新的噁二唑化合物相关申请的交叉参考
本申请要求于2009年12月8日提交的第61/267,679号美国临时
申请的优先权，所述临时申请的内容引入本文。
发明背景
鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)为鞘磷脂生物合成途径的一部份且已知会
影响多重生物过程。S1P被由鞘氨醇激酶(SK1及SK2)对鞘氨醇磷酰化
而形成，且通过鞘氨醇裂解酶的裂解而降解而形成棕榈醛及磷酰乙醇
胺或经由磷脂质磷酸酶的去磷酰化而降解。其在血清中以高水平存在
(约500nM)且见于大部份组织中。其可于广泛种类细胞中反应于数种
刺激而合成，其包含细胞素、生长因子及G蛋白质-偶联受体(GPCR)
配体。可结合S1P(目前已知为S1P受体S1P1-5)的GRCR经由百日咳
毒素敏感性(Gi)途径以及百日咳毒素不敏感途径偶联而刺激各种过程。
该S1P家族的个别受体同时为组织及反应特异者且因此作为治疗标靶
倍感兴趣。
S1P从细胞和组织引出许多反应。尤其，S1P已显示为对所有五种
GPCR、S1P1(Edg-1)、S1P2(Edg-5)、S1P3(Edg-3)、S1P4(Edg-6)和
S1P5(Edg-8)的激动剂。S1P在该S1P受体上的作用已连结至对细胞凋
亡的抗性、细胞形态的改变、细胞迁移、生长、分化、细胞分裂、血
管生成和经由淋巴细胞运输改变而调节免疫系统。因此，S1P受体为治
疗例如肿瘤性疾病、自身免疫病症和移植中组织排斥的标靶。所述受
体也与结构相关的溶胞磷磷脂酸(LPA)的三种溶胞磷脂质受体LPA1、
LPA2和LPA3共有50-55％的氨基酸相同性。
GPCR为优异的药物标靶，在多重疾病领域有数种上市药例子。
GPCR为可结合细胞的细胞外表面上激素且可将信号传导通过细胞膜
至细胞内部的细胞表面受体。该内部信号经由与G蛋白质相互作用而
扩增且随后与各种第二信使途径相互作用。此传导途径显示于下游细
胞反应中，其包含细胞骨架改变、细胞运动性、增生、细胞凋亡、蛋
白质表达的分泌和调节等。S1P受体由于个别受体于不同组织中表达而
为良好药物标靶且信号通过不同途径使该个别受体同时具有组织和反
应特异性。S1P受体的组织特异性是希望的，因为对于一种受体发展出
激动剂或拮抗剂选择性使得细胞对含该受体的组织的反应局部化，限
制了不需要的副作用。该S1P受体的反应特异性也是重要的，因为其
容许了开发能够引发或抑制某种细胞反应而不影响其它反应的激动剂
或拮抗剂。例如，该S1P受体的反应特异性能够容许引发血小板凝集
作用而不影响细胞形态学的S1P模拟物。
刺激个别S1P受体的生理学牵涉由于部份缺乏受体类型选择性配
体而大多是未知的。具有S1P受体的强效激动剂或拮抗剂活性的S1P
类似物的分离和表征受到限制。
例如，S1P1是广泛表达的，并且基因敲除由于大血管破裂而引起
胚胎致死。使用得自S1P1基因敲除小鼠的淋巴细胞的过继细胞转移实
验已显示S1P1缺乏的淋巴细胞隐退至次要淋巴器官。相反地，过度表
达S1P1的T细胞优先区隔成血液隔室(compartment)而非次要淋巴器
官。这些实验提供了证据，表明S 1P 1是涉及淋巴细胞归向(homing)和
运输(trafficking)至次要淋巴隔室的主要鞘氨醇受体。
目前，需要作为S1P受体家族的个别受体的激动剂或拮抗剂的新
的、强效且选择性的药剂，以满足与该S1P受体家族的个别受体的激
动作用或拮抗作用有关的未满足的药物需求。
发明概述
本发明提供了作为G蛋白-偶联受体S1P1的激动剂的通式(I)、(Ia)、
(II)、(III)、(IV)、(Iva)、(IVb)或(V)所示新化合物。所述化合物可减少
循环和浸润的T-和B-淋巴细胞数目，获得有益的免疫抑制效果。所述
化合物于S1P受体家族内也表现出活性。
在第一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物：
式(I)
其可药用盐、生物活性代谢物、溶剂化物、水合物、前药、外消旋体、
对映体或立体异构体，其中
L是键或任选取代的(C1-C3)烷基；
R1是-C(O)-NH-苯基、-NH-C(O)-呋喃基、-NH-S(O)2-任选取代的
苯基、-O-任选取代的(C1-C3)烷基、-S-任选取代的(C1-C3)烷基、任选取
代的(C2-C6)烷基、任选取代的氨基、任选取代的(C3-C6)环烷基、
-(CH2)(C3)烷基、任选取代的四氢苯并呋喃基、任选取代的呋喃基、任
选取代的四氢呋喃基、任选取代的2，3-二氢异吲哚基、任选取代的异吲
哚啉基、任选取代的咪唑基、任选取代的5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、
任选取代的咪唑并[1，2-a]吡嗪基、任选取代的吲哚基、任选取代的异
唑基、任选取代的吗啉基、任选取代的萘基、任选取代的苯基、-O-CH2-
任选取代的苯基、-O-任选取代的苯基、-O-任选取代的苯基、任选取代
的哌啶基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶
基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基、任选取
代的喹啉基、任选取代的3，4-二氢喹啉基、任选取代的3，4-二氢异喹啉
基、任选取代的5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、任选取代的吡咯基、
任选取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、任选取代的喹啉基、任选取代的噻唑
基或任选取代的噻吩基；
R2是Br、Cl、CF3、CN或-O-(C1-C2)烷基；
R3是任选取代的-(C3-C8)烷基、氘化-(C2-C6)烷基、(C4-C5)链烯基、
(C4-C5)炔基、任选取代的-(C3-C6)环烷基、-任选取代的(C2-C3)烷基-O-
任选取代的(C1-C3)烷基、-任选取代的(C1-C3)烷基-咪唑基、-任选取代
的(C1-C3)烷基-吗啉基、-任选取代的(C1-C3)烷基-任选取代的苯基、-任
选取代的(C1-C3)烷基-任选取代的哌嗪基、-任选取代的(C1-C3)烷基-吡
咯烷基、-任选取代的(C1-C3)烷基-哌啶基、任选取代的(C1-C3)烷基-噻
吩基、四氢呋喃基或任选取代的噻唑基；并且
R6是H；
条件是
R1没有被以下基团取代：任选取代的环己基、-C(O)-环己基或-NH-
环己基；
当L是(C1-C3)烷基时，R1不是任选取代的异唑基；
当R3是任选取代的(C1)烷基时，L-R1不是环己基或-CH2-环己基；
以及
条件是所述化合物不是
在第二个实施方案中，本发明提供了根据第一个实施方案的化合
物，其中R1任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：Br、Cl、
F、CF3、CN、氧代基、-C(＝O)H、-N(R9)2，任选取代的(C1-C6)烷基、任
选取代的(C2-C6)链烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、任选取代的氮杂二
环[2.2.1]庚基、任选取代的(C3-C6)环烷基、-C(R9)2-任选取代的(C3-C6)
环烷基、-C(R9)2-任选取代的氮杂环丁烷基、-CR92-任选取代的哌啶基、
-C(R9)2-任选取代的吡咯烷基、-C(R9)2-N(R9)2、-C(O)-任选取代的(C1-C6)
烷基、-C(O)-NR9-(C1-C6)烷基、-C(O)-O-任选取代的(C1-C6)烷基、
-C(R9)2-C(O)-O-任选取代的(C1-C6)烷基、-NR9-任选取代的(C3-C6)环烷
基、-NR9-任选取代的氮杂环丁烷基、-NR9-呋喃基、-NR9-任选取代的
吡咯烷基、-NR9-C(O)-O-任选取代的(C1-C3)烷基、-NR9-任选取代的
(C1-C6)烷基、-NR9-任选取代的(C3-C6)环烷基、-NR9-C(O)-氮杂环丁烷
基、-NR9-C(O)-呋喃基、-NR9-C(O)-吡啶基、-NR9-C(O)-任选取代的吡
咯烷基、-NR9-S(O)2-任选取代的苯基、-O-任选取代的(C1-C6)烷基、-O-
氘化-(C2-C6)烷基、-O-任选取代的(C2-C6)链烯基、-O-任选取代的(C3-C6)
环烷基、-O-1H-苯并[d][1，2，3]三唑基、-S(O)2-N(R9)2、-S(O)2-NR9-任选
取代的(C1-C4)烷基、任选取代的氮杂环丁烷基、任选取代的哌啶基、
任选取代的吡啶基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的1，2，4-二唑基、
任选取代的吡咯烷基、任选取代的四唑基、
并且
其中每个R9独立地选自H或任选取代的(C1-C6)烷基。
在第三个实施方案中，本发明提供了根据任一前述实施方案的化
合物，其中所述化合物是式(Ia)化合物
式(Ia)
其中L是键。
在第四个实施方案中，本发明提供了根据任一前述实施方案的化
合物，其中R1是任选取代的四氢苯并呋喃基、任选取代的呋喃基、任
选取代的2，3-二氢异吲哚基、任选取代的异吲哚啉基、任选取代的咪唑
基、任选取代的5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、任选取代的咪唑并[1，2-a]
吡嗪基、任选取代的吲哚基、任选取代的异唑基、任选取代的吡唑基、
任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的吡咯烷基、任选
取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基、任选取代的喹啉基、任选取代的3，4-二
氢喹啉基、任选取代的3，4-二氢异喹啉基、任选取代的5，6，7，8-四氢咪
唑并[1，2-a]吡嗪基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡咯并[2，3-b]吡啶
基、任选取代的喹啉基、任选取代的噻唑基或任选取代的噻吩基。
在第五个实施方案中，本发明提供了根据任一前述实施方案的化
合物，其中R1是任选取代的呋喃基、任选取代的咪唑基、任选取代的
异唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、
任选取代的吡咯烷基、任选取代的吡咯基、任选取代的噻唑基或任选
取代的噻吩基。
在第六个实施方案中，本发明提供了根据任一前述实施方案的化
合物，其中R1是任选取代的苯基或任选取代的吲哚基。
在第七个实施方案中，本发明提供了根据任一前述实施方案的化
合物，其中
L是任选取代的(C1-C3)烷基；
R1是-C(O)-NH-苯基、-NH-C(O)-呋喃基、-NH-S(O)2-任选取代的
苯基、任选取代的-O-(C1-C3)烷基、-S-(C1-C3)烷基、任选取代的苄氧
基、任选取代的(C3-C6)环烷基、任选取代的咪唑基、吗啉基、任选取
代的萘基、任选取代的苯基、任选取代的苯氧基、任选取代的哌嗪基、
任选取代的哌啶基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡咯烷基或任选
取代的噻吩基；
R2是Cl；
R3是异丙基；并且
R6是H。
在第八个实施方案中，本发明提供了根据任一前述实施方案的化
合物，其中L是CH2，并且R1是任选取代的苯基或任选取代的(C3-C6)
环烷基.
在第九个实施方案中，本发明提供了根据任一前述实施方案的化
合物，其中所述化合物是：
4-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-甲基-吡啶；
3-[3-氯-4-(1-乙基-丙氧基)-苯基]-5-邻甲苯基-[1，2，4]二唑；
3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(3-氯吡啶-4-基)-[1，2，4]-二唑；
3-氯-4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄腈；
1-(3-氯-4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄基)-3-甲
基氮杂环丁烷-3-甲酸；
3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吲哚-1-基)丙
酸叔丁酯；
4-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吲哚-1-基)丁
酸叔丁酯；
3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吲哚-1-基)丙
酸；
(1R，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)
环戊烷甲酸；
3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯氧基)丙烷-1，2-
二醇；
(R)-3-{3-氯-4-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-苯氧
基}-丙烷-1，2-二醇；
3-{3-氯-4-[5-(5-氯-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯
氧基}-环丁烷甲酸；
3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)丙基膦
酸；
3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)亚苄基)环丁烷甲
酸乙酯；
3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄基)环丁烷甲酸
乙酯；
3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄基)环丁烷甲
酸；
5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-
胺；
3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(1H-吲哚-5-基)-1，2，4-二唑；
1-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄基)吡咯烷-3-
甲酸；
3-氨基-1-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄基)吡
咯烷-3-甲酸；
(S)-1-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄基)吡咯烷
-3-甲酸；
(R)-1-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄基)吡咯烷
-3-甲酸；
(S)-1-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄基)氮杂环
丁烷-2-甲酸；
4-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吲哚-1-基)丁
酸；
3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吲哚-1-
基)-2-氟丙酸；
3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吲哚-1-
基)-2-甲基丙酸；
3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吲哚-1-
基)-2，2-二甲基丙酸；
3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]
吡啶-1-基)丙酸；
(1R，3S)-3-{4-[3-(5-氯-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]二唑-5-
基]-3-甲基-苯基氨基}-环戊烷甲酸；
4-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)-3，3-二
甲基丁酸；
4-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)丁酸；
1-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)吡咯烷-3-
甲酸；
2-(1-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)吡咯烷
-3-基)乙酸；
(1R，3S)-3-(4-(3-(3-溴-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)
环戊烷甲酸；
(1R，3S)-3-(4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)
苯基氨基)环戊烷甲酸；
(1R，3S)-3-(4-(3-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-5-基)苯
基氨基)环戊烷甲酸；
(R)-1-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)吡咯烷
-3-胺，乙酸；
(1R，2S)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)
环戊烷甲酸；
(1S，2R)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)
环己烷甲酸；
(S)-1-(3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)
吡咯烷-1-基)乙酮；
(1R，2R)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨
基)环己烷甲酸；
(1R，2S)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)
环己烷甲酸；
(1R，2S)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)
环己烷甲酸；
(1S，2R)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)
环己烷甲酸；
(1R，2R)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨
基)环己烷甲酸；
(1S，2S)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)
环己烷甲酸；
(1S，2R)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)
环戊烷甲酸；
(1S，2S)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)
环己烷甲酸；
(S)-N-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)-1-(甲
基磺酰基)吡咯烷-3-胺；
(S)-2-(3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)
吡咯烷-1-基)乙酸；
(1R，3S)-3-(2-溴-4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯
基氨基)环戊烷甲酸；
(1R，3S)-3-(2-溴-3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯
基氨基)环戊烷甲酸；
(1R，3S)-3-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)吡啶-2-
基氨基)环戊烷甲酸；
(1R，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)吡啶-2-
基氨基)环戊烷甲酸；
(3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨
基)-1-甲基环戊烷甲酸；
2-((1R，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基
氨基)环戊基)乙酸；
(1S，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨
基)-1-甲基环戊烷甲酸；
(1R，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨
基)-1-甲基环戊烷甲酸；
(3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨
基)-1-氟环戊烷甲酸；
(1R，3S)-3-(4-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基)苯基氨基)
环戊烷甲酸；
(3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨
基)-1-羟基环戊烷甲酸；
(1R，3S)-3-(3-氯-4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯
基氨基)环戊烷甲酸；
(1R，3S)-3-(4-(3-(3-溴-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-氯苯
基氨基)环戊烷甲酸；
(1R，3S)-3-(3-溴-4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯
基氨基)环戊烷甲酸；
(1R，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-2-(三氟
甲基)苯基氨基)环戊烷甲酸；
(R)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吲哚-1-
基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吲哚-1-
基)-2-甲基丙酸；
(1R，2S)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)
环戊烷甲酸甲酯；
(1S，2R)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)
环戊烷甲酸甲酯；
(1R，2R)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨
基)环戊烷甲酸；
(1S，2S)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)
环戊烷甲酸；
3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-
基)-1，2，4-二唑；
(R)-3-(4-(3-(4-(四氢呋喃-3-基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二
唑-5-基)-1H-吲哚-1-基)丙酸；
(1R，3S)-3-[4-(5-联苯-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-2-甲基-苯基氨基]-环
戊烷甲酸；
(1R，3S)-3-[4-(5-联苯-3-基-[1，2，4]二唑-3-基)-2-甲基-苯基氨基]-环
戊烷甲酸；
(1R，3S)-3-[4-(5-联苯-4-基-[1，2，4]二唑-3-基)-2-甲基-苯基氨基]-
环戊烷甲酸；
(1R，3S)-3-{4-[5-(4-环己基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-2-甲基-苯基
氨基}-环戊烷甲酸；
(1R，3S)-3-((4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)(甲
基)氨基)环戊烷甲酸；
3-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吲哚-1-基)环
戊烷甲酸甲酯；
3-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吲哚-1-基)环
戊烷甲酸；
(1R，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-2-乙炔
基苯基氨基)环戊烷甲酸；
(1R，3S)-3-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吲哚
-1-基)环戊烷甲酸；
(1S，4R)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-甲氧
基苯基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮；
(1R，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-甲氧
基苯基氨基)环戊烷甲酸；
(R)-3-(3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-2-甲基苯氧
基)丙烷-1，2-二醇；
N-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)异烟酰
胺；
N-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)异烟酰胺；
(3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨
基)-1-羟基环戊烷甲酸；
(1R，3S)-3-(4-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基)苯基氨基)
环戊烷甲酸；
1-氨基-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯氧基)
环戊烷甲酸；
1-氨基-3-(3-氯-4-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基)
苯氧基)环戊烷甲酸；
(1R，3S)-3-(4-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基)-3-甲基
苯基氨基)环戊烷甲酸；
(1S，4R)-2-(4-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基)-3-
甲基苯基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮；
(1R，3S)-3-(4-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基)-3-
甲基苯基氨基)环戊烷甲酸；
2-(5-(3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)-2H-四唑
-2-基)乙酸甲酯；
3-(3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)-1，2，4-二
唑-5(2H)-酮；
(1R，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-乙基
苯基氨基)环戊烷甲酸；
(1R，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-氰基
苯基氨基)环戊烷甲酸；
(2R，4R)-4-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨
基)吡咯烷-2-甲酸；
2-(4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨
基)丙烷-1-醇；
(R)-2-(4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯氧
基)丙酸；
(R)-N-(2-羟基乙基)-2-(4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苯氧基)丙酰胺；
(R)-2-(4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯氧
基)丙醛；
3-{3-氯-4-[5-(5-氯-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯
氧基}-环丁烷甲酸；或
(1R，3S)-3-(4-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基)苯
基氨基)环戊烷甲酸。
在第十个实施方案中，本发明提供了式(II)化合物
式(II)
其可药用盐、生物活性代谢物、溶剂化物、水合物、前药、对映体或
立体异构体，其中
Y是键；
L是键或CH2；
R1是任选取代的(C1-C4)烷基、任选取代的吲哚基或任选取代的苯
基；
R2是CF3，
R3是H、吗啉基、任选取代的哌啶或(C3-C5)环烷基；并且
R6是H。
在第十一个实施方案中，本发明提供了根据第十个实施方案的化
合物，其中R1任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：Cl、F、
CN、任选取代的(C1-C3)烷基、-CH2-任选取代的氮杂环丁烷基、-CH2-
任选取代的吡咯烷基、-CH2NRcRd、-NH-任选取代的(C3-C6)环烷基、任
选取代的哌啶基、
其中Rc和Rd独立地为H、任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C3-C6)
环烷基。
在第十二个实施方案中，本发明提供了根据第十个实施方案和第
十一个实施方案的化合物，其中所述化合物是
1-((4-(3-(4-(4-氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)
苄基氨基)甲基)环丙烷甲酸；
(R)-1-(4-(3-(4-(4-氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-
基)苄基)吡咯烷-3-甲酸；
(S)-1-(4-(3-(4-(4-氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-
基)苄基)吡咯烷-3-甲酸；
1-(4-(3-(4-(4-氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄
基氨基)环丙烷甲酸；
1-(4-{3-[4-(4-氟-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-[1，2，4]二唑-5-基}-
苄基氨基)-环丙烷甲酸；
1-(4-{3-[4-(4-氟-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-[1，2，4]二唑-5-基}-
苄基)-吡咯烷-3-甲酸；
1-(4-{3-[4-(4-氟-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-[1，2，4]二唑-5-基}-
苄基)-4-甲基-吡咯烷-3-甲酸；
4-氟-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-[1，2，4]二唑-5-基}-苄基氨基)-
乙酸；
[(S)-1-(4-{3-[4-(4-氟-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-[1，2，4]二唑-5-
基}-苄基)-吡咯烷-2-基]-乙酸；
[1-(4-{3-[4-(4-氟-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-[1，2，4]二唑-5-
基}-苄基氨基)-环丙基]-甲醇；
1-(4-{3-[4-(4-氟-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-[1，2，4]二唑-5-基}-
苄基)-4，4-二甲基-吡咯烷-3-甲酸；
1-[(4-{3-[4-(4-氟-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-[1，2，4]二唑-5-
基}-苄基氨基)-甲基]-环丙醇；
(1R，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(三氟
甲基)苯基氨基)环戊烷甲酸；
(1R，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-甲基
苯基氨基)环戊烷甲酸；
(1R，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-2-甲基
苯基氨基)环戊烷甲酸；
4-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)-2-甲
基丁酸；
2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)乙酸叔
丁酯；
3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)丙酸叔
丁酯；
1-氨基-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯氧基)
环戊烷甲酸；
3-{4-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-苯氧基}-环丁
烷甲酸；
2-(6-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3，4-二氢喹啉
-1(2H)-基)乙酸；
3-(6-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3，4-二氢喹啉
-1(2H)-基)丙酸；
(E)-4-(3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-2-甲基苯氧
基)丁-2-烯酸；
4-(3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-2-甲基苯氧基)
丁酸；
4-(3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-4-甲基苯氧基)
丁酸；
(3-{4-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-苯基氨基}-丙
基)-膦酸二乙酯；
(3-{4-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-苄基氨基}-丙
基)-膦酸；
(1S，3R)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨
基)环戊基膦酸；
(1R，3R)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨
基)环戊基膦酸；
(1R，3R)-3-(2-溴-4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯
基氨基)环戊基膦酸；
(1R，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨
基)环戊基膦酸；
(1R，3S)-3-(2-溴-4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯
基氨基)环戊基膦酸；
(1S，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)
环戊基膦酸；
3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄基)环丁烷甲
酸；
3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄基)环戊烷甲
酸；
1-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄基)氮杂环丁烷
-3-甲酸；
2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)丙烷-2-胺；
3-(2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)丙烷-2-
基氨基)丙酸甲酯；
3-(2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)丙烷-2-
基氨基)丙酸；
3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(1H-吲哚-4-基)-1，2，4-二唑；
(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)甲胺；
3-(3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)环戊基氨基)丙
酸；
4-(3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)环戊基氨基)丁
酸；
(S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯氧基)丙烷
-1，2-二醇；
4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯磺酰胺；
3，3′-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基磺酰基氮
烷二基(azanediyl))二丙酸叔丁酯；
3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙
酸叔丁酯；
3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙
酸；
2，2′-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基磺酰基氮
烷二基)二乙酸；
2，2′-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基磺酰基氮
烷二基)二乙酸叔丁酯；
2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙
酸叔丁酯；
2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙
酸；
2-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3，4-二氢异喹啉
-2(1H)-基)乙酸叔丁酯；
5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3，4-二氢异喹啉
-2(1H)-甲酸叔丁酯；
3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-1，2，4-唑；
2-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3，4-二氢异喹啉
-2(1H)-基)乙酸；
3-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3，4-二氢异喹啉
-2(1H)-基)丙酸叔丁酯；
3-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3，4-二氢异喹啉
-2(1H)-基)丙酸；
