949719 A 10 2/3 页 11 图 2 说 明 书 附 图 CN 102949719 A 11 3/3 页 12 图 3 说 明 书 附 图 CN 102949719 A 12 。