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1、(10)申请公布号 CN 102949379 A (43)申请公布日 2013.03.06 CN 102949379 A *CN102949379A* (21)申请号 201210457832.7 (22)申请日 2012.11.14 A61K 9/72(2006.01) A61K 9/14(2006.01) A61K 31/7036(2006.01) A61K 47/18(2006.01) A61K 47/22(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61P 11/00(2006.01) (71)申请人 中山大学 地址 510275 广东省广州市海珠区新港西路 135 号。
2、 (72)发明人 吴传斌 王雯 潘昕 (74)专利代理机构 广州华进联合专利商标代理 有限公司 44224 代理人 郑彤 万志香 (54) 发明名称 硫酸奈替米星吸入粉雾剂及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种硫酸奈替米星吸入粉雾剂 及其制备方法， 该粉雾剂由如下原料组成 ： 硫酸 奈替米星或硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂的混 合物， 所述硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂的重 量比为 10-30:1。本发明制备工艺简单， 制备过程 中无有机溶剂和防腐剂， 制得粉末流动性好， 有效 部位沉积量高， 解决了硫酸奈替米星水溶性大， 口 服不吸收的问题， 同时由于是用于起局部作用的 药物， 给药剂量。
3、明显降低， 降低了氨基糖甙类剂量 相关的耳毒性， 肾毒性等副作用的发生率。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 13 页 附图 9 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 13 页 附图 9 页 1/1 页 2 1. 一种硫酸奈替米星吸入粉雾剂， 其特征在于， 该粉雾剂由如下原料组成 ： 硫酸奈替 米星或硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂的混合物， 所述硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂的 重量比为 10-30 ： 1。 2. 根据权利要求 1 所述的硫酸奈替米星吸入粉雾剂， 其特征在于， 所述氨基酸类助流 剂为亮氨酸、 异亮氨酸、 甘氨。
4、酸、 丙氨酸、 缬氨酸、 苯丙氨酸、 脯氨酸、 色氨酸、 丝氨酸、 络氨 酸、 半胱氨酸、 蛋氨酸、 谷氨酸、 苏氨酸、 天冬氨酸、 谷氨酰胺、 赖氨酸、 精氨酸、 组氨酸、 天冬 酰胺中的一种或几种。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的硫酸奈替米星吸入粉雾剂， 其特征在于， 所述粉雾剂的 原料组成为硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂， 所述硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂的重 量比为 10-30 ： 1， 所述氨基酸类助流剂为亮氨酸和 / 或甘氨酸， 所述粉雾剂的颗粒粒径为 0.1-10m。 4. 根据权利要求 3 所述的硫酸奈替米星吸入粉雾剂， 其特征在于， 所述粉雾剂的原料 组成为硫酸奈替米星。
5、与亮氨酸， 所述硫酸奈替米星与亮氨酸的重量比为 25-30 ： 1， 所述粉 雾剂的颗粒粒径为 1-5m。 5. 权利要求 1-4 任一项所述的硫酸奈替米星吸入粉雾剂的制备方法， 其特征在于， 包 括如下步骤 ： 将硫酸奈替米星或硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂混合， 再通过气流粉碎机、 流化床超音速气流粉碎机、 球磨、 振动磨中研磨、 临界溶媒重结晶或喷雾干燥方法 , 获得颗 粒粒径为 0.1-10m 的粉体， 即得所述硫酸奈替米星吸入粉雾剂。 6. 根据权利要求 5 所述的硫酸奈替米星吸入粉雾剂的制备方法， 其特征在于， 所述喷 雾干燥的工艺参数条件为 ： 固体量浓度 ： 1-7% ； 入口温。