2-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-甲基-5，6，7，8-四
氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
1-{2-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-甲基-5，6-二
氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基}-乙酮；
{2-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-甲基-5，6-二氢
-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基}-乙酸叔丁酯；
{2-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-甲基-5，6-二氢
-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基}-乙酸；
3-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2-甲基-咪唑并
[1，2-a]吡嗪；
3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(4-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)
甲氧基)苯基)-1，2，4-二唑；
2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯氧基)乙酸；
1-(4-(3-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄基)氮杂环丁
烷-3-甲酸；
1-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)环丙烷甲
腈；
1-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)环丙烷甲
醛；
3-((1-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)环丙基)
甲基氨基)丙酸；
N-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄基)-1-(2，2-二
甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲胺；
3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄基氨基)丙烷
-1，2-二醇；
(Z)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)丙烯酸
甲酯；
反式-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)环丙
烷甲酸甲酯；
反式-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)环丙
烷甲酸；
5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)异吲哚啉-2-甲酸叔
丁酯；
3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(异吲哚啉-5-基)-1，2，4-二唑；
3-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)异吲哚啉-2-基)
丙酸甲酯；
3-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)异吲哚啉-2-基)
丙酸；
(Z)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)丙烯酸
甲酯；
(Z)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)丙烯酸；
3-(3-氯-4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)
环丁烷甲酸；
3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)环丁烷
甲酸；
1-(4-(3-(4-(4-氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄
基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
5-((4-(3-(4-(4-氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)
苄基氨基)甲基)异唑-3-醇；
2-((4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯氧基)
甲基)吗啉；
(1R，3S)-3-(4-(3-(4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-3-(三氟甲基)苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸；
(1R，3S)-3-(4-(3-(4-(4-氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑
-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸；
(1R，3S)-3-(4-(3-(4-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-
二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸；
(1R，3S)-3-(4-(3-(4-(4-氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑
-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸；
(1R，3R)-3-(4-(3-(4-(4-氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑
-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸；
(1S，3R)-3-(4-(5-(3-氰基-4-(4-氟哌啶-1-基)苯基)-1，2，4-二唑-3-
基)-2-(三氟甲基)苯基氨基)环戊烷甲酸；
(1S，3R)-3-(4-(5-(3-氰基-4-(4-氟哌啶-1-基)苯基)-1，2，4-二唑-3-基)
苯基氨基)环戊烷甲酸；
5-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2-(4-氟-哌啶-1-基)-苄腈；
5-[3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2-(4-氟-哌啶-1-
基)-苄腈；
(1R，3S)-3-[4-(5-联苯-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-2-甲基-苯基氨基]-环
戊烷甲酸；
(1R，3S)-3-[4-(5-联苯-3-基-[1，2，4]二唑-3-基)-2-甲基-苯基氨基]-环
戊烷甲酸；
(1R，3S)-3-{4-[5-(4-环己基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-2-甲基-苯基
氨基}-环戊烷甲酸；或
(1R，3S)-3-(4-(5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基)苯基氨基)环戊
烷甲酸。
在第十三个实施方案中，本发明提供了式(III)化合物
式(III)
其可药用盐、生物活性代谢物、溶剂化物、水合物、前药、对映体或
立体异构体，其中
E是CH或N；
Y是键；
L是键；
R1是任选取代的芳基；
R2是H；
R3是H；且
R6是H或任选取代的(C1-C3)烷基。
在第十四个实施方案中，本发明提供了式(IV)化合物：
式(IV)
或其可药用盐、溶剂化物、水合物、代谢物、前药、对映体或立体异
构体，
其中：
X是N或CR4；
L是键、-CH2CH2-、(C3-C6)环烷基或-CHR5；
Y是-O-、-NR7-或-C(R7)(R7’)-；
R1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、
任选取代的-(C1-C6)烷基-O-(C1-C3)烷基、任选取代的-(C1-C6)烷基
-O-(C1-C6)烷基-O-(C1-C3)烷基、任选取代的-(C1-C6)烷基-O-芳基、烷
基硫基烷基、未取代的(C2-C5)烷基、取代的(C1-C6)烷基、-COR11，任选
取代的-O-(C1-C3)烷基、-N(R7)(R8)、-N(R7)SO2-R11或任选取代的(C3-C6)
环烷基，并且其中R1不是取代的环戊二烯并噻吩、卤代噻吩、取代的
茚满或取代的色烯酮；
R2和R6可相同或不同，并且独立地为H、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C3)
烷基、-CF3、-CN、卤素或-COO-(C1-C4)烷基；
R3是任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、
任选取代的(C3-C6)环烷基、-(CH2)n-R11、-CO-OR11、-CO-R11、
-CON(R7)(R11)、-N(R7)(R11)、-SOR11、-SO2R11和任选取代的直链或支
链(C1-C8)烷基链，所述直链或支链(C1-C8)烷基链任选包括嵌入在该烷
基链内的-CO-、-COO-、-SO-、-SO2-、-CONH-、-NHCO-、-N-或-O-
基团；并且当Y是O时，R3不是烷基二氮杂环庚烷、
-C(CH3)2COOCH2CH3或-CH2CH2N(CH2CH3)2，以及当Y是-CH2-时，
R3不是-CH2COOH；
或者Y是键，并且R3是任选取代的吗啉代；
R4是H、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C3)烷基、-CF3、-CN或卤素；
R5是H、O-(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷基；
R7或R7’在每次出现时独立地为H或任选取代的(C1-C3)烷基；
R8是H、任选取代的CH3或-COR11；
R11是氢、任选取代的(C1-C3)烷基、任选取代的炔基、任选取代的
芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基或任选取代的(C3-C6)环
烷基；并且
n是1、2、3或4；
条件是
R1不是任选取代的呋喃基或-C(O)-任选取代的呋喃基；
R3不是任选取代的喹啉基；
R11不是任选取代的环丙基、任选取代的环己基、任选取代的呋喃
基、任选取代的咪唑基、任选取代的吲哚基、任选取代的萘基、任选
取代的哌嗪基、任选取代的吡唑基、任选取代的哒嗪基或任选取代的
喹啉基；
R1没有被以下基团取代：-C(O)-环戊基、任选取代的环戊基、-C(O)-
环丁基、环丁基、-C(O)-环己基或任选取代的环己基；
R3没有被以下基团取代：-C(O)-环丙基；
当R3是CH3或4-氯苯基甲基时，L-R1不是环丙基、环戊基、任选
取代的环己基、-CH2-环己基、-NH-环己基、-CH2CH2-环己基或任选取
代的吡唑基；
当Y是O时，R3不是-(C0-C4)烷基-任选取代的异唑基或任选取
代的吡唑基；
当L是(C1-C3)烷基时，R1不是任选取代的异唑基；
当L是键时，R1不是任选取代的环丁基、任选取代的环己基、任
选取代的萘基、-CH2-任选取代的萘基、-CH2-O-任选取代的萘基、任
选取代的吡唑基或四氢苯并呋喃基；
条件是所述化合物不是
条件是所述化合物不是
其中R3是任选取代的哌嗪基或任选取代的苯基；
条件是所述化合物不是
其中R1是任选取代的吡啶或3-氯苯基，并且-Y-R3是
-NH-C(O)-任选取代的苯基；
-O-任选取代的吡啶基；
-NH-C(O)-OCH3；
-CH2-任选取代的哌嗪基；
-O-任选取代的(C1-C9)烷基；
-CH2-吗啉基；或
-O-C(O)-任选取代的吡啶基；
条件是所述化合物不是
其中
L是CH2、CH(CH3)或CH2CH2；
Y是O或CH2；
R2是H或OCH3；
R3是CH3或OCF3；并且
R是H或NO2；
条件是所述化合物不是
条件是所述化合物不是
其中R1是苯基、4-氯苯基、哌啶基或噻吩基。
在第十五个实施方案中，本发明提供了根据第十四个实施方案的
化合物，其中
R1是任选取代的苯基、任选取代的四氢苯并呋喃基、任选取代的
呋喃基、任选取代的2，3-二氢异吲哚基、任选取代的异吲哚啉基、任选
取代的咪唑基、任选取代的5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、任选取代的
咪唑并[1，2-a]吡嗪基、任选取代的吲哚基、任选取代的异唑基、任选
取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的
吡咯烷基、任选取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基、任选取代的喹啉基、任
选取代的3，4-二氢喹啉基、任选取代的3，4-二氢异喹啉基、任选取代的
5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡咯
并[2，3-b]吡啶基、任选取代的喹啉基、任选取代的噻唑基、任选取代的
噻吩基、任选取代的-(C1-C6)烷基-O-(C1-C3)烷基、任选取代的-(C1-C6)
烷基-O-(C1-C6)烷基-O-(C1-C3)烷基、任选取代的-(C1-C6)烷基-O-苯基、
未取代的(C2-C5)烷基、取代的(C1-C6)烷基、-COR11，任选取代的-O-(C1-C3)
烷基、-N(R7)(R8)、-N(R7)SO2-R11或任选取代的(C3-C6)环烷基；
R2和R6可相同或不同，并且独立地为H、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C3)
烷基、-CF3、-CN、Cl或F。
在第十六个实施方案中，本发明提供了根据第十五个实施方案的
化合物，其中
L是键、-CH2CH2-或-CHR5；
Y是-O-、-NR7-或-C(R7)(R7’)-；
R1是任选取代的苯基、任选取代的呋喃基、任选取代的异吲哚啉
基、任选取代的咪唑基、任选取代的咪唑并[1，2-a]吡嗪基、任选取代的
吲哚基、任选取代的异唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、
任选取代的嘧啶基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的喹啉基、任选
取代的吡咯基、任选取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、任选取代的喹啉基、
任选取代的噻唑基、任选取代的噻吩基、任选取代的-(C1-C6)烷基
-O-(C1-C3)烷基、任选取代的-(C1-C6)烷基-O-苯基、未取代的(C2-C5)烷
基、取代的(C1-C6)烷基、-COR11、任选取代的-O-(C1-C3)烷基、-N(R7)(R8)、
-N(R7)SO2-R11或任选取代的(C3-C6)环烷基；
R2和R6可相同或不同，并且独立地为H、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C3)
烷基、-CF3、-CN、Cl或F；
R3是任选取代的苯基、任选取代的哌啶基、任选取代的呋喃基、
任选取代的嘧啶基、任选取代的吡啶基、任选取代的(C3-C6)环烷基、
-(CH2)n-R11、-CO-OR11、-CO-R11、-CON(R7)(R11)、-N(R7)(R11)、-SOR11、
-SO2R11和任选取代的直链或支链(C1-C8)烷基链。
在第十七个实施方案中，本发明提供了根据第十六个实施方案的
化合物，其中R1是任选取代的苯基、任选取代的呋喃基、任选取代的
吲哚基、任选取代的异唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、
任选取代的嘧啶基、任选取代的吡咯基、未取代的(C2-C5)烷基、取代
的(C1-C6)烷基、-COR11、-N(R7)(R8)、任选取代的-O-(C1-C3)烷基、或任
选取代的(C3-C6)环烷基；
R2和R6可相同或不同，并且独立地为H、-(C1-C4)烷基、-CF3、
Cl或F；
R3是任选取代的苯基、任选取代的哌啶基任选取代的嘧啶基、任
选取代的吡啶基、任选取代的(C3-C6)环烷基、-(CH2)n-R11、任选取代的
直链或支链(C1-C8)烷基链，或
或者
-Y-R3是
在第十八个实施方案中，本发明提供了根据第十四个实施方案到
第十七个实施方案的化合物，其中R1任选被一个或多个独立地选自下
列的取代基取代：Br、Cl、F、CF3、CN、氧代基、-C(＝O)H、-N(R9)2，
任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)链烯基、任选取代的(C2-C6)
炔基、任选取代的氮杂二环[2.2.1]庚基、任选取代的(C3-C6)环烷基、
-C(R9)2-任选取代的(C3-C6)环烷基、-C(R9)2-任选取代的氮杂环丁烷基、
-CR92-任选取代的哌啶基、-C(R9)2-任选取代的吡咯烷基、
-C(R9)2-N(R9)2、-C(O)-任选取代的(C1-C6)烷基、-C(O)-NR9-(C1-C6)烷基、
-C(O)-O-任选取代的(C1-C6)烷基、-C(R9)2-C(O)-O-任选取代的(C1-C6)
烷基、-NR9-任选取代的(C3-C6)环烷基、-NR9-任选取代的氮杂环丁烷基、
-NR9-呋喃基、-NR9-任选取代的吡咯烷基、-NR9-C(O)-O-任选取代的
(C1-C3)烷基、-NR9-任选取代的(C1-C6)烷基、-NR9-任选取代的(C3-C6)
环烷基、-NR9-C(O)-氮杂环丁烷基、-NR9-C(O)-呋喃基、-NR9-C(O)-吡
啶基、-NR9-C(O)-任选取代的吡咯烷基、-NR9-S(O)2-任选取代的苯基、
-O-任选取代的(C1-C6)烷基、-O-氘化-(C2-C6)烷基、-O-任选取代的(C2-C6)
链烯基、-O-任选取代的(C3-C6)环烷基、-O-1H-苯并[d][1，2，3]三唑基、
-S(O)2-N(R9)2、-S(O)2-NR9-任选取代的(C1-C4)烷基、任选取代的氮杂环
丁烷基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡咯烷
基、任选取代的1，2，4二唑基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的四
唑基、
并且
其中每个R9独立地选自H或任选取代的(C1-C6)烷基。
在第十九个实施方案中，本发明提供了根据第十四个实施方案到
第十八个实施方案的化合物，其中每个取代基或任选的取代基独立地
为一个或多个R10基团，其中R10是任选取代的烷基、链烯基、任选取
代的烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基
杂环烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷基酯、烷基-O-C(O)-、烷
基-杂环基、烷基-环烷基、烷基-腈、烷基磺酰基、炔基、酰氨基、任
选取代的氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、氨基羰基、任选取代的氮杂
二环[2.2.1]庚基、甲腈、羰基烷氧基、甲酰氨基(carboxamido)、CF3、
CN、-C(O)OH、-C(O)H、-C(O)-C(CH3)3、-OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-
任选取代的环烷基、-C(O)O-杂环基、-C(O)-烷基、-C(O)-任选取代的环
烷基、-C(O)-杂环基、CN、任选取代的环烷基、二烷基氨基、二烷基
氨基烷氧基、二烷基氨基羰基烷氧基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基
磺酰基、-C(O)-ORa、卤素、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷
基、任选取代的杂环基氧基、羟基、羟基烷基、硝基、氧代基、任选
取代的苯基、-SO2CH3、-SO2CF3、磺酰基、四唑基、噻吩基烷氧基、
三氟甲基羰基氨基、三氟甲基磺酰氨基、杂环基烷氧基、杂环基-S(O)p、
任选取代的环烷基-S(O)p、任选取代的烷基-S-、任选取代的杂环基-S、
杂环烷基、环烷基烷基、杂环硫基、环烷基硫基、N-烷基氨基和N，N-
二烷基氨基，其中Ra是任选取代的烷基、任选取代的杂环烷基或任选
取代的杂环基，并且p是1或2。
在第二十个实施方案中，本发明提供了根据第十四个实施方案到
第十九个实施方案的化合物，其中-Y-R3是
在第二十一个实施方案中，本发明提供了根据第十四个实施方案
到第二十个实施方案的化合物，其中所述化合物是
3-{3-氯-4-[5-(5-氯-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯
氧基}-环丁烷甲酸；
(1R，3S)-3-(4-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基)苯
基氨基)环戊烷甲酸；
(1S，4R)-2-(3-(3-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-5-基)-2-
甲基苯基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮；
(1R，3S)-3-(4-(3-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-5-基)-2-
甲基苯基氨基)环戊烷甲酸；
(1R，3S)-3-(4-(3-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-5-
基)-3-(三氟甲基)苯基氨基)环戊烷甲酸；
1-氨基-3-(3-氯-4-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基)
苯氧基)环戊烷甲酸；
3-{3-氯-4-[5-(5-氯-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯
氧基}-环丁烷甲酸；
4-{3-氯-4-[5-(5-氯-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯
氧基}-环己烷甲酸；
3-{3-氯-4-[3-(5-氯-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-苯
氧基}-环丁烷甲酸；
3-{3-氯-4-[5-(5-氯-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯
氧基}-环丁烷甲酸；
3-{3-氯-4-[5-(5-氯-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯
氧基}-环己烷甲酸；
4-{3-氯-4-[5-(5-氯-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯
氧基}-环己烷甲酸；
顺式-{3-氯-4-[5-(5-氯-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-
苯氧基}-环戊烷甲酸；
反式-3-{3-氯-4-[5-(5-氯-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]二唑-3-
基]-苯氧基}-环戊烷甲酸；和
(1R，3S)-3-(4-(5-(5-溴-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基)苯
基氨基)环戊烷甲酸。
在第二十二个实施方案中，本发明提供了式(V)化合物
式(V)
Y是键
R3是-3-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙烯并[a]
并环戊二烯基或任选取代的噻吩基；
Ra是H或任选取代的(C1-C6)烷基
Rb是H、任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C3-C6)环烷基。
在第二十三个实施方案中，本发明提供了根据第二十二个实施方
案的化合物，其中所述化合物是
(1R，3S)-3-(4-(3-(4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1，2，4-二唑-5-基)
苯基氨基)环戊烷甲酸；或
(S)-3-{4-[3-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂环丙烯并
[a]并环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-苯基氨基}-环戊烷甲酸。
在第二十四个实施方案中，本发明提供了药物组合物，所述组合
物包含根据前述任一实施方案的化合物或其可药用盐、溶剂化物、水
合物、代谢物、前药、对映体或立体异构体和可药用稀释剂或载体。
在第二十五个实施方案中，本发明提供了一种或多种根据前述任
一实施方案的化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、代谢物、前
药或立体异构体在制备用于治疗免疫病症的药物中的用途。
在第二十六个实施方案中，本发明提供了根据第二十五个实施方
案的用途，其中所述免疫病症为活动型慢性肝炎、阿迪森病(Addison′s
Disease)、强直性脊椎炎、抗-磷脂质综合征、哮喘、特应性过敏、自身
免疫萎缩性胃炎、自身免疫性胃酸缺乏症(achlorhydra autoimmune)、
腹腔疾病(Celiac Disease)、局限性回肠炎(Crohn’s Disease)、库欣综合
征(Cushing’s Syndrome)、皮肌炎、古德帕斯策综合征(Goodpasture’s
Syndrome)、格雷夫斯病(Grave’s Disease)、桥本氏甲状腺炎
(Hashimoto’s thyroiditis)、特发性肾上腺萎缩、特发性血小板减少症、
青少年类风湿性关节炎、兰伯特-依顿综合征(Lambert-Eaton
Syndrome)、狼疮样肝炎、狼疮、混合性结缔组织疾病、多发性硬化、
类天疱疮、寻常型天疱疮、恶性贫血、水晶体原性葡萄膜炎
(phacogenic uveitis)、结节性多动脉炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性
硬化性胆道炎、牛皮癣、雷诺氏综合征(Raynauds)、雷特氏综合征
(Reiter’s Syndrome)、复发性多软骨炎、斯密特氏综合征(Schmidt’s
Syndrome)、修格兰氏综合征(Sjogren’s Syndrome)、交感性眼炎、高安
氏动脉炎(Takayasu′s Arteritis)、颞动脉炎、甲状腺毒症、类风湿性关
节炎、B型胰岛素抗性、溃疡性结肠炎、或伟格纳氏肉芽肿
(Wegener’s granulomatosis)。
在第二十七个实施方案中，本发明提供了根据前述任一实施方案
的化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、代谢物、前药、对映体
或立体异构体在制备用于治疗中枢神经系统病症的药物中的应用。
在第二十八个实施方案中，本发明提供了根据前述任一实施方案
的化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、代谢物、前药、对映体
或立体异构体在制备用于治疗多发性硬化症的药物中的应用。
在第二十九个实施方案中，本发明提供了根据前述任一实施方案
的化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、代谢物、前药、对映体
或立体异构体在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。
在第三十个实施方案中，本发明提供了药物组合物，所述组合物
包含一种或多种式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其可药用
盐、溶剂化物、水合物、代谢物、前药或立体异构体以及可药用稀释
剂或载体。在优选方面，本发明提供了药物组合物，其中所述化合物
是以治疗有效量存在。
在第三十一个实施方案中，本发明提供了包装的药物，其包括一
种或多种式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其可药用盐、溶
剂化物、水合物、代谢物、前药或立体异构体和使用说明书。在一个
实施方案中，本发明提供了包装的药物，其中所述化合物是以治疗有
效量存在。在另一个实施方案中，本发明提供了包装的药物，其中所
述化合物是以预防有效量存在。
发明详述
定义
本发明中使用下列定义：
“治疗有效量”是可抑制(全部或部分)病症的进展或者减轻(至少部
份)病症的一种或多种症状的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物或两种
或多种所述化合物的组合的量。治疗有效量也可为预防上有效的量。
治疗有效的量将取决于患者的尺寸和性别、欲治疗的病症、病症的严
重程度和观察的结果。针对给定的患者，治疗有效量可通过本领域技
术人员已知的方法确定。
“生理上可接受的盐”是指保有游离碱的生理效力和性质且经由与
无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸，或与有机酸如磺酸、
羧酸、有机磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、富马酸、
马来酸、琥珀酸、苯甲酸、水杨酸、乳酸、酒石酸(例如(+)或(-)-酒石
酸或其混合物)、氨基酸(例如(+)或(-)-氨基酸或其混合物)等反应而获得
的所述盐类。这些盐可通过本领域技术人员已知的方法制备。
具有酸性取代基的某些式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物可以
作为与可药用盐碱形成的盐存在。本发明包括这样的盐。所述盐的实
例包括钠盐、钾盐、赖氨酸盐和精氨酸盐。这些盐可通过本领域技术
人员已知的方法制备。
某些式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物及其盐可以以一种以上
的晶形存在，且本发明包括每一晶形及其混合物。
某些式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物及其盐也可以以溶剂化
物，例如水合物的形式存在，且本发明包包括每一溶剂化物及其混合
物。
某些式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物可包含一个或多个手性中
心，存在不同的旋光活性形式。当式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物
包含一个手性中心时，化合物存在两种对映体形式，本发明包括两种
对映体及对映体的混合物，如外消旋混合物。可用本领域技术人员已
知的方法拆分对映体，例如通过形成可以例如通过结晶分离的非对映
体盐；形成可以例如通过结晶、气相-液相或液相色谱法分离的非对映
体衍生物或复合物；一种对映体与对映体特异性试剂的选择性反应，
例如酶酯化；或者在手性环境(如在例如具有结合手性配体的硅石的手
性载体上或在手性溶剂的存在下)中气相-液相或液相色谱法。应理解其
中通过上文描述的一种分离方法将所需对映体转化为另一种化学实体
时，可用其它步骤释放所需对映体形式。或者，可通过用旋光活性剂、
底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或者通过不对称转换将一种对映
体转化为另一种对映体，合成特点对映体。
当式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物包含不止一个手性中心
时，可存在非对映体形式。可用本领域技术人员已知的方法例如色谱
法或结晶分离非对映体化合物，可如上所述分离各立体异构体。本发
明包括式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物的每种非对映体及其混
合物。
某些式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物可存在不同互变异构
形式或呈不同的几何异构体，本发明包括式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)
和(V)化合物的每种互变异构体和/或几何异构体及其混合物。
某些式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物可以存在可分离的不
同的稳定构象形式。在不对称单键周围旋转受限(例如由于空间位阻或
环张力)引起的扭转不对称，可允许分离不同的构象异构体。本发明包
括式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物的每种构象异构体及其混合
物。
某些式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物可存在两性离子形式，
本发明包括式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物的每种两性离子形
式及其混合物。
用于本文时，术语“前药”是指通过一些生理学化学过程在体内转化
为母体药物的药物(如前药在达到生理学pH后被转化为所需药物形
式)。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们可能比活性代谢物
更容易给药。例如，它们口服给药时可能是可生物利用的，但母体药
物则不是。前药在药理学组合物中的溶解度也可能优于活性代谢物。
前药的非限制性实例将是以下的本发明化合物，其中化合物作为酯(“前
药”)给药以促进跨细胞膜(其中水溶性是无益的)转运，但一旦进入细胞
内(其中水溶性是有益的)则代谢水解为羧酸。
前药具有许多有用的性质。例如，前药可能比最终的药物更容易
溶于水，从而促进药物的口服给药。前药的口服生物利用度水平还可
能高于最终的药物。给药后，前药被酶或化学裂解以便将最终的药物
递送至血液或组织中。
例示性前药在裂解后释放相应的游离酸，本发明化合物的此类形
成可水解酯的残基包括但不限于羧酸取代基(如-(CH2)C(O)OH或包含
羧酸的部分)，其中游离氢被下列基团代替：(C1-C4)烷基，(C2-C12)烷酰
氧基甲基，(C4-C9)1-(烷酰氧基)乙基，具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷
酰氧基)-乙基，具有3-6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基，具有4-7个碳
原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基，具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基
羰氧基)乙基，具有3-9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基，具有4-10
个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基，3-酞基，4-巴豆内酯基，γ-丁
内酯-4-基，二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)，
氨基甲酰基-(C1-C2)烷基，N，N-二(C1-C2)-烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基
和哌啶子基-、吡咯烷-1-基-或吗啉代(C2-C3)烷基。
其他例示性前药释放式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)和(V)的醇，其中
羟基取代基(如R1包含羟基)的游离氢被(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)
烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基
氧基-甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基-甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、
α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或者α-氨基酰基-α-氨基
酰基代替，其中所述α-氨基酰基部分独立是可见于蛋白质的任何天然
存在的L-氨基酸、-P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(该基团由
碳水化合物的半缩醛脱除羟基产生)。
本文所用的术语“杂环的”或“杂环基”包括非芳族环系，包括但不限
于单环、二环和三环，可以完全饱和或可包含一个或多个不饱和单位(为
避免疑惑，不饱和度不导致芳族环系)，具有3-12个包括至少一个杂原
子如氮、氧或硫在内的原子。为了举例说明例如(不应视为限制本发明
的范围)，下面是杂环的实例：氮杂二环[2.2.1]庚基、氮杂氮杂环
丁烷基、吗啉基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡
咯烷基、奎宁环基、硫代吗啉基、四氢吡喃基和四氢呋喃基。
本文所用术语“杂芳基”包含芳族环系，包括但不限于单环、二环和
三环系环，且具有3-12个包含至少一个杂原子如氮、氧或硫的原子。
就举例目的而言(不应视为限制本发明的范围)为：氮杂吲哚基、苯并(b)
噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻
二唑基、苯并三唑基、苯并二唑基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基、
吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、异吲哚啉基、异唑基、异噻唑基、异喹
啉基、二唑基、唑基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、
嘧啶基、吡咯基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基、吡唑并[3，4-d]嘧啶基、喹啉基、
喹唑啉基、三唑基、噻唑基、噻吩基、四氢吲哚基、四唑基、噻二唑
基、噻吩基、硫代吗啉基、三唑基或托品烷基(tropanyl)。
当使用术语“取代的杂环”(或杂环基)或“取代的杂芳基”或“取代的
芳基”时，意指杂环、杂芳基或芳基被一个或多个取代基取代，该取代
基可由本领域技术人员制备且产生为鞘氨醇受体家族的激动剂或拮抗
剂的分子。就举例目的而言(但不应视为限制本发明的范围)，本发明杂
环、杂芳基或芳基的优选取代基各独立地选自下列任选被取代的基团：
链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基
羰基杂环烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷基酯、烷基-NH-烷
