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1、(10)申请公布号 CN 102727949 A (43)申请公布日 2012.10.17 CN 102727949 A *CN102727949A* (21)申请号 201210029337.6 (22)申请日 2012.02.09 201110328123.4 2011.10.25 CN A61L 31/16(2006.01) A61L 31/10(2006.01) (71)申请人 上海交通大学附属第一人民医院 地址 200080 上海市虹口区海宁路 100 号 (72)发明人 宛新建 杨庆 张佩华 戚晓升 张伟星 时翠红 甄慧英 (74)专利代理机构 上海元一成知识产权代理事 务所 ( 。
2、普通合伙 ) 31268 代理人 吴桂琴 (54) 发明名称 药物涂层溶石胆管支架及制备方法 (57) 摘要 本发明属于生物医学领域和物高分子材料领 域， 具体涉及药物涂层溶石胆管支架及制备方法 ； 该支架为在胆管裸支架的内表面和外表面涂有含 溶石药物胆酸钠或 / 和依地酸二钠的生物可降解 聚合物层而制成， 其中， 所述的胆酸钠与依地酸二 钠的比例为 0-1mol 0-1mol。临床使用结果表 明， 本发明的药物涂层溶石胆管支架， 径向支撑性 能好， 可保持胆道通畅， 且其生物相容性较好， 体 内作用几乎没有炎症， 同时， 其含有药物的聚合物 涂层缓慢释放的胆酸钠和 / 或依地酸二钠可溶解 已。
3、经形成的结石并防止结石再次形成。 (66)本国优先权数据 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 1/1 页 2 1. 一种药物涂层溶石胆管支架， 其特征在于， 该胆管支架的裸支架的内表面和外表面 涂有含溶石药物的生物可降解聚合物层 ； 所述的溶石药物选自胆酸钠或 / 和依地酸二钠， 其质量比为 0-10mol 0-10mol。 2. 按权利要求 1 所述的药物涂层溶石胆管支架， 其特征在于， 所述的胆酸钠与依地酸 二钠的质量比为 1mol 2mol。 3. 按权利要求 1 所述。
4、的药物涂层溶石胆管支架， 其特征在于， 所述的胆酸钠与依地酸 二钠的质量比为 2mol 1mol。 4. 按权利要求 1 所述的药物涂层溶石胆管支架， 其特征在于， 所述的胆酸钠与依地酸 二钠的质量比为 2mol 3mol。 5. 按权利要求 1 所述的药物涂层溶石胆管支架， 其特征在于， 所述的胆管裸支架选自 普通塑料胆管支架、 钛合金编织胆管支架或钛合金雕刻胆管支架。 6. 按权利要求 1 所述的药物涂层溶石胆管支架， 其特征在于， 所述的生物可降解聚合 物选自聚己内酯、 聚乳酸、 聚己醇酸、 聚乳酸 - 聚乙醇酸共聚物、 聚己内酯 - 聚乳酸共聚物、 聚二氧六环、 为胶原蛋白、 磷酸胆碱。
5、、 明胶或壳聚糖及其衍生物。 7. 权利要求 1 所述的药物涂层溶石胆管支架的制备方法， 其特征在于， 其包括步骤 ： (1) 将胆管裸支架分别置于丙酮、 乙醇和蒸馏水中超声震荡清洗 15-20 分钟， 在真空干 燥箱中 65-80干燥 24 小时 ； (2) 按 0-300mg 1ml 的比例， 将生物可降解聚合物溶解到二氯甲烷或三氯甲 烷或四氢呋喃或丙酮或四氯化碳或二甲基甲酰胺中， 制成生物可降解溶液， 将比例为 0-10mol 0-10mol 的胆酸钠和依地酸二钠溶石药物均匀分散在所述生物可降解聚合物溶 液中， 通过浸泡或者喷涂处理， 置于上述步骤 (1) 中的编织支架表面， 制成药物涂。
6、层溶石胆 管支架 ； (3) 将上述步骤 (2) 中制得的药物涂层溶石胆管支架置于真空干燥箱中， 31-45干 燥， 用环氧乙烷消毒后封装。 权 利 要 求 书 CN 102727949 A 2 1/3 页 3 药物涂层溶石胆管支架及制备方法 技术领域 0001 本发明属于生物医学领域和生物高分子材料领域， 具体涉及药物涂层溶石胆管支 架及制备方法。 背景技术 0002 据临床医疗统计， 胆管结石具有很高的发病率， 传统的治疗方法主要采用外科手 术治疗， 但创伤大、 并发症多且复发率高 ； 另外， 尚有许多患者因年老体弱或伴发其他疾病 而不能耐受手术治疗。近年来随着内镜技术的发展， 内镜下胰胆。