6、度 ： 100-130 ； 气流量 ： 0.5-0.8m3/ min ； 雾化压力 ： 150-240kPa ； 供液速率 ： 1-7ml/min。 7. 根据权利要求 5 所述的硫酸奈替米星吸入粉雾剂的制备方法， 其特征在于， 所述喷 雾干燥的工艺参数条件为 ： 固体量浓度 ： 3% ； 入口温度 ： 130 ； 气流量 ： 0.8m3/min ； 雾化压 力 ： 240kPa ； 供液速率 ： 7ml/min。 权 利 要 求 书 CN 102949379 A 2 1/13 页 3 硫酸奈替米星吸入粉雾剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于制药领域， 特别涉及一种硫酸奈替米星吸入粉。
7、雾剂及其制备方法。 背景技术 0002 下呼吸道感染是最常见的感染性疾患， 治疗时必须明确引起感染的病原体以选择 有效的抗生素。 临床上供选择的抗生素日益增多， 耐药菌株亦明显增多， 由于大剂量头孢菌 素的应用， 导致院内感染特别是假单孢铜绿杆菌和肠球菌感染日益增多。血清学和分子生 物学研究的进展， 使人们对支原体、 衣原体感染或军团菌感染的认识有很大提高。 氟喹诺酮 类、 大环内酯类等已引起人们重视。 0003 肺部感染为继发感染中最常见的感染之一 , 其发生率最高 (64.7%), 并成为病人 死亡的主要原因之一。因此 , 正确、 及时选用有效抗生素显得尤为重要。 0004 氨基糖甙类抗生。
8、素对肺炎克雷白杆菌、 肠杆菌等革兰阴性杆菌具有强大抗菌活 性， 对链球菌活性差， 厌氧菌对之耐药。 与青霉素类或头孢菌素合用对部分革兰阳性球菌如 葡萄球菌亦有很好的抗菌活性。 主要副作用是肾毒性与耳毒性。 通过肾功能检查、 组织学和 电生理研究发现， 其毒性与血药浓度密切相关。在大鼠和小鼠中观察到氨基糖甙类抗生素 的药代动力学和肾毒性呈现昼夜节律性变化， 昼夜节律性波动归因于肾小球滤过率 （GFR） 的节律性变化， 人和动物静息期 GFR 最低， 故静息期给药肾毒性发生机会将会明显增加。氨 基糖甙类抗生素的最大峰值浓度与 MIC 呈正相关， 相关性越高疗效越好， 选择一种能达到 最高峰值浓度的。
9、合理剂量， 可获得满意疗效。 0005 氨基糖甙类抗生素对革兰阴性杆菌和葡萄球菌有很长的抗生素后续效应 （PAE） 。 这一现象呈浓度与时间依赖性， 决定了大剂量用药几小时后细胞不会继续生长， 而重复给 药会减弱氨基糖甙类抗生素的PAE 通过离体模拟人类药代动力学研究发现， 用药数小时后 假单孢绿脓杆菌对庆大霉素即开始耐药， 给药24h后其杀菌活性仍未恢复， 而每日1次大剂 量给药可消除此现象。 0006 氨基糖甙类抗生素主要通过细胞摄取作用进入细胞内， 速度非常缓慢， 而雾化吸 入与环甲膜穿刺注入庆大霉素及高浓度吸入妥布霉素均能保持良好的痰液与组织浓度， 对 革兰阴性杆菌严重感染的肺部感染病。
10、人能产生很好临床疗效。 但对呼吸道局部给药问题目 前仍存在争论。持异议者认为吸入治疗器械的污染反而增加感染的机会。 0007 硫酸奈替米星 (Netilmicin Sulfate,NTM) 是 1994 年引进的新一代半合成氨 基糖甙类抗生素， 化学名称为 0-3- 去氧 -C- 甲基 -3- 甲胺基 -L- 阿拉伯糖吡喃糖基 （14） -0-2， 6二氨基-2， 3， 4， 6-四去氧-D-甘油基-4-烯己吡喃糖基- （16） -2-去 氧 -N3- 乙基 -L- 链霉胺硫酸盐。分子式为 （C21H41N5O7） 25H2SO4， 分子量为 1441.54。其特 点是对氨基糖甙乙酰转移酶稳定。
11、， 对产生该酶而使其它氨基糖甙类抗生素耐药的菌株特别 敏感。成为临床有氨基糖甙类应用指征的首选药物。 0008 本品口服后几乎不吸收， 肌肉注射后吸收迅速而完全， 单剂肌注 2mg/kg， 30-60min 后血达高峰血药浓度， 约为 7mg/L， 此后缓慢下降， 12h 时尚可测到。单剂 2mg/kg 静脉滴注 说 明 书 CN 102949379 A 3 2/13 页 4 60min 后， 滴完即刻所达血药高峰浓度与肌注同剂量者相仿， 静滴时间短于 60min 时， 其血 药峰浓度可为以前者的 2-3 倍， 消除半衰期约为 2-2.5h， 奈替米星主要自肾小球滤过排出， 给药后 24h 内。