基、-烷基-NH-环烷基、烷基-O-C(O)-、-烷基-杂环基、-烷基-环烷基、
烷基-腈、炔基、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、甲腈、羰基烷
氧基、甲酰氨基、CF3、CN、-C(O)OH、-C(O)H、-C(O)-C(CH3)3、-OH、
-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环基、-C(O)O-烷基-芳基、
-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环基、环烷基、二烷基氨基烷氧
基、二烷基氨基羰基烷氧基、二烷基氨基羰基、卤素、杂环基、杂环
烷基、杂环基氧基、羟基、羟基烷基、硝基、OCF3、氧代基、-O-烷基、
-O-杂芳基、-O-杂环基、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NH-烷基、-SO2N(烷
基)2、四唑基、噻吩基烷氧基、三氟甲基羰基氨基、三氟甲基磺酰氨基、
杂环基烷氧基、杂环基-S(O)p，环烷基-S(O)p、烷基-S-、杂环基-S、杂环
烷基、环烷基烷基、杂环硫基、环烷基硫基、-Z105-C(O)N(R)2、
-Z105-N(R)-C(O)-Z200、-Z105-N(R)-S(O)2-Z200、-Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200、
-N(R)、-N(H)-烷基、-N(H)-环烷基、-C(O)R、-N(R)-C(O)OR、OR-C(O)-
杂环基-OR、Rc和-CH2ORc；
其中p是0、1或2；
其中每次出现的Rc独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的芳
基、-(C1-C6)-NRdRe、-E-(CH2)t-NRdRe、-E-(CH2)t-O-烷基、-E-(CH2)t-S-
烷基或-E-(CH2)t-OH；
其中t为约1至约6的整数；
每次出现的Z105独立地为共价键、烷基、链烯基或炔基；并且
每次出现的Z200独立地选自下列任选被取代的基团：烷基、链烯
基、炔基、苯基、烷基-苯基、链烯基-苯基或炔基-苯基；
E为键、O、S、S(O)、S(O)2或NRf，其中Rf为H或烷基，且Rd
和Re独立地为H、烷基、烷酰基或SO2-烷基；或者Rd、Re与其所连接
的氮原子一起形成五-或六-元杂环。
“杂环烷基”用于本文是通过具有1-约8个碳原子的脂族基团与化
合物连接的杂环基团。例如，吗啉代甲基是杂环烷基。
本文所用的“脂族”或“脂族基”或符号如“(C0-C8)”包括完全饱和或
含有一个或多个不饱和单元的直链或支链烃，且因此包括烷基、链烯
基、炔基和包含单键、双键和三键的混合物的烃。当该基团为C0时，
意指该基团不存在或换言之其为键。本文所用的“烷基”意指C1-C8且包
括完全饱和的直链或支链的烃。优选的烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及其异构体。本文所用的“链烯基”和“炔基”意指C2-C8
且包括含有一个或多个不饱和单元(对于链烯基为一个或多个双键，对
于炔基为一个或多个三键)的直链或支链烃。
本文所用的芳族基团(或芳基)包括芳族碳环系(例如苯基和环戊二
烯基)和稠合多环芳族环系(例如萘基、联苯基和1，2，3，4-四氢萘基)。
本文所用的环烷基意指完全饱和或具有一个或多个不饱和键但不
是芳族基团的C3-C12单环或多环(例如双环、三环等)烃。环烷基的优选
实例为环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。
本文所用的许多基团或取代基被称为“取代的”或“任选取代的”。当
基团用一个这些术语修饰时，除非另有说明，否则代表本领域技术人
员已知的可取代基团的任一部份均可被取代，并且包括一个或多个取
代基，其中如果超过一个取代基，则各取代基是独立选择的。有关取
代的含义是本领域众所周知的和/或由本申请公开内容所教导。就举例
目的而言(但不应视为限制本发明的范围)，作为取代基的基团的某些实
例为：链烯基、烷氧基(其自身可以是取代的，例如-O-C1-C6-烷基-OR、
-O-C1-C6-烷基-N(R)2和OCF3)、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基
羰基哌啶基-烷氧基、烷基(其自身可以是取代的，例如-C1-C6-烷基-OR、
-C1-C6-烷基-N(R)2、COOH和-CF3)，烷基氨基、烷基羰基、烷基酯、
烷基腈、烷基磺酰基、氨基、氨基烷氧基、CF3、COH、COOH、CN、
环烷基、二烷基氨基、二烷基氨基烷氧基、二烷基氨基羰基、二烷基
氨基羰基烷氧基、二烷基氨基磺酰基、酯(-C(O)-OR，其中R是基团例
如烷基、杂环烷基(其可以是取代的)、杂环基等(其可以是取代的)、卤
素或卤素基团(F、Cl、Br、I)、羟基、吗啉代烷氧基、吗啉代烷基、
-NH-C1-C6-烷基-COOH、硝基、氧代基、OCF3、S(O)2CH3、S(O)2CF3
和磺酰基、N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基(其中烷基也可以是取代的)。
使用方法
本发明提供了通式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)和(V)描述的化合物，
所述化合物有效作为G蛋白偶联S1P受体家族的拮抗剂或激动剂。这
些化合物减少循环和浸润的T-和B-淋巴细胞数目，提供有益的免疫抑
制作用。
本发明还提供了在S1P受体家族内表现活性的化合物。
在相关方面，本发明提供了在患有其中调控S1P活性是有益的疾
病的人类个体中调控S1P家族受体的方法，所述方法包括对该人类个
体施用式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物，使得人类个体中调
控S 1P活性可被引发且达到治疗。
在另一个相关方面，本发明提供了调控鞘氨醇1-磷酸酯受体1活
性的方法，所述方法包括使细胞与一种或多种式(I)、(Ia)、(II)、(III)、
(IV)和(V)的化合物接触。
式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其盐或含有治疗有效
量的所述化合物或其盐的药物组合物可用于治疗选自下列的病症：
CNS系统病症、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、青少年慢性关
节炎、莱姆氏(Lyme)关节炎、牛皮癣关节炎、反应性关节炎和败血性
关节炎、脊索关节病、全身性红斑狼疮、局限性回肠炎、溃疡性结肠
炎、炎性肠疾病、胰岛素依赖性糖尿病、甲状腺炎、哮喘、过敏性疾
病、牛皮癣、脂漏性皮脂炎硬皮症、移植对宿主的疾病、器官移植排
斥(包括但不限于骨髓和实体器官的排斥)、因器官移植造成的急性或慢
性免疫病症、类肉瘤、动脉粥状硬化、弥漫性血管内凝血、川崎病
(Kawasaki′s disease)、葛瑞夫兹症(Grave′s disease)、肾病综合征、慢性
疲劳综合征、伟格纳(Wegener)肉芽肿、亨诺-修因连氏紫斑病
(Henoch-Schoenlein purpurea)、肾脏的微血管炎、慢性活化肝炎、葡萄
膜炎、败血性休克、毒性休克综合征、败血性综合征、恶质病、传染
性疾病、寄生性疾病、后天性免疫不全综合征、急性横质性脊髓炎、
亨丁顿舞蹈症、帕金森症、阿兹海默氏症、中风、原发性胆汁郁积性
肝硬化、溶血性贫血、恶性肿瘤、心脏衰竭、心肌梗塞、阿迪氏症
(Addison′s disease)、散发型运动失调症(sporadic)、多内分泌腺不足第I
型和多内分泌腺不足第II型、施密特氏综合征(Schmidt′s syndrome)、
成年(急性)呼吸窘迫综合征、脱发症、斑秃、血清阴性脊椎关节病
(seronegative arthopathy)、关节病、雷特氏(Reiter′s)症、干癣性关节病
变、溃疡性结肠炎关节炎、肠源性滑膜炎、砂眼、鼠疫杆菌和沙门氏
杆菌有关的关节炎、粥靡样含脂症/动脉粥样硬化、异位性过敏、自体
免异性水泡症、寻常性天疱疮、落叶型天疱疮、天疱疮、线性IgA症、
自身免疫性溶血性贫血、坎柏氏(Coombs)阳性溶血性贫血、后天性恶
性贫血、青少年恶性贫血、肌痛性脑炎/皇家游离性疾病(Royal Free
Disease)、慢性皮肤粘膜念珠菌症、巨细胞动脉炎、原发性硬化性肝炎、
隐原性自体免异性肝炎、后天免疫不全综合征、后天免疫不全相关疾
病、B型肝炎、C型肝炎、正常变化的免疫不全(正常变化的丙种球蛋
白过低血症(hypogammaglobulinaemia))、扩张型心肌病变、女性不孕症、
卵巢衰竭、卵巢早衰、纤维性肺病、慢性伤口愈合、隐原性致纤维性
肺泡炎、发炎后的间质性肺病、间质性肺炎、与间质性肺病有关的结
缔组织疾病、与肺病有关的混合型结缔组织疾病、与间质性肺病有关
的全身性硬化、与间质性肺病有关的类风湿性关节炎、与肺病有关的
全身性红斑狼疮、与肺病有关的皮肌炎/多肌炎、与肺病有关的休格林
氏症、与肺病有关的僵直性脊椎炎、血管扩散的肺病、与肺
病有关的血黄素沉着症、药物引致的间质性肺病、放射纤维病、阻塞
性细支气管炎、慢性嗜酸性粒细胞肺炎、淋巴性肺浸润病变、后感染
的间质性肺病、痛风性关节炎、自身免疫性肝炎、第1型自身免疫性
肝炎(典型自身免疫性或狼疮样肝炎)、第2型自身免疫性肝炎(抗-LKM
抗体肝炎)、自身免疫介导的低血糖症、伴随黑色棘皮症的B型胰岛素
抗性、甲状腺功能不良、因器官移植造成的急性免疫性疾病、因器官
移植造成的慢性免疫性疾病、骨关节炎、原发性硬化性胆管炎、牛皮
癣1型、牛皮癣2型、特发性白血球减少症、自身免疫性嗜中性白血
球减少症、肾脏疾病NOS、丝球体肾炎、肾脏的微型血管炎、莱姆症
(Lyme disease)、盘状红斑狼疮、男性原发性不育或NOS、精子自身免
疫性疾病、多发性硬化症(所有亚型)、交感性眼炎、结缔性组织疾病的
续发性肺部高血压、古德巴斯德综合征(Goodpasture′s syndrome)、结节
性多动脉炎的肺部损害、急性风湿热、风湿症脊椎炎、司提尔氏症(Still′s
disease)、全身性硬皮症、休格林氏综合征高安氏
症(Takayasu′s disease)/动脉炎、自身免疫性血栓血球减少症、特发性血
栓血球减少症、自身免疫性甲状腺疾病、甲状腺机能亢进、甲状腺肿
性自身免疫性甲状腺低下症(桥本氏症(Hashimoto′s disease))、萎缩性自
身免疫甲状腺低下症、原发性粘液性水肿、晶状体葡萄膜炎、原发性
血管炎、白斑、急性肝脏疾病、慢性肝脏疾病、酒精性肝硬化、酒经
引致的肝脏受损、胆汁郁滞、特异体质性肝脏疾病、药物引致的肝炎、
非酒精性脂肪性肝炎、过敏和气喘、B族链球菌(GBS)感染、精神疾病
(例如忧郁症和精神分裂症)、Th2型和Th1型介导的疾病、急性和慢性
疼痛(不同形式疼痛)、和癌症如肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、结肠癌、
胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌和直肠癌和造血异常的恶性肿瘤(血癌和淋
巴癌)、和造血异常的恶性肿瘤(血癌和淋巴癌)、β脂蛋白缺乏症、手足
紫斑症、急性和慢性寄生或感染过程、急性白血病、急性淋巴细胞性
白血病(ALL)、急性脊髓白血病(AML)、急性或慢性细菌感染、急性胰
腺癌、急性肾脏衰竭、腺癌、呼吸道异位搏动、AIDS痴呆并发症、酒
经引致的肝炎、过敏性结膜炎、过敏性接触性皮肤炎、过敏性鼻炎、
同体移植排斥、α-1-型抗胰蛋白酶缺乏症、肌萎缩性脊椎侧索硬化症、
贫血、心绞痛、前角细胞退化、抗cd3疗法、抗磷脂综合征、抗受体
过敏性反应、主动脉和末梢动脉瘤、主动脉剥离、动脉高血压、动脉
粥样硬化、动静脉瘘管、运动失调症、心房纤维颤动(持续性或爆发性)、
心房扑动、房室传导阻滞、B细胞淋巴癌、骨骼移植排斥、骨髓移植(BMT)
排斥、束支传导阻滞、布肯氏淋巴癌(Burkitt′s lymphoma)、灼伤、心律
不整、心脏顿抑综合征、心脏肿瘤、心肌症、心肺旁通的发炎反应、
软骨移植排斥、小脑皮质退化、小脑疾病、紊乱或多源性心动过速、
化学疗法相关的疾病、铬酸性骨髓性白血病(CML)、慢性酒精中毒、慢
性发炎性疾病、慢性淋巴白血病(CLL)、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、
慢性水杨酸盐中毒、结直肠癌、充血性心脏衰竭、结膜炎、接触性皮
肤炎、肺心症、冠状动脉疾病、库夏氏症(Creutzfeldt-Jakob disease)、
培养阴性败血症、囊状纤维化、细胞激素疗法相关疾病、拳击性痴呆
症、脱髓鞘症、出血性登革热、皮肤炎、皮肤病病症、糖尿病、糖尿
病、糖尿病血管硬化症、弥漫性雷维(Lewy)小体病、扩张性充血性心
肌症、基底核的疾病、中年人的道氏(Down′s)综合征、因阻断CNS多
巴胺受体的药物引起的药物引致的动作失调、药物过敏、湿疹、脑脊
髓炎、心内膜炎、内分泌异常、会厌炎、人类疱疹病毒感染、红斑性
肢痛症、锥体外和小脑失调、家族嗜血细胞淋巴组织增生症、女性胸
腺植入排斥、肺得式运动失调症(Friedreich′s ataxia)、功能性末稍动脉
失调症、霉菌败血症、气肿疽、胃溃疡、肾小管性肾炎、任何器官或
组织的移植排斥、格兰阴性败血症、格兰阳性败血症、因细胞内组织
造成的肉芽肿、毛细胞白血病、哈雷登-史帕氏症(Hallerrorden-Spatz
Disease)、桥本氏甲状腺炎、枯草热、心脏移植排斥、血色素沉着症、
血液透析、溶血性尿毒综合征/溶解血栓性血小板减少症、出血症、肝
炎(A)、His束心律不整、HIV感染/HIV神经性和病、何杰金氏症
(Hodgkin′s disease)、过动症、过敏性反应、过敏性肺炎、高血压、运
动不足症、下视丘-脑下垂体-肾上线轴评估、特发性阿迪森氏(Addison′s)
症、特发性肺部纤维化、抗体介导的细胞毒性、虚弱、婴儿脊髓性肌
萎缩症、主动脉发炎、A型流行性感冒、离子辐射暴露、虹膜结状体
炎/葡萄膜炎/视神经炎、缺血-再灌注损伤、缺血性中风、青少年类风湿
性关节炎、青少年脊肌萎缩症、卡波西氏肉瘤(Kaposi′s sarcoma)、肾脏
移植排斥、退伍军人症、利什曼原虫症、癞病、大脑皮质脊髓系统受
损、脂水肿、肝脏移植排斥、淋巴水肿、疟疾、恶性淋巴瘤、恶性组
织细胞增生症、恶性黑色素瘤、脑膜炎、脑膜炎球菌血症、代谢性/特
发性、偏头痛、线粒体多系统失调、混合型结缔组织疾病、单株免疫
球蛋白增高症、多发性骨髓瘤、多重系统退化(Mencel Dejerine-Thomas
Shi-Drager和Machado-Joseph)、重症肌无力、细胞内禽结核杆菌、结
核分枝杆菌、骨髓异变综合征、心肌梗塞、心肌缺血症、鼻咽癌、新
生儿慢性肺部疾病、肾炎、肾病变病、神经退化疾病、神经性I型肌萎
缩症、发烧性嗜中性白球低下症、非何杰金氏淋巴瘤、不正常主动脉
及其支链的阻塞、阻塞性动脉疾病、okt3疗法、睾丸/副睾丸炎、睾丸/
输精管复发方法、脏器肿大、骨质疏松症、胰腺移植排斥、胰腺癌、
肿瘤附属综合征/恶性肿瘤脂高血钙症、甲状旁腺移植排斥、骨盆发炎
疾病、常年性鼻炎、心包疾病、末梢动末粥样硬化疾病、末梢血管疾
病、腹膜炎、恶性贫血、卡氏肺囊虫肺炎、肺炎、POEMS综合征(多发
性神经病变、脏器肿大、内分泌异常、单株免疫球蛋白增高、和皮肤
改变综合征)、灌注后综合征、泵浦后综合征、MI心切开后的综合征、
子痫前期(preeclampsia)、渐发性核上麻痹、原发性肺部高血压、放射
性疗法、雷诺氏(Raynoud′s)现象和疾病、雷诺氏症、雷苏氏(Refsum′s)
症、规律狭窄QRS心跳过速、肾血管性高血压、再灌注受损、限制型
心肌症、内瘤、硬皮症、老年性舞蹈症、莱维体型的老年痴呆症、血
清阴性脊椎关节病、休克、镰刀型细胞贫血症、皮肤移植排斥、皮肤
改变综合征、小肠移植排斥、实心肿瘤、特异性心律不整、脊椎性运
动失调、脊髓小脑退化症、链球菌肌炎、小脑构造受损、亚急性硬化
泛脑炎、昏厥、心血管系统的梅毒、全身性药物过敏、全身性发炎反
应综合征、全身型青少年类风湿性关节炎、T-细胞或FAB ALL、毛细
血管扩张、血栓闭塞性脉管炎、血小板过低症、毒性、移植、肿瘤/出
血、第III型过敏性反应、第IV型过敏、不稳定咽喉炎、尿毒症、尿
败血症、荨麻疹、血管心脏疾病、静脉曲张、血管炎、静脉疾病、静
脉栓塞、静脉纤维化、病毒和霉菌感染、病毒性脑炎/无菌性脑膜炎、
与活体有关的嗜血性综合征、Wernicke-Korsakoff综合征、威尔森
(Wilson′s)症、任何器官或组织的异种移植排斥、和包括不当血管化的
疾病例如糖尿病视网膜病变、早熟视网膜病变、由于老人斑退化引起
的脉络膜血管生成形成和人类的婴儿血管瘤。另外，所述化合物可用
于治疗疾病如水肿、腹水、溢出和渗出，包括例如黄斑部水肿、脑水
肿、急性肺部受损、成年人呼吸窘迫综合征(ARDS)，增生疾病如再狭
窄，纤维性疾病如肝硬化和动脉硬化，肾小球系膜细胞增生疾病如丝
球体肾炎、糖尿病肾病变、恶性肾硬化、栓塞性微血管病变综合征、
和肾丝球病变、心肌血管生成、冠状动脉和小脑的侧支循环、缺血性
肢体血管生成、缺血/再灌注受损、胃溃疡螺旋菌(Helicobacter)相关疾
病、病毒引起的血管生成疾病、Crow-Fukase综合征(POEMS)、子痫前
症、子宫不规则出血、猫抓热、皮肤发红、新生血管性青光眼和与糖
尿病性视网膜病变、早产的视网膜病变、老人斑退化或中枢神经系统
病症有关的所述视网膜病变。另外，所述化合物可用作抗实心肿瘤、
恶性肿瘤腹水、逢希伯-林道氏疾病(von Hippel Lindau disease)、造血性
癌症和增生异常如甲状腺增生(尤其是格霍夫氏症(Grave′s disease))和
囊肿(如多囊性卵巢综合征的卵巢子宫特性的高血管症(斯坦因-利文撒
尔氏综合征(Stein-Leventhal syndrome))和多囊性肾脏疾病，因为所述疾
病需要用于生长和/或转移的血管细胞的增殖。
联合治疗
本发明的式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物可以单独使用或
与另一种治疗剂联合用于治疗此类疾病。应理解本发明化合物可单独
使用或与另外的物质如治疗剂联合使用，所述另外的物质由技术人员
根据其预期目标选择。例如，另外的物质可以是本领域公认可用于治
疗本发明化合物正在治疗的疾病或病症的治疗剂。另外的物质也可以
是将有益特性赋予治疗组合物的物质，如影响组合物粘度的物质。
还应理解本发明包括的组合是可用于其预期目标的那些组合。下
文列举的物质用于举例说明，并非限制性。作为本发明一部分的组合
可以是本发明化合物与选自以下名单的至少一种另外的物质的组合。
如果组合形成的组合物可实施其预期功能，组合也可包括不止一种另
外的物质，如两种或三种另外的物质。
优选组合是非甾体抗炎药物(也称为NSAIDS)，包括药物例如布洛
芬。其它优选组合是包括泼尼松龙在内的皮质激素；当与本发明的S1P
受体激动剂或拮抗剂联合治疗患者时，通过逐渐减少所需甾体的剂量，
可减轻或甚至消除使用甾体时众所周知的副反应。可与本发明式(I)、
(Ia)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物组合的类风湿性关节炎治疗剂的非限
制性实例包括：细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)；其它人类细胞因子或
生长因子如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、
IL-12、IL-15、IL-16、IL-21、IL-23、干扰素、EMAP-II、GM-CSF、
FGF和PDGF的抗体或拮抗剂。本发明的S/T激酶抑制剂可与细胞表
面分子如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、
CD69、CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90、CTLA或其配体包括CDl54
(gp39或CD40L)的抗体组合。
优选治疗剂的组合可干扰自身免疫及后续炎症级联的不同点；优
选实例包括TNF拮抗剂如嵌合、人化或人TNF抗体，D2E7(HUMIRATM)，
(PCT公布WO97/29131)，CA2(REMICADETM)，CDP 571，和可溶性
p55或p75TNF受体、其衍生物(p75TNFRIgG(ENBRELTM)或
p55TNFRIgG(Lenercept)，以及TNFα转化酶(TACE)抑制剂；类似地IL-1
抑制剂(白介素-1-转化酶抑制剂，IL-IRA等)可因相同原因而有效。其它
优选组合包括白介素11。还有其它优选组合是自身免疫反应(类似、依
赖IL-18功能或与IL-18功能一致)的其它关键参与物；特别优选IL-12
拮抗剂，包括IL-12抗体或可溶性IL-12受体，或IL-12结合蛋白。业
已显示IL-12和IL-18具有重叠但不同的功能，针对两者的拮抗剂组合
可能最有效。还有另一种优选组合是非消耗性抗-CD4抑制剂。还有其
它优选组合包括共刺激途径CD80(B7.1)或CD86(B7.2)的拮抗剂，包
括抗体、可溶性受体或拮抗性配体。
本发明的式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物还可与以下药物
组合，例如甲氨喋呤，6-MP，硫唑嘌呤柳氮磺胺吡啶，美沙拉嗪，奥
沙拉嗪，氯喹/羟基氯喹，青霉胺，金硫苹果酸盐(肌内和口服)，硫唑
嘌呤，秋水仙碱，皮质激素(口服，吸入和局部注射)，β-2肾上腺素受
体激动剂(沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗)，黄嘌呤(茶碱、氨茶碱)，
色甘酸盐，奈多罗米，酮替芬，异丙托铵和氧托铵，环孢霉素，FK506，
雷帕霉素，麦考酚酸吗乙酯，来氟米特，NSAID如布洛芬，皮质激素
如泼尼松龙，磷酸二酯酶抑制剂，腺苷激动剂，抗血栓剂，补体抑制
剂，肾上腺素能剂，干扰促炎性细胞因子如TNFα或IL-1信号的药物(如
IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)，IL-1β转化酶抑制剂，
T-细胞信号抑制剂如激酶抑制剂，金属蛋白酶抑制剂，柳氮磺胺吡啶，
6-巯基嘌呤，血管紧张素转化酶抑制剂，可溶性细胞因子受体及其衍生
物(如可溶性p55或p75TNF受体和衍生物p75TNFRIgG(EnbrelTM和
p55TNFRIgG(Lenercept))，sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)，抗炎细胞因子
(如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ)，塞来昔布，叶酸，羟基硫酸
氯喹，罗非昔布，依那西普，infliximab，萘普生，伐地考昔，柳氮磺
胺吡啶，甲基泼尼松龙，美洛昔康，乙酸甲基泼尼松龙，硫代苹果酸
金钠，阿司匹林，曲安奈德，萘磺酸右丙氧芬/对乙酰氨基酚，叶酸盐，
萘丁美酮，双氯芬酸，吡罗昔康，依托度酸，双氯芬酸钠，奥沙普嗪，
盐酸羟考酮、重酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚，双氯芬酸钠/米索前列醇，
芬太尼，阿那白滞素，盐酸曲马多，双水杨酸酯，舒林酸，氰钴胺素/fa/
吡哆醇，对乙酰氨基酚，阿仑膦酸钠，泼尼松龙，硫酸吗啡，盐酸利
多卡因，吲哚美辛，硫酸葡糖胺/软骨素，盐酸阿米替林，磺胺嘧啶，
盐酸羟考酮/对乙酰氨基酚，盐酸奥洛他定米索前列醇，萘普生钠，奥
美拉唑，环磷酰胺，利妥昔单抗，IL-1TRAP，MRA，CTLA4-IG，IL-18
BP，抗-IL-12，抗-IL 15，BIRB-796，SCIO-469，VX-702，AMG-548，
VX-740，罗氟司特，IC-485，CDC-801和Mesopram。优选组合包括甲
氨喋呤或来氟米特，在中度或重度类风湿性关节炎的情况下包括环孢
霉素和如上所述的抗-TNF抗体。
可与本发明式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物联合治疗炎性
肠病的治疗剂的非限制性实例包括下列：布地奈德；表皮生长因子；
皮质激素；环孢霉素，柳氮磺胺吡啶；氨基水杨酸盐；6-巯基嘌呤；硫
唑嘌呤；甲硝唑；脂氧合酶抑制剂；美沙拉嗪；奥沙拉嗪；巴柳氮；
抗氧化剂；血栓素抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗-IL-1β单克隆抗体；
抗-IL-6单克隆抗体；生长因子；弹性酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；
其它人类细胞因子或生长因子如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、
IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF的抗
体或拮抗剂；细胞表面分子如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、
CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或其配体；甲氨喋呤；环孢霉素；
FK506；雷帕霉素；麦考酚酸吗乙酯；来氟米特；NSAID，如布洛芬；
皮质激素如泼尼松龙；磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗血栓剂；
补体抑制剂；肾上腺素能剂；干扰促炎性细胞因子如TNFα或IL-1信
号的药物(如IRAK、NIK、IKK或MAP激酶抑制剂)；IL-1β转化酶抑
制剂；TNFα转化酶抑制剂；T-细胞信号抑制剂如激酶抑制剂；金属蛋
白酶抑制剂；柳氮磺胺吡啶；硫唑嘌呤；6-巯基嘌呤；血管紧张素转化
酶抑制剂；可溶性细胞因子受体及其衍生物(如可溶性p55或p75TNF
受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)和抗炎细胞因子(如IL-4、IL-10、IL-11、
IL-13和TGFβ)。可与式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物组合治
疗克罗恩病的治疗剂优选实例包括：TNF拮抗剂，如抗-TNF抗体，D2E7
(PCT公布WO97/29131；HUMIRATM)，CA2(REMICADETM)，CDP 571，
TNFR-Ig结构，(p75TNFRIgG(ENBRELTM)和p55TNFRIgG
(LenerceptTM))抑制剂和PDE4抑制剂。式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)或
(V)化合物可与下列药物组合：皮质激素，如布地奈德和地塞米松；柳
氮磺胺吡啶，5-氨基水杨酸；奥沙拉嗪；和干扰促炎性细胞因子如IL-1
的合成或作用的药物，如IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra；T细胞信号抑
制剂，如酪氨酸激酶抑制剂6-巯基嘌呤；IL-11；美沙拉嗪；泼尼松；
硫唑嘌呤；巯基嘌呤；infliximab；甲基泼尼松龙琥珀酸钠；地芬诺酯/
硫酸阿托品；盐酸洛哌丁胺；甲氨喋呤；奥美拉唑；叶酸盐；环丙沙
星/右旋糖-水；重酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚；盐酸四环素；醋酸氟轻
松；甲硝唑；硫柳汞/硼酸；考来烯胺/蔗糖；盐酸环丙沙星；硫酸莨菪
碱；盐酸哌替啶；盐酸咪哒唑仑；盐酸羟考酮/对乙酰氨基酚；盐酸异
丙嗪；磷酸钠；磺胺甲噁唑/甲氧苄氨嘧啶；塞来昔布；聚卡波非；萘
磺酸右丙氧芬；氢化可的松；多种维生素；巴柳氮二钠；磷酸可待因/
对乙酰氨基酚；盐酸考来维仑；氰钴胺素；叶酸；左氧氟沙星；甲基
泼尼松龙；那他珠单抗和γ-干扰素。
可与式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物联合治疗多发性硬化
的治疗剂的非限制性实例包括：皮质激素；泼尼松龙；甲基泼尼松龙；
硫唑嘌呤；环磷酰胺；环孢霉素；甲氨喋呤；4-氨基吡啶；替扎尼定；
干扰素-β1aBiogen)；干扰素-β1bChiron/Berlex)；
干扰素α-n3)(Interferon Sciences/Fujimoto)，干扰素-α(Alfa
Wassermann/J&J)，干扰素β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics)，Peg干
扰素α2b(Enzon/Schering-Plough)，共聚物1(Cop-1；Teva
Pharmaceutical Industries，Inc.)；高压氧；静脉内免疫球蛋白；克拉屈滨；
其它人类细胞因子或生长因子及其受体如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、
IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF
和PDGF的抗体或拮抗剂。式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物可
与细胞表面分子如CD2、CD3、CD4、CD8、CD 19、CD20、CD25、
CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90或其配体
的抗体组合。式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物还可与下列药物
联合，例如甲氨喋呤，环孢霉素，FK506，雷帕霉素，麦考酚酸吗乙酯，
来氟米特，NSAID如布洛芬，皮质激素如泼尼松龙，磷酸二酯酶抑制
剂，腺苷激动剂，抗血栓剂，补体抑制剂，肾上腺素能剂，干扰促炎
性细胞因子如TNFα或IL-1信号传导的药物(如IRAK、NIK、IKK、p38
或MAP激酶抑制剂)，IL-1β转化酶抑制剂，TACE抑制剂，T-细胞信
号抑制剂如激酶抑制剂，金属蛋白酶抑制剂，柳氮磺胺吡啶，硫唑嘌
呤，6-巯基嘌呤，血管紧张素转化酶抑制剂，可溶性细胞因子受体及其
衍生物(如可溶性p55或p75TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)和
抗炎细胞因子(如IL-4、IL-10、IL-13和TGFβ)。
可与式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物联合治疗多发性硬化
的治疗剂的优选实例包括干扰素-β，如IFNβ1a和IFNβ1b；Copaxone，
皮质激素，caspase抑制剂如caspase-1抑制剂，IL-1抑制剂，TNF抑制
剂，和抗CD40配体和CD80的抗体。
式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物还可与下列药物组合，例
如阿仑单抗，屈大麻酚，达克珠单抗，米托蒽醌，盐酸扎利罗登，氨
吡啶，乙酸格拉默，那他珠单抗，sinnabidol，a-免疫因子NNSO3，
ABR-215062，AnergiX.MS，趋化因子受体拮抗剂，BBR-2778，
calagualine，CPI-1189，LEM(脂质体包囊的米托蒽醌)，THC.CBD(大
麻素激动剂)，MBP-8298，mesopram(PDE4抑制剂)，MNA-715，抗-IL-6
受体抗体，neurovax，吡非尼酮四倍体1258(RDP-1258)，sTNF-R1，
他仑帕奈，特立氟胺，TGF-β2，替利莫肽，VLA-4拮抗剂(如TR-14035、
VLA4Ultrahaler、Antegran-ELAN/Biogen)，干扰素γ拮抗剂和IL-4激
动剂。
可与本发明式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物联合治疗心绞
痛的治疗剂的非限制性实例包括：阿司匹林，硝酸甘油，单硝酸异山
梨酯，琥珀酸美托洛尔，阿替洛尔，酒石酸美托洛尔，苯磺酸氨氯地
平，盐酸地尔硫卓，二硝酸异山梨酯，硫酸氢氯吡格雷，硝苯地平，
阿托伐他汀钙，氯化钾，呋塞米，辛伐他汀，盐酸维拉帕米，地高辛，
盐酸普萘洛尔，卡维地洛，赖诺普利，螺内酯，氢氯噻嗪，马来酸依
那普利，纳多洛尔，雷米普利，依诺肝素钠，肝素钠，缬沙坦，盐酸
索他洛尔，非诺贝特，依泽替米贝，布美他尼，洛沙坦钾，赖诺普利/
氢氯噻嗪，非洛地平，卡托普利和富马酸比索洛尔。
可与式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物联合治疗强直性脊柱
炎的治疗剂的非限制性实例包括：布洛芬，双氯芬酸，米索前列醇，
萘普生，美洛昔康，吲哚美辛，双氯芬酸，塞来昔布，罗非昔布，柳
氮磺胺吡啶，甲氨喋呤，硫唑嘌呤，米诺环素，泼尼松，依那西普和
infliximab。
可与式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物联合治疗哮喘的治疗
剂的非限制性实例包括：沙丁胺醇，沙美特罗/氟替卡松，孟鲁司特钠，
丙酸氟替卡松，布地奈德，泼尼松，昔萘酸沙美特罗，盐酸左旋沙丁
胺醇，硫酸沙丁胺醇/异丙托铵，泼尼松龙磷酸钠，曲安奈德，二丙酸
倍氯米松，异丙托溴铵，阿齐霉素，乙酸吡布特罗，泼尼松龙，无水
茶碱，甲基泼尼松龙琥珀酸钠，克拉霉素，扎鲁司特，富马酸福莫特
罗，流感病毒疫苗，阿莫西林三水合物，氟尼缩松，过敏反应排斥，
色甘酸钠，盐酸非索非那定，氟尼缩松/薄荷醇，阿莫西林/克拉维酸钾，
左氧氟沙星，吸入剂辅助装置，愈创甘油醚，地塞米松磷酸钠，盐酸
莫西沙星，盐酸多西环素，愈创甘油醚/d-甲吗喃，p-麻黄碱/cod/氯苯
那敏，加替沙星，盐酸西替利嗪，糠酸莫米松，昔萘酸沙美特罗，苯
佐那酯，头孢氨苄，pe/氢可酮/氯苯那敏，盐酸西替利嗪/伪麻黄碱，去
氧肾上腺素/cod/异丙嗪，可待因/异丙嗪，头孢丙烯，地塞米松，愈创
甘油醚/伪麻黄碱，氯苯那敏/氢可酮，奈多罗米钠，硫酸特布他林，肾
上腺素，甲基泼尼松龙和硫酸间羟异丙肾上腺素。
可与式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物联合治疗COPD的治
疗剂的非限制性实例包括：硫酸沙丁胺醇/异丙托铵，异丙托溴铵，沙
美特罗/氟替卡松，沙丁胺醇，昔萘酸沙美特罗，丙酸氟替卡松，泼尼
松，无水茶碱，甲基泼尼松龙琥珀酸钠，孟鲁司特钠，布地奈德，富
马酸福莫特罗，曲安奈德，左氧氟沙星，愈创甘油醚，阿齐霉素，二
丙酸倍氯米松，盐酸左旋沙丁胺醇，氟尼缩松，头孢曲松钠，阿莫西
林三水合物，加替沙星，扎鲁司特，阿莫西林/克拉维酸钾，氟尼缩松/
薄荷醇，氯苯那敏/氢可酮，硫酸间羟异丙肾上腺素，甲基泼尼松龙，
糠酸莫米松，p-麻黄碱/cod/氯苯那敏，乙酸吡布特罗，p-麻黄碱/氯雷
他定，硫酸特布他林，噻托溴铵，(R，R)-福莫特罗，TgAAT，西洛司特
和罗氟司特。
可与式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物联合治疗HCV的治
疗剂的非限制性实例包括：干扰素-α-2a，干扰素-α-2b，干扰素-αcon1，
干扰素-α-n1，聚乙二醇干扰素-α-2a，聚乙二醇干扰素-α-2b，利巴韦林，
聚乙二醇干扰素α-2b+利巴韦林，熊去氧胆酸，甘草酸，胸腺法新，
二盐酸组胺，VX-497和通过干预下列目标用于治疗HCV的任何化合
物，所述目标为：HCV聚合酶，HCV蛋白酶，HCV解旋酶，和HCV
IRES (内部核糖体进入位点)。
可与式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物联合治疗特发性肺纤
维化的治疗剂的非限制性实例包括：泼尼松，硫唑嘌呤，沙丁胺醇，
秋水仙碱，硫酸沙丁胺醇，地高辛，γ干扰素，甲基泼尼松龙琥珀酸钠，
劳拉西泮，呋塞米，赖诺普利，硝酸甘油，螺内酯，环磷酰胺，异丙
托溴铵，放线菌素d，阿替普酶，丙酸氟替卡松，左氧氟沙星，硫酸间
羟异丙肾上腺素，硫酸吗啡，盐酸羟考酮，氯化钾，曲安奈德，无水
他克莫司，钙，干扰素-α，甲氨喋呤，麦考酚酸吗乙酯和干扰素-γ-1β。
可与式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物联合治疗心肌梗死的
治疗剂的非限制性实例包括：阿司匹林，硝酸甘油，酒石酸美托洛尔，
依诺肝素钠，肝素钠，硫酸氢氯吡格雷，卡维地洛，阿替洛尔，硫酸
吗啡，琥珀酸美托洛尔，华法林钠，赖诺普利，单硝酸异山梨酯，地
高辛，呋塞米，辛伐他汀，雷米普利，替奈普酶，马来酸依那普利，托
塞米，瑞替普酶，氯沙坦钾，盐酸奎那普利/mag carb，布美他尼，阿
替普酶，依那普利拉，盐酸胺碘酮，盐酸替罗非班单水合物，盐酸地
尔硫卓，卡托普利，厄贝沙坦，缬沙坦，盐酸普萘洛尔，福辛普利钠，
盐酸利多卡因，依替巴肽，头孢唑啉钠，硫酸阿托品，氨基己酸，螺
内酯，干扰素，盐酸索他洛尔，氯化钾，多库酯钠，盐酸多巴酚丁胺，
阿普唑仑，普伐他汀钠，阿托伐他汀钙，盐酸咪哒唑仑，盐酸哌替啶，
二硝酸异山梨酯，肾上腺素，盐酸多巴胺，比伐卢定，罗苏伐他汀，
依泽替米贝/辛伐他汀，阿伐麦布，和卡立泊来德。
可与式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物联合治疗银屑病的治
疗剂的非限制性实例包括：卡泊三烯，丙酸氯倍米松，曲安奈德，丙
酸卤倍他索，他扎罗汀，甲氨喋呤，醋酸氟轻松，增强的二丙酸倍他
米松，氟轻松，阿曲汀，焦油香波，戊酸倍他米松，糠酸莫米松，酮
康唑，普莫卡因/氟轻松，戊酸氢化可的松，氟氢缩松，尿素，倍他米
松，丙酸氯倍米松/emoll，丙酸氟替卡松，阿齐霉素，氢化可的松，湿
化剂，叶酸，地索奈德，吡美莫司，煤焦油，醋酸双氟拉松，叶酸依
那西普，乳酸，甲氧沙林，hc/铋subgal/znox/resor，乙酸甲基泼尼松龙，
泼尼松，遮光剂，哈西奈德，水杨酸，蒽林，新戊酸氯可托龙，煤提
取物，煤焦油/水杨酸，煤焦油/水杨酸/硫磺，去羟米松，地西泮，软化
剂，乙酸氟轻松/软化剂，矿物油/蓖麻油/na lact，矿物油/花生油，石油
/肉豆蔻酸异丙酯，补骨脂素，水杨酸，皂/三溴沙仑，硫柳汞/硼酸，塞
来昔布，infliximab，环孢霉素，alefacept，efalizumab，他克莫司，吡美
莫司，PUVA，UVB，和柳氮磺胺吡啶。
可与式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)或(V化合物联合治疗银屑病关节
炎的治疗剂的非限制性实例包括：甲氨喋呤，依那西普，罗非昔布，
塞来昔布，叶酸，柳氮磺胺吡啶，萘普生，来氟米特，乙酸甲基泼尼
松龙，吲哚美辛，硫酸羟基氯喹，泼尼松，舒林酸，增强的二丙酸倍
他米松，infliximab，甲氨喋呤，叶酸盐，曲安奈德，双氯芬酸，二甲
基亚砜，吡罗昔康，双氯芬酸钠，酮洛芬，美洛昔康，甲基泼尼松龙，
萘丁美酮，托美丁钠，卡泊三烯，环孢霉素，双氯芬酸钠/米索前列醇，
乙酸氟轻松，硫酸葡糖胺，硫代苹果酸金钠，重酒石酸氢可酮/对乙酰
氨基酚，布洛芬，利塞膦酸钠，磺胺嘧啶，硫鸟嘌呤，伐地考昔，alefacept
和efalizumab。
可与式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物联合治疗再狭窄的治
疗剂的非限制性实例包括：西罗莫司，紫杉醇，依维莫司，他克莫司，
ABT-578，和对乙酰氨基酚。
可与式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物联合治疗坐骨神经痛
的治疗剂的非限制性实例包括：重酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚，罗非
昔布，盐酸环苯扎林，甲基泼尼松龙，萘普生，布洛芬，盐酸羟考酮/
对乙酰氨基酚，塞来昔布，伐地考昔，乙酸甲基泼尼松龙，泼尼松，
磷酸可待因/对乙酰氨基酚，盐酸曲马多/对乙酰氨基酚，美他沙酮，美
洛昔康，美索巴莫，盐酸利多卡因，双氯芬酸钠，加巴喷丁，地塞米
松，卡立普多，酮洛酸氨丁三醇，吲哚美辛，对乙酰氨基酚，地西泮，
萘丁美酮，盐酸羟考酮，盐酸替扎尼定，双氯芬酸钠/米索前列醇，萘
磺酸右丙氧芬/对乙酰氨基酚，asa/oxycod/羟考酮ter，布洛芬/氢可酮
bit，盐酸曲马多，依托度酸，盐酸右丙氧芬，盐酸阿米替林，卡立普
多/磷酸可待因/asa，硫酸吗啡，多种维生素，萘普生钠，柠檬酸奥芬那
君，和替马西泮。
可与式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物联合治疗SLE(狼疮)