7、管介入取石的技术 (ERCP 技术 ) 逐渐成为胆管结石的主要治疗手段， 并取得了良好的治疗效果。但是， 对于一些取出 困难的胆管结石 ( 如多发、 巨大、 坚硬或部位特殊的胆管结石 )， 或难以耐受长时间内镜操 作的患者， 只能采取直接置入胆管塑料支架以保证胆管通畅， 所述的胆管塑料支架对结石 本身并无治疗作用。 0003 现有技术公开了生物可降解聚合物如聚己内酯、 聚乳酸、 聚己醇酸、 聚乳酸 - 聚乙 醇酸共聚物、 聚己内酯 - 聚乳酸共聚物、 聚二氧六环、 为胶原蛋白、 磷酸胆碱、 明胶或者壳聚 糖及其衍生物等， 具有很好的组织相容性， 在体液的环境中能通过酯键水解而降解， 中间产 物。
8、乳酸是体内正常糖代谢的产物， 最终代谢产物为 CO2和 H2O， 易从体内排出而不会在重要 器官聚集， 因此具有优异的可生物降解吸收性。上述材料无毒、 无刺激性、 无免疫原性且生 物相容性良好， 可安全用于体内， 是用作药物缓释 / 控释的理想材料。 0004 目前， 有研究发现， 在我国胆总管或肝内胆管结石多为胆红素结石或以胆红素为 主的混合型结石， 因此选择溶石药物多以溶解胆红素为主。 有研究显示， 以胆汁酸钠为主要 成分的复方桔油胆酸钠乳剂可显著加强对胆色素结石的溶解能力， 已成为我国第一个通过 国家审批的胆结石灌注溶石剂。另还有研究显示， 依地酸钠对胆色素结石的溶解作用有明 显的效果，。
9、 尚未发现肝肾功能损害。但是， 目前上述药物只能通过局部灌注的方法给药， 只 能在外科手术中或术后引流管途径使用， 无法进行长久持续的治疗。 0005 因此， 临床实践迫切需要有关药物涂层溶石胆管支架， 该支架可将溶石药物载入 胆管裸支架中、 置入胆管后在局部缓慢释放药物， 形成持久的溶石作用。 发明内容 0006 本发明的目的是克服现有技术中的缺陷和不足， 提供一种药物涂层溶石胆管支 架 ； 所述支架可保持胆道通畅， 同时， 该支架中的溶石药物可溶解已经形成的结石和防止结 石再次形成。 0007 具体而言， 本发明的药物涂层溶石胆管支架， 其特征在于， 该胆管支架的裸支架的 内表面和外表面涂。
10、有含溶石药物的生物可降解聚合物层 ； 0008 所述的溶石药物选自胆酸钠或 / 和依地酸二钠 ； 0009 所述的胆酸钠与依地酸二钠的质量比为 0-2mol 0-3mol ； 0010 本发明中， 所述的胆管裸支架选自普通塑料胆管支架、 钛合金编织胆管支架或钛 说 明 书 CN 102727949 A 3 2/3 页 4 合金雕刻胆管支架 ； 0011 本发明中， 所述的生物可降解聚合物选自聚己内酯、 聚乳酸、 聚己醇酸、 聚乳 酸 - 聚乙醇酸共聚物、 聚己内酯 - 聚乳酸共聚物、 聚二氧六环、 为胶原蛋白、 磷酸胆碱、 明胶 或者壳聚糖及其衍生物至少一种。 0012 本发明的另一目的是提供。
11、所述药物涂层溶石胆管支架的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤 ： 0013 (1) 将胆管裸支架分别置于丙酮、 乙醇和蒸馏水中超声震荡清洗 15-20 分钟， 在真 空干燥箱中 65-80干燥 24 小时 ； 0014 (2) 按 0-300mg 1ml 的比例， 将生物可降解聚合物溶解到二氯甲烷或三氯甲 烷或四氢呋喃或丙酮或四氯化碳或二甲基甲酰胺中， 制成生物可降解溶液， 将质量比为 0-10mol 0-10mol 的胆酸钠和依地酸二钠溶石药物均匀分散在所述生物可降解聚合物溶 液中， 通过浸泡或者喷涂处理， 置于上述步骤 (1) 中的编织支架表面， 制成药物涂层溶石胆 管支架 ； 001。
12、5 (3) 将上述步骤 (2) 中制得的药物涂层溶石胆管支架置于真空干燥箱中， 31-45 干燥， 并用环氧乙烷消毒后封装。 0016 本发明所述制备方法中， 胆管裸支架选自普通塑料胆管支架、 钛合金编织胆管支 架或钛合金雕刻胆管支架 ； 0017 本发明所述制备方法中， 生物可降解聚合物为聚己内酯、 聚乳酸、 聚己醇酸、 聚乳 酸 - 聚乙醇酸共聚物、 聚己内酯 - 聚乳酸共聚物、 聚二氧六环、 为胶原蛋白、 磷酸胆碱、 明胶 或者壳聚糖及其衍生物至少一种。 0018 本发明所述制备方法中， 溶石药物为胆酸钠和依地酸二钠至少一种。 0019 本发明的药物涂层溶石胆管支架， 经试用结果显示， 。