12、以药物原形约排出给药量的 80%， 尿药浓度可达 0.1g/L 以上， 自胆汁中排出 少， 在体内可分布至组织和体液内， 但在痰液， 前列腺中分布少， 也难以透过血脑屏障， 在脑 膜有炎症时， 应用较大剂量亦仅有微量达脑脊液中， 奈替米星可有一定量透过血一胎盘屏 障进胎儿体内。血清蛋白结合率低， 仅为 0-30%。奈替米星用于肾功能减退时， 其肾排出明 显减少， 药物可在体内蓄积， 消除半衰期明显延长。 0009 目前临床使用仅硫酸奈替米星注射剂一个剂型， 适用于治疗敏感革兰阴性杆菌所 致严重感染， 如大肠杆菌、 克雷白杆菌、 变形杆菌、 肠杆菌属、 枸橼酸杆菌、 流感嗜血杆菌、 沙 门杆菌、。
13、 志贺杆菌所致的呼吸道、 消化道、 泌尿生殖系统、 皮肤和软组织、 骨和骨节及创伤感 染。注射剂制备过程复杂， 患者顺应性差， 且用于局部治疗时不可避免全身发挥作用的问 题， 副作用较大。 发明内容 0010 基于此， 本发明的目的是提供一种硫酸奈替米星吸入粉雾剂。 0011 具体的技术方案如下 ： 0012 一种硫酸奈替米星吸入粉雾剂， 该粉雾剂由如下原料组成 ： 硫酸奈替米星或硫酸 奈替米星与氨基酸类助流剂的混合物， 所述硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂的重量比为 10-30 ： 1。 0013 在其中一些实施例中， 所述氨基酸类助流剂为亮氨酸、 异亮氨酸、 甘氨酸、 丙氨酸、 缬氨酸、 苯丙。
14、氨酸、 脯氨酸、 色氨酸、 丝氨酸、 络氨酸、 半胱氨酸、 蛋氨酸、 谷氨酸、 苏氨酸、 天 冬氨酸、 谷氨酰胺、 赖氨酸、 精氨酸、 组氨酸、 天冬酰胺中的一种或几种。 0014 在其中一些实施例中， 所述粉雾剂的原料组成为硫酸奈替米星与氨基酸类助流 剂， 所述硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂的重量比为 10-30 ： 1， 所述氨基酸类助流剂为亮 氨酸和 / 或甘氨酸， 所述粉雾剂的颗粒粒径为 0.1-10m。 0015 在其中一些实施例中， 所述粉雾剂的原料组成为硫酸奈替米星与亮氨酸， 所述硫 酸奈替米星与亮氨酸的重量比为 25-30 ： 1， 所述粉雾剂的颗粒粒径为 1-5m。 0016 。
15、本发明的另一目的是提供上述硫酸奈替米星吸入粉雾剂的制备方法。 0017 具体的技术方案如下 ： 0018 上述硫酸奈替米星吸入粉雾剂的制备方法， 包括如下步骤 ： 将硫酸奈替米星或硫 酸奈替米星与氨基酸类助流剂混合， 再通过气流粉碎机、 流化床超音速气流粉碎机、 球磨、 振动磨中研磨、 临界溶媒重结晶或喷雾干燥方法,获得颗粒粒径为0.1-10m的粉体， 即得 所述硫酸奈替米星吸入粉雾剂。 0019 在其中一些实施例中， 所述喷雾干燥的工艺参数条件为 ： 固体量浓度 ： 1-7% ； 入口 温度 ： 100-130 ； 气流量 ： 0.5-0.8m3/min ； 雾化压力 ： 150-240kP。
16、a ； 供液速率 ： 1-7ml/min。 0020 在其中一些实施例中， 所述喷雾干燥的工艺参数条件为 ： 固体量浓度 ： 3% ； 入口温 度 ： 130 ； 气流量 ： 0.8m3/min ； 雾化压力 ： 240kPa ； 供液速率 ： 7ml/min。 0021 粉雾剂是一种借助患者的吸气气流， 将装载于吸入装置内的药物微粉或 （和） 助流 剂微粉， 经气流雾化吸入呼吸道， 使药物进入治疗部位或人体肺部而起治疗作用的一类制 说 明 书 CN 102949379 A 4 3/13 页 5 剂， 具有靶向、 高效、 速效、 毒副作用小等特点。 0022 吸入给药具有以下特点 ： 1. 无。
17、胃肠道降解作用 ;2 无肝脏首过效应 3. 药物吸收迅 速， 给药后起效快 4. 小分子药物尤其适用于呼吸道直接吸入或喷入给药 5. 大分子药物的 生物利用度可以通过吸收促进剂或其他方法的应用来提高 6. 药物吸收后可直接进入体循 环， 达到全身治疗目的7.可用于胃肠道难以吸收的水溶性大的药物8.患者顺应性好， 特别 适用于原需进行长期注射治疗的病人。 0023 本发明治疗药物的靶器官是呼吸道和肺部， 可采用粉雾剂和气雾剂剂型， 但该品 种为抗生素类， 给药剂量较大， 气雾剂无法承担大剂量给药的任务， 且粉雾剂不含抛射剂， 不会造成环境污染， 不存在协同困难， 降低了药物副作用的发生率， 尤其。