的治疗剂的优选实例包括：NSAIDS，例如双氯芬酸、萘普生、布洛芬、
吡罗昔康、吲哚美辛；COX2抑制剂，例如塞来昔布、罗非昔布、伐地
考昔；抗疟剂，例如羟基氯喹；类固醇，例如泼尼松、泼尼松龙、布
地奈德、地塞米松；细胞毒性剂，例如硫唑嘌呤、环磷酰胺、麦考酚
酸吗乙酯、甲氨喋呤；PDE4抑制剂或嘌呤合成抑制剂，例如
式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物还可与例如下列药物组合：柳
氮磺胺吡啶、5-氨基水杨酸、奥沙拉嗪、和干扰促炎性细胞因
子如IL-1的合成、产生或作用的药物，例如caspase抑制剂如IL-1β转
化酶抑制剂和IL-1ra。式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物还可与
T细胞信号抑制剂如酪氨酸激酶抑制剂使用；或者与靶向T细胞活化
分子的分子如CTLA-4-IgG或抗-B7家族抗体、抗-PD-1家族抗体使用。
式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物可与IL-11或抗-细胞因子抗体
如fonotolizumab (抗-IFNg抗体)，或抗-受体受体抗体如抗-IL-6受体抗
体和抗B细胞表面分子的抗体组合。式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)或(V)
化合物还可与LJP 394(阿贝莫司)、耗尽或灭活B细胞的药物如利妥昔
单抗(抗-CD20抗体)、lymphostat-B(抗-BlyS抗体)、TNF拮抗剂如抗
-TNF抗体、D2E7(PCT公开WO 97/29131；HUMIRATM)、CA2
(REMICADETM)、CDP 571、TNFR-Ig构建物，(p75TNFRIgG(ENBRELTM)
和p55TNFRIgG(LENERCEPTTM))一起使用。
在本发明的组合物中，如果需要，可使活性化合物与其它相容的
药学活性成分组合。例如，可将本发明化合物与已知可治疗本文所述
疾病或病症的另一种治疗剂联合给药。例如，使用一种或多种抑制或
预防VEGF或血管生成素产生，减弱对VEGF或血管生成素的细胞内
反应，阻断细胞内信号转导，抑制血管渗透性过高，减轻炎症，或者
抑制或预防水肿形成或新生血管形成的附加药物。本发明化合物可在
附加药物之前、之后或同时给药，任何一种给药过程都适合。附加药
物包括但不限于抗水肿类固醇、NSAIDS、ras抑制剂、抗-TNF剂、抗
-IL1剂、抗组胺剂、PAF-拮抗剂、COX-1抑制剂、COX-2抑制剂、NO
合酶抑制剂、Akt/PTB抑制剂、IGF-1R抑制剂、PKC抑制剂、PI3激
酶抑制剂、钙调神经磷酸酶抑制剂和免疫抑制剂。本发明化合物和附
加药物叠加或协同作用。因此，给予此类药物(抑制血管生成、血管渗
透性过高和/或抑制水肿形成)组合可以比单独给予其中一种药物更大
程度地缓解过度增殖性疾病、血管生成、血管渗透性过高或水肿的有
害作用。在治疗恶性疾病时，本发明范围包括与抗增殖或细胞毒性疗
法或放疗的组合。
可将一种或多种本发明化合物以其本身或药物组合物的形式给予
人类患者，在所述组合物中使其以治疗或改善本文所述疾病或病症的
剂量与生物学上合适的载体或赋形剂混合。也可将这些化合物的混合
物作为简单混合物或者适当配制的药物组合物给予患者。治疗有效量
指足以预防或减轻本文所述疾病或病症的一种或多种化合物的量。本
申请的化合物的配制和给药技术可参阅本领域技术人员熟知的文献，
如″Remington′s Pharmaceutical Sciences，″Mack Publishing Co.，Easton，
PA，最新版。
药物组合物和给药方式
合适的给药途径可以是例如包括口服、滴眼、直肠、经粘膜、体
表或肠内给药；胃肠外递药，包括肌内、皮下、髓内注射，以及鞘内、
直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内或眼内注射。
或者，可通过局部而不是全身的方式给予化合物，例如通过将化
合物直接注入水肿部位，通常为贮库型或持续释放制剂。
而且，可使药物在靶向药物递送系统例如在用内皮细胞特异性抗
体包衣的脂质体中给药。
可用已知方法制备本发明的药物组合物，例如通过常规混合、溶
解、粒化、成锭、磨细、乳化、包囊、包埋或冻干方法。
因此可用一种或多种生理学上可接受的载体以常规方法配制用于
本发明的药物组合物，所述载体包括便于将活性化合物加工成可药用
制剂的赋形剂和助剂。根据选择的给药途径正确配制。
用于注射时，可将本发明药物配制成水溶液，优选在生理学相容
性缓冲液如Hanks′液、Ringer′s液或生理盐水缓冲液中。经粘膜给药时，
在制剂中使用适合待渗透阻挡层的渗透剂。本领域熟知此类渗透剂。
口服给药时，通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的
载体组合可以很容易配制化合物。此类载体使本发明化合物能够被配
制为片剂、丸剂、糖衣片、胶囊剂、液体、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、
混悬液等，由待治疗患者口服摄入。通过将活性化合物与固体赋形剂
组合，任选研磨所得混合物，如果需要则在加入合适助剂后加工粒料
混合物以获得片剂或糖衣片核心(dragee cores)，可获得口服药用制剂。
具体来讲，合适的赋形剂是填充剂如糖包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山
梨醇；纤维素制剂如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、
明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲基纤维素钠，
和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可加入崩解剂，如交联聚乙烯
吡咯烷酮、琼脂，或海藻酸或其盐如藻酸钠。
可为糖衣片核心提供合适的包衣。对此目的，可使用浓糖溶液，
所述溶液可任选包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、
聚乙二醇和/或二氧化钛、涂漆溶液，和合适的有机溶剂或溶剂混合物。
可将染料或颜料加入片剂或糖衣片包衣中用于识别或表征活性化合物
剂量的不同组成。
可口服使用的药用制剂包括用明胶制备的推动配合(push-fit)胶囊，
以及用明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制备的软密封胶囊。推动配合胶
囊可容纳活性成分，与其混合的是填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或
润滑剂如滑石或硬脂酸镁，和任选稳定剂。在软胶囊，可使活性化合
物溶解或悬浮于合适的液体中，如脂肪油、液状石蜡或液状聚乙二醇。
此外，可加入稳定剂。所有口服给药的制剂都应采用适合这样给药的
剂量。
口腔给药时，组合物可采用以常规方法配制的片剂或锭剂形式。
吸入给药时，用合适的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二
氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体，将本发明化合物以喷雾剂
的形式从加压包装或雾化器中方便地递药。在加压气雾剂的情况下，
可通过提供递送预定计量的阀门确定剂量单位。可配制容纳化合物和
合适的粉状基质如乳糖或淀粉的粉状混合物、用于吸入器或吹入器的
例如明胶的胶囊或药筒(cartridge)。
可将化合物配制用于通过注射如弹丸式注射(bolus injection)或连
续输注胃肠外给药。注射制剂可采用单位剂量形式，如在加有防腐剂
的安瓿或多剂量容器内。组合物可采用在油性或水性溶媒中的例如混
悬液、溶液或乳液形式，可包含配方剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
胃肠外给药的药用制剂包括水溶性形式活性化合物的水溶液。另
外，可将活性化合物混悬液制备成合适的油性注射混悬液。合适的亲
脂溶剂或溶媒包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘
油三酯，或脂质体。含水注射混悬液可包含增加混悬液粘度的物质，
如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。混悬液还可任选包含合适的稳
定剂或增加化合物溶解度以制备高度浓缩溶液的物质。
或者，活性成分可采用粉剂形式，在使用前用合适溶媒如无菌无
热原的水配制。
还可将化合物配制成直肠组合物如栓剂或保留灌肠剂，如包含常
规栓剂基质如可可豆脂或其它甘油酯。
除了上述制剂之外，还可将化合物配制成贮库型制剂。此类长效
制剂可通过植入(如皮下或肌内或者通过肌内注射)给药。因此，例如可
将化合物用合适的聚合物或疏水材料(如作为在可接受的油中的乳液)
或离子交换树脂配制，或者作为稍微溶解的衍生物，如作为稍微溶解
的盐配制。
本发明疏水化合物的药用载体实例是包含苄醇、非极性表面活性
剂、水混溶性有机聚合物和水相的共溶剂系统。共溶剂系统可以是VPD
共溶剂系统。VPD是3％w/v苄醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨
酯80和65％w/v聚乙二醇400的溶液，用无水乙醇补足体积。VPD共
溶剂系统(VPD：5W)由用5％葡萄糖水溶液以1∶1稀释的VPD组成。这
种共溶剂系统充分溶解疏水化合物，在全身给药后本身产生低毒性。
很自然，共溶剂系统的比例可在不破坏其溶解度和毒性特征的情况下
进行相当大的改变。而且，可改变共溶剂组分本身：例如，可用其它
低毒性非极性表面活性剂代替聚山梨酯80；可改变聚乙二醇的份数大
小；其它生物相容性聚合物可代替聚乙二醇，如聚乙烯吡咯烷酮；可
用其它糖或多糖代替葡萄糖。
或者，可用疏水药用化合物的其它递药系统。脂质体和乳液是众
所周知用于疏水药物的递药溶媒或载体实例。也可使用某些有机溶剂
如二甲基亚砜，但代价通常是毒性较大。另外，可用持续释放系统递
送化合物，如含有治疗剂的固体疏水聚合物的半透性基质。业已建立
各种持续释放材料并为本领域技术人员熟知。根据化学性质的不同，
持续释放胶囊可释放化合物几周至100天以上。根据治疗剂的化学性
质和生物稳定性，可用其它策略使蛋白质稳定。
药物组合物还可包含合适的固相或凝胶相载体或赋形剂。此类载
体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤
维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。
可用药学上相容的反离子将本发明的许多化合物提供为盐。药学
上相容的盐可用许多酸形成，所述酸包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、
乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐比相应的游离碱形式更容易溶
解在水性或其它质子溶剂中。
适用于本发明的药物组合物包括其中包含有效量完成其预期目标
的活性成分的组合物。更具体来讲，治疗有效量指有效预防发生或减
轻被治疗患者现有症状的量。确定有效量完全在本领域技术人员的能
力范围内。
剂量
对于用于本发明方法的任何化合物，最初可用细胞测定估计治疗
有效剂量。例如，可用细胞和动物模型制定剂量，以获得包括如细胞
测定确定的EC50(即达到指定受体活性被最大程度抑制的一半时的待测
化合物浓度)的循环浓度范围。有时适合在3-5％血清白蛋白的存在下测
定EC50因为这种测定接近血浆蛋白对化合物的结合作用。此类信息
可用于更精确地测定在人类的有用剂量。而且，全身给予有利的化合
物有效地调节完整细胞中S1P家族的受体，所述调节水平可在血浆中
安全地获得。
治疗有效剂量指改善患者症状的化合物的量。此类化合物的毒性
和治疗功效可用标准药学规程在细胞培养物或实验动物中测定，如测
定最大耐受剂量(MTD)和ED50(50％最大效应的有效剂量)。毒性与治疗
作用之间的剂量比是治疗指数，可用MTD与ED50之间的比率表示。
优选表现高治疗指数的化合物。可用来自这些细胞培养测定和动物研
究的数据制定用于人类的剂量范围。此类化合物的剂量优选在毒性小
或无毒性的包括ED50在内的循环浓度范围内。剂量可根据所用剂型和
所用给药途径在该范围内变动。可由具体医生根据患者病情选择正确
制剂、给药途径和剂量。(参阅如Fingl等，1975，在″The Pharmacological
Basis of Therapeutics″，Ch.1，p.1)。在治疗危象时，给予接近MTD的急
性ks快速浓注或输注可有利于快速起效。
可以个体化调节给药量和间隔，以提供足以调节S 1P家族受体的
活性部分的血浆水平，或最小有效浓度(MEC)。每种化合物的MEC将
不同，但可根据体外数据估计：如用本文描述的测定达到天然配体结
合的50-90％抑制所需要的浓度。达到MEC需要的剂量将取决于个体
特征和给药途径。但是，可用HPLC测定或生物测定确定血浆浓度。
还可用MEC值确定给药间隔。应当用以下方案给予化合物：在
10-90％、优选30-90％且更优选50-90％时间维持血浆水平高于MEC，
直至实现症状的所需改善。在局部给药或选择性吸收的情况下，药物
的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。
当然，给予组合物的量将取决于被治疗的患者、患者体重、病痛
严重度、给药方式和处方医生的判断。
如果需要，可将组合物装在包装或分配装置中，所述装置可容纳
含有活性成分的一个或多个单位剂型。包装可以例如包含金属或塑料
箔，如泡罩包装。包装或分配装置可附送给药说明书。还可制备包含
配制在相容性药用载体中的本发明化合物的组合物，放在合适容器内，
标上治疗适应症的标签。
例示性制剂
在一些制剂中，可能优选使用尺寸非常小的微粒形式的本发明化
合物，如用流能研磨获得的微粒。
用下列描述说明本发明化合物在制备药物组合物中的用途。在本
说明书中术语“活性化合物”指任何本发明化合物，但特别是指作为上述
实施例之一的终产物的任何化合物。
a)胶囊
在制备胶囊剂时，可将10重量份活性化合物和240重量份乳糖解
聚集和掺和。可将混合物填入硬明胶胶囊内，各胶囊装有单位剂量或
单位剂量一部分的活性化合物。
b)片剂
可制备片剂，例如使用下列成分：
重量份数
可将活性化合物、乳糖和一些淀粉解聚集、掺和，用聚乙烯吡咯
烷酮的乙醇溶液使所得混合物粒化。可将干粒料与硬脂酸镁和剩余淀
粉掺和。然后在压片机中压紧混合物，得到各自包含单位剂量或单位
剂量一部分活性化合物的片剂。
c)肠溶衣片
可用上文(b)描述的方法制备片剂。可用20％邻苯二甲酸乙酸纤维
素和3％邻苯二甲酸二乙酯在乙醇∶二氯甲烷(1∶1)中的溶液以常规方法
将片剂肠溶包衣。
d)栓剂
在制备栓剂时，例如，可将100重量份活性化合物掺入1300重量
份甘油三酯栓剂基质中，混合物形成栓剂，各自含有治疗有效量的活
性成分。
本发明还包括式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物作为药物的
用途。
本发明又一方面提供式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物或其
盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗哺乳动物特别是人的血管
渗透性过高、血管生成依赖性疾病、增殖性疾病和/或免疫系统疾病。
本发明还提供治疗血管渗透性过高、不适当的新生血管形成、增
殖性疾病和/或免疫系统疾病的方法，包括将治疗有效量的式(I)、(Ia)、
(II)、(III)、(IV)或(V)化合物给予有需要的哺乳动物，特别是人。
所有文献包括期刊文章、专利和公开的专利申请书的内容都通过
引用全部结合到本文中。
S1P受体GTPγS测定
用闪烁亲近测定(SPA)和过滤法进行[35S]GTPγS结合测定。两种方
法都有利地在96孔板中进行，使用得自过度表达S1P1、S1P3、S1P4或
S1P5的稳定或暂时的CHO人细胞系的膜。用DMSO将化合物原液制备
成10mM，用100％DMSO系列稀释。将化合物转移至96孔板内，得
到1％的DMSO终浓度用于所有测定(1ul用于100μl测定体积)。将冷冻
膜解冻，在测定缓冲液中稀释，所述缓冲液包含20mM HEPES pH7.4、
0.1％无脂肪酸BSA、100mM NaCl、5mM MgCl2和10μM GDP。SPA测
定时，使膜与WGA-SPA珠预混合以得到终浓度为每孔5μg膜和500μg
珠。过滤测定时，将膜以每孔5μg直接加入培养板内。将50μl膜或膜/
珠混合物加入测定板各孔内开始测定。接着，将50μl 0.4nM[35S]GTPγS
加入各孔内，培养30分钟。用10μM未标记GTPγS测量非特异性结合。
SPA测定时，使板旋转，然后在Topcount上读数。过滤测定时，用Packard
96孔收集器将板收集在GF-C过滤板上。
抑制[33P]S1P与S1P受体结合
用过度表达S1P1、S1P3、S1P4或S1P5的暂时转染HEK细胞的膜
进行放射性配体结合。使所有化合物溶于DMSO中，在DMSO中连续
稀释，然后加入测定缓冲液内。最终的测定DMSO浓度是1％(v/v)。
[33P]S1P购自Perkin Elmer，以50pM用于所有测定。将冷冻膜解冻，
再悬浮于测定缓冲液中，所述缓冲液含有50mM HEPES pH7.4、100mM
NaCl、10mM MgCl2和0.1％无脂肪酸BSA。加入膜以得到每孔5-10μg
膜。在冷的1μM S1P的存在下测定非特异性结合。在室温下培养45-60
分钟，然后用Packard 96孔收集器过滤在GF/C过滤板上。将板干燥，
接着将Microscint加入各孔内，密封，在Topcount上计数。
缩写
ACN 乙腈
Binap 2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘
CH2Cl2 二氯甲烷
CHCl3 氯仿
CO2 二氧化碳
DAST 二乙基氨基三氟化硫
DBAD 偶氮二甲酸二叔丁酯
DBU 1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯
DCC N，N′-二环己基碳二亚胺
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
Dibal-H 二异丁基氢化铝
DIC N，N′-二异丙基碳二亚胺
DIEA N，N-二异丙基乙胺
DMA N，N-二甲基乙酰胺
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EA 乙酸乙酯
EDC 1，2-二氯乙烷
EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
Et3N 三乙胺
FCC 快速柱色谱
h 小时
HBTU O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸
盐
HCl 盐酸
HOBt 1-羟基苯并三唑
HOAT 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HPLC 高效液相色谱
KHMDS 六甲基二硅氮烷钾
MeOH 甲醇
Min 分钟
MW 微波
NaOH 氢氧化钠
NIS N-碘琥珀酰亚胺
NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮
PS-DCC 以聚合物为载体的碳二亚胺
PS-PPh3 以聚合物为载体的碳二亚胺三苯基膦
RBF 圆底烧瓶
RP 反相
Rt 保留时间
RT 室温
THF 氢呋喃
i-PrOH 2-丙醇
PPh3 三苯基膦
SFC 超流体色谱
SOCl2 亚硫酰氯
分析方法
分析数据于一般方法中定义或于实施例的表中所定义。除非另有
说明，否则所有1H或13C NMR数据均是在Varian Mercury Plus 400MHz
或Bruker DRX 400MHz设备上收集的；化学位移是以每百万份数(ppm)
被引用。高压液相色谱(HPLC)分析数据在实验中详列或参考HPLC条
件的表，使用表1中用小写字母表示的方法字母。
表1.HPLC方法的列表
纯化方法
对于一般方法，可以通过本领域技术人员已知的任何技术或技术
组合来纯化最终的化合物。非限制性的某些实例包括快速色谱法，其
使用固相(例如硅胶，氧化铝等)和溶剂(或溶剂组合)，以洗脱出所需化
合物(例如庚烷、EtOAc、DCM、MeOH、MeCN、水等)；制备TLC，
其使用固相(例如硅胶，氧化铝等)和溶剂(或溶剂组合)，以洗脱出所需
化合物(例如庚烷、EtOAc、DCM、MeOH、MeCN、水等)；反相HPLC
(对于某些非限制性条件，参见表1)；从溶剂(例如MeOH、EtOH、IPA、
EtOAc、甲苯等)或溶剂组合(例如EtOAc/庚烷、EtOAc/MeOH等)中重
结晶；手性LC，其采用固相与合适的溶剂(对于某些非限制性条件，参
见表2)以洗脱出所需化合物；手性SFC，其采用固相与CO2以及合适
的改性剂(例如MeOH、EtOH、含有或不含有另外的改性剂例如二乙胺
的IPA、TFA等)；从溶剂的组合(例如DMF/水、DMSO/DCM、EtOAc/
庚烷等)中沉淀；用合适的溶剂(例如EtOAc、DCM、MeCN、MeOH、
EtOH、IPA、n-IPA等)研磨；通过将化合物溶解在液体中，并且用合适
的不能混溶的液体洗涤来进行萃取(例如DCM/水、EtOAc/水、DCM/
饱和NaHCO3水溶液、EtOAc/饱和NaHCO3水溶液、DCM/10％HCl水
溶液、EtOAc/10％HCl水溶液等)；蒸馏(例如单纯蒸馏、分级蒸馏、
Kugelrohr蒸馏等)；使用适当温度、气体载体和流速的气相色谱；在适
当温度和压力下升华；经由介质(例如氧化铝、硅
胶等)过滤，采用溶剂(例如庚烷、己烷、EtOAc、DCM、MeOH等)或
溶剂的组合；采用或不采用固体载体(基于树脂例如离子交换树脂)来形
成盐。这些技术的描述可参见以下参考文献：Gordon，A.J.和Ford，R.A..
″The Chemist’s Companion”，1972；Palleros，D.R.“Experimental Organic
Chemistry”，2000；Still，W. C.，Kahn和M.Mitra，A.J.Org.Chem.1978，
43，2923；Yan，B.“Analysis and Purification Methods in Combinatorial
Chemistry”，2003；Harwood，L.M.，Moody，C.J.和Percy，J.M.
“Experimental Organic Chemistry：Standard and Microscale，2nd Edition”，
1999；Stichlmair，J.G.和Fair，J.R.“Distillation；Principles and Practices”，
1998；Beesley，T.E.和Scott，R.P.W.“Chiral Chromatography”，1999；
Landgrebe，J.A.“Theory and Practice in the Organic Laboratory，4th Ed.”，
1993；Skoog，D.A.和Leary，J.J.“Principles of Instrumental Analysis，4th
Ed.”，1992；G.Subramanian，″Chiral Separation Techniques，3rd Edition″，
2007；Y.Kazakevich，R.Lobrutto，″HPLC for Pharmaceutical Scientists″，
2007。
反应方案A
反应方案A中描绘了制备本发明的二-取代二唑化合物的方法
(X＝CR3或N)。在反应方案A步骤i中，使适当取代的腈化合物1(商购获
得或通过一般方法A或B制备)与羟基胺反应，获得化合物2。所述类型
的反应在文献(例如见Yan等人，Bioorg & Med Chem Lett 2006，16(14)，
3679-3683)中已充分建立。该反应通常是在质子溶剂(如MeOH或EtOH)
中，于回流温度(如60℃)或低于该温度下进行。产物2通常通过浓缩混
合物从反应混合物中以固体分离出来。化合物2可就此使用。步骤ii显
示使化合物2与适宜的酸或酰氯偶联，接着闭环产生化合物3。该偶联
反应通常在偶联试剂(如HOBt、DCC)存在下用羧酸进行，或在有机碱
(如DIEA、Et3N)存在下用酰氯进行，该反应在室温或高温(例如20-180℃)
下，在溶剂如DMF或DMA中进行。随后的闭环反应在高温(例如160℃)
下就地完成(例如见Wang，等人，Org Lett 20057(5)，925-928)。接着分离
化合物3，并且使用标准技术(如反相液体色谱或SFC)纯化。
一般合成方法
用于构建在本申请中公开的大部分化合物所用的一般合成方案描
述如下(反应方案1-3)。
反应方案1.4-烷氧基-苄腈的一般合成途径(一般方法A、B)
反应方案2.3，5-二取代的二唑的一般合成途径(一般方法C、D和E)
反应方案3.酰氯的一般合成途径(一般方法F)
一般方法的列示
一般方法A：使用三苯基膦制备4-烷氧基-苄腈
一般方法B：使用与聚合物结合的三苯基膦制备4-烷氧基-苄腈
一般方法C：羟基脒的制备
一般方法D：从酸形成二唑
一般方法E：从酰氯形成二唑
一般方法F：从羧酸形成酰氯
一般方法G：从腈形成醛
一般方法H：醛的胺化作用
一般方法I：用丙烯酸酯将吲哚烷基化
一般方法J：用烷基卤化物将吲哚烷基化
一般方法K：叔丁基酯或醚的脱保护
一般方法L：芳基卤化物的胺化作用
一般方法M：用烷基卤化物将酚烷基化
一般方法N：脱苄基作用
一般方法O：保护的1，2-二醇的脱保护
一般方法P：芳基氟的亲核置换
一般方法Q：酯的水解
一般方法R：与酚的Mitsunobu偶联
一般方法S：膦酸酯的脱保护，采用或不采用溴化
一般方法T：从酮制备苄基烯烃
一般方法U：苄基烯烃的还原
一般方法V：酯的水解
一般方法W：酚的烷基化
使用一般方法的实施例
一般方法的字母编码构成最终产物的合成途径。如何确定途径的
工作实施例是使用实施例A.33作为非限制说明在下文给出。实施例
A.33，4-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡啶是使用一般
方法D，由3-氯-N-羟基-4-异丙氧基-苯甲脒制备的，如下列合成反应
方案中所示：
实施例A.33的前体，3-氯-N-羟基-4-异丙氧基-苯甲脒是使用途径
(A、C)制备的。此可转换成下列合成顺序，其中一般方法D中使用的
羟基脒起始物质为通过下列方法A和C，依既定顺序制备的产物。
制备和实施例
在每个一般方法中使用的一般合成方法按照并且包括使用设计的
一般方法合成的化合物的举例说明。本文中给出的任何具体条件和试
剂都不应理解为限制本发明的范围，提供它们仅是为了举例说明。除
非在化学名称后面指出，负责所有原料都是从Sigma-Aldrich(包括
Fluka and Discovery CPR)商购获得的。所给出的试剂/反应物名称是按
照商业瓶上的名称进行命名的或者通过IUPAC惯例，
ChemDraw Ultra 9.0.7，Chemistry E-Notebook 9.0.127或
AutoNom 2000进行命名。
一般方法A：使用三苯基膦制备4-烷氧基-苄腈
在氮气氛下将三苯基膦(1-3当量，优选1.6当量)和4-羟基-苄腈(1-3
当量，优选1当量)溶于无水有机溶剂如二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃(优
选四氢呋喃)中。短暂搅拌后，将偶氮二甲酸酯如偶氮二甲酸二乙酯、
偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二叔丁酯(优选为偶氮二甲酸二叔丁
酯)(1-3当量，优选1.6当量)加到溶液中且使混合物搅拌数分钟，然后
加入无水醇(1-3当量，优选1.25当量)。使反应混合物在0-100℃(优选
约23℃)下和氮气氛下搅拌约2-24小时(优选16小时)。减压除去溶剂。
粗产物通过快速柱色谱进一步纯化。
一般方法A的举例说明：
制备3-氯-4-异丙氧基-苄腈
向含三苯基膦(27.3g，104mmol)和3-氯-4-羟基-苄腈(10g，65mmol)
的圆底烧瓶中加入无水四氢呋喃(600mL)。使混合物在氮气下短暂搅
拌，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(24g，104mmol)。使混合物搅拌数
分钟，然后加入无水异丙醇(6.23mL，81.4mmol)。使反应混合物在室
温下和氮气下搅拌过夜。使粗产物经快速色谱纯化，使用1∶4(v/v)乙酸
乙酯/庚烷作为洗脱剂。将级份干燥，获得为红-橙色半固体的3-氯-4-
异丙氧基-苄腈(12.2g，91％)。
LC/MS(表1，方法d)Rt＝2.36分钟，m/z 152.1(M+H)+；1H NMR(400
MHz，DMSO-d6)δ7.74(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.14(d，1H)，4.75(sept.，
1H)，1.34(d，6H)
一般方法B：使用与聚合物结合的三苯基膦制备4-烷氧基-苄腈
向溶于适宜溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或1，4-二氧杂
环己烷(优选四氢呋喃)的醇(1-3当量，优选1当量)和4-羟基-苄腈(1-3
当量，优选1当量)中加入与聚合物结合的三苯基膦(1-3当量，优选2
当量)和偶氮二甲酸酯如偶氮二甲酸二乙酯、DIAD或偶氮二甲酸二叔
丁酯(优选DIAD)(1-2当量，优选为1.5当量)。使混合物在约0-100℃(优
选约23℃)下摇动4-24小时(优选16小时)。粗制混合物经过滤且以适
宜溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或1，4-二氧杂环己烷(优选四
氢呋喃)洗涤树脂。减压浓缩滤液至干，且使残余物进行一般方法C。
一般方法B的举例：
制备3-氯-4-(1-乙基-丙氧基)-苄腈
向含有溶于THF(2mL)的戊-3-醇(22mg，0.25mmol)溶液的闪烁
瓶中加入3-氯-4-羟基-苄腈(38mg，0.25mmol)在THF(2mL)中的溶
液，然后加入PS-PPh3树脂(357mg，0.5mmol，载量1.4mmol/g)和
DIAD(76mg，0.375mmol)在THF(2mL)中的溶液。盖住瓶且在室温
下摇动过夜。反应混合物经过滤且以THF(4mL)洗涤树脂。浓缩滤液
至干，获得3-氯-4-(1-乙基-丙氧基)-苄腈。
一般方法C：羟基脒的制备
向苄腈(1-3当量，优选1当量)在适宜溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇
或水(优选乙醇)内的溶液中加入(1-50当量，优选为1.1当量)。使反应
混合物在约25-100℃(优选60℃)加热约2-24小时(优选16小时)。减压
除去溶剂。使粗产物经真空干燥，然后进行一般方法D或E。
一般方法C的举例：
制备3-氯-N-羟基-4-异丙氧基-苯甲脒的制备
向圆底烧瓶中加入3-氯-4-异丙氧基-苄腈(5.00g，25.6mmol)、羟
基胺(50重量％在水中，1.86mL，28.1mmol)和乙醇(150mL)。使混合
物在约60℃加热过夜。反应完全后，减压浓缩混合物至干，获得为淡
黄色固体的3-氯-N-羟基-4-异丙氧基-苯甲脒(5.76g，94％)。
LC/MS(表1，方法a)Rt＝2.09分钟，m/z 229(M+H)+；1H NMR(400
MHz，DMSO-d6)δ9.58(s，1H)，7.70(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.15(d，1H)，
5.81(s，2H)，4.69(sept.，1H)，1.29(d，6H)
一般方法D：由酸形成二唑
向反应瓶中加入羟基脒(0.9-1.5当量，优选1.1当量)和酸(0.9-1.5
当量，优选1当量)，偶联试剂如HBTU、HATU、HOBt或与聚合物结
合的HOBt(优选为HOBt)(1-2当量，优选1当量)，碳二亚胺如PS、EDCI、
DIC、DCC或聚合物结合的DCC(优选聚合物结合的DCC)(1.5-3当量，
优选3当量)，碱如二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉(优选二异丙
基胺)(1-3当量，优选3当量)和适宜的溶剂如DMF、DMA或ACN(优
选ACN)。将反应瓶盖住且在100-200℃(优选160℃)加热(常规加热或
微波加热，优选微波加热)15-45分钟(优选30分钟)。冷却至室温后，
过滤粗制反应混合物，用适宜溶剂如DMF、DMA或ACN (优选ACN)
洗涤，且减压浓缩滤液至干。使粗产物经色谱进一步纯化。
一般方法D的举例：
制备4-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-甲基-吡啶
向装有3-氯-N-羟基-4-异丙氧基-苯甲脒(75mg，0.328mmol)、3-
甲基-异烟酸(41mg，0.298mmol)、HOBt(46mg，0.298mmol)、PS-碳
二亚胺(720mg，0.894mmol，载量1.24mmol/g)的微波瓶中加入ACN
(3.5mL)和二异丙基乙胺(156μL，0.894mmol)。将反应瓶盖住且在
Biotage微波中于约160℃加热约30分钟。过滤反应混合物且用乙腈(4
mL)洗涤该树脂。浓缩滤液至干。使粗产物经反相HPLC(30-90％乙腈，
30分钟递增)纯化，获得10.2mg(10％)的4-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯
基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-甲基-吡啶。
LC/MS(表1，方法c)Rt＝2.70分钟，m/z 330(M+H)+；1H NMR(400
MHz，DMSO-d6)δ8.77(s，1H)，8.69(d，1H)，8.06(d，1H)，8.01(dd，2H)，
7.39(d，1H)，4.83(sept.，1H)，2.70(s，3H)，1.35(d，6H)
一般方法E：由酰氯形成二唑
向3-氯-N-羟基-4-烷氧基-苯甲脒(1-3当量，优选1当量)在吡啶
内的溶液中加入酰氯(1-3当量，优选2当量)在吡啶中的溶液。使反应
混合物在60-100℃(优选100℃)加热8-24小时(优选20小时)。减压除
去溶剂且使残余物经色谱进一步纯化。
一般方法E的举例：
制备3-[3-氯-4-(1-乙基-丙氧基)-苯基]-5-邻甲苯基-[1，2，4]二唑
向3-氯-4-(1-乙基-丙氧基)-N-羟基-苯甲脒(64mg，0.25mmol)(以一
般方法B制备)在吡啶(1mL)内的溶液中加入2-甲基苯甲酰氯(77mg，
0.5mmol)在吡啶(1mL)中的溶液。使混合物在约100℃加热过夜。减压
除去溶剂，且使粗产物经SFC纯化(CO2/纯MeOH，梯度5％维持0.5
分钟，由7.3％递增至50％历时6.5分钟，在50％维持1分钟)，获得3-[3-
氯-4-(1-乙基-丙氧基)-苯基]-5-邻甲苯基-[1，2，4]二唑(16.5mg，18.5％)。
LC/MS(表1，方法b)Rt＝3.18分钟，m/z 356.13(M-H)-；1H NMR(400
MHz，CHCl3)δ8.19(d，1H)，8.16(dd，1H)，8.01(dd，1H)，7.48(m，1H)，
7.37(d，1H)，7.01(d，1H)，4.28(m，1H)，1.77(m，4H)，1.01(t，6H)
制备3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(3-氯吡啶-4-基)-[1，2，4]-二唑
向3-氯异烟酰氯(约2.6mmol)(以一般方法F制备)在吡啶(5mL)内
的溶液中加入3-氯-4-异丙氧基-N-羟基-苯甲脒(300mg，1.31mmol)(以
一般方法B制备)。使混合物在约100℃加热过夜。减压除去溶剂且使
粗产物经正相硅胶色谱(0-50％乙酸乙酯/庚烷梯度历时30分钟)纯化，
获得3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(3-氯吡啶-4-基)-[1，2，4]-二唑(323
mg，70.3％)。
LC/MS(表1，方法b)Rt＝3.88分钟，m/z 349.04(M-H)-；1H NMR(400
MHz，CHCl3)δ＝8.84(d，1H)，8.69(d，1H)，8.11(d，1H)，8.02(d，1H)，
7.99(dd，1H)，7.02，(d，1H)，4.69(m，1H)，1.44(d，6H)
一般方法F：由羧酸形成酰氯
向在适宜溶剂如DCM或二氯乙烷(优选DCM)内的酸(优选1当量)
中加入氯化剂如亚硫酰氯或草酰氯(优选亚硫酰氯)(1-100当量，优选3
当量)。使反应混合物在20-80℃(优选约23℃)搅拌1-24小时(优选3
小时)。减压除去溶剂。真空干燥粗产物，然后进行一般方法E。
一般方法F的举例：
制备3-甲基-异烟酰氯
向悬浮在DCM(2.5mL)中的3-甲基异烟酸(100mg，0.729mmol)
中加入亚硫酰氯(260mg，2.188mmol)。使反应混合物在室温搅拌约3
小时。减压除去溶剂且使残余物经高度真空干燥1小时，获得3-甲基-
异烟酰氯。
制备3-甲基-异烟酰氯
向3-氯异烟酸(413mg，2.62mmol)中加入亚硫酰氯(5mL，68.5
mmol)。使反应混合物在室温搅拌约20小时。减压浓缩溶液且使残余
物经高度真空干燥1小时，获得3-氯-异烟酰氯。
一般方法G：由腈形成醛
在圆底烧瓶中，将腈(0.9-1.2当量，优选1.0当量)在适宜溶剂如二
氯甲烷或二氯乙烷(优选二氯甲烷)中的混合物冷却至0℃至-60℃(优选
-40℃)。滴加DIBAL(0.9-2.5当量，优选2.0当量)，然后搅拌15-240
分钟(优选120分钟)，以甲醇中止反应，升温至室温且用10％Rochelle’s
盐溶液处理。用DCM萃取后，使合并的有机层与稀酸水溶液(优选1M
HCl水溶液)搅拌。使层分离，且用DCM萃取水层。合并的有机层用
盐水洗涤，用MgSO4或Na2SO4干燥，经过滤且蒸发至干。使粗产物经
色谱进一步纯化。
一般方法G的举例：
制备3-氯-4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄腈P
向100mL装置配备有氮气入口针头的隔膜盖的圆底烧瓶中加入在
DCM(65.4mL)中的3-氯-4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)
苄腈(1.529g，3.27mmol)，获得橙色溶液。经乙腈-干冰浴使反应混合
物冷却至约-40℃。然后在约-40℃滴加Dibal-H(3.60mL，3.60mmol)。
使所得混合物在约-40℃下搅拌约2小时。然后在约-40℃下向反应混合
物中滴加甲醇(0.5mL，12.36mmol)。移开冰浴且使反应升温至室温，
然后加入Rochelle′s盐溶液(60mL)。使所得混合物剧烈搅拌3小时。
分离水层。有机相以盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩，获得粗制黄色油。
使残余物经系统，使用RediSepTM RS 120g柱，以0-15％
EtOAc/庚烷梯度在40mL/分钟下历时40分钟，然后保持在15％直到所
有峰均洗脱而纯化。合并含产物的级份且浓缩，获得3-氯-4-(3-(3-氯-4-
异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄腈(0.791g，2.09mmol)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.09(s，1H)，8.35(d，J＝8.02Hz，1H)，
8.21(d，J＝1.90Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.03(dd，J＝8.56，1.86Hz，1H)，
7.94(dd，J＝8.04，0.79Hz，1H)，7.05(d，J＝8.62Hz，1H)，4.69(td，J＝
12.05，6.04Hz，1H)，1.45(t，J＝6.80Hz，6H).