13、径向支撑性能好， 可保持胆道 通畅， 且其生物相容性较好， 体内作用几乎没有炎症， 同时， 含有药物的聚合物涂层缓慢释 放的胆酸钠和 / 或依地酸二钠能较显著地溶解已经形成的结石并防止结石再次形成。 0020 本发明的药物涂层溶石胆管支架与现有技术相比， 具有以下优点 ： 0021 (1) 本药物涂层溶石胆管支架， 以胆管裸支架为原料， 径向支撑性能好， 能保持胆 道通畅 ； 0022 (2) 本支架涂层药物载体为生物可降解聚合物， 生物相容性较好， 体内作用少有炎 症 ； 0023 (3) 所述的含有药物的聚合物涂层缓慢释放的胆酸钠和 / 或依地酸二钠可溶解已 经形成的结石， 并防止结石再次。
14、形成。 0024 为了便于理解， 下面通过具体实施例对本发明的药物涂层溶石胆管支架进行详细 的描述。 需要特别指出的是， 具体实施例仅是为了说明， 显然本领域的技术人员可以根据本 文说明， 对本发明进行各种修正或改变， 这些修正和改变也将纳入本专利范围之内。 具体实施方式 0025 实施例 1 0026 通过以下步骤制备药物涂层溶石胆管支架 ： 0027 (1) 将钛合金镂刻支架分别置于丙酮、 乙醇和蒸馏水中超声震荡清洗 15 分钟， 在 说 明 书 CN 102727949 A 4 3/3 页 5 真空干燥箱中 75干燥 24 小时 ； 0028 (2) 按 20mg 1ml 的比例， 将聚。
15、己内酯溶解到丙酮中， 制成溶液， 将质量比为 1mol 1mol 的胆酸钠和依地酸二钠均匀分散在所述聚己内酯溶液中， 通过喷涂处理， 置于 上述步骤 (1) 的钛合金镂刻支架表面， 制成药物涂层溶石胆管支架 ； 0029 (3) 胆管支架的药物涂层制备完毕后置于真空干燥箱中， 35干燥， 并用环氧乙烷 消毒后封装。 0030 实施例 2 0031 制备药物涂层溶石胆管支架， 0032 (1) 将钛合金编织支架分别置于丙酮、 乙醇和蒸馏水中超声震荡清洗 18 分钟， 在 真空干燥箱中 63干燥 24 小时 ； 0033 (2) 按 30mg 1ml 的比例， 将聚乳酸溶解到二氯甲烷中， 制成溶液。
16、， 将质量比为 1mol 2mol 的胆酸钠和依地酸二钠均匀分散在所述聚乳酸溶液中， 通过浸泡处理， 置于上 述步骤 (1) 的钛合金编织支架表面， 制成药物涂层溶石胆管支架 ； 0034 (3) 将步骤 (2) 中制得的药物涂层溶石胆管支架置于真空干燥箱中， 42干燥， 并 用环氧乙烷消毒后封装。 0035 实施例 3 0036 制备药物涂层溶石胆管支架 ： 0037 将钛合金镂刻支架分别置于丙酮、 乙醇和蒸馏水中超声震荡清洗 18 分钟， 在真空 干燥箱中 70干燥 24 小时 ； 按 40mg 1ml 的比例， 将聚己醇酸溶解到三氯甲烷中， 制成溶 液， 将质量比为2mol1mol的胆酸。
17、钠和依地酸二钠均匀分散在所述聚己醇酸溶液中， 通过 喷涂处理， 置于所述的钛合金镂刻支架表面， 制成药物涂层溶石胆管支架 ； 将上述的药物涂 层溶石胆管支架置于真空干燥箱中， 40干燥， 并用环氧乙烷消毒后封装。 0038 实施例 4 0039 首先， 将普通塑料支架分别置于丙酮、 乙醇和蒸馏水中超声震荡清洗 20 分钟， 在 真空干燥箱中80干燥24小时 ； 然后， 按50mg1ml的比例， 将壳聚糖溶解到四氯化碳中， 制成溶液， 将质量比为2mol3mol的胆酸钠和依地酸二钠均匀分散在所述壳聚糖溶液中， 通过浸泡处理， 置于所述的普通塑料支架表面， 制成药物涂层溶石胆管支架 ； 最后， 将上述 药物涂层溶石胆管支架置于真空干燥箱中， 45干燥， 并用环氧乙烷消毒后封装。 0040 将上述实施例制得的药物涂层溶石胆管支架进行试用， 结果表明， 本发明的药物 涂层溶石胆管支架， 径向支撑性能好， 可保持胆道通畅， 且其生物相容性较好， 体内作用几 乎没有炎症， 同时， 含有药物的聚合物涂层缓慢释放的胆酸钠和 / 或依地酸二钠可溶解已 经形成的结石， 并能防止结石再次形成。 说 明 书 CN 102727949 A 5 。