18、适合老人和儿童使 用， 故将药物制备成吸入粉雾剂。 0024 本发明将硫酸奈替米星或 （和） 氨基酸类助流剂混合后喷雾干燥， 制成表面皱缩的 轻质低密度空气动力学粒径大的微粉， 或用气流粉碎制成微粉， 填充胶囊， 经专用给药装置 给药， 以干粉形式进入呼吸道肺部给药， 所制得的硫酸奈替米星吸入粉雾剂流动性好， 具有 较高的有效部位沉积量。 0025 一般认为粒径在 0.5-7m 的药物微粉才能到达肺部， 本发明采用喷雾干燥法制 备硫酸奈替米星 - 助流剂复合物微粉， 所得微粉粒径为 0.1m-10m， 优选粒径范围为 1m-5m， 采用气流粉碎法制备硫酸奈替米星微粉， 所得微粉粒径范围为 0.。
19、1m-10m, 优选粒径范围为 1m-5m, 完全可以满足吸入粉雾剂的粒径要求。 0026 实验证实， 加入大粒径的载体能有效改善粉体的流动性， 但载体的粒径大小、 及吸 入量的多少都有可能对呼吸道粘膜有刺激， 故本发明选用不加入载体， 仅使用少量助流剂 或不使用助流剂的制备方法， 提高了粉雾剂的安全性， 其使得给药剂量较大的抗生素类的 局部用药具有可行性。 0027 本发明的药物制剂是胶囊内含有单剂量的硫酸奈替米星或硫酸奈替米星和助流 剂的组合物， 每粒胶囊可含 10-40mg 硫酸奈替米星， 优选 20-30mg， 所述药物气流粉碎微粉 或药物与助流剂复合干燥微粉可以单剂量的形式装入硬胶囊。
20、， 或置于干粉吸入装置的水泡 眼包装， 或以药物储库形式置于多剂量的干粉吸入装置中。 0028 本发明制备工艺简单， 制备过程中无有机溶剂和防腐剂， 制得粉末流动性好， 有效 部位沉积量高， 解决了硫酸奈替米星水溶性大， 口服不吸收的问题， 同时由于用于局部治 疗， 给药剂量明显降低， 可降低氨基糖甙类剂量相关的耳毒性， 肾毒性副作用的发生率。 附图说明 0029 图 1 是实施例 1 气流粉碎硫酸奈替米星的粒径分布图谱 ； 0030 图 2 是实施例 2 硫酸奈替米星溶液喷雾干燥的粒径分布图谱 ； 0031 图 3 是实施例 3 硫酸奈替米星与乳糖的混合溶液喷雾干燥的粒径分布图谱 ； 003。
21、2 图 4 是实施例 4 硫酸奈替米星与甘露醇的混合溶液喷雾干燥的粒径分布图谱 ； 0033 图 5 是实施例 5 硫酸奈替米星与海藻糖的混合溶液喷雾干燥的粒径分布图谱 ； 0034 图 6 是实施例 6 硫酸奈替米星与亮氨酸的混合溶液喷雾干燥的粒径分布图谱 ； 0035 图 7 是实施例 9 硫酸奈替米星与甘氨酸的混合溶液喷雾干燥的粒径分布图谱 ； 0036 图8是实施例11硫酸奈替米星与甘氨酸、 亮氨酸的混合溶液喷雾干燥的粒径分布 说 明 书 CN 102949379 A 5 4/13 页 6 图谱 ； 0037 图 9 是实施例 12 喷雾干燥硫酸奈替米星与的物理混合物的粒径 分布图谱 。
22、； 0038 图 10 是实施例 1 可吸入细颗粒部分 （fine particle fraction,FPF） 检测结果 ； 0039 图 11 是实施例 2 可吸入细颗粒部分 （fine particle fraction,FPF） 检测结果 ； 0040 图 12 是实施例 3 可吸入细颗粒部分 （fine particle fraction,FPF） 检测结果 ； 0041 图 13 是实施例 4 可吸入细颗粒部分 （fine particle fraction,FPF） 检测结果 ； 0042 图 14 是实施例 5 可吸入细颗粒部分 （fine particle fraction,。
23、FPF） 检测结果 ； 0043 图 15 是实施例 6 可吸入细颗粒部分 （fine particle fraction,FPF） 检测结果 ； 0044 图 16 是实施例 7 可吸入细颗粒部分 （fine particle fraction,FPF） 检测结果 ； 0045 图 17 是实施例 8 可吸入细颗粒部分 （fine particle fraction,FPF） 检测结果 ； 0046 图 18 是实施例 9 可吸入细颗粒部分 （fine particle fraction,FPF） 检测结果 ； 0047 图 19 是实施例 10 可吸入细颗粒部分 （fine particl。