一般方法H：醛的胺化作用
使胺(0.9-1.2当量，优选1.1当量)、醛(0.9-1.2当量，优选1.0当量)、
适宜还原剂如以聚合物为载体的氰基硼氢化钠或氰基硼氢化钠(优选以
聚合物为载体的氰基硼氢化钠)(1.5-3.0当量，优选为2.0当量)、乙酸
(2-24滴，优选6滴)和适宜溶剂如DCM或甲醇(优选DCM)的混合物在
室温下搅拌4-72小时，优选24小时。使粗产物经色谱进一步纯化。
另一一般方法H
在2.5微波瓶中，加入醛(25mg，1eq)溶解在1∶1DCM∶甲醇(1.5mL)
中的溶液，然后加入也溶解在1∶1DCM∶甲醇溶液中的(1.0mL)胺(35mg，
1.2eq.)，之后加入树脂结合的氰基硼氢化钠(3eq.)和乙酸(10eq.)。将该
微波瓶塞住，在Biotage平行微波优化器中，每个反应在90℃加热600
秒。通过LC/MS(表1，方法m)检查反应，并浓缩至干。将残余物溶解
在1∶1DMSO/MeOH中，通过反相HPLC(表1，方法L)纯化。
一般方法H的举例：
制备1-(3-氯-4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄基)-3-甲
基氮杂环丁烷-3-甲酸
向500mL圆底烧瓶中加入3-氯-4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苯甲醛(0.745g，1.975mmol)、3-甲基氮杂环丁烷
-3-甲酸乙酯(0.566g，3.95mmo1)(Tetrahedron Letters 1991，32，36，
4795-4798)和甲醇(197mL)。向其中加入乙酸(0.904mL，15.80mmol)。
使所得混合物在室温下搅拌约1小时，然后一次性加入氰基硼氢化钠
(0.095g，1.512mmol)。使反应在室温下搅拌约17小时。以LC/MS监
控反应过程。真空浓缩反应，获得粗制深黄色油。使残余物经
系统纯化，使用120g Redi-Sep柱，在50mL/分钟下，梯度为0-40％
EtOAc/庚烷历时45分钟，然后维持在40％EtOAc下直到所有峰均洗脱
为止而纯化。合并含产物的级份并经浓缩，获得0.820g(1.626mmol)
的无色油。使该物质溶于THF(80mL)中。向其中加入NaOH(9.0mL，
9.00mmol)的1N溶液，然后加入MeOH(约25mL)。使反应在室温下
搅拌约3小时，随后经LC/MS显示已完全水解。向反应混合物中滴加
HCl(9.0mL，9.00mmol)的1N溶液使pH中和。真空浓缩反应混合物
再经冻干。使粗制白色固体在乙醚和DCM中研制，然后过滤。所得固
体用水洗涤，再经烘箱干燥过夜，获得为白色固体的1-(3-氯-4-(3-(3-
氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲酸
(0.377g，0.75mmol)。
LC/MS(表1，方法a)Rt＝1.81min.；MS m/z：476.15(M+H)+.1H NMR
(400MHz，DMSO)δppm 12.67-12.25(m，1H)，8.24-7.93(m，3H)，
7.73-7.32(m，3H)，4.90-4.76(m，1H)，3.69(s，2H)，3.43(d，J＝6.51Hz，
2H)，3.09(d，J＝6.43Hz，2H)，1.45(s，3H)，1.35(d，J＝5.75Hz，6H).
一般方法I：用丙烯酸酯将吲哚烷基化
在60℃下向含吲哚(0.9-1.2当量，优选1.0当量)在适宜溶剂如CAN
内的溶液中加入丙烯酸酯(1.0-2.0当量，优选1.5当量)和碱如
DBU(0.3-1.0当量，优选0.5当量)。使混合物在约50℃搅拌过夜。减压
除去溶剂且使粗产物溶于DCM中，用盐水洗涤，用MgSO4或Na2SO4
干燥，经过滤且减压除去溶剂。使粗产物经色谱或重结晶进一步纯化。
一般方法I的举例：
制备3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吲哚-1-基)
丙酸叔丁酯
在约60℃下向3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(1H-吲哚-4-基)-1，2，4-
二唑(5.6g，15.83mmol)在ACN(55.9mL)内的溶液中滴加丙烯酸叔丁
酯(3.45mL，23.74mmol)，然后滴加DBU(1.193mL，7.91mmol)。使
混合物在约50℃搅拌过夜。减压除去溶剂且使粗产物溶于DCM(150
mL)中，用盐水(3×100mL)洗涤且用MgSO4干燥，经过滤且减压除去
溶剂。从30-60℃的石油醚中重结晶，获得了3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基
苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吲哚-1-基)丙酸叔丁酯(5.42g，69.6％).
LC/MS(表1，方法b)Rt＝3.03分钟，m/z 482.26(M+H)+.
一般方法J：用烷基卤化物将吲哚烷基化
向吲哚(0.9-1.2当量，优选1.0当量)在适宜溶剂如DMF内的溶液
中加入NaH(0.9-1.2当量，优选1.1当量)。约15分钟后，加入烷基卤
化物(0.9-2.0当量，优选1.5当量)，且使反应混合物加热至约50℃。约
24小时后，使反应混合物冷却至室温，蒸发至干，且使粗产物经色谱
进一步纯化。
一般方法J的举例：
制备4-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吲哚-1-基)
丁酸叔丁酯
向3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(1H-吲哚-4-基)-1，2，4-二唑(0.100g，
0.283mmol)在DMF(0.999mL)内的溶液中加入NaH(0.012g，0.311
mmol)。约15分钟后，加入4-溴丁酸叔丁酯(0.095g，0.424mmol)且使
反应混合物加热至约50℃。约24小时后，使反应混合物冷却至室温，
经真空浓缩且在硅胶上色谱(用EtOAc/庚烷洗脱)纯化，获得为无色油
的4-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吲哚-1-基)丁
酸叔丁酯(0.135g，93％)，该油于静置后固化。LC/MS(表1，方法c)Rt＝
3.50分钟，m/z 496(M+H)+.
一般方法K：叔丁基酯或醚的脱保护
向叔丁基酯(0.9-1.2当量，优选1.0当量)在适宜溶剂如DCM内的
溶液中加入三氟乙酸(15-25当量，优选20当量)。使混合物在室温下搅
拌约1-10小时(优选8小时)。减压除去溶剂且使粗产物经色谱或重结
晶进一步纯化。
一般方法K的举例：
制备3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吲哚-1-基)
丙酸
向3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吲哚-1-基)
丙酸叔丁酯二唑(5.25g，10.89mmol)在DCM(136mL)内的溶液中加入
三氟乙酸(16.78mL，218mmol)。使混合物在室温下搅拌约8小时。减
压除去溶剂且用乙醚研制所得固体残余物，获得3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧
基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吲哚-1-基)丙酸(4.35g，93.0％).LC/MS
(表1，方法b)Rt＝3.03分钟，m/z 356.13(M-H)-；1H NMR(400MHz，
DMSO)δ12.39(s，1H)，8.13(m，1H)，8.07(m，1H)，8.00(d，IH)，7.94(d，
1H)，7.7(d，1H)，7.41(m，2H)，7.18(d，1H)，4.84(s，1H)，4.53(td，2H)，
2.82(td，2H)，1.36(d，6H).
一般方法L：芳基卤化物的胺化
向反应容器中加入芳基氟化物或溴化物(优选氟化物)(0.9-1.2当
量，优选1.0当量)、胺(0.9-1.5当量，优选1.1当量)、碳酸钾(0.9-3.0
当量，优选2.0当量)和适当溶剂例如DMF、DMA或DMSO(优选
DMF)。将反应瓶塞住，经由具有冷却的微波或者在油浴中(优选经由微
波)于110-200℃(优选160℃)加热15分钟至4天(优选30分钟)。任
选通过以下方法将粗产物从反应混合物中分离出来：用水稀释，然后
过滤，或者中和至pH≤3，并用合适的有机溶剂(乙酸乙酯，二氯甲烷，
乙醚-优选二氯甲烷)萃取。可通过色谱法或结晶来进一步纯化产物。
一般方法L的举例：
制备(1R，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)
环戊烷甲酸
将3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-二唑(360mg，
1.082mmol)、(1R，3S)-3-氨基环戊烷甲酸(154mg，1.190mmol)、碳酸钾
(329mg，2.380mmol)和DMF(2mL)在配合冷却下在Biotage微波上于
约160℃加热约30分钟。将混合物用DMSO(6mL)和ACN(8mL)稀释，
经过滤且分成8个等份，通过分子离子指导的LCMS纯化。合并级份
且蒸发，获得浅棕色固体，使其在真空中于约60℃下干燥约3小时。
获得为浅棕色固体的(1R，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二
唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸(212mg，0.480mmol，44.3％收率)。
LC/MS(表1，方法a)Rt＝3.49分钟，m/z 440.20(M-H)-.1H NMR(400
MHz，DMSO δppm 4.81(s，1H)，3.96-3.76(m，1H)，2.78(s，1H)，
2.42-2.25(m，1H)，2.12-1.95(m，1H)，1.89(d，J＝7.72Hz，2H)，1.73-1.61
(m，1H)，1.61-1.48(m，1H)，1.39-1.30(m，7H)，12.22-12.07(m，1H)，6.73
(d，J＝8.82Hz，2H)，6.87-6.79(m，1H)，7.36(d，J＝8.63Hz，1H)，7.87(d，
J＝8.59Hz，2H)，7.98(ddd，J＝9.78，1.97，1.06Hz，2H).
一般方法M：用烷基卤化物将酚烷基化
将酚例如例如4-羟基苯甲酸苄酯(0.9-1.2当量，优选1当量)与适当
碱(例如碳酸钾(1-5当量，优选5当量))在有机溶剂(例如丙酮(约100
mL))中合并。滴加烷基溴化物(例如2-溴乙酸叔丁酯(0.9-1.2当量，优选
1当量))。将该溶液在约60-70℃，优选约65℃搅拌12-24小时，优选约
18小时。将该溶液冷却，经由烧结玻璃漏斗将该反应混合物过滤。将
滤液真空浓缩，获得了粗产物，可通过色谱法或结晶进一步纯化。
一般方法M的举例：
制备4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸苄酯
在100mL圆底烧瓶中，将4-羟基苯甲酸苄酯(1.445g，6.33mmol)
和碳酸钾(4.17g，30.1mmol)在丙酮(100mL)中合并。滴加2-溴乙酸叔
丁酯(0.908mL，6.03mmol)。使溶液在65℃下搅拌过夜。使溶液冷却，
然后使反应混合物经烧结玻璃漏斗过滤。浓缩滤液获得浅黄色油，使
其经硅胶色谱(40g，30％EtOAc/庚烷)纯化，获得4-(2-叔丁氧基-2-氧
代乙氧基)苯甲酸苄酯(2.06g，5.90mmol，收率98％)，为无色油状物。
LC/MS(表1，方法a)Rt＝4.31min.
一般方法N：脱苄基化作用
向高压烧瓶中加入5-20％(优选10％)披钯碳(0.9-1.2当量，优选
1.0当量)、适当溶剂例如MeOH(200mL)，然后加入苯甲酸酯(50-70
当量，优选60当量)。将所得悬浮液在约10-70psi(优选47psi)氢气氛
下于室温摇动约2小时。将该混合物经由过滤，将无色滤液浓
缩，获得了产物。
一般方法N的举例：
制备4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸
向500mL高压烧瓶中加入在甲醇(100mL)中的4-(2-叔丁氧基-2-氧
代乙氧基)苯甲酸苄酯(2.06g，6.02mmol)。加入10％披钯碳(0.320g，
0.301mmol)，使所得悬浮液在氢气氛(约47psi)下于室温下摇动约6小
时。使混合物经过滤，浓缩无色滤液，获得为浅黄色固体的4-(2-
叔丁氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸(1.5g，5.95mmol，收率99％)。LC/MS
(表1，方法a)Rt＝3.03min.；MS m/z：251.30(M-H)-.1H NMR(400
MHz，d-DMSO)ppm 7.88(d，J＝8.99Hz，2H)，6.98(d，J＝9.00Hz，2H)，
4.75(s，2H)，1.43(s，9H).
一般方法O：保护的1，2-二醇的脱保护
向保护的二醇(0.9-1.2当量，优选1.0当量)在适宜溶剂如THF内
的溶液中加入1M HCl溶液(1.5-2.5当量，优选2.0当量)。使混合物在
约70℃加热约2小时。冷却至室温后，加入碱水溶液如1M NaOH，
真空浓缩反应混合物。所得固体用水洗涤且真空干燥，获得产物。
一般方法O的举例：
制备3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯氧基)丙烷-1，2-
二醇
将3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(4-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-
基)甲氧基)苯基)-1，2，4-二唑(0.1g，0.225mmol)和对-甲苯磺酸单水合
物(8.55mg，0.045mmol)加到甲醇(2.4mL)中。将该反应混合物在约
70℃加热约16小时。将该溶液冷却，向该混合物中加入甲醇(1.5mL)，
重结晶，将所得悬浮液过滤，用水洗涤固体，获得了3-(4-(3-(3-氯-4-异
丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯氧基)丙烷-1，2-二醇(0.08g，0.198
mmol，88％收率)，为白色固体。LC/MS(表1，方法g)Rt＝2.97min.；MS
m/z：405.18(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.16-8.09
(m，2H)，8.05(d，J＝2.13Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.64，2.15Hz，1H)，7.38
(d，J＝9.05Hz，1H)，7.25-7.16(m，2H)，5.03(d，J＝5.19Hz，1H)，
4.87-4.78(m，1H)，4.72(t，J＝5.68Hz，1H)，4.15(dd，J＝3.97，10.01Hz，
1H)，4.01(dd，J＝6.20，10.03Hz，1H)，3.84(dt，J＝4.04，5.69，5.91Hz，
1H)，3.47(t，J＝5.84Hz，2H)，1.35(d，J＝6.03Hz，6H).
一般方法P：芳基氟化物的亲核置换
将芳基氟化物在无水非质子溶剂例如DMF、THF、甲苯或1，4-二氧
杂环己烷(优选THF)中的溶液用碱例如氢化钠(1.0-3.0当量，优选约1.1
当量)于0-50℃(优选RT)处理。然后向该混合物中滴加醇溶液(1-10当
量，优选1.0-1.1当量)，将该反应在20-150℃(优选约40℃)搅拌直至
芳基氟化物消耗完。然后将该反应冷却，浓缩，通过萃取后处理、结
晶或色谱法来纯化。任选地，当将偶联的一个成分保护时，可通过在
萃取后处理期间水解来将粗产物脱保护。
一般方法P的举例：
制备(R)-3-{3-氯-4-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-苯
氧基}-丙烷-1，2-二醇
在室温将5-(2-氯-4-氟苯基)-3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑
(6.25g，17.02mmol)在无水THF(75.00mL)中的溶液用NaH (1.225g，
20.42mmol)处理。在室温滴加纯净的(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-
基)甲醇(2.330mL，18.72mmol)，并且将该反应在约40℃加热约4小时。
将该反应冷却至室温，用2N HCl(75mL)处理，在室温搅拌3天。将
该混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和NaCl溶液(3×100mL)洗
涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过从乙酸乙酯和庚烷中结晶来进
一步纯化，获得了(R)-3-{3-氯-4-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]二
唑-5-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇(5.94g，79％)，为白色固体。LC/MS(表
1，方法A)Rt＝2.60min.；MS m/z：498(M+H)+.1H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ8.15(d，J＝8.8，1H)，8.05(d，J＝1.3，1H)，8.08-7.95(m，
1H)，7.39(d，J＝8.7，1H)，7.33(d，J＝2.2，1H)，7.19(dd，J＝8.9，2.4，1H)，
5.05(d，J＝5.2，1H)，4.87-4.78(m，1H)，4.72(t，J＝5.7，1H)，4.20-4.02
(m，2H)，3.83(m，1H)，3.46(m，2H)，1.35(d，J＝6.0，6H).
一般方法Q：酯的水解
将酯在有机溶剂例如THF、MeOH、1，4-二氧杂环己烷、甲醇、乙
醇、DMF或DMSO(优选THF、MeOH或1，4-二氧杂环己烷)中的溶液
用碱水溶液(1-10当量，优选约1当量)例如NaOH、LiOH或KOH处
理，将该混合物在20-100℃(优选RT)搅拌直至反应完全。用酸例如
HCl、H2SO4或乙酸(优选HCl)中和该反应，冷却，浓缩，并通过萃取
后处理、结晶或色谱法来纯化。
一般方法Q的举例：
制备3-{3-氯-4-[5-(5-氯-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯
氧基}-环丁烷甲酸
向(1r，3r)-3-(3-氯-4-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-
基)苯氧基)环丁烷甲酸乙酯(118mg，0.240mmol)在1，4-二氧杂环己烷
(2.00mL)内的溶液中加入2N NaOH(0.359mL，0.719mmol)，并且将该
混合物在室温搅拌约3小时。通过加入2N HCl(360μL)将该反应中和，
并且将该混合物浓缩。从CAN和水中重结晶，获得了3-{3-氯-4-[5-(5-
氯-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基}-环丁烷甲酸(72
mg，65％)，为白色固体。LC/MS(表1，方法a)Rt＝3.13min.；MS m/z：
465/467/469(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.38(bs，1H)，
8.91(d，J＝2.2，1H)，8.53(d，J＝2.2，1H)，7.99-7.92(m，1H)，7.15-7.10
(m，1H)，7.08-7.01(m，1H)，5.48-5.42(m，2H)，5.01-4.94(m，2H)，3.17-
3.05(m，1H)，2.74-2.66(m，3H)，2.46-2.28(m，2H)，1.42-1.32(d，
6H).
一般方法的举例Q：
制备氘化5-氯-6-异丙氧基烟酸甲酯
将5-氯-6-羟基烟酸甲酯(3.86g)溶解在约21mL甲醇中，加入约2.1
mL水。向该溶液中加入1.74g氢氧化钠。将该混合物加热至约50℃，
充分混合以溶解所有NaOH，并且将该溶液在同一温度下搅拌约1小
时。将该甲醇水溶液用己烷(2×10mL)萃取，使用6N HCl将水层调节
至pH4。通过浓缩除去甲醇，在冰浴中使用HCl将水浆液调节至pH～1。
将所得浆液搅拌约30分钟，然后过滤，用水洗涤。通过真空干燥进一
步纯化产物。产量：3.64g。HPLC纯度98％，9.404分钟。HPLC(表1，
方法q)
一般方法R：与酚的Mitsunobu偶联
将酚和醇(1-3当量，优选约1.1当量)在溶剂例如THF或1，4-二氧
杂环己烷(优选THF)中的溶液用膦(1-5当量)例如三苯基膦或树脂结合
的三苯基膦(优选树脂结合的三苯基膦)以及任选分子筛处理，并且
将该混合物冷却至约0℃。滴加偶氮二甲酸烷基酯(1-2当量，优选约1.1
当量)例如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二叔
丁酯(优选偶氮二甲酸二叔丁酯)在溶剂例如THF或1，4-二氧杂环己烷
(优选THF)中的溶液，然后将该反应温热至20-70℃(优选RT)，搅拌
1-24小时(优选约18小时)。将该反应过滤，浓缩并通过硅胶色谱或结
晶纯化。
制备3-(3-氯-4-氰基-苯氧基)-环丁烷甲酸叔丁酯
将2-氯-4-羟基苄腈(5.00g，32.6mmol)和(1s，3s)-3-羟基环丁烷甲酸
叔丁酯(6.17g，35.8mmol)在THF(220mL)中的溶液用分子筛(10g)
化物Ph3P-树脂结合的(32.6mL，98mmol)于室温处理约20分钟，然后
冷却至约0℃。滴加偶氮二甲酸二叔丁酯(8.25g，35.8mmol)在THF(30
mL)中的溶液，期间将反应温度保持在低于约4℃。将该反应在约0℃
搅拌约15分钟，温热至RT，保持约18小时。将该反应过滤，将固体
用甲醇(3×50mL)处理，并且将合并的有机溶液合并。将残余物在硅胶
柱上纯化，使用10-30％乙酸乙酯在庚烷中的混合物进行梯度洗脱。将
产物级份合并，浓缩至澄清无色油状物，其在静置下固化，获得了3-(3-
氯-4-氰基-苯氧基)-环丁烷甲酸叔丁酯。LC/MS(方法a)Rt＝2.75min.；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝8.7，1H)，7.19(d，J＝2.4，
1H)，6.99(dd，J＝8.7，2.4，1H)，4.99-4.92(m，1H)，3.11-3.04(m，1H)，
2.69-2.63(m，2H)，2.40-2.28(m，2H)，1.44(s，9H).
一般方法S：用或不用溴化将膦酸酯脱保护
向膦酸酯(0.9-1.2当量，优选1.0当量)在无水有机溶剂例如DCM
或THF(优选DCM)内的溶液中加入溴三甲基甲硅烷(1-20当量，优选
10当量)。将该反应混合物搅拌约2-72小时(优选2-16小时)。将该反
应混合物减压浓缩。经由该一般方法制得的中间体和最终化合物可任
选使用一种或多种上述纯化方法来进行纯化。
一般方法的举例S
实施例S.13-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)
丙基膦酸
向3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)丙
基膦酸二乙酯(表D，#50，0.060g，0.12mmol)在DCM(1.2mL)内的溶液
中加入溴三甲基甲硅烷(0.15mL，1.18mmol)。将该反应混合物在室温
搅拌约16小时。将该反应混合物减压浓缩。将该产物通过RP-HPLC(A
＝50mM乙酸铵，B＝ACN；5-100％B经由约30.0分钟(21.0mL/分钟流
速)；21.2×250mm Thermo Hyperprep C18柱，8μm颗粒)纯化，获得了
3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)丙基膦酸
(0.035g，65％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.83min；MS m/z 452
(M+H)+。
一般方法T：由酮制备苄基烯烃
将1-3当量氢化钠(60％在矿物油中的分散体，优选1.6当量)在约5
mL DMSO中的悬浮液于约80-100℃(优选约80℃)加热约15-30分钟
(优选15分钟)。将该混合物在冰浴中冷却至约0-5℃，一次性加入氯化
(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄基)三苯基鏻(优选1
当量)，将该反应混合物在室温搅拌30分钟。滴加酮(优选1.2当量)在
DMSO内的溶液。将该反应混合物在约80℃加热约12-120小时(优选
64小时)。冷却后，将该混合物倒入冰水内，通过HCl(6N)酸化，用
DCM火乙酸乙酯萃取，将有机层用HCl(1N)和盐水洗涤，用硫酸镁干
燥，过滤并浓缩，获得了粗产物，其通过色谱法进一步纯化。
一般方法T的举例：
制备3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)亚苄基)环丁烷甲
酸乙酯
在氮气下将氢化钠(0.036g，0.900mmol)加到DMSO(5.6mL)中，获
得了白色悬浮液。将该混合物在约80℃加热约18分钟。将其冷却至室
温，然后通过冰浴将该反应混合物冷却至约0-5℃。一次性加入氯化
(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄基)三苯基鏻(0.422g，
0.675mmol)，移去冰浴，加入DMSO(2mL)。将其在室温搅拌约30分
钟，经由约5分钟滴加3-氧代环丁烷甲酸乙酯(0.08g，0.563mmol)在
DMSO (1.0mL)中的溶液。将该反应混合物在约80℃加热约64小时。将
该混合物冷却，倒入搅拌着的冰冷的水(60mL)内，加入HCl(6N，20
mL)，将该混合物用DCM(2×75mL)萃取，将合并的DCM层通过HCl
(1N，40mL)、水(50mL)、盐水(30mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓
缩，获得了505mg橙色油状物，将其经由AnalogixTMFCC(0％5分钟，
0-10％经由10分钟，10-15％经由15分钟，15％保持5分钟EtOAc/庚烷；
硅胶柱)纯化，获得了3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-
二唑-5-基)亚苄基)环丁烷甲酸乙酯(0.106g，0.234mmol，41.6％收率)，
为白色固体。LC/MS(表1，方法g)Rt＝2.07分钟，m/z 453.12(M+H)+.1H
NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.10(d，J＝8.41Hz，2H)，8.04(d，J＝
2.10Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.63，2.12Hz，1H)，7.46(d，J＝8.46Hz，2H)，
7.37(s，1H)，6.31(d，J＝2.27Hz，1H)，4.81(dt，J＝6.0，12.0Hz，1H)，
4.11(q，J＝7.10Hz，2H)，3.41-3.22(m，3H)，3.17-3.03(m，2H)，1.34(d，J
＝6.02Hz，6H)，1.20(t，J＝7.10Hz，3H).
一般方法U：苄基烯烃的还原
向高压烧瓶中加入苄基烯烃(1当量)和披钯碳(优选0.25当量，在
乙酸乙酯中)。将所得悬浮液在氢气氛下(14Psi)于室温搅拌约30-90分
钟(优选60分钟).将该混合物经由过滤，将无色滤液浓缩，获
得了产物。
一般方法U的举例：
制备3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄基)环丁烷甲酸
乙酯
将3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)亚苄基)环丁烷
甲酸乙酯(0.08g，0.177mmol)和10％披钯碳(0.047g，0.044mmol)加到
EtOAc(8.83mL)中，获得了黑色悬浮液。将该反应混合物在氢气囊下
于室温搅拌约1小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并过滤，将滤液
浓缩并该残余物用于下一步骤。LC/MS(表1，方法i)Rt＝2.08分钟，m/z
455.14(M+H)+.
一般方法V：酯的水解
将酯(1当量)在乙醇/1，4-二氧杂环己烷中的溶液与氢氧化钾/氢氧
化钠(1-10当量，优选10当量)在水中的溶液合并，将该混合物在约
100℃加热约16小时。将该反应混合物冷却，在氯化铵水溶液(1.0M)
与乙酸乙酯之间分配，将有机层用水洗涤并真空浓缩，获得了粗产物，
将其通过色谱法进一步纯化。
一般方法V的举例：
制备3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄基)环丁烷甲酸
将3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄基)环丁烷甲
酸乙酯(0.08g，0.176mmol)加到EtOH(5mL)中，获得了无色溶液。在
搅拌下加入氢氧化钾(0.099g，1.758mmol)在水(2.5mL)中的溶液。将该
反应混合物在约100℃加热约16小时。将该反应混合物冷却，在氯化铵
水溶液(1M，40mL)与EtOAc(2×35mL)之间分配，将合并的有机层用
水(2×30mL)洗涤，浓缩，获得了80mg灰色油状物，通过RP-HPLC(A
＝50mM乙酸铵，B＝ACN；30-100％B经由30.0分钟(21.0mL/分钟流速)；
21.2×250mm Thermo Hyperprep C18柱，8μm颗粒)纯化，获得了
3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄基)环丁烷甲酸
(0.049g，0.112mmol，64％收率)，为白色固体。LC/MS(表1，方法g)Rt＝
3.13分钟，m/z 427.24(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.12
-8.03(m，2H)，8.00(dd，J＝8.6，2.1，1H)，7.46(t，J＝8.4，1H)，7.39(d，J
＝8.9，1H)，4.88-4.77(m，1H)，3.13-3.02(m，1H)，2.97-2.82(m，1H)，
2.77(d，J＝7.5，1H)，2.70-2.55(m，0H)，2.27-2.14(m，1H)，2.00-1.83(m，
1H)，1.35(d，J＝6.0，6H).
一般方法W：酚的烷基化
将酯(1当量)在乙醇/1，4-二氧杂环己烷或甲苯中的溶液与氢氧化钾
/氢氧化钠或Ag2CO3(1-10当量，优选10当量)在水中的溶液合并，将
该混合物在约60-100℃加热约16-20小时。将该反应混合物冷却，可
将所得粗产物混合物通过萃取后处理和/或色谱法进一步纯化。
一般方法的举例W：制备5-氯-6-异丙氧基烟酸甲酯
于氮气下将5-氯-6-羟基烟酸甲酯(8.91g，47.5mmol)和2-碘-丙烷
(7.12mL，71.2mmol)在甲苯(202mL)合并，获得了无色溶液。加入碳酸
银(19.65g，71.2mmol)，将该反应在约60℃加热约4小时。TLC，1∶1
EtOAc/庚烷表明(uv光观察)表明反应尚未完全，将温度降低至约50℃，
并且将该反应再搅拌约16小时。将该反应冷却至室温。将该混合物经
由布氏漏斗过滤，并且用乙酸乙酯洗涤。减压除去溶剂。通过快速色
谱纯化残余物(120g Redi-Sep柱)，用5％乙酸乙酯/庚烷洗脱，并且将
产物级份合并。减压除去溶剂，获得了5-氯-6-异丙氧基烟酸甲酯(10.539
g，45.9mmol，97％收率)，为无色油状物，其在真空下固化为白色固体：
LC/MS(方法g)Rt＝2.84min.；MS m/z：230.05(M+H)+；1H NMR(400
MHz，CDCl3)δppm 8.71(d，J＝2.02Hz，1H)，8.22(d，J＝1.93Hz，1H)，
5.53-5.42(m，1H)，3.94(s，3H)，1.44(d，J＝6.20Hz，6H).
一般方法W的举例：制备5-氯-6-氘化-异丙氧基烟酸甲酯
在室温将5-氯-6-羟基烟酸甲基酯(3.15g)、甲苯(70mL)和氘化异丙
基碘(4.445g)加在一起。然后加入Ag2CO3(6.95g)，并且将该反应混合
物在约60℃加热约20小时。通过过滤除去固体，用甲苯(2×20mL)
洗涤。将滤液浓缩至干，再溶解在甲醇中，然后浓缩(3×20mL).HPLC
纯度98％，14.031分钟。HPLC(表1，方法q)
利用一般方法的表
表A.使用一般方法C、D、E制备的实施例(反应方案2)
下列腈前体下面的括号中的字母代表制备腈前体的一般方法。
表B.使用一般方法C、D或E、G和H制备的实施例
表C.使用一般方法C、D或E、I或J与K制备的实施例
表D.使用一般方法C、D或E和L制备的实施例
表E.使用一般方法R、K、D和V制备的实施例
表F.使用一般方法R、C、D和K制备的实施例
表G.使用一般方法C、D或E、L和K制备的实施例
表H.使用一般方法P、C、D和K或Q制备的实施例
注释H：参见有关苄腈中间体修饰的另外的实施例部分的制备
表I.使用一般方法C、D或E、P、K、R和K或Q制备的实施
例
注F：异构体的混合物
注G：使用两种垂直制备色谱法分离4种异构体的粗混合物。方法A：
使用0.12％三氟乙酸在庚烷中的溶液(溶剂B)和异丙醇(溶剂A)，以20％
溶剂A∶80％溶剂B的比例，在Daicel ADH柱(20×250mm)上经由16.5
分钟进行等度洗脱，用UV(280nm)监测。方法B：使用0.12％三氟乙
酸在庚烷中的溶液(溶剂B)和1∶1/乙醇∶甲醇(溶剂A)，以20-60％溶剂
A，在Daicel ADH柱(20×250mm)上经由19.5分钟进行梯度洗脱，
用UV(280nm)监测。
表J.使用一般方法C、D或E、I或J和Q制备的实施例
表K.使用制备例#61、62和63制备的实施例
下列酚前体下面的括号中的字母代表制备酚前体的一般方法。
表L.使用一般方法C和D或E制备的实施例
表M.使用一般方法S制备的实施例
表N.使用一般方法T、U和V制备的实施例
表P：下列氘化的化合物可以由本领域技术人员制得：
制备另外的实施例
制备例#1：制备3-氯-4-异丙氧基-苯甲酸
向圆底烧瓶中加入三苯基膦(62g，0.263mol)、3-氯-4-羟基-苯甲酸
甲酯(10g，0.0535mol)和无水THF(500mL)。使混合物在氮气下短暂搅
拌，然后加入DBAD(19.75g，0.0858mol)。使混合物搅拌数分钟，然
后加入无水异丙醇(5.125mL，0.067mol)。反应混合物在室温下和氮气
下搅拌约3小时后，加入DBAD(19.75g，0.0858mol)和无水异丙醇
(5.125mL，0.067mol)，且使混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂。
使残余物溶于最小量的乙酸乙酯。加入庚烷且过滤除去沉淀物。将滤
液加于甲醇中。加水直到浑浊为止。过滤沉淀物。再重复甲醇/水沉淀
方法两次。将滤液置于THF(200mL)和5M NaOH(200mL)中。使混合
物在室温下搅拌过夜。减压除去有机溶剂。水层以乙酸乙酯萃取三次。
以2M HCl使水层进一步酸化至pH1-2。然后以乙酸乙酯萃取浑浊的
悬浮液三次。合并有机层，以硫酸镁干燥且浓缩至干，获得3-氯-4-异
丙氧基-苯甲酸(8.4g，71.4％)，为白色固体。
LC/MS(表1，方法b)Rt＝2.42分钟，m/z(M-H)-213；1H NMR(400
MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，7.87(m，2H)，7.25(d，1H)，4.79(m，1H)，
1.32(d，6H)
制备例#2：4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄腈
在氮气下将3-氯-N-羟基-4-异丙氧基苯甲亚胺酰胺(10g，43.7mmol)
溶解在DMF(219mL)中。将该混合物在约110℃加热约10分钟。在
约20分钟内滴加溶于DMF(30mL)中的4-氰基苯甲酰氯(7.24g，43.7
mmol)溶液，且使反应在约110℃加热约4小时，直到LC/MS显示反应
完全为止。使反应于冰浴中冷却且倒入快速搅拌的水(1000mL)中。通
过真空过滤收集所得白色沉淀物且以水洗涤。使沉淀物溶于二氯甲烷
中且以1N HCl洗涤然后以盐水洗涤。以硫酸钠使二氯甲烷干燥，经过
滤且蒸发。于残余物中加入庚烷和DCM，且将混合物加热直到DCM
沸腾去除掉为止，随后使混合物冷却。固体不溶于热庚烷中。通过真
空过滤收集所得固体且以庚烷洗涤，获得为褐色固体4-(3-(3-氯-4-异丙
氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄腈(12.568g，37.0mmol，85％收率)：
LC/MS(表1，方法a)Rt＝4.58min.；MS m/z：340.20(M+H)+.
制备例#3：4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯甲醛
在氮气下将4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄腈(10
g，29.4mmol)溶解在二氯甲烷(535mL)中。使反应于干冰/ACN浴中冷
却至测量内温为约-40℃。滴加Dibal-H溶液(58.9mL，58.9mmol)且使
反应搅拌约30分钟，并用甲醇中止反应。搅拌混合物直到消泡为止。
然后使混合物升温至室温且与10％Rochelle′s盐溶液快速搅拌。分离的
层用DCM(3×100mL)萃取。合并的萃取液与约100mL的1N HCl快速
搅拌，且溶液由橙色变为无色。TLC显示混合物已经干净，仅有一个
具有某些基准材料的点。使层分离且用DCM(2×100mL)萃取水层。合
并的有机萃取液以盐水洗涤，用硫酸钠干燥，经过滤且蒸发至干，获
得灰白色固体。使固体与庚烷搅拌且以移液管小心除去溶剂。固体经
真空干燥，获得为白色固体的4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑
-5-基)苯甲醛(9.15g，26.7mmol，91％收率)，为白色固体：LC/MS(表
1，方法a)Rt＝4.59min.；MS m/z：343.26，345.18(M+H)+.