24、e fraction,FPF） 检测结果 ； 0048 图 20 是实施例 11 可吸入细颗粒部分 （fine particle fraction,FPF） 检测结果 ； 0049 图 21 是实施例 12 可吸入细颗粒部分 （fine particle fraction,FPF） 检测结果。 具体实施方式 0050 本发明硫酸奈替米星吸入粉雾剂的制备方法， 包括如下步骤 ： 将硫酸奈替米星或 硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂混合， 通过气流粉碎机、 流化床超音速气流粉碎机、 球磨、 振动磨中研磨、 临界溶媒重结晶或喷雾干燥等方法获得颗粒粒径为 0.1-10m 的粉体， 然 后填充于胶囊 （优选为。
25、 3 号羟丙基甲基纤维素 -HPMC） 或铝制的泡罩内， 即得。 0051 试验中发现， 喷雾干燥的入口温度会影响粉末的含水量和粒子的粒径。降低气流 将延长液滴蒸发的时间， 干燥效率和收率也会同时下降， 因为用于蒸发液滴的空气少了， 雾 化的粒子不能被吹入旋风分离器和收集瓶内。提高雾化压力可增加破碎液滴的能量， 得到 粒径较小的干燥粉末， 但会使收率降低。 供液速率对粉末粒径、 粉末含水量和出口温度均有 影响。 固含量会影响喷雾干燥粒子的电荷以及粘附力， 进而影响制剂的生产操作过程。 固含 量提高时， 喷雾干燥粉末的静电力逐渐减小， 粉末之间的粘附力也随之减小， 粒径增大。固 选取的固体量浓度。
26、 （A） ， 入口温度 （B） ， 气流量 （C） ， 雾化压力 （D） 及供液速率 （E） 5 个因素作 为考察对象， 每个因素选择 4 个水平， 按 L16（45） 正交表设计试验。以粉末收率 （Yield） 、 粉 末空气动力学径 （aerodynamic diameters,Da） 、 粒径跨度 （Span） 作为评价指标， 其中粉末 空气动力学径、 粒径跨度为低优指标， 收率为高优指标， 应用多指标综合评价法优化硫酸奈 替米星吸入粉雾剂制备工艺， 采用 Z 分值法对各指标的结果归一化处理后进行综合评价， 考察硫酸奈替米星微粒的最佳制备工艺。 0052 说 明 书 CN 1029493。
27、79 A 6 5/13 页 7 0053 0054 * 以硫酸奈替米星为原料， 进行优化 0055 得出最佳工艺条件为 A1B4C4D4E4， 即固体量浓度 ： 3% ； 入口温度 ： 130 ； 气流量 ： 0.8m3/min ； 雾化压力 ： 240kPa ； 供液速率 ： 7ml/min。 0056 加入不同种类助流剂后， 制得的硫酸奈替米星吸入粉雾剂性质优良且重现性良 好， 满足吸入要求， 无需再次分别进行工艺优化。 0057 以下通过实施例对本发明做进一步的阐述。 0058 实施例 1 0059 本实施例所述硫酸奈替米星吸入粉雾剂的原料组成如下 ： 说 明 书 CN 10294937。
28、9 A 7 6/13 页 8 0060 0061 取硫酸奈替米星30g用微型气流粉碎机粉碎， 使药物微粒平均粒径为1-10m,测 量粒径后， 装入胶囊中。每粒胶囊装量约为 20mg, 含硫酸奈替米星 20.00mg。 0062 实施例 2 0063 本实施例所述硫酸奈替米星吸入粉雾剂的原料组成如下 0064 0065 0066 按上述配方量， 取硫酸奈替米星 50g， 用去离子水溶解后配制成 1670ml 的溶液， 控 制进风温度为 130， 气流量为 0.7m3/min， 雾化压力为 240kpa， 供液速度为 7ml/min, 得到 喷雾干燥微粉， 微粉粒径为 1-10m， 继续干燥 15。
29、min 后 , 收集于干燥器中保存。测定药物 含量， 装入胶囊中。每粒胶囊装量约为 20mg, 含硫酸奈替米星 20.00mg。 0067 实施例 3 0068 本实施例所述硫酸奈替米星吸入粉雾剂的原料组成如下 ： 0069 0070 按上述配方量， 取硫酸奈替米星64.28g和乳糖10.72g， 同实施例2方法制备， 同实 施例 2 方法制备， 每粒胶囊装量约为 30mg, 含硫酸奈替米星 25.71mg。 0071 实施例 4 0072 本实施例所述硫酸奈替米星吸入粉雾剂的原料组成如下 ： 0073 0074 按上述配方量， 取硫酸奈替米星64.28g和甘露醇10.72g， 同实施例2方法。
30、制备， 每 粒胶囊装量约为 30mg, 含硫酸奈替米星 25.71mg。 0075 实施例 5 0076 本实施例所述硫酸奈替米星吸入粉雾剂的原料组成如下 ： 说 明 书 CN 102949379 A 8 7/13 页 9 0077 0078 按上述配方量， 取硫酸奈替米星64.28g和海藻糖10.72g， 同实施例2方法制备， 每 粒胶囊装量约为 30mg, 含硫酸奈替米星 25.71mg。 0079 实施例 6 0080 本实施例所述硫酸奈替米星吸入粉雾剂的原料组成如下 ： 0081 0082 按上述配方量， 取硫酸奈替米星 45.45g 和亮氨酸 4.55g, 同实施例 2 方法制备， 。
31、每 粒胶囊装量约为 30mg, 含硫酸奈替米星 27.27mg。 0083 实施例 7 0084 本实施例所述硫酸奈替米星吸入粉雾剂的原料组成如下 ： 0085 0086 按上述配方量， 取硫酸奈替米星 47.62g 和亮氨酸 2.38g, 同实施例 2 方法制备， 每 粒胶囊装量约为 30mg, 含硫酸奈替米星 28.57mg。 0087 实施例 8 0088 本实施例所述硫酸奈替米星吸入粉雾剂的原料组成如下 ： 0089 0090 按上述配方量， 取硫酸奈替米星 48.34g 和亮氨酸 1.67g, 同实施例 2 方法制备， 每 粒胶囊装量约为 30mg, 含硫酸奈替米星 29.00mg。。
32、 0091 实施例 9 0092 本实施例所述硫酸奈替米星吸入粉雾剂的原料组成如下 ： 0093 说 明 书 CN 102949379 A 9 8/13 页 10 0094 0095 按上述配方量， 取硫酸奈替米星45.45和甘氨酸4.55g， 同实施例2方法制备， 每粒 胶囊装量约为 30mg, 含硫酸奈替米星 27.27mg。 0096 实施例 10 0097 本实施例所述硫酸奈替米星吸入粉雾剂的原料组成如下 ： 0098 0099 按上述配方量， 取硫酸奈替米星 47.62g 和甘氨酸 2.38g， 同实施例 2 方法制备， 每 粒胶囊装量约为 30mg, 含硫酸奈替米星 28.57mg。
33、。 0100 实施例 11 0101 本实施例所述硫酸奈替米星吸入粉雾剂的原料组成如下 ： 0102 0103 按上述配方量， 取硫酸奈替米星 33.34 和亮氨酸、 甘氨酸各 0.84g, 同实施例 2 方 法制备， 每粒胶囊装量约为 20mg, 含硫酸奈替米星 19.05mg。 0104 实施例 12 0105 本实施例所述硫酸奈替米星吸入粉雾剂的原料组成如下 ： 0106 0107 * 用于吸入粉雾剂的筛分乳糖具有优异的流动性和理化稳定性， 能很 好地满足吸入粉雾剂对于载体的要求。 0108 按上述配方量， 取硫酸奈替米星 30g， 用去离子水溶解后配制成 1000ml 的溶液， 控 制。
34、进风温度为 130， 气流量为 0.7m3/min， 雾化压力为 210kpa 供液速度为 7ml/min, 得到 喷雾干燥微粉， 继续干燥 15min 后收集于干燥器中保存。 0109 称取20g硫酸奈替米星喷雾干燥微粉， 加入20克用多向运动混合 机混匀， 测定药物含量后， 装入胶囊中。每粒胶囊装量约为 40mg, 含硫酸奈替米星 20mg。 0110 检测指标及结果 说 明 书 CN 102949379 A 10 9/13 页 11 0111 1. 干 粉 的 粒 径 检 测 ： 采 用 激 光 粒 度 测 定 仪 的 干 法 测 定 模 式 （Scirocco drydispersio。
35、n unit） 对各样品粉末的粒径及其分布进行测定。调节振动进样速度为 60%， 分散气压为1.5bar,激光强度约为70%， 遮光度在0.5%到6%之间， 所有样品测定3次， 测定 时间为 10 秒 （粒径分布谱图参见图 1-9） 。 0112 2. 雾粒分布 ： 照吸入粉雾剂雾粒测定法 ( 中国药典 2010 年版二部附录 XH) 进行 测定。 0113 3. 可吸入细颗粒部分 （fine particle fraction,FPF）检测 ： 取胶囊 10 粒， 照 AEROSOLS,NASALSPRAYS,METERED-DOSE INHALERS,AND DRY POWDERINHAL。
36、ERS( 美 国 药 典 USP35-NF30), 采用 Next Generation Phar maceuticalImpactor （NGI） 装置进行测定 , 该 装置自其研发以来， 就普遍运用于制药工业， 成为评价药用吸入制剂体外粒度大小分布的 重要装置之一。该指标能反应空气动力学粒径在不同大小范围内的活性药物比率。从而直 观的反应粉雾剂雾化性能的优劣。分别收集适配器、 喉、 预分离器、 s1、 s2、 s3、 s4、 s5、 s6、 s7、 MOC中的粉雾剂并测定含量 ： FPF等于s1至MOC八个收集盘收到的药物量除以装置中总 药物量， s1 至 s7 截止粒径分别为 6.12、。