实施例#1：1-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄基)氮杂
环丁烷-3-甲酸
使氮杂环丁烷-3-甲酸(3.72g，36.8mmol)(Synchem)溶于乙酸(16.03
mL，280mmol)和甲醇(2mL)中。将其加入4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苯甲醛(12g，35.0mmol)在MeOH(600mL)内的
搅拌着的悬浮液中。使反应搅拌约18小时。加入氰基硼氢化钠(5.50g，
88mmol)，且使反应搅拌约4小时。反应以冰浴冷却且真空过滤收集
沉淀物，并经冰冷的甲醇洗涤，然后以乙醚洗涤。TLC显示仍存在杂
质。使固体粗产物溶于1∶1的EtOAc/(6∶3∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)中，
再额外加入少量NH4OH。在硅胶上进行色谱，以1∶1的EtOAc/(6∶3∶1
CHCl3/MeOH/NH4OH)的混合物增加至全部为6∶3∶1
CHCl3/MeOH/NH4OH的混合物来洗脱产物。使级份蒸发至干，获得无
色薄膜/油。使混合物溶于甲醇中且蒸发滤液至干。使残余物再悬浮于
最小量的甲醇中，加水且过滤混合物，以水洗涤再以乙醚洗涤。使残
余物在室温下真空干燥，然后在约60℃下真空除去微量的甲醇，获得
1-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄基)氮杂环丁烷-3-
甲酸(8.3g，19.40mmol，55.4％收率)，为白色固体：LC/MS(表1，方法
a)Rt＝2.94min.；MS m/z：428.31，430.27(M+H)+；mp 194.8-195.9℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d)δppm 8.12(d，J＝8.34Hz，2H)，8.06(d，J
＝2.13Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.67，2.15Hz，1H)，7.54(d，J＝8.36Hz，2H)，
7.39(d，J＝9.06Hz，1H)，4.88-4.77(m，1H)，3.67(s，2H)，3.48-3.38(m，
2H)，3.29-3.19(m，3H)，1.35(d，J＝6.02Hz，6H).
制备例#4：制备3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-二唑
将(Z)-3-氯-N′-羟基-4-异丙氧基苯甲亚胺酰胺(2.0g.8.75mmol)、4-
氟苯甲酰氯(2.1g，13.12mmol)和吡啶(12mL)加载到20mL装置有搅拌
棒的微波瓶中。将该瓶密封且配合冷却使反应在约200℃加热25分钟。
使用正相色谱将反应混合物纯化，获得浅棕色固体。经LC/MS分析显
示为3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-二唑、2-氯-4-(5-(4-
氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基)苯酚和4-氟苯甲酸的35∶30∶21混合物。使用
正相色谱将混合物第二次纯化，获得5种级份。合并级份1、2和3且
蒸发至干，获得了3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-二唑
(420mmol，14％)，为白色固体。LC/MS(表1，方法a)Rt＝2.85分钟，
m/z 333.10(M-H)+
制备例#5：制备3-氯-4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄
腈
向装置有搅拌棒的250mL圆底烧瓶中加入2-氯-4-氰基苯甲酸(3.0
g，16.52mmol)、无水DCM(80mL)和DMF(0.064mL，0.826mmol)。
然后缓慢加入草酰氯(8.26mL，16.52mmol)(2M在DCM中的溶液)，
且使混合物在室温于氮气下搅拌。加入草酰氯后，开始释放出气体且
悬浮固体开始溶解。约2-3小时后，反应变成透明。真空浓缩混合物。
使所得粗制混合物溶于吡啶(50mL)中。向其中加入(Z)-3-氯-N′-羟基-4-
异丙氧基苯甲亚胺酰胺(1.258g，5.50mmol)。使混合物在氮气下于约
100℃加热约16小时。使所得混合物冷却至室温。减压除去吡啶，且
使所得物质在DCM和MeOH混合物(约1∶1)中研制。使所得沉淀物在
室温下静置数分钟，然后以过滤收集。用1∶1的DCM/MeOH混合物洗
涤，然后直接用MeOH洗涤，并在真空烘箱中干燥约48小时，获得
3-氯-4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄腈(1.529g，4.09
mmol，25％)，为浅褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO δppm 8.39(d，
J＝1.53Hz，1H)，8.35(d，J＝8.15Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.14，1.53Hz，
1H)，8.05(d，J＝2.11Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.63，2.12Hz，1H)，7.39(d，J
＝8.82Hz，1H)，4.82(sept，J＝6.04Hz，1H)，1.35(d，J＝6.01Hz，6H).
实施例#2：制备2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)
丙烷-2-胺
在氮气下将无水氯化铈(III)(5.57g，22.60mmol)和无水四氢呋喃
(20mL)加到无水2-颈圆底烧瓶中。使所得悬浮液经超声数分钟，然后
在室温下搅拌约90分钟。然后使混合物冷却至约-50℃，且缓慢加入甲
基锂(14.13mL，22.60mmol)。约60分钟且升温至约0℃后，使反应冷
却至-50℃，滴加在8mL无水THF中的4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苄腈(2.4g，7.06mmol)，使反应温度维持在约
-50℃。使反应在-50℃保持1小时，然后使其升温至室温过夜。次日使
反应冷却至约-50℃，通过加入21mL的35％NH4OH来中止反应。经
过约2小时使中止的反应升温至室温。混合物经过滤且以
DCM(4×60mL)洗涤。收集滤液，然后以水洗涤，并用MgSO4干燥。
减压除去溶剂，且使粗产物经RP-HPLC(A＝50mM乙酸铵，B＝乙腈；
30-70％B历时30.0分钟(流速21.0mL/分钟)；21.2×250毫米Thermo
Hyperprep C18柱，8μm颗粒)纯化，获得了2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)丙烷-2-胺的乙酸盐(309mg，10.1％)。LC/MS
(表1，方法a)Rt＝2.61min；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm
8.14-7.94(m，4H)，7.80(d，J＝8.43Hz，2H)，7.37(d，J＝8.81Hz，1H)，
4.80(sept，J＝6.04Hz，1H)，1.85(s，3H)，1.39(s，6H)，1.36-1.31(d，J＝
6.04Hz，6H)
实施例#3：制备3-(2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯
基)丙烷-2-基氨基)丙酸甲酯
将2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)丙烷-2-胺和
乙酸(132mg，0.306mmol)加到装置有搅拌棒的5mL微波瓶中。加入
丙烯酸甲酯(52.6mg。0.611mmol)和MeOH(3.0mL)，将瓶盖住，将反
应在微波照射(Biotage OptimizerTM，300W)于约120℃加热约90分钟。
约90分钟后，加入另一等份试样的丙烯酸甲酯(52.6mg，0.611mmol)，
使反应在约120℃下再加热60分钟。使反应冷却且减压除去溶剂。使
粗制物质经RP-HPLC(A＝50mM乙酸铵，B＝ACN；30-70％B历时30.0
分钟(流速21.0mL/分钟)；21.2×250mm Thermo Hyperprep C18柱，8μm
颗粒)纯化，获得了3-(2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)
苯基)丙烷-2-基氨基)丙酸甲酯(83.5mg；59.7％)。LC/MS(表1，方法a)
Rt＝2.78分钟，m/z＝458.29(M＝H)+.
实施例#4：制备3-(2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)
苯基)丙烷-2-基氨基)丙酸
将3-(2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)丙烷
-2-基氨基)丙酸甲基酯(83mg，0.181mmol)溶解在乙醇(4mL)中，加入
NaOH(4mL，8.00mmol)。使混合物在室温于氮气下搅拌。约20分钟
后，滴加乙酸以中和反应。然后使含水混合物冷冻并冻干。向固体中
加入DCM，经过滤且用DCM洗涤。浓缩滤液且加入乙醚，获得稍浑
浊的溶液。滴加1N HCl的乙醚溶液直到形成白色沉淀物为止。过滤收
集该物质，用乙醚洗涤，并在真空烘箱中干燥，获得了3-(2-(4-(3-(3-
氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)丙烷-2-基氨基)丙酸，为盐
酸盐(61.5mg；70.6％)。LC/MS(表1，方法a)Rt＝1.98分钟，m/z＝444.29
(M＝H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.32(d，J＝8.57Hz，
2H)，8.12(d，J＝2.08Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.64，2.10Hz，1H)，7.85(d，J
＝8.59Hz，2H)，7.25(d，J＝8.78Hz，1H)，4.79(sept，J＝6.11Hz，1H)，
2.95(t，J＝6.20Hz，2H)，2.44(t，J＝6.17Hz，2H)，1.84(s，6H)，1.40(d，J
＝6.04Hz，6H).
实施例#5：制备3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(1H-吲哚-4-基)-1，2，4-二
唑
在氮气氛下使1H-吲哚-4-甲酸(3.88g，24.05mmol)、(3-二甲基氨
基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(4.61g，24.05mmol)和苯并三唑-1-醇水
合物(3.68g，24.05mmol)在无水DMF(61.4mL)中的混合物在室温下搅
拌约1小时。向反应混合物中加入3-氯-N-羟基-4-异丙氧基苯甲脒(5.0
g，21.87mmol)在DMF(11.51mL)中的溶液。使混合物在约140℃下搅
拌约2小时。使混合物冷却至室温且倒入水(1L)中。使产物在乙酸乙酯
与水相之间分配。有机层用1N HCl(4×150mL)、1N NaOH(2×150mL)
和水(2×300mL)洗涤，用MgSO4干燥并过滤。减压除去溶剂，且使粗
产物经Florisil纯化，用庚烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，获得了3-(3-氯-4-异
丙氧基苯基)-5-(1H-吲哚-4-基)-1，2，4-二唑(2.76g，35.7％).LC/MS(表
1，方法b)Rt＝2.69分钟，m/z 354.17(M+H)+.
制备例#6：制备(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)甲
醇
向4-(羟基甲基)苯甲酸(0.220g，1.443mmol)在DMF(1.640mL)内
的浆液中加入EDC(0.277g，1.443mmol)，然后加入HOBT水合物
(0.195g，1.443mmol)。约45分钟后，加入(Z)-3-氯-N′-羟基-4-异丙氧
基苯甲亚胺酰胺(0.300g，1.31mmol)在DMF(1.640mL)中的溶液，且将
反应混合物在约140℃加热约2小时。冷却至室温后，真空浓缩反应混
合物，在硅胶上进行色谱(用EtOAc/庚烷洗脱)纯化，获得了(4-(3-(3-氯
-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)甲醇(0.336g，71％)，为灰白色
固体。LC/MS(表1，方法c)Rt＝2.80分钟，m/z 345(M+H)+.
制备例#7：制备5-(4-(叠氮基甲基)苯基)-3-(3-氯-4-异丙氧基苯
基)-1，2，4-二唑
向(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)甲醇(0.100
g，0.290mmol)在THF(1.5mL)内的溶液中加入DBU(0.048mL，0.319
mmol)，然后加入叠氮磷酸二苯酯(diphenyl phosphorazidate)(0.069mL，
0.319mmol)。约15小时后，将反应混合物倒入乙醚和饱和NaHCO3中。
分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上进行色
谱(用EtOAc/庚烷洗脱)纯化，获得了5-(4-(叠氮基甲基)苯基)-3-(3-氯-4-
异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑(0.066g，60％)，为无色固体。LC/MS(表1，
方法c)Rt＝3.22分钟，m/z 370(M+H)+
实施例#6：制备(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)甲
胺
向5-(4-(叠氮基甲基)苯基)-3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑
(0.066g，0.178mmol)在THF(3.40mL)和水(0.170mL)内的溶液中加入
加入以聚合物为载体的三苯基膦(0.237g，0.711mmol)。约2小时后，
使反应混合物加热至约60℃。约1小时后，使反应混合物冷却至室温，
过滤，真空浓缩且在硅胶上进行色谱(用MeOH∶DCM洗脱)纯化，获得
了(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)甲胺(40mg，
64％)，为无色固体。LC/MS(表1，方法c)Rt＝1.97分钟，m/z 344(M+H)+.
制备例#8：3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)环戊酮
向3-氧代环戊烷甲酸(0.123g，0.962mmol)在DMF(1.0mL)内的浆
液中加入EDC(0.184g，0.962mmol)，然后加入HOBT水合物(0.130g，
0.962mmol)。约1小时后，加入(Z)-3-氯-N′-羟基-4-异丙氧基苯甲亚胺酰
胺(0.2g，0.875mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液，并且将该反应混合物
在约140℃加热约45分钟。冷却至室温后，将该反应混合物真空浓缩，
并通过硅胶色谱纯化(用EtOAc/庚烷洗脱)，获得了3-(3-(3-氯-4-异丙氧
基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)环戊酮(0.156g，56％)，为黄色油状物。
LC/MS(表1，方法c)Rt＝2.75分钟，m/z 321(M+H)+.
实施例#7：3-(3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)环戊基氨
基)丙酸
向3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)环戊酮(0.178g，
0.555mmol)在MeOH(6.94mL)和DCE(6.94mL)内的浆液中加入乙酸
(0.254mL，4.44mmol)，然后加入3-氨基丙酸(0.494g，5.55mmol)。约1
小时后，将氰基硼氢化钠(0.017g，0.277mmol)加到该反应混合物中。
约15小时后，将该反应混合物过滤，用MeOH洗涤。将滤液真空浓缩，
并通过RP HPLC纯化，获得了3-(3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二
唑-5-基)环戊基氨基)丙酸。LC/MS(表1，方法c)Rt＝1.64分钟，m/z 394
(M+H)+.
实施例#8：4-(3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)环戊基氨
基)丁酸
将3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)环戊酮(0.078g，
0.243mmol)悬浮在MeOH(3.04mL)和DCE(3.04mL)的混合物中。向其
中加入乙酸(0.111mL，1.945mmol)，然后加入固体形式的4-氨基丁酸
(0.251g，2.432mmol)。将该溶液在室温搅拌0.5-1小时。然后一次性加
入氰基硼氢化钠(7.64mg，0.122mmol)。将该反应在室温搅拌过夜，
LC/MS表明反应完全。滤除过量氨基酸且真空浓缩滤液。使粗制油在
乙酸乙酯与盐水之间分配。将有机层干燥(MgSO4)和浓缩，获得残余物，
该残余物在Prep HPLC系统上纯化，使用30-100％CAN在50mM
NH4OAc缓冲液中的混合物，以21mL/分钟洗脱，合并第12-14个级份且
真空浓缩。使所得物质在MeOH中超声。过滤悬浮的沉淀物，用冷MeOH
洗涤，并干燥，获得了4-(3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-
基)环戊基氨基)丁酸(11mg，0.025mmol)，为白色固体。LC/MS(表1，方
法c)Rt＝1.72分钟，m/z 408.22(M-H)+.1H NMR(400MHz，DMSO δ
ppm 8.06-7.94(d，2H)，7.89-7.79(dd，J＝1.99，8.66Hz，1H)，7.14-7.06
(d，J＝8.68HZ，1H)，4.78-4.65(td，J＝6.08，12.13Hz，1H)，4.09-3.96
(dd，J＝5.94，10.14Hz，1H)，3.91-3.79(m，1H)，3.38-3.24(t，J＝7.26
Hz，2H)，2.73-2.65(dd，J＝4.8111.44Hz，2H)，2.65-2.56(m，1H)，2.53
-2.37(m，2H)，2.37-2.28(m，1H)，2.28-2.22(m，1H)，2.22-2.20(s，1H)，
2.20-2.10(m，2H)，[2.10-1.96(m，1H)和1.48-1.38(d，J＝6.05Hz，6H)
制备例#9：(R)-4-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯甲酸苄
酯
向250mL圆底烧瓶中加入在THF(79mL)中的三苯基膦(6.54g，
24.92mmol)，获得无色澄清溶液。以冰浴使该溶液冷却至0℃。搅拌约
15分钟后，在约5分钟内滴加偶氮二甲酸二异丙酯(5.11mL，24.96
mmol)(橙色液体)。反应混合物于该过程中转变成灰白色悬浮液。使反
应混合物在0℃搅拌约30分钟。然后向该混合物中加入4-羟基苯甲酸苄
酯(5.69g，24.92mmol)和(R)-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲醇
(3.00mL，23.73mmol)在THF(39.5mL)中的无色溶液，使温度维持在低
于0℃。溶液变成透明淡黄色。使溶液在0℃搅拌2小时，然后缓慢升温
至室温且搅拌一个周末。真空浓缩反应混合物，获得粗制黄色油(约27
g)。使粗制油溶于乙醚中。然后加入庚烷。使所得沉淀物经超声并过滤。
浓缩滤液，且经系统纯化，使用RediSepTM RS 120g柱，用
0-20％EtOAc/庚烷的梯度以50mL/分钟历时10分钟，然后在20％乙酸乙
酯保持20分钟。合并含产物的级份且浓缩，获得了(R)-4-((2，2-二甲基
-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯甲酸苄酯，为白色固体(6.17g，
23.73mmol).LC/MS(表1，方法c)Rt＝2.89分钟，m/z 343.20(M+H)+
制备例#10：(R)-4-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯甲酸
向500mL高压烧瓶中加入披钯碳(0.300g，0.282mmol)，然后加入
MeOH(200mL)，之后加入(R)-4-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)
甲氧基)苯甲酸苄酯(6.17g，18.02mmol)。将所得悬浮液在氢气氛(35Psi)
下于室温摇动约2小时。将该混合物经由过滤，将无色滤液浓缩，
获得了(R)-4-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯甲酸，为白
色固体(4.45g，17.64mmol)。LC/MS(表1，方法c)Rt＝2.15分钟，m/z
253.14(M+H)+
制备例#11：(R)-3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(4-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂
环戊烷-4-基)甲氧基)苯基)-1，2，4-二唑
向(R)-4-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯甲酸(0.303
g，1.203mmol)在DMF(1.367mL)内的浆液中加入EDC(0.231g，1.203
mmol)，然后加入HOBT水合物(0.163g，1.203mmol)。约1.5小时后，
加入(Z)-3-氯-N′-羟基-4-异丙氧基苯甲亚胺酰胺(0.250g，1.09mmol)在
DMF (1.367mL)中的溶液。将该反应混合物在约140℃加热约2小时。
冷却至室温后，将该反应混合物真空浓缩，并通过硅胶色谱纯化(用
EtOAc/庚烷洗脱)，获得了(R)-3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(4-((2，2-二甲
基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯基)-1，2，4-二唑(0.339g，70％)，为
无色固体。LC/MS(表1，方法c)Rt＝3.36分钟，m/z 445(M+H)+.
实施例#9：制备(S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯
氧基)丙烷-1，2-二醇
向(R)-3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(4-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊
烷-4-基)甲氧基)苯基)-1，2，4-二唑(0.339g，0.762mmol)在THF(15.24
mL)内的溶液中加入1N HCl溶液(1.524mL，1.524mmol)。约48小时后，
再加入1N HCl(2.286mL，2.286mmol)，并且将该反应混合物在约70℃
加热约2小时。冷却至室温后，加入1N NaOH(3.81mL，3.81mmol)，
并且将该反应混合物真空浓缩。将所得固体用水洗涤并真空干燥，获
得了(S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯氧基)丙烷
-1，2-二醇(0.294g，94％)，为无色固体。LC/MS(表1，方法c)Rt＝2.73
分钟，m/z 405(M+H)+.
实施例#10：制备4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯磺酰
胺
向4-氨基磺酰基苯甲酸(1.452g，7.22mmol)在DMF(8.20mL)内的
浆液中加入EDC(1.383g，7.22mmol)，然后加入HOBT水合物(0.975g，
7.22mmol)。约30分钟后，加入(Z)-3-氯-N′-羟基-4-异丙氧基苯甲亚胺酰
胺在DMF中的溶液(8.20mL)。将该反应混合物在约140℃加热约2小时，
冷却至室温后，将该反应混合物真空浓缩，并通过硅胶色谱纯化(用
EtOAc/庚烷洗脱)，获得了4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-
基)苯磺酰胺(1.28g，50％)，为无色固体。LC/MS(表1，方法c)Rt＝2.74
分钟，m/z 392(M-H)-.
制备例#12a：制备3，3′-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)
苯基磺酰基氮烷二基)二丙酸叔丁酯和3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙酸叔丁酯
向4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯磺酰胺(0.500g，
1.270mmol)在DMF(3.17mL)内的溶液中加入NaH(0.056g，1.396
mmol)。约10分钟后，加入3-溴丙酸叔丁酯(0.233mL，1.396mmol)，将
该反应混合物加热至约60℃。约48小时后，将该反应混合物冷却至室
温，并通过硅胶色谱纯化(用EtOAc/庚烷洗脱)，获得了3，3′-(4-(3-(3-氯-4-
异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基磺酰基氮烷二基)二丙酸叔丁酯
(0.24g，29％)，为无色固体。LC/MS(表1，方法c)Rt＝3.43分钟，m/z 667
(M+NH4)+，以及3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基
磺酰氨基)丙酸叔丁酯(0.28g，42％)，为无色固体。LC/MS(表1，方法c)
Rt＝3.13分钟，m/z 521(M-H)-.
实施例#13：制备3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基
磺酰氨基)丙酸
向3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基磺酰氨基)
丙酸叔丁酯(0.28g，0.536mmol)在二氯甲烷(6.0mL)内的溶液中加入
TFA(2.0mL，26.0mmol)。约3后，将该反应混合物真空浓缩，将所得
固体用乙醚研制，过滤并干燥，获得了3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基磺酰氨基)丙酸(0.176g，70％)，为无色固
体。LC/MS(表1，方法c)Rt＝2.54分钟，m/z 466(M+H)+.
实施例#14：制备2，2′-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯
基磺酰基氮烷二基)二乙酸
将TFA(1.0mL，12.98mmol)加到2，2′-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基磺酰基氮烷二基)二乙酸叔丁酯(0.106g，
0.170mmol)、二氯甲烷的搅拌着的混合物中，然后真空浓缩。将所得
残余物用乙醚研制，过滤并干燥，获得了2，2′-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基磺酰基氮烷二基)二乙酸(63mg，0.122
mmol)，为白色固体。LC/MS(表1，方法c)Rt＝1.84分钟，m/z 508.38
(M-H)-.
制备例#12b：制备2，2′-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)
苯基磺酰基氮烷二基)二乙酸叔丁酯和2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙酸叔丁酯
在氮气下，将粉末K2CO3(0.190g，1.374mmol)滴加到4-(3-(3-氯-4-
异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯磺酰胺(0.492g，1.249mmol)在无
水ACN(6.25mL)内的搅拌着的混合物中。然后加入2-溴乙酸叔丁酯
(0.203mL 1.374mmol)，并且将该混合物在约80℃加热约3小时。将
该反应混合物(悬浮液)真空浓缩，并且将所得材料在DCM中研制，并
过滤。将滤液浓缩并直接通过系统纯化，使用RediSepTMRS
40g柱，用0-40％EtOAc/庚烷经由40分钟以30mL/分钟进行梯度洗脱。
将含有产物的级份合并，并浓缩。获得了2，2′-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基磺酰基氮烷二基)二乙酸叔丁酯(249mg，
0.400mmol)，为粘性白色固体。LC/MS(表1，方法c)Rt＝3.17分钟，
m/z 639(M+NH4)+和2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)
苯基磺酰氨基)乙酸叔丁酯(121mg，0.238mmol)，为白色固体。LC/MS
(表1，方法c)Rt＝2.81分钟，m/z 508(M+H)+.
实施例#16：制备2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基
磺酰氨基)乙酸
在氮气下，将TFA(2.0mL，26.0mmol)滴加到2-(4-(3-(3-氯-4-异丙
氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙酸叔丁酯(0.121g，0.238
mmol)、DCM(5.0mL)的搅拌着的混合物内。将该混合物在室温搅拌约
3小时，然后真空浓缩。将所得固体用乙醚研制，过滤并干燥，获得
了2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基磺酰氨基)乙
酸(46mg，0.102mmol)，为白色固体。LC/MS(表1，方法c)Rt＝2.14
分钟，m/z 450.34(M-H)-
制备例#12c：制备2-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-
基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸叔丁酯
向3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-1，2，4-二
唑(0.0726g，0.196mmol)在DMF(1.963mL)内的溶液中加入K2CO3
(0.054g，0.393mmol)，然后加入溴乙酸叔丁酯(0.030mL，0.206mmol)。
约48小时后，将该反应混合物过滤，真空浓缩，并通过色谱法纯化，
获得了2-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3，4-二氢异喹
啉-2(1H)-基)乙酸叔丁酯，为无色油状物，其在静置下会固化。LC/MS
(表1，方法c)Rt＝3.41分钟，m/z 486(M+H)+.
制备例#12d：制备5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3，4-
二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
向2-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸(0.380g，1.371
mmol)在DMF(1.662mL)内的浆液中加入EDC(0.263g，1.371mmol)，
然后加入HOBT水合物。约1小时后，加入(Z)-3-氯-N′-羟基-4-异丙氧
基苯甲亚胺酰胺(0.285g，1.246mmol)在DMF(0.831mL)中的溶液，并
且将该反应混合物在约140℃加热约1小时。将该反应混合物真空浓
缩，并通过硅胶色谱法纯化，获得了5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-
二唑-5-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.403g，69％)，为无色油
状物。LC/MS(表1，方法c)Rt＝3.43分钟，m/z 471(M+H)+.
实施例#19：制备3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-
基)-1，2，4-二唑
向5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3，4-二氢异喹啉
-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.403g，0.858mmol)在二氧杂环己烷(17.15mL)内
的溶液中加入4N HCl在1，4-二氧杂环己烷中的溶液(3.86mL，15.44
mmol)。约15小时后，将该反应混合物过滤。将所得固体在EtOAc与
饱和NaHCO3之间分配。分离出有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓
缩，获得了3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-
基)-1，2，4-二唑(0.230g，73％)，为无色固体。LC/MS(表1，方法c)Rt＝
2.00分钟，m/z 372(M+H)+.
实施例#20：制备2-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3，4-
二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸
向2-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3，4-二氢异喹
啉-2(1H)-基)乙酸叔丁酯(0.1319g，0.273mmol)在二氯甲烷(10mL内的
溶液中加入三异丙基甲硅烷(0.056mL，0.273mmol)，然后加入TFA(2
mL)。约15小时后，将反应混合物真空浓缩。将所得固体用乙醚研制，
过滤并干燥，获得了2-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-
基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸(0.138g，93％)，为灰白色固体。
LC/MS(表1，方法c)Rt＝2.00分钟，m/z 428(M+H)+.
制备例#12e：制备3-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-
基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸叔丁酯
向3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-1，2，4-二
唑(0.1088g，0.294mmol)在DMF(2.94mL)(短暂加热至约40℃以完全
溶解)内的溶液中加入K2CO3(0.081g，0.588mmol)和3-溴丙酸叔丁酯
(0.046mL，0.276mmol)，将该混合物在室温搅拌约2小时。再加入3-
溴丙酸叔丁酯(0.053mL，0.315mmol)，并且将该反应在约60℃搅拌一
个周末。再加入3-溴丙酸叔丁酯(0.053mL，0.315mmol)，将该反应在
约60℃继续加热过夜。再加入K2CO3(0.041g，0.294mmol)，然后加入
3-溴丙酸叔丁酯(0.053mL，0.315mmol)。将该反应在约60℃加热过夜。
将该反应混合物过滤，将滤液真空浓缩，获得了～179mg粗制的黄色油
状物。将该粗制的残余物经由系统纯化，使用RediSepTM RS
12g柱，用0-45％EtOAc/庚烷经由35分钟以15mL进行梯度洗脱。合
并级份23-28，浓缩，获得了3-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二
唑-5-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸叔丁酯(91mg，0.183mmol)，为
浅黄色油状物。LC/MS(表1，方法c)Rt＝3.39分钟，m/z 500.72(M+H)+.
实施例#22：制备3-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3，4-
二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸，TFA盐
向在二氯甲烷(6.0mL)内的3-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-
二唑-5-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸叔丁酯(0.091g，0.183mmol)
中加入TFA(1.5mL)，并且将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混
合物真空浓缩，将所得粗产物溶解在少量DCM中。加入乙醚直至沉淀
出固体。将该混合物过滤，用乙醚洗涤并干燥，获得了3-(5-(3-(3-氯-4-
异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸，TFA
盐(74.7mg，0.134mmol)，为浅黄色固体。LC/MS(表1，方法c)Rt＝2.04
分钟，m/z 442.25(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO δppm 8.18-8.11
(dd，J＝2.076.76Hz，1H)，8.11-8.06(d，J＝2.01Hz，1H)，8.06-7.99(J＝
2.02，8.64Hz，1H)，7.61-7.53(J＝6.58，6.58Hz，1H)，7.45-7.37(J＝8.8
Hz，1H)，4.90-4.78(m，1H)，4.65-4.46(s，2H)，3.71-3.51(s，3H)，3.51-
3.38(J＝6.87，6.87Hz，3H)，2.91-2.81(t，J＝7.32，7.32Hz，2H)和1.39-
1.33(d，6H)
制备例#12：4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄腈.
在氮气氛下使4-羟基-3-(三氟甲基)苄腈(5.89g，31.5mmol)和三苯
基膦(13.21g，50.4mmol)在无水THF(200mL)中的混合物在室温搅拌约
5分钟，向溶液中加入DBAD(11.60g，50.4mmol)，搅拌约5分钟后，
加入2-丙醇(3.03mL，39.3mmol)。使混合物在室温下搅拌约72小时。
减压除去溶剂。所得油用0-60℃石油/醚(200mL)研制，经过滤除去氧
化膦且使粗产物经硅胶以庚烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱进一步纯化。使分离
的油溶于二氯甲烷(200mL)中，且在室温下与TFA(4.85mL，63.0mmol)
搅拌约90分钟。用2.5N NaOH(30mL)使溶液碱化，且使产物在DCM与
碱性水相之间分配，获得了粗制的4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄腈(6.56，
91％).LC/MS(表1，方法a)Rt＝2.32分钟，1H NMR(400MHz，CDCl3)
7.85(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.73(m，1H)，1.41(dd，6H).
制备例#13：(Z)-N′-羟基-4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯甲亚胺酰胺
在氮气氛下，将4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄腈(6.5g，28.4mmol)和
50％羟基胺水溶液(5.21mL，85mmol)在EtOH(20.0mL)中于约60℃加
热约18小时。真空除去溶剂，将残余物与MeOH共沸。通过从乙酸乙酯
/30-60℃石油/醚混合物(1∶2)中沉淀来纯化残余固体，获得了(Z)-N′-羟基
-4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯甲亚胺酰胺(2.51g，33.8％)LC/MS(表1，方
法b)Rt＝1.89分钟，m/z 263.13(M+H)+.
制备例#14：(S)-3-氯-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苄腈
在氮气氛下，使3-氯-4-羟基苄腈(8.70g，56.7mmol)和三苯基膦
(23.77g，91mmol)在无水THF(218mL)中的混合物在室温搅拌约5分
钟。向溶液中加入DBAD(20.87g，91mmol)，搅拌约5分钟后，加入在
THF(10mL)中的(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃(3.87mL，56.7mmol)。使混合
物在室温搅拌24小时。减压除去溶剂。使残余物溶于二氯甲烷(200mL)
中且与TFA(21.82mL，283mmol)在室温搅拌约90分钟。用氢氧化钠水
溶液使溶液碱化，且使产物在DCM与碱性水相之间分配。DCM以硫酸
镁干燥，过滤且减压除去溶剂，获得油状物。使该油与热的30-60℃石
油/醚(200mL)搅拌，经冷却且过滤。减压除去溶剂，获得粗制的(S)-3-
氯-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苄腈(11.2g)。Rt 2.06分钟，m/z 378.2
(M+H)+.
制备例#15：(S，Z)-3-氯-N′-羟基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲亚胺酰胺
在氮气氛下，将(S)-3-氯-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苄腈(11.2g，50.1
mmol)和50％羟基胺水溶液(3.31g，50.1mmol)在EtOH(150.0mL)中于
约60℃加热约18小时。真空除去溶剂，将残余物与MeOH共沸。通过从
乙酸乙酯/30-60℃石油/醚混合物(1∶2)中沉淀来纯化残余固体，获得了
(S，Z)-3-氯-N′-羟基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲亚胺酰胺(5.3g)。LC/MS
(表1，方法b)Rt＝1.52分钟，m/z 257.09(M+H)+.
制备例#16：4-吗啉代-3-(三氟甲基)苄腈
向4-氟-3-(三氟甲基)苄腈(15g，79mmol)在二甲亚枫(160mL)内的
溶液中加入吗啉(13.8mL，159mmol)和碳酸钾(16.4g，119mmol)。将
该混合物在约90℃加热约18小时。使混合物冷却至室温且过滤除去
固体。使滤液在乙酸乙酯(1.8L)与水(1.5L)之间分配。有机层以水(1.0L)
和盐水(1.0L)洗涤且用无水硫酸镁干燥。真空除去溶剂，获得了4-吗啉
代-3-(三氟甲基)苄腈(17.25g，85％).1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ
ppm 8.18(d，J＝2.05Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.51，2.06Hz，1H)，7.60(d，
J＝8.52Hz，1H)，3.69-3.75(m，4H)，2.97-3.04(m，4H).
制备例#17：N′-羟基-4-吗啉代-3-(三氟甲基)苯甲亚胺酰胺
向4-吗啉代-3-(三氟甲基)苄腈(17.3g，67.3mmol)在乙醇(400mL)
内的溶液中滴加50％羟基胺水溶液(4.9mL，74.1mmol)。将该混合物在
约65℃加热约24小时。使混合物冷却至室温且过滤除去固体。使滤
液在乙酸乙酯(1.8L)与水(1.5L)之间分配。有机层以水(1.0L)和盐水(1.0L)
洗涤且用无水硫酸镁干燥。真空除去溶剂，获得了N′-羟基-4-吗啉代
-3-(三氟甲基)苯甲亚胺酰胺(18.6g，91％)，顺式/反式异构体的混合物。
LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.85分钟，m/z 290.15(M+H)+；1H NMR
(DMSO-d6，400MHz)δppm 9.75(s，1H)，8.09-8.16(m，1H)，7.89-7.96(m，
1H)，7.52-7.58(m，1H)，3.66-3.72(m，4H)，2.83-2.93(m，4H).
制备例#18：5-甲氧基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸苄酯
将3-氧代哌嗪-1-甲酸苄酯(2.50g，10.67mmol)在CH2Gl2(100mL)
中的溶液冷却至0℃，且用Na2CO3(23.0g，217mmol)处理约10分钟。
一次加入纯的三甲基氧四氟硼酸盐(5.50g，37.2mmol)，然后使反应
升温至室温，保持约6小时。将反应倒入水(100mL)中且分层。水层用
50mLCH2Cl2再萃取并用盐水(100mL)洗涤合并的有机层。有机层用硫
酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了5-甲氧基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸苄
酯(2.51g，95％)，为油状物。LC/MS(表1，方法a)Rt＝3.00分钟，m/z
249.24(M+H)+-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.36(m，5H)，
5.16(s，2H)，3.96(s，2H)，3.68(s，3H)，3.54(s，2H)，3.47(m，2H)
制备例#19：3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸苄酯
在室温向3-甲氧基-5，6-二氢吡嗪-1(2H)-甲酸酯(4.48g，18.03mmol)
在MeOH(200mL)内的溶液中加入炔丙基胺(6.18mL，90mmol)。将该
混合物在加热回流约5小时，然后冷却至室温，并浓缩。将残余物溶
解在1N HCl(100mL)中，用3×75mL乙酸乙酯洗涤。将水溶液用固
体Na2CO3中和并以2×100mL乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液以100
mL饱和NaCl溶液洗涤，经过滤且浓缩。用乙醚将残余物研制，经过
滤且减压干燥，获得了3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸苄
酯(2.91g，60％)，为灰白色固体。LC/MS(表1，方法a)Rt＝3.07分钟，
m/z 272.11(M+H)+-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.30(m，5H)，
6.58(q，1H)，5.13(s，2H)，4.55(s，宽峰，2H)，3.84(s，4H)，2.10(s，3H).
制备例#20：2-碘-3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸苄酯
向3-甲基-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸苄酯(1.085g，4.00
mmol)在1，2-二氯乙烷(60mL)内的溶液中加入NIS(4.50g，20.00
mmol)，将该反应加热回流约1小时。将该反应冷却至室温，并倒入100
mL饱和5％硫代硫酸钠溶液中。将层分离并用1，2-二氯乙烷(40mL)再
萃取水层。合并的有机层用水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，经过滤并
浓缩。通过用3×50mL的乙醚研制由残余物萃取产物。过滤萃取液并
浓缩，获得了2-碘-3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸苄酯
(1.42g，89％)，为淡黄色油状物。LC/MS(表1，方法a)Rt＝3.32分钟，
m/z 398.59(M+H)+-；1H NMR(400MHz，CHCl3)δppm 7.35(m，5H)，
5.13(s，2H)，4.56(s，宽峰，2H)，4.38(t，2H)，3.82(s，宽峰，2H)，2.09(s，
3H)
制备例#21：3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2，7-二甲酸7-苄酯
将2-碘-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸苄酯(900mg，
2.266mmol)在无水THF(25mL)中的溶液冷却至约0℃，并以将反应温
度维持在低于约2.5℃的速率加入溴化乙基镁(1.888mL，5.66mmol)。
将反应在氮气下于0℃搅拌约15分钟，然后用二氧化碳气流中止反应。
将反应浓缩成固体并加入乙酸(0.60mL，10.48mmol)和乙酸乙酯(50
mL)，并将悬浮液在室温下剧烈搅拌约15分钟。过滤所得固体并用额
外15mL乙酸乙酯洗涤。将残余物溶于10mL水中，加入2N HCl至
pH 4，然后用10mL乙醚洗涤2次，再用4×20mLCH2Cl2萃取。用硫
酸钠将合并的有机萃取液干燥，经过滤并减压干燥，获得了3-甲基-5，6-
二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2，7-二甲酸7-苄酯(374mg，52％)，为泡沫状
物。LC/MS(表1，方法a)Rt＝2.28分钟，m/z 316.10(M+H)+-；1H NMR
(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.35(m，5H)，5.11(s，2H)，4.56(s，宽峰，2H)，
3.88(m，2H)，3.83(s，宽峰，2H)，2.36(s，3H).
制备例#22：制备2-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-甲
基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸苄酯
向7-(苄氧基羰基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸
(370mg，1.173mmol)在DCM(10mL)内的溶液中加入草酰氯(2.054mL，
23.47mmol)和DMF(5μL)。将该反应搅拌约1小时，并浓缩。加入(E)-3-
氯-N′-羟基-4-异丙氧基苯甲亚胺酰胺(268mg，1.173mmol)在吡啶(10.00
mL)中的溶液中，将该反应在室温搅拌约30分钟。将反应用乙酰氯
(0.092mL，1.291mmol)处理，然后在115℃和氮气下加热4小时。将
反应冷却，经浓缩并在饱和Na2CO3与二氯甲烷之间分配。有机层用水
洗涤，经干燥(硫酸钠)、过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶上用80∶20/
二氯甲烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，获得了2-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯
基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸
苄酯(173mg，29％)，为灰白色固体。LC/MS(表1，方法a)Rt＝4.34分
钟，m/z 508.24(M+H)+-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.98(d，
1H)，7.93(d，d，1H)，7.35(m，6H)，5.12(s，2H)，4.78(m，1H)，4.66(s，宽峰，
2H)，3.99(m，2H)，3.88(s，宽峰，2H)，2.57(s，3H)，1.31(d，6H).
实施例#23：制备2-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-甲
基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪
将含有三异丙基甲硅烷(0.065mL，0.315mmol)的2-(3-(3-氯-4-异丙
氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-
甲酸苄酯(160mg，0.315mmol)在33％HBr的乙酸溶液(2.00mL)中的溶
液在室温于氮气下搅拌约10分钟。加入乙醚(20mL)将产物沉淀。过滤
所得固体，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤并用二氯甲烷(2×10mL)
萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，经过滤、浓缩成固体并减压干燥，
获得了2-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-甲基-5，6，7，8-
四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪(113mg，96％)，为灰白色固体。LC/MS(表1，方
法a)Rt＝3.14分钟，m/z 374.24(M+H)+-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
δppm 8.01(d，1H)，7.97(d，d，1H)，7.36(d，1H)，4.81(m，1H)，4.66(s，2H)，
3.90(s，2H)，3.87(t，2H)，3.12(t，2H)，2.60(s，3H)，1.34(d，6H).
实施例#24：制备1-{2-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-
甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基}-乙酮
在室温向2-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并
[1，2-a]吡嗪(32mg，0.105mmol)在二氯甲烷(2.0mL)内的溶液中加入乙
酰氯(7.50μL，0.105mmol)。将该混合物在室温搅拌4小时，并浓缩。
通过反相HPLC纯化残余物，获得了1-{2-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯
基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基}-
乙酮(31mg，86％)，为灰白色固体。LC/MS(表1，方法a)Rt＝3.46分钟，
m/z 416.20(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(d，1H)，
8.97(d，d，1H)，7.37(d，1H)，4.81(m，2H)，4.70(s，2H)，3.90(s，2H)，4.07
(t0m，1H)，3.95(m，3H)，2.62(s，3H)，2.14(m，3H)，1.34(d，6H).
制备例#22a：制备{2-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-
甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基}-乙酸叔丁酯
在室温向3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(3-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并
[1，2-a]吡嗪-2-基)-1，2，4-二唑(50.0mg，0.134mmol)在DMF(1.0mL)内
的溶液中加入碳酸钠(28.4mg，0.267mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.021mL，
0.140mmol)。反应持续过夜。反应经过滤并浓缩。将残余物溶于乙酸
乙酯(10mL)中，用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获
得了{2-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-甲基-5，6-二氢
-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基}-乙酸叔丁酯(35mg，54％)，为灰白色泡沫
状物，其不用进一步纯化而用于下一步骤。LC/MS(表1，方法a)Rt＝
4.32分钟，m/z 488.29(M+H)+
实施例#26：制备{2-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-
甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基}-乙酸，三氟乙酸盐
在室温向2-(2-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-甲基
-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酸叔丁酯(32mg，0.066mmol)
和三异丙基甲硅烷(0.013mL，0.066mmol)在二氯甲烷(2.0mL)内的溶
液中加入TFA(2.0mL)，反应约3小时。将该反应用乙醚(20mL)稀释，
将产物过滤，并减压干燥。LC/MS(表1，方法a)Rt＝2.99分钟，m/z
432.23(M+H)+-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.0(m，2H)，7.36(m，
1H)，4.81(m，1H)，3.97(m，2H)，3.84(m，2H)，3.46(m，2H)，3.09(m，2H)，
2.59(s，3H)，1.33(d，6H).
制备例#23：2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
将吡嗪-2-胺(3.6g，37.9mmol)和2-氯-3-氧代丁酸乙酯(5.24mL，
37.9mmol)在乙醇(30mL)中的溶液加热回流约9小时。加入1N HCl的乙
醚溶液，并且将该混合物减压浓缩。将残余物用3×50mL ACN研制，
并过滤，获得了2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯粗产物(4.5g，
58％)，为无定形固体，其不用进一步纯化而用于下一步骤。
制备例#24：2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸
将氢氧化钠(1.754g，43.9mmol)的水(25mL)中的溶液加到粗制的
2-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(4.5g，21.93mmol)中。反应为放
热并在未额外加热下于数分钟内趋向于完全。混合物用浓HCl酸化至
pH 5。将溶液注射入制备性C18柱中并用水洗涤，然后用20％CH3CN/
水洗脱。合并产物级份并浓缩，获得了2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲
酸(250mg，6％)，为褐色固体。LC/MS(表1，方法a)Rt＝0.84分钟，m/z
176.18(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(m，2H)，8.12(m，
1H)，2.66(s，3H).
实施例#27：制备3-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2-甲
基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
在室温下用Hunig′s碱(0.542mL，3.10mmol)和HATU(590mg，
1.552mmol)处理2-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸(250mg，1.411mmol)
在DCE(5mL)中的溶液约15分钟，在40℃处理约30分钟。浓缩反应并将
残余物溶于乙酸(10mL)中，在100℃加热约45分钟。将反应冷却至室温
并减压浓缩。将残余物在饱和碳酸钠溶液(10mL)与二氯甲烷(2×10mL)
之间分配。有机层用硫酸钠干燥，经过滤并减压浓缩。将残余物在硅
胶上用9∶1/CH2Cl2∶MeOH纯化。合并产物级份并减压浓缩，获得了
3-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2-甲基-咪唑并[1，2-a]
吡嗪(133mg，25％)，为褐色固体。
LC/MS(表1，方法a)Rt＝4.31分钟，m/z 370.25(M+H)+；1H NMR(400
MHz，DMSO-d6)δ9.43(d，d，1H)，9.26(d，1H)，8.30(d，1H)，8.21(d，1H)，
8.10(d，d，1H)，7.40(d，1H)，4.84(m，1H)，2.84(s，3H)，1.36(d，6H)
制备例#24a：制备3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(4-((2，2-二甲基-1，3-二氧
杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯基)-1，2，4-二唑
在25mL微波管中将4-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)
苯甲酰氯(0.483g，1.784mmol)和(Z)-3-氯-N′-羟基-4-异丙氧基苯甲亚胺
酰胺(0.272g，1.189mmol)在吡啶(15mL)合并，获得了橙色溶液。将该
管盖住并用微波照射(Biotage OptimizerTM，300W)在约200℃加热约20
分钟。将混合物冷却，除去溶剂，获得黄色固体，将其在水(100mL)
与EtOAc(50mL)之间分配，用EtOAc(2×30mL)萃取，合并的EtOAc层
用水(2×30mL)洗涤并浓缩，获得黄色固体，将其经硅胶色谱(40g，30％
EtOAc∶庚烷)纯化，获得了3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(4-((2，2-二甲基
-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯基)-1，2，4-二唑(0.3g，0.674mmol，
56.7％收率)，为白色固体。LC/MS(3095NH4OAc 4m GC8.olp)Rt＝
3.22min.；MS m/z：445.31(M+H)+.1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ
ppm 8.17-8.09(m，2H)，8.05(d，J＝2.13Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.64，2.15
Hz，1H)，7.38(d，J＝9.01Hz，1H)，7.26-7.19(m，2H)，4.88-4.77(m，1H)，
4.45(s，1H)，4.23-4.07(m，3H)，3.79(dd，J＝8.42，6.29Hz，1H)，1.35(m，
12H).
制备例#25：2-(4-(氯羰基)苯氧基)乙酸叔丁酯
在100mL圆底烧瓶中将4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸(0.76
g，3.01mmol)加到二氯甲烷(30.1mL)中，获得无色悬浮液。将五滴DMF
加到溶液中。反应混合物用冰浴冷却。滴加草酰氯(0.396mL，4.52
mmol)。移开冰浴并将溶液在室温下搅拌约40分钟。将该反应混合物
浓缩，获得了2-(4-(氯羰基)苯氧基)乙酸叔丁酯(0.86g，3.18mmol，105％
收率)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)d ppm 8.10(d，2H)，
6.95(d，2H)，4.61(s，2H)，1.49(s，9H)
实施例#29：制备2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯氧
基)乙酸
向25mL微波反应瓶中加入2-(4-(氯羰基)苯氧基)乙酸叔丁酯(0.815
g，3.01mmol)和吡啶(15mL)，加入(Z)-3-氯-N′-羟基-4-异丙氧基苯甲亚
胺酰胺(0.459g，2.007mmol)。将该瓶盖住并用微波照射(Biotage
Optimizer，300W)将反应在约200℃加热约20分钟。将混合物冷却，将
反应混合物倒入搅拌的HCl(10％，100mL)中，过滤所得悬浮液，固体
用HCl(5％，2×10mL)洗涤并干燥，获得灰色固体，将其经
RP-HPLC(A＝50mM乙酸铵，B＝乙腈；30-95％B历时25.0分钟(流速21.0
mL/分钟)；21.2×250mm Thermo Hyperprep C18柱，8μm颗粒)纯化，
获得了2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯氧基)乙酸
(0.246g，0.633mmol，31.5％收率)，为白色固体。LC/MS(表1，方法f)Rt
＝2.08min.；MS m/z：389.14(M+H)+.1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ
ppm 13.28-13.07(m，1H)，8.13(d，J＝9.03Hz，2H)，8.05(d，J＝2.13Hz，
1H)，7.99(dd，J＝8.64，2.15Hz，1H)，7.38(d，J＝9.04Hz，1H)，7.18(d，J
＝9.06Hz，2H)，4.85(s，3H)，1.35(d，J＝6.03Hz，6H).
制备例#26：制备5-(6-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基氧基)吡啶-3-基)-3-(3-
氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑
向25mL微波反应瓶中加入(Z)-3-氯-N′-羟基-4-异丙氧基苯甲亚胺
酰胺(0.1g，0.437mmol)、6-溴烟酸(0.097g，0.481mmol)和在ACN(2.403
mL)中的DCC(0.099g，0.481mmol)。一次性加入HOBT(0.074g，0.481
mmol)，将所得悬浮液在室温搅拌约10分钟。滴加DIEA(0.168mL，0.962
mmol)，在微波照射(Biotage Optimizer，300W)下将该反应混合物在约
120℃加热约30分钟。将该溶液冷却，将该反应混合物在EtOAc(50mL)
与水(50mL)之间分配，将有机层用水(2×50mL)洗涤，浓缩，获得了
黄色固体，将其通过硅胶色谱纯化(12g，20％EtOAc∶庚烷)，获得了
5-(6-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基氧基)吡啶-3-基)-3-(3-氯-4-异丙氧基苯
基)-1，2，4-二唑(0.128g，0.285mmol，65.2％收率)，为白色固体.LC/MS
(表1，方法a)Rt＝3.74min.；MS m/z：449.18(M+H)+.1H NMR(400
MHz，d-DMSO)ppm 8.88(dd，J＝2.25，0.65Hz，1H)，8.62(dd，J＝8.68，
2.27Hz，1H)，8.15(t，J＝5.28Hz，2H)，7.97(dd，J＝8.62，2.14Hz，1H)，
7.55(d，J＝0.96Hz，1H)，7.52-7.44(m，2H)，7.36(dd，J＝8.68，0.70Hz，
1H)，7.03(d，J＝8.87Hz，1H)，4.73-4.61(m，1H)，1.46-1.40(m，6H).
制备例#27：(Z)-3-溴-N′-羟基-4-异丙氧基苯甲亚胺酰胺
将3-溴-4-异丙氧基苄腈(0.68g，2.83mmol)和羟基胺(0.208mL，3.12
mmol)在EtOH(20mL)中合并。将该反应混合物在约65℃加热约16小
时。将该反应混合物浓缩，获得了(Z)-3-溴-N′-羟基-4-异丙氧基苯甲亚
胺酰胺(0.76g，2.78mmol，98％收率)，为淡黄色固体。LC/MS(表1，方
法a)Rt＝2.89min.；MS m/z：275.00(M+H)+.
制备例#28：制备4-(3-(3-溴-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄腈
向装置有搅拌棒的25mL微波瓶中加入4-氰基苯甲酰氯(0.4g，
2.416mmol)、(Z)-3-溴-N′-羟基-4-异丙氧基苯甲亚胺酰胺(0.5g，1.831
mmol)和吡啶(15mL)，获得橙色溶液。将该瓶盖住并用微波照射
(Biotage Optimizer，300W)将反应在约200℃加热约20分钟。将溶液冷
却，将反应混合物在HCl水溶液(10％，150mL)与DCM(40mL)混合物之
间分配，倾倒掉DCM层，并用DCM(2×20mL)萃取水层。将合并的DCM
层用水(2×20mL)洗涤并经浓缩，获得白色固体，将其经硅胶色谱(40g，
40％EtOAc：庚烷)纯化，获得了4-(3-(3-溴-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二
唑-5-基)苄腈(0.638g，1.660mmol，91％收率)，为白色固体。LC/MS(方
法c)Rt＝3.17min.；MS m/z：386.19(M+H)+.1H NMR(400MHz，
d-DMSO)ppm 8.40-8.32(m，2H)，8.23(d，J＝2.13Hz，1H)，8.14(dd，J＝
8.14，0.61Hz，2H)，8.05(dd，J＝8.65，2.15Hz，1H)，7.36(d，J＝9.12Hz，
1H)，4.89-4.77(m，1H)，1.35(d，J＝6.03Hz，6H).
制备例#29：制备4-(3-(3-溴-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯甲醛
向装置配备有氮气入口针头的隔膜盖的100mL圆底烧瓶中加入在
DCM(33.3mL)中的4-(3-(3-溴-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄腈
(0.64g，1.666mmol)，获得无色溶液。用ACN-干冰浴将反应混合物冷
却至-40℃并变成白色悬浮液。于10分钟内滴加Dibal-H(3.33mL，3.33
mmol)。将其在-40℃下再搅拌60分钟。滴加甲醇(0.135mL，3.33mmol)
以中止反应。然后将全部混合物倒入搅拌着的Rochelle′s盐(200mL)中。
将其在室温下搅拌4小时，然后将其分配，水层用DCM(2×50mL)萃取，
合并的DCM层用水(60mL)洗涤，用MgSO4干燥。经过滤和浓缩，获得
1.04g橙色油，将其经硅胶色谱(40g，40％EtOAc∶庚烷)纯化，获得了
4-(3-(3-溴-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯甲醛(0.551g，1.423
mmol，85％收率)，为淡黄色固体。LC/MS(方法c)Rt＝3.17min.；MS m/z：
388.94(M+H)+.1H NMR(400MHz，d-DMSO)ppm 10.15(s，1H)，8.41(d，
J＝8.20Hz，2H)，8.24(d，J＝2.13Hz，1H)，8.20-8.14(m，2H)，8.06(dd，J
＝8.64，2.15Hz，1H)，7.37(d，J＝9.11Hz，1H)，4.89-4.78(m，1H)，1.36(d，
J＝6.03Hz，6H).
制备例#30：制备3-(3-溴-4-异丙氧基苯基)-5-(4-(二甲氧基甲基)苯
基)-1，2，4-二唑
将4-(3-(3-溴-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯甲醛(0.551g，
1.423mmol)、分子筛8-12目，130mg)和对甲苯磺酸一水合物(0.037
g，0.195mmol)加到原甲酸三甲酯(4mL，36.2mmol)和甲醇(6mL)中，将
该反应混合物在约80℃加热约16小时。将该溶液冷却，将该反应混合
物浓缩，获得了灰色固体，通过硅胶色谱纯化(12g，20％EtOAc∶庚烷)，
获得了3-(3-溴-4-异丙氧基苯基)-5-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-1，2，4-二
唑(0.61g，1.366mmol，96％收率)，为白色固体。LC/MS(表1，方法a)Rt
＝3.31min.；MS m/z：435.03(M+H)+.1H NMR(400MHz，d-DMSO)
ppm 8.25-8.19(m，3H)，8.05(dd，J＝8.63，2.14Hz，1H)，7.67(d，J＝8.18
Hz，2H)，7.35(d，J＝9.02Hz，1H)，5.52(s，1H)，4.86-4.78(m，1H)，3.30(s，
6H)，1.35(d，J＝6.02Hz，7H).
制备例#31：制备5-(5-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-1，2，4-二唑-3-基)-2-异
丙氧基苄腈
向装置有搅拌棒的25mL微波瓶中加入加入3-(3-溴-4-异丙氧基苯
基)-5-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-1，2，4-二唑(0.25g，0.577mmol)、氰化铜
(I)(0.133g，1.485mmol)和吡啶(15mL)。将该瓶盖住并用微波照射
(Biotage Optimizer，300W)将反应在约230℃加热约30分钟。将溶液冷
却，浓缩反应混合物，于残余物中加入水合氯化铁(0.8g)、浓盐酸(2mL)
和水(12mL)。将溶液在约65℃加热约20分钟，用DCM(3×30mL)萃
取含水混合物，合并的DCM层用FeCl3溶液(2×20mL)洗涤，然后用水
(2×20mL)洗涤，经干燥(盐水，MgSO4)并经浓缩，获得黄色固体，将
其经硅胶色谱(40g，20％EtOAc∶庚烷)纯化，获得了5-(5-(4-(二甲氧基
甲基)苯基)-1，2，4-二唑-3-基)-2-异丙氧基苄腈(0.086g，0.227mmol，
39.3％收率)，为淡黄色固体，其不用进一步纯化而用于下一步骤.
制备例#32：制备5-(5-(4-甲酰基苯基)-1，2，4-二唑-3-基)-2-异丙氧基苄
腈
将5-(5-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-1，2，4-二唑-3-基)-2-异丙氧基苄
腈(0.086g，0.227mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.043g，0.227mmol)加
到丙酮(10mL)中，获得了无色溶液。将该反应混合物在约60℃加热约
2小时。将该溶液冷却，将该反应混合物浓缩，将残余物通过硅胶色谱
纯化(12g，50％EtOAc∶庚烷)，获得了5-(5-(4-甲酰基苯基)-1，2，4-二唑
-3-基)-2-异丙氧基苄腈(0.077g，0.231mmol，102％收率)，为白色固体。
LC/MS(表1，方法f)Rt＝2.88min.；MSm/z：334.08(M+H)+.
实施例#30：制备1-(4-(3-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)
苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸
在密封的瓶中，将5-(5-(4-甲酰基苯基)-1，2，4-二唑-3-基)-2-异丙氧
基苄腈(0.077g，0.231mmol)和氮杂环丁烷-3-甲酸(0.028g，0.277mmol)
在甲醇(11.55mL)和DCE(11.55mL)中合并。乙酸(0.066mL，1.155mmol)
was added.将该反应混合物在室温搅拌约2小时。加入MP-氰基硼氢化
物(0.265g，0.570mmol)，并且将该反应搅拌约24小时。过滤溶液，用
二氯甲烷和甲醇洗涤固体并浓缩滤液，获得白色固体，用甲醇(5mL)
将其重结晶，获得了1-(4-(3-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-
基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸(0.025g，0.060mmol，25.9％收率)，为白色
固体：LC/MS(表1，方法a)Rt＝2.10min.；MS m/z：420.26(M+H)+.
1H NMR(400MHz，d-DMSO)ppm 8.35-8.28(m，2H)，8.17-8.11(d，J＝
8.00Hz，2H)，7.56-7.50(m，8.69Hz，3H)，4.98-4.89(m，1H)，3.68(s，2H)，
3.43(s，2H)，3.25-3.23(m，3H)，1.38(d，J＝6.03Hz，6H).
实施例#31：制备1-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)
环丙烷甲腈
向20mL微波瓶中加入4-(1-氰基环丙基)苯甲酸(720mg，3.85
mmol)、(Z)-3-氯-N′-羟基-4-异丙氧基苯甲亚胺酰胺(880mg，3.85mmol)、
DCC(873mg，4.23mmol)、HOBT(648mg，4.23mmol)、ACN(10mL)
和DIEA(1.478mL，8.46mmol)。将该瓶盖住并经微波照射在约160℃
加热约25分钟(最大300W)。减压除去溶剂，并将粗制油通过快速柱
色谱系统，庚烷/乙酸乙酯，0-45％乙酸乙酯历时30分钟；
80g柱，流速60mL/分钟)纯化。合并含产物的级份，经旋转蒸发并于
真空烘箱中干燥过夜，获得了1-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二
唑-5-基)苯基)环丙烷甲腈(347mg，23.8％)，为黄色固体。LC/MS(表1，
方法c)Rt＝3.19分钟，m/z 380.43(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)
..ppm 8.22-8.12(m，2H)，8.05(d，1H)，7.99(dd，2.14Hz，1H)，7.62-7.55
(m，2H)，7.38(d，1H)，4.82(td，1H)，1.90(q，2H)，1.67(q，2H)，1.38-1.33
(m，6H).
制备例#32a：制备1-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯
基)环丙烷甲醛
向100mL圆底烧瓶中加入1-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-
二唑-5-基)苯基)环丙烷甲腈(300mg，0.790mmol)和二氯甲烷(8mL)，
然后冷却至约-40℃。经由注射器缓慢地加入Dibal-H (0.869mL，0.869
mmol)，将该反应混合物温热至室温过夜。加入MeOH(4mL)和
Rochelle′s盐水溶液(4mL)中止反应。将层分离并用DCM(3×25mL)萃
取水层。有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用MgSO4干燥并浓缩。
向粗制物质在3mLTHF内的溶液中加入3mL 1N HCl。将混合物在室
温下搅拌1小时。将混合物经旋转蒸发除去THF。然后将该物质通过
快速柱色谱40g柱，0-40％乙酸乙酯/庚烷历时30分钟，
流速30mL/分钟)纯化。合并含产物的级份并经浓缩，获得了1-(4-(3-(3-
氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)环丙烷甲醛(144mg，
48％)，为粘性黄色固体。LC/MS(表1，方法c)Rt＝3.11分钟，m/z 383.50
(M+H)+.
实施例#33：制备3-((1-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)
苯基)环丙基)甲基氨基)丙酸，三氟乙酸
向20mL瓶中加入1-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-
基)苯基)环丙烷甲醛(46mg，0.120mmol)、甲醇(2.5mL)、3-氨基丙酸
(10.70mg，0.120mmol)和乙酸(0.034mL，0.601mmol)。将瓶盖住并将混
合物在室温下搅拌约30分钟。然后加入一等份试样的氰基硼氢化钠
(7.55mg，0.120mmol)并将反应在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂并将
粗制物质经RP-HPLC(A＝0.1％TFA，B＝ACN；30％至95％B，用21.0mL/
分钟历时30分钟；UVλ＝254nm；Thermo Hyperprep HS C18，8μm，
250×21.2mm柱)纯化。将含产物的级份经旋转蒸发并经冻干，获得了
3-((1-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)环丙基)甲基
氨基)丙酸(27mg，40％)，为三氟乙酸盐。LC/MS(表1，方法c)Rt＝2.07
分钟，m/z 456.25(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇)δppm 8.22(d，2H)，
8.11(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.69(d，J＝8.19Hz，2H)，7.24(d，1H)，
4.80-4.76(m，1H)，3.36(s，2H)，3.13(t，，2H)，2.44(t，2H)，1.40(d，6H)，
1.17(d，4H).
实施例#34：制备N-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄
基)-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲胺
将4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯甲醛(150mg，
0.438mmol)、(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲胺(0.057mL，0.438
mmol)、甲醇(4mL)和乙酸(0.125mL，2.188mmol)加到装置有搅拌棒的
25mL瓶中。将混合物在室温下和氮气下搅拌约10分钟。一次性加入
氰基硼氢化钠(27.5mg，0.438mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过
夜。减压除去溶剂并将粗制物质经RP-HPLC(A＝50mM乙酸铵；
B＝ACN；40％至80％B历时30分钟，21.0mL/分钟，UVλ＝254nm；
Thermo Hyperprep HS C18，8μm，250×21.2mm柱)纯化。合并含产物的
级份，经旋转蒸发和冻干，获得了N-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苄基)-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲胺
(130.9mg，64.7％)，为白色固体。LC/MS(表1，方法c)Rt＝2.59分钟，
m/z 458.62(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 8.13(d，2H)，8.06
(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.61(d，2H)，7.39(d，1H)，4.82(sept，1H)，4.15(p，
1H)，3.99(dd，1H)，3.84(s，2H)，3.63(dd，1H)，2.61(ddd，2H)，1.86(s，
4H)，1.35(d，6H)1.26(s，3H).
实施例#35：制备3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄
基氨基)丙烷-1，2-二醇
向N-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄基)-1-(2，2-
二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲胺(108mg，0.236mmol)在THF(4mL)
内的溶液中加入1N HCl水溶液(0.778mL，0.778mmol)。将反应在氮气
下于约65℃加热约90分钟。停止加热并加入1N NaOH水溶液(0.778
mL，0.778mmol)来中和反应。减压除去THF并加入0.1N NaOH将剩
余水溶液碱化(pH约9)，此时形成白色沉淀物。真空过滤收集固体并用
0.1N NaOH(3×10mL)洗涤。固体在真空烘箱中干燥过夜，获得了
3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄基氨基)丙烷-1，2-二
醇(31.7mg，32％)，为灰白色固体。LC/MS(表1，方法c)Rt＝1.90分钟，
m/z 418.47(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇)δppm 7.22(d，J＝8.68
Hz，1H)，7.60(d，2H)，8.01(dd，，1H)，8.10(d，1H)，8.16(d，2H)，4.78
(sept，1H)，2.76(dd，1H)，2.63(dd，1H)，3.52(d，2H)，3.90(d，2H)，3.78(m，
1H)，1.40(d，6H).
制备例#33：制备(Z)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)
苯基)丙烯酸甲酯
向二颈圆底烧瓶中加入2-(双(2，2，2-三氟乙氧基)磷酰基)乙酸甲酯
(0.235mL，1.109mmol)、18-冠醚-6(1465mg，5.54mmol)和THF(15mL)。
然后将混合物在氮气氛下冷却至约-78℃。加入二(三甲基甲硅烷基)氨
基钾(221mg，1.109mmol)并将混合物搅拌数分钟。加入4-(3-(3-氯-4-
异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯甲醛(380mg，1.109mmol)并将混
合物在约-78℃下搅拌约90分钟，然后将其升温至室温过夜。加入饱和
NH4Cl(水溶液)中止反应。分离混合物并用乙醚(3×10mL)萃取水层。合
并的有机层用MgSO4干燥并浓缩，获得灰白色固体。用MeOH研制该
固体并真空过滤收集，并用MeOH(3×10mL)洗涤。将收集的固体在真
空烘箱干燥过夜，获得了(Z)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二
唑-5-基)苯基)丙烯酸甲酯(325mg，73.5％).
LC/MS(表1，方法c)Rt＝3.22分钟，m/z 399.16(M+H)+.1H NMR
(400MHz，DMSO)δppm 8.18(d，2H)，8.06(d，1H)，8.01(dd，1H)，7.79
(d，2H)，7.40(d，1H)，7.18(d，1H)，6.84(d，1H)，6.20(d，1H)，4.83(sept，
1H)，3.67(s，3H)，1.35(d，6H).