37、 3.42、 2.18、 1.31、 0.72、 0.40、 0.24m。 （可吸入细 颗粒部分 FPF 检测结果图参见图 10-21） 4. 排空率 ： 取样品， 参照排空率测定法 （中国药典 2010 版二部附录 IL） 检测， 求出每粒的排空率， 排空率应符合规定。 0114 5. 干粉引湿性检测 ： 精密称取本发明实施例的干粉各三份， 置于 251， 相对湿 度为 802% 的恒温干燥器中， 参照药物引湿性实验指导原则 （中国药典 2010 版二部附录 XIX J） 检测。 0115 表 1 是不同实施例制得粉雾剂的粒径检测结果 （单位为 m） 说 明 书 CN 102949379 A。
38、 11 10/13 页 12 0116 0117 粒径测量数据说明， 采用气流粉碎 （实施例 1） 或喷雾干燥法 （实施例 2-12） 制备的 微粉粒径范围可满足 1-10m 的要求， 采用喷雾干燥法制备的效果更好， 其粒径分布可控 制在1-6m的范围内， 工艺重现性好， 实施例12粒径跨度较大是由加入的大粒径乳糖载体 引起的。 0118 表 2 是不同实施例制得粉雾剂的雾粒分布、 排空率及可吸入细颗粒检测结果 0119 说 明 书 CN 102949379 A 12 11/13 页 13 0120 0121 中国药典 2010 版 2 部附录 IL 气雾剂粉雾剂喷雾剂项中有如下规定 ： 01。
39、22 排空率检查法 ： 除另有规定外， 取本品 10 粒， 分别精密称定， 逐粒置于吸入装置 内， 用每分钟 60+5L 的气流抽吸 4 次， 每次 1.5 秒， 称定重量用小刷或适宜用具拭净残余的 内容物， 再分别称定囊壳重量， 求出每粒的排空率， 排空率应不低于 90%。 0123 海藻糖与硫酸奈替米星混合溶液喷雾干燥后收集， 干燥粉雾剂与空气接触时颜色 由白色转变为褐色， 团聚严重， 故实施例 5 排空率仅为 83.2%， 其他各实施例排空率均达到 要求， 其中实施例1为气流粉碎法制备所得， 实施例2-12为喷雾干燥法制备所得， 其中实施 例 3-5 使用糖类助流剂 , 实施例 6-11。
40、 使用氨基酸类助流剂， 实施例 12 采用大粒径乳糖作 为载体， 氨基酸类助流剂可提高喷雾干燥产品的排空率。 0124 雾粒分布 ： 吸入粉雾剂应检查雾粒大小分布。照吸入粉雾剂雾滴 （粒） 分布测定法 （附录 XH） 检查， 使用品种项下规定的接受液和测定方法， 依法测定， 除另有规定外， 雾粒药 物量应不少于每吸主药含量标示量的 10%。 0125 实施例 1 排空率高， 但由气流粉碎工艺制备所得， 粒径较大， 雾粒分布为 14.9%， 实施例 12 为喷雾干燥法制备硫酸奈替米星微粉再加入大粒径乳糖作为载体， 粉体流动性 好， 排空率高， 雾粒分布为 14.6%。实施例 2-5 为喷雾干燥法。
41、制备所得， 采用吸入粉雾剂中 最常用的糖类助流剂， 粒径小， 粒度分布窄， 但也有比表面积大易团聚的缺点， 雾粒分布为 9%-16%， 其中实施例 5 仅为 9.4% 未达药典要求。实施例 6-11 使用氨基酸类助流剂， 除实施 例 10 外， 雾粒分布为 21%-54%， 显著减轻了该制备工艺引起的团聚现象， 较之同法制备的采 用糖类为助流剂的处方、 气流粉碎法制备所得粉雾剂及载体型粉雾剂， 雾粒分布 （%） 可提高 1-3 倍， 最高可达药典要求 5 倍以上。 0126 在吸入制剂的质量控制过程中， 粒度大小分布是评价其质量的最重要指标之一， 一般认为粒径0.5-7m才能到达肺部发挥药效，。
42、 按照美国药典USP 35-NF 30的操作步骤， 实施例 1 的 FPF 为 38.4% 即该处方中粒径小于 6.12m 的可吸入细颗粒部分仅为 38.4%, 说明气流粉碎法制备所得粉雾剂粒径较大， 粒度分布较宽。 实施例12的FPF为26.8%， 说明 大粒径载体的使用有助于粉体流动性的改善， 但对粉体的雾化性能无显著作用。实施例 2、 实施例 3、 实施例 4、 实施例 5 的 FPF 分别为 63.3%、 34.3%、 37.8%、 15.9%， 即以上各例粒径小 于6.12m的可吸入细颗粒部分分别为63.3%、 34.3%、 37.8%及15.9%,以上4个实施例均为 喷雾干燥法制备。
43、， 粒径测量结果可见粒径均分布于 1-5m 范围内， 除实施例 2 为 63.3% 外， 其余各例 FPF 明显降低， 表明虽然以上各例制得粉雾剂粒径分布相似， 但由于不同种类糖 类助流剂的加入使得制剂在雾化过程中的雾化性能不尽相同。实施例 6、 实施例 7、 实施例 说 明 书 CN 102949379 A 13 12/13 页 14 8、 实施例 9、 实施例 10、 实施例 11 的 FPF 分别为 64.9%、 68.5%、 85.6%、 65.7%、 59.3%、 68.8%， 即以上各例粒径小于 6.12m 的可吸入细颗粒部分分别为 64.9%、 68.5.%、 85.6%、 65。
44、.7%、 59.3% 及 68.8%， 表明氨基酸类助流剂的加入可使该粉雾剂获得良好的雾化性能。 0127 表 3 是不同实施例的引湿性检测结果 0128 0129 0130 中国药典 2010 版 2 部附录 XIX J 药物引湿性指导原则项中有如下规定 0131 药物引湿性是指在一定温度及湿度下该物质吸收水分能力或程度的特征， 试验结 果可作为选择适宜的药品包装和储存条件的参考。 0132 引湿性特征描述及引湿性增重的界定 ： 0133 潮解 ： 吸收足量水分形成液体。 0134 极具引湿性 ： 引湿增重不小于 15%。 0135 有引湿性 ： 引湿增重小于 15% 但不小于 2%。 01。
45、36 略有引湿性 ： 引湿增重小于 2% 但不小于 0.2%。 0137 无或几乎无引湿性 ： 引湿增重小于 0.2%。 0138 原料药硫酸奈替米星奈替米星本身具引湿性， 实施例 1 通过气流粉碎制备成粒径 1-10m 的干粉制剂后引湿性为 8.1% ； 实施例 2、 实施例 3、 实施例 4、 实施例 5 的引湿性分 别为 18.6%、 23.0%、 17.8%、 26.8% 为极具引湿性 ； 实施例 6、 实施例 7、 实施例 8、 实施例 9、 实 施例10、 实施例11的引湿性分别为5.1%、 5.3%、 6.0%、 10.4%、 9.7%、 8.1%为有引湿性， 表明氨 基酸类助流。
46、剂的使用可显著降低喷雾干燥制备粉雾剂的引湿性， 为粉雾剂的稳定性提供了 良好的保证， 同时提示粉雾剂在存储过程中应注意防潮。 说 明 书 CN 102949379 A 14 13/13 页 15 0139 胶囊型粉雾吸入剂常选用明胶胶囊作为粉雾剂的外包装， 但通过羟丙基甲基纤维 素植物胶囊与明胶胶囊的比较， 羟丙基甲基纤维素植物胶囊具有更好的抗湿能力以及吸入 器的适应性， 更适合应用于单剂量吸入粉雾剂。因此， 选用 3# 羟丙基甲基纤维素植物胶囊 用于填装硫酸奈替米星吸入粉雾剂。 0140 综上所述， 采用本法制备的硫酸奈替米星吸入粉雾剂， 性质优良且重现性良好， 氨 基酸类助流剂的使用可显著。
47、提高制剂的有效部位沉积量， 降低引湿性， 一步制备即可获得， 工业化前景良好。 0141 以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式， 其描述较为具体和详细， 但并 不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是， 对于本领域的普通技术人员 来说， 在不脱离本发明构思的前提下， 还可以做出若干变形和改进， 这些都属于本发明的保 护范围。因此， 本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。 说 明 书 CN 102949379 A 15 1/9 页 16 图 1 图 2 图 3 说 明 书 附 图 CN 102949379 A 16 2/9 页 17 图 4 图 5 图 6 说 明 书 附 。
48、图 CN 102949379 A 17 3/9 页 18 图 7 图 8 图 9 说 明 书 附 图 CN 102949379 A 18 4/9 页 19 图 10 图 11 说 明 书 附 图 CN 102949379 A 19 5/9 页 20 图 12 图 13 说 明 书 附 图 CN 102949379 A 20 6/9 页 21 图 14 图 15 说 明 书 附 图 CN 102949379 A 21 7/9 页 22 图 16 图 17 说 明 书 附 图 CN 102949379 A 22 8/9 页 23 图 18 图 19 说 明 书 附 图 CN 102949379 A 23 9/9 页 24 图 20 图 21 说 明 书 附 图 CN 102949379 A 24 。