实施例#36：制备反式-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)
苯基)环丙烷甲酸甲酯
在氮气下向三甲基碘代氧化锍(sulfoxonium iodide)(234mg，1.065
mmol)在DMSO(5.0mL)内的搅拌着的搅拌悬浮液中一次性加入
NaH(42.6mg，1.065mmol)，搭配水浴将反应维持在约25-30℃。氢气
完全释放出后，将反应温度维持在约35℃或低于约35℃的同时滴加
(Z)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)丙烯酸甲酯
(386mg，0.968mmol)在DMSO(5.00mL)中的溶液。加入完成后，将反
应在室温下搅拌一个半小时，然后将其升温至约50℃并保持2小时。
然后向反应中加入50mL水，并将反应在室温搅拌过夜。反应混合物
用饱和氯化钠水溶液稀释，并用3×75mL EtOAc萃取水层。合并有机
层，用MgSO4干燥并浓缩。粗制物质经RP-HPLC(A＝50mM乙酸铵；
B＝ACN；30％至100％B历时30分钟，21.0mL/分钟，UVλ＝254nm；
Thermo Hyperprep HS C18，8μm，250×21.2mm柱)纯化。合并含产物的
级份，经浓缩和冻干，获得了反式-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)环丙烷甲酸甲酯(155mg，39％)，为白色固
体。LC/MS(表1，方法c)Rt＝3.27分钟，m/z 413.17(M+H)+.1H NMR
(400MHz，DMSO)δppm 8.08(d，2H)，8.06(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.47
(d，2H)，7.39(d，1H)，4.82(sept，1H)，3.66(s，3H)，2.59(ddd，1H)，2.12
(ddd，1H)，1.58(ddd，1H)，1.53(ddd，1H)，1.35(d，6H).
实施例#37：制备反式-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)
苯基)环丙烷甲酸
向(1S，2S)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)
环丙烷甲酸甲酯(111mg，0.269mmol)在乙醇(5mL)内的悬浮液中加入
2N NaOH(5mL，10.00mmol)。将混合物在室温下和氮气下搅拌过夜。
加入乙酸中和反应混合物，并然后用数滴1N HCl水溶液酸化(pH约
2)。过滤收集白色固态沉淀物，用0.1N HCl(3×5mL)洗涤并经真空干
燥，获得了反式-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)
环丙烷甲酸(64mg，59％)。LC/MS(表1，方法f)Rt＝2.99分钟，m/z
399.16(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 8.07(d，2H)，8.05
(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.45(d，2H)，7.38(d，1H)，4.82(sept.，1H)，2.54(m，
1H)，1.97(m，1H)，1.53(td，1H)，1.46(ddd，1H)，1.35(d，6H).
实施例#38：制备5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)异吲哚
啉-2-甲酸叔丁酯
在5mL微波瓶内，向2-(叔丁氧基羰基)异吲哚啉-5-甲酸(190mg，
0.722mmol)在ACN(3mL)内的溶液中加入HOBT(330mg，2.16
mmol)、DCC(298mg，2.16mmol)和DIEA(0.115mL，0.656mmol)。将
该混合物在室温搅拌约16小时。然后加入(Z)-3-氯-N′-羟基-4-异丙氧基
苯甲亚胺酰胺(150mg，0.656mmol)(通过一般方法B制备的)，并且将
反应在微波辐射(最大300W)下于约150℃加热约20分钟。冷却后，过
滤反应混合物，经浓缩并经由系统纯化，使用RediSepTM
40g柱，用0-40％EtOAc/庚烷的梯度以30mL/分钟流速下历时30分钟
洗脱。合并含产物的级份，经旋转蒸发并用真空烘箱干燥，获得了
5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
(46.2mg，15.5％)LC/MS(表1，方法c)Rt＝3.40分钟，m/z 456.22
(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 8.16(d，1H)，8.10(s，1H)，
8.05(d，1H)，7.61(m，1H)，7.39(d，1H)，4.82(sept，1H)，4.70(d，4H)，1.48
(s，9H)，1.35(d，6H).
实施例#39：制备3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(异吲哚啉-5-基)-1，2，4-
二唑，三氟乙酸
向5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)异吲哚啉-2-甲酸
叔丁酯(41mg，0.090mmol)在DCM(2mL)内的溶液中加入TFA(0.5
mL，6.49mmol)。将混合物在室温下和氮气下搅拌约30分钟。30分钟
后，将乙醚缓慢加到混合物中，直到变浑浊并形成白色沉淀物为止。
过滤收集固体并用乙醚(3×10mL)洗涤。然后将收集的固体于真空烘箱
中干燥，获得了3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(异吲哚啉-5-基)-1，2，4-二
唑，为TFA盐(26.7mg，62.6％).LC/MS(表1，方法c)Rt＝2.29分钟，
m/z 356.17(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 9.46(s，2H)，
8.27(s，1H)，8.20(d，1H)，8.00(d，1H)，7.70(d，1H)，7.41(d，1H)，4.83
(sept，1H)，4.64(d，4H)，1.35(d，6H).
制备例#34：制备3-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)异
吲哚啉-2-基)丙酸甲酯
将3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(异吲哚啉-5-基)-1，2，4-二唑(16.7
mg，0.047mmol)加到装置有搅拌棒的2mL微波瓶中。加入丙烯酸甲酯
(8.45μL，0.094mmol)和甲醇(1.0mL)，盖住瓶，用微波辐射(300W)将反
应在约90℃加热约20分钟。约20分钟后，加入另一等份试样的丙烯
酸甲酯(8.45μL，0.094mmol)，再将瓶密封，并用微波辐射(300W)在约
110℃加热约40分钟。然后浓缩反应并用真空干燥过夜，获得了
3-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)异吲哚啉-2-基)丙酸
甲酯粗产物，为黄色油状物(21.6mg，104％)。产物不用进一步纯化而直
接使用。LC/MS(表1，方法c)Rt＝2.85分钟，m/z 442.45(M+H)+
实施例#41：制备3-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)异
吲哚啉-2-基)丙酸，盐酸
向3-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)异吲哚啉-2-基)
丙酸甲酯(21mg，0.048mmol)在乙醇(1mL)内的溶液中加入2M NaOH
水溶液(1mL，2.000mmol)。将反应在室温和氮气氛下搅拌约4小时。
然后加入2N HCl将反应混合物酸化至pH 1，此时形成沉淀。过滤收集
固体并用水(3×5mL)洗涤。于真空烘箱中将固体干燥过夜，获得了
3-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)异吲哚啉-2-基)丙酸，
为盐酸盐(10.2mg，46.2％)。LC/MS(表1，方法c)Rt＝1.86分钟，m/z
428.20(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 12.12(m，1H)，8.23
(s，1H)，8.19(d，1H)，8.07(d，1H)，8.01(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.41(d，1H)，
4.83(sept，1H)，4.72(s，4H)，3.58(t，2H)，2.84(t，2H)，1.36(d，6H)
实施例#42：制备(Z)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)
苯基)丙烯酸
向(Z)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)丙烯
酸甲酯(30mg，0.075mmol)在EtOH(2mL)内的溶液中加入2N NaOH
水溶液(2mL)。将该反应在室温于氮气下搅拌约2小时。通过加入1N
HCl将该反应酸化直至形成沉淀。通过过滤收集固体，用0.2N HCl洗
涤，在真空烘箱中干燥，获得了(Z)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)丙烯酸(8.2mg，28.3％).LC/MS(表1，方法
c)Rt＝2.64分钟，m/z 385.12(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO)δ
ppm 13.11-12.20(m，1H)，8.15(d，2H)，8.04(d，1H)，7.99(dd，，1H)，7.78
(d，2H)，7.37(d，1H)，7.03(d，1H)，6.12(d，1H)，4.81(sept.，1H)，1.33(d，
6H)
制备例#35：制备3-氯-4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)
苯胺
将(Z)-3-氯-N′-羟基-4-异丙氧基苯甲亚胺酰胺(0.5g，2.187mmol)、
4-氨基-2-氯苯甲酸(0.413g，2.405mmol)、DCC(0.496g，2.405mmol)、
HOBT(0.368g，2.405mmol)置于80mL微波瓶中，加入ACN(12.01
mL)。将该反应混合物在室温搅拌约5分钟，然后加入DIEA(0.840mL，
4.81mmol)。将该反应混合物在微波下于约120℃加热约30分钟。TLC
(50％EA/庚烷)显示4个点Rf 0.8、0.6、0.5和0.3。用UV显示的
LC/MS(2007_9349)为16％(2.61分钟)至(M+H)364.31。除去溶剂并将
粗制物质经FCC(50％EA/庚烷)纯化，获得了3-氯-4-(3-(3-氯-4-异丙氧
基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯胺(534mg，1.466mmol，67.1％收率)。
LC/MS(表A，方法b)用UV显示为99％(3.10分钟)，并用ELSD显示
为92％(3.06分钟)(M+H)+364.12。
实施例#43：制备3-(3-氯-4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)
苯基氨基)环丁烷甲酸
在室温向3-氯-4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯胺
(200mg，0.549mmol)和3-氧代环丁烷甲酸(62.7mg，0.549mmol)在甲醇
(1280μL)内的混合物中加入乙酸(842μl，14.72mmol)。将该反应混合物
在室温搅拌约10分钟，然后一次性加入氰基硼氢化钠(17.25mg，0.275
mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂，通过FCC
(50％EA/Hept)纯化粗产物，获得了3-(3-氯-4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)环丁烷甲酸(135mg，0.292mmol，
53.2％收率)，为白色固体。LC/MS(表A，方法b)：通过UV显示为100％
(3.06分钟)至(M+H)+364.12。
制备例#36：4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯胺
将(Z)-3-氯-N′-羟基-4-异丙氧基苯甲亚胺酰胺(1g，4.37mmol)、4-
氨基苯甲酸(0.660g，4.81mmol)、HOBT(0.737g，4.81mmol)、DCC
(0.992g，4.81mmol)和DIEA(1.680mL，9.62mmol)在微波瓶中合并。将
该反应混合物在微波下于约150℃加热约20分钟。将该反应混合物过
滤以除去在反应中形成的脲，真空除去溶剂。通过FCC纯化粗产物
(50％乙酸乙酯/庚烷)，获得了4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑
-5-基)苯胺(729mg，2.211mmol，50.6％收率)，为灰白色固体：LC/MS(表
A，方法b)3.00分钟，(M+H)+330.13。
实施例#44：3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)
环丁烷甲酸
在室温向4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯胺(250
mg，0.531mmol)在甲醇(1478μL)内的混合物中加入3-氧代环丁烷甲酸
(60.5mg，0.531mmol)，然后加入乙酸(814μL，14.22mmol)。将该反应
混合物在室温搅拌约5分钟，然后加入氰基硼氢化钠(16.67mg，0.265
mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂，并通过FCC纯
化粗产物(50％乙酸乙酯/庚烷)，获得了3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)环丁烷甲酸(139mg，0.302mmol，
56.9％收率)，为白色固体。LC/MS(表A，方法b)2.89分钟，(M+H)+
428.20。
制备例#37：3-羟基-环丁烷甲酸叔丁酯
在室温将3-氧代环丁烷甲酸叔丁酯(根据R.P. Lemieux，J.Org.
Chem.(1993)，Vol.58，No.1，pp.100-110制备的)(10.5g，61.7mmol)在
EtOH(110mL)中的溶液用分批加入的硼氢化钠(2.173mL，61.7mmol)
处理(使用冷水浴以将温度保持在低于约30℃)，将该反应在室温搅拌约
2小时。将该反应用饱和NaCl溶液(300mL)稀释，用EtOAc(300mL)萃
取。将EtOAc层用饱和盐溶液(3×200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤
并浓缩。通过蒸馏进一步纯化粗产物，取在3托于约88-90℃沸腾的级份，
获得了3-羟基-环丁烷甲酸叔丁酯(7.37g，70％)，为无色油状物。
LC/MS(表1，方法a)，Rt＝无峰，无母离子；1H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δppm 5.12(d，J＝6.9，1H)，3.97-3.88(m，1H)，2.46-2.29(m，
3H)，1.94-1.86(m，2H)，1.39(s，9H).
制备例#38：4-羟基-环己烷甲酸叔丁酯
向反式-4-羟基环己烷甲酸(3.25g，22.54mmol)在二氯乙烷(150mL)
内的悬浮液中加入2，2，2-三氯乙亚胺酸叔丁酯(16.15mL，90mmol)，将
该混合物在约80℃于氮气下加热约4天。将该反应冷却至室温，过滤，
将白色固体用10mL二氯甲烷洗涤。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(100
mL)洗涤，过滤并浓缩。将残余物用10mL 80∶20/庚烷∶乙酸乙酯研制两
次，并过滤。将滤液注释到硅胶柱上，用20％-60％乙酸乙酯在庚烷中
的混合物经由约40分钟梯度洗脱。将合并的产物级份浓缩至油状物，
其固化，在真空下干燥至恒重，获得了4-羟基-环己烷甲酸叔丁酯(1.95g，
45％)，为白色固体。LC/MS(表1，方法f)Rt＝无峰，无母离子；1H NMR
(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.52(d，J＝4.3，1H)，3.38-3.29(m，1H)，
2.10-2.02(m，1H)，1.82-1.79(m，4H)，1.38(s，9H)，1.34-1.24(m，2H)，
1.18-1.08(m，2H).
制备例#39：3-羟基-环戊烷甲酸乙酯
在室温将3-氧代环戊烷甲酸乙酯(2.00g，12.81mmol)在EtOH(20
mL)中的溶液用分批加入的硼氢化钠(0.451mL，12.81mmol)处理(RT水
浴以控制放热)，将该反应搅拌过夜。将该反应用2N HCl处理至约pH＝2，
用CH2Cl2萃取，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至油状物。将
粗产物在硅胶上进一步纯化，使用20-40％乙酸乙酯在庚烷中的混合物
进行梯度洗脱。将纯产物级份和浓缩物合并至恒重。NMR表明大约3∶7
的异构体比例。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.52-4.50(m，1H)，
4.19-4.15(m，0.3H)，4.08-4.02(m，2.7H)，2.94-2.86(m，0.3H)，2.74-2.66
(m，0.7H)，2.08-1.46(m，6H)，1.19-1.15(m，3H).
制备例#40：(1R，3S)-3-(4-氰基苯基氨基)环戊烷甲酸
向圆底烧瓶内加入4-氟苄腈(1.705g，14.08mmol)、(1R，3S)-3-氨基
环戊烷甲酸(2g，15.49mmol)、碳酸钾(4.28g，31mmol)、DMSO(45mL)
和水(1mL)。将该混合物在约100℃加热约16小时。然后将该混合物
冷却至室温，并且在水(250mL)和EtOAc(250mL)之间分配。将水层用
EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩
至干，获得了(1R，3S)-3-(4-氰基苯基氨基)环戊烷甲酸(1.83g，7.87mmol，
55.9％)，为灰白色固体。LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.94分钟，m/z 231
(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.1(s，1H)，7.44-7.42
(d，2H)，6.74-6.72(d，1H)，6.63-6.61(d，2H)，3.81-3.74(m，1H)，2.79-2.71
(m，1H)，2.37-2.27(m，1H)，2.01-1.93(m，1H)，1.89-1.83(m，2H)，
1.65-1.58(m，1H)，1.54-1.45(m，1H).
制备例#41：制备(1R，3S)-3-(4-氰基苯基氨基)环戊烷甲酸乙酯
在室温将(1R，3S)-3-(4-氰基苯基氨基)环戊烷甲酸(1.83g，7.87
mmol)在DMF(79mL)中的溶液用DIEA(2.78mL，15.89mmol)和HATU
(3.63g，9.54mmol)处理。然后加入EtOH(0.696mL，11.92mmol)，并将
该反应搅拌约16小时。将该反应减压浓缩，并且将残余物在饱和碳酸
钠溶液(100mL)和EtOAc(2×100mL)之间分配。将有机层用Na2SO4干
燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(120g，0-60％EtOAc∶
庚烷)，获得了(1R，3S)-3-(4-氰基苯基氨基)环戊烷甲酸乙酯(1.66g，
6.43mmol，81％)，为油状物。LC/MS(表1，方法b)Rt＝2.38分钟，m/z
259(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.44-7.42(d，2H)，
6.74-6.72(d，1H)，6.63-6.61(d，2H)，4.08-4.03(q，2H)，3.82-3.77(m，1H)，
2.87-2.79(m，1H)，2.35-2.28(m，1H)，2.03-1.94(m，1H)，1.90-1.85(m，
2H)，1.63-1.59(m，1H)，1.53-1.47(m，1H)，1.18-1.14(t，3H).
制备例#42：(1R，3S)-3-(2-溴-4-氰基苯基氨基)环戊烷甲酸乙酯
将过硼酸钠一水合物(0.353g，3.54mmol)滴加到KBr(0.481g，4.04
mmol)、(1R，3S)-3-(4-氰基苯基氨基)环戊烷甲酸乙酯(0.870g，3.37mmol)
和钼酸铵四水合物(0.017mL，0.034mmol)在乙酸(11.2mL)内的悬浮液
中。将该反应在室温搅拌约16小时，然后减压除去浓的乙酸。加入饱
和NaCO3溶液(50mL)，将残余物用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用
饱和Na2CO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，获得了
(1R，3S)-3-(2-溴-4-氰基苯基氨基)环戊烷甲酸乙酯(1.112g，3.30mmol，
98％)，为褐色油状物。LC/MS(表1，方法b)Rt＝2.64分钟，m/z 337
(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.89(d，1H)，7.61-7.58
(dd，1H)，6.85-6.82(d，1H)，5.77-5.75(d，1H)，4.10-4.05(q，2H)，4.04-395
(m，1H)，2.94-2.86(m，1H)，2.29-2.24(m，1H)，2.02-1.80(m，4H)，
1.71-1.63(m，1H)，1.19-1.16(t，3H).
制备例#43：制备(1R，3S)-3-(4-氰基-2-甲基苯基氨基)环戊烷甲酸乙酯
将(1R，3S)-3-(2-溴-4-氰基苯基氨基)环戊烷甲酸乙酯(1.12g，3.32
mmol)、碳酸铯(3.25g，9.96mmol)、三甲基环硼氧烷(1.668g，6.64mmol)
和氯化二(三苯基膦)钯(II)(0.117g，0.166mmol)在DME(16.6mL)和水
(5.5mL)中的溶液用氮气吹扫约15分钟。将该反应在约90℃搅拌，约
4小时后，将该反应冷却至室温。减压除去DME，并且将残余物在
EtOAc(25mL)和饱和NaCO3溶液(25mL)之间分配。将水层再次用
EtOAc(50mL)萃取，将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。
将残余物通过硅胶色谱纯化(120g，0-40％EtOAc∶庚烷)，获得了(1R，
3S)-3-(4-氰基-2-甲基苯基氨基)环戊烷甲酸乙酯(0.66g，2.42mmol，
73％)，为油状物。LC/MS(表1，方法b)Rt＝2.61分钟，m/z 273(M+H)
+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.43-7.40(dd，1H)，7.33(s，
1H)，6.66-6.63(d，1H)，5.55-5.53(d，1H)，4.09-4.04(q，2H)，3.95-3.87(m，
1H)，2.82-2.90(m，1H)，2.31-2.24(m，1H)，2.08(s，3H)，2.00-1.87(m，3H)，
1.85-1.77(m，1H)，1.68-1.61(m，1H)，1.19-1.15(t，3H).
制备例#44：制备4-(4-氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苄腈：
向200mL圆底烧瓶中加入4-氟-3-三氟甲基-苄腈(5.43g，28.7
mmol)、4-氟哌啶盐酸盐(4.407g，31.6mmol)和在DMF(50mL)中的碳酸
钾(9.92g，71.7mmol)，获得了褐色悬浮液。将该混合物在约90℃加热
约40小时。冷却至室温后，将该反应混合物在水(75mL)和乙酸乙酯(75
mL)之间分配。将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层用
无水硫酸镁干燥，真空除去溶剂。将粗产物经由梯度正相硅胶色谱纯
化(0％-100％乙酸乙酯在庚烷中的混合物，经由6柱体积)，获得了4-(4-
氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苄腈(4.87g，17.9mmol，62％收率).
LC/MS Rf＝7.51min.；MS m/z：(M+H+AcOH)+.(表1，方法n).1H NMR
(400MHz，DMSO-d6)ppm 8.17(d，J＝1.98，1H)，8.06(dd，J＝2.01，8.51，
1H)，7.59(d，J＝8.53，1H)，4.87(tdd，J＝3.26，6.66，48.35，1H)，3.13(t，
J＝10.01，2H)，3.02-2.92(m，2H)，2.07-1.78(m，4H).
制备例#45：制备(Z)-4-(4-氟哌啶-1-基)-N′-羟基-3-(三氟甲基)苯甲亚胺
酰胺
4-(4-氟-哌啶-1-基)-N-羟基-3-三氟甲基-苯甲脒
使用一般方法C制备的。LC/MS Rf＝5.53min.；MSm/z：306.17(M+H)+.
(表1，方法n)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，7.95(d，J
＝1.8，1H)，7.91(dd，J＝1.8，8.4，1H)，7.53(d，J＝8.4，1H)，5.93(s，2H)，
4.94-4.74(m，1H)，3.01(t，J＝9.2，2H)，2.88-2.78(m，2H)，2.06-1.90
(m，2H)，1.84(dqd，J＝3.7，6.8，13.5，2H).
制备例#46：制备4-(3-(4-(4-氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二
唑-5-基)苄腈.
4-{3-[4-(4-氟-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-[1，2，4]二唑-5-基}-苄腈
使用一般方法E制备的。LC/MS Rf＝2.26min.；MSm/z：417.18(M+H)+
(表1，方法o)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(d，J＝8.3，2H)，
8.32(dd，J＝1.9，8.4，1H)，8.29(d，J＝1.9，1H)，8.14(d，J＝8.3，2H)，7.72
(d，J＝8.4，1H)，4.98-4.78(m，1H)，3.19-3.05(m，2H)，3.02-2.90(m，
2H)，2.02(dddd，J＝3.6，6.3，11.5，13.4，2H)，1.94-1.81(m，2H).
制备例#47：生成4-(3-(4-(4-氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二
唑-5-基)苯甲醛的反应
4-{3-[4-(4-氟-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-[1，2，4]二唑-5-基}-苯甲醛
使用一般方法G制备的。LC/MS Rf＝4.20min.；MS m/z：421.15(M+H)+
(表1，方法p)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，8.42(d，J＝
8.2，2H)，8.33(dd，J＝2.0，8.4，1H)，8.30(d，J＝2.0，1H)，8.17(d，J＝8.6，
2H)，7.72(d，J＝8.4，1H)，4.88(dtt，J＝3.3，6.6，48.4，1H)，3.16-3.06(m，
2H)，3.01-2.91(m，2H)，2.10-1.94(m，2H)，1.94-1.80(m，2H).
实施例#45：制备1-(4-(3-(4-(4-氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸，乙酸铵盐.
1-(4-{3-[4-(4-氟-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-[1，2，4]二唑-5-基}-苄
基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
使用一般方法H制备的。LC/MS Rt＝2.07min.；MS m/z：505.19
(M+H)+，(表1，方法g).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.33-8.26
(m，2H)，8.15(d，J＝8.35Hz，2H)，7.71(d，J＝8.43Hz，1H)，7.55(d，J＝
8.43Hz，2H)，4.88(dddd，J＝17.52，10.37，6.67，3.53Hz，1H)，3.68(s，
2H)，3.47-3.16(m，12H)，3.16-3.06(m，2H)，2.98-2.90(m，2H)，2.09-1.81
(m，1H)，1.91(s，3H).
实施例#46：制备5-((4-(3-(4-(4-氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苄基氨基)甲基)异唑-3-醇.
使用一般方法H制备的。LC/MS Rt＝2.69min.；MS m/z：516.18
(M-H)-，表1，方法g.1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.50-8.42(m，
1H)，8.28(d，J＝1.11Hz，1H)，8.19(d，J＝8.14Hz，2H)，7.55(d，J＝8.25
Hz，3H)，7.44(d，J＝8.32Hz，1H)，5.89(s，1H)，4.96-4.74(m，1H)，3.94(s，
2H)，3.86(s，2H)，3.25-3.09(m，2H)，3.00-2.87(m，2H)，2.05(m，4H).
实施例#47：制备2-((4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑
-5-基)苯氧基)甲基)吗啉.
在25mL圆底烧瓶中，加入在THF(10mL)中的2-羟基甲基吗啉
(0.096g，0.819mmol)(TYGER)，获得了无色溶液。加入氢化钠(0.020g，
0.819mmol)，并将该混合物搅拌直至氢气释放停止。加入5-(4-氟苯
基)-3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑(0.300g，0.819
mmol)，并将该混合物在室温于氮气氛下搅拌，然后加热回流约4天。
真空除去溶剂。将粗产物通过梯度正相色谱纯化，使用0-10％甲醇在二
氯甲烷中的混合物作为洗脱剂，获得了2-((4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲
基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯氧基)甲基)吗啉(0.032g，0.068mmol，
8.4％收率)。LC/MS Rt＝2.29min.；MS m/z：464.15(M+H)+.(表1，
方法j).1H NMR(400MHz，DMSO δppm 8.27(dd，J＝8.78，2.11Hz，1H)，
8.19(d，J＝2.06Hz，1H)，8.11(d，J＝8.95Hz，2H)，7.51(d，J＝8.93
Hz，1H)，7.18(d，J＝8.98Hz，2H)，4.90(td，J＝12.15，6.07Hz，1H)，
4.09-4.02(m，2H)，3.76-3.67(m，2H)，3.49-3.42(m，1H)，3.15(d，J＝5.20
Hz，1H)，2.86(dd，J＝12.11，2.23Hz，1H)，2.71-2.59(m，2H)，2.55-2.45
(m，1H)，1.33(d，J＝6.02Hz，6H).
制备例#48和49：根据反应方案AA制备(R)-和(S)-4-(四氢呋喃-3-基氧
基)-3-(三氟甲基)苄腈
反应方案AA
将4-甲氧基-3-(三氟甲基)苄腈(AA1，24.88g，0.124mol)和吡啶盐
酸盐(29.04g，0.251mol)的混合物搅拌并且在约200℃加热约40分钟。
将该混合物冷却至室温，然后加入水，并且将所得沉淀过滤并干燥，
获得了21.1g 4-羟基-3-(三氟甲基)苄腈(AA2)，其不用进一步纯化而直
接使用。收率：91％.
在约0℃向4-羟基-3-(三氟甲基)苄腈(AA2，9.9g，53mmol)和PPh3
(23.6g，90mmol)在THF(250mL)内的搅拌着的混合物中加入DIAD
(17.7mL，90mmol)，将该混合物在约0℃搅拌约10分钟，然后加入在
THF(20mL)中的(R)-(-)-3-羟基四氢呋喃(5g，56.7mmol)。将该混合物
在室温于氮气氛下搅拌过夜。真空除去溶剂，并通过快速色谱纯化残
余物(EA/石油醚＝10-20％)，获得了(R)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)-3-(三氟
甲基)苄腈(AA5，8.8g，65％收率)，其不用进一步纯化而直接使用。
在约0℃，将19mL(96mmol)偶氮二甲酸二异丙酯加到4-羟基
-3-(三氟甲基)苄腈(AA2，11g，59mmol)和三苯基膦(25.3g，96mmol)在
THF(250mL)内的混合物中。将该混合物在约0℃搅拌约10分钟。加
入在THF(20mL)中的(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃(5g，56.7mmol)。将该
混合物在室温于氮气下搅拌过夜。真空除去溶剂，并通过快速色谱纯
化残余物(乙酸乙酯/石油醚＝10-20％)，获得了(S)-4-(四氢呋喃-3-基氧
基)-3-(三氟甲基)苄腈(AA3，9.2g，收率：63％)，其不用进一步纯化而
直接使用。
将(R)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)-3-(三氟甲基)苄腈(AA5，8.6g，33
mmol)在乙醇(80mL)中的溶液用50％羟基胺水溶液(8.1mL)处理。将该
混合物搅拌，并且在约60℃加热约18小时。真空除去溶剂，并通过
快速色谱纯化残余物(甲醇/氯仿＝5-15％)，获得了(R)-N′-羟基-4-(四氢
呋喃-3-基氧基)-3-(三氟甲基)苯甲亚胺酰胺(AA6，5.4g，收率：56％)
LC/MS(表1，方法c)Rt＝2.48分钟，m/z 290.0(M+H)+；1H NMR(400
MHz，DMSO-d6)δ9.64(s，1H)，7.89(m，2H)，7.27(d，1H)，5.91(s，2H)，
5.24(m，1H)，3.95(dd，1H)，3.79(ddd，3H)，2.24(dtd，1H)，1.98(td，
1H).
将(S)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)-3-(三氟甲基)苄腈(AA3，9g，35mmol)
在乙醇(80mL)中的溶液用50％羟基胺水溶液(8.5mL)处理。将该混合
物搅拌，并且在约60℃加热过夜。真空除去溶剂，并通过快速色谱纯
化残余物(甲醇/氯仿＝5-15％)，获得了N-羟基-4-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)
氧基]-3-三氟甲基-苯甲脒(AA4，5.6g，收率：55％)，其不用进一步纯化
而直接使用。
制备例#50：(S)-5-(4-氟苯基)-3-(4-(四氢呋喃-3-基氧基)-3-(三氟甲基)苯
基)-1，2，4-二唑
将(S，Z)-N′-羟基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)-3-(三氟甲基)苯甲亚胺酰
胺(500mg，1.723mmol)、4-氟苯甲酰氯(0.207mL，1.723mmol)和吡啶(5
mL)加到装配有搅拌棒的微波瓶中。将该容器密封，在配有冷却条件下
将该反应在约160℃加热约25分钟。将该混合物用DMSO(2mL)稀释，
通过LC/MS分析。加入MeCN(6mL)，并且将该混合物通过分子离子
指导的LC/MS纯化，获得了(S)-5-(4-氟苯基)-3-(4-(四氢呋喃-3-基氧
基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑(413mg，1.047mmol，60.8％收率)，
为灰白色固体。LC/MS(表1，方法g)Rt＝3.15min.；MS m/z：不离子
化.1H NMR(400MHz，DMSO)d ppm 8.42-8.14(m，4H)，7.60-7.43(m，
3H)，5.35(t，J＝5.02Hz，1H)，3.98(dd，J＝10.49，4.40Hz，1H)，3.91-3.76
(m，3H)，2.30(dd，J＝13.95，5.75Hz，1H)，2.11-1.96(m，1H).
实施例#48：(1R，3S)-3-(4-(3-(4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-3-(三氟甲基)苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸
将(S)-5-(4-氟苯基)-3-(4-(四氢呋喃-3-基氧基)-3-(三氟甲基)苯
基)-1，2，4-二唑(350mg，0.888mmol)、(1R，3S)-3-氨基环戊烷甲酸(115
mg，0.888mmol)、碳酸钾(270mg，1.953mmol)和DMF(2mL)在Biotage
微波中在配有冷却条件下于约160℃加热约30分钟。将该混合物用
DMSO(6mL)和MeCN(8mL)稀释，过滤并分成8个等份试样以通过分
子离子指导的LC/MS纯化。将级份合并，并蒸发，获得了浅棕色固体，
将其在约60℃真空干燥约3小时，获得了(1R，3S)-3-(4-(3-(4-((S)-四氢呋
喃-3-基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲
酸(43mg，0.083mmol，9.33％收率)，为浅棕色固体。NMR表明存在乙酸
铵，因此将该化合物在约100℃真空干燥约3小时，获得了
(1R，3S)-3-(4-(3-(4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-
二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸(43mg，0.083mmol，9.33％收率)，为灰
白色固体。LC/MS(表1，方法g)Rt＝2.61min.；MS m/z：504.2(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)d ppm 7.48(d，J＝8.85Hz，1H)，7.03-6.89
(m，1H)，6.72(d，J＝8.94Hz，2H)，7.87(d，J＝8.88Hz，2H)，8.20(d，J＝
2.03Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.73，2.06Hz，1H)，5.37-5.27(m，1H)，3.98(dd，
J＝10.41，4.47Hz，1H)，3.90-3.74(m，4H)，2.75(t，J＝8.31Hz，1H)，2.30
(td，J＝11.68，6.98Hz，2H)，2.10-1.92(m，2H)，1.92-1.81(m，2H)，1.68
(dd，J＝7.98，4.74Hz，1H)，1.55(dd，J＝12.18，6.65Hz，1H).
实施例#49：(1R，3S)-3-(4-(3-(4-(4-氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸
将5-(4-氟苯基)-3-(4-(4-氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二
唑(420mg，1.026mmol)、(1R，3S)-3-氨基环戊烷甲酸(146mg，1.129
mmol)、碳酸钾(312mg，2.257mmol)和DMF(2mL)在Biotage微波中在
配有冷却条件下于约160℃加热约30分钟。将该混合物用DMSO(6mL)
和MeCN(8mL)稀释，过滤并分成8个等份试样以通过分子离子指导的
LC/MS纯化。将级份合并，并蒸发，获得了浅棕色固体，将其在约60℃
真空干燥约3小时，获得了(1R，3S)-3-(4-(3-(4-(4-氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲
基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸(122mg，0.235mmol，
22.93％收率)，为灰白色固体。LC/MS(表1，方法f)Rt＝3.05min.；MS
m/z：517.17(M-H)-.1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 6.83(d，J＝
6.67Hz，1H)，6.72(d，J＝8.92Hz，2H)，8.28-8.21(m，2H)，7.87(d，J＝
8.86Hz，2H)，7.67(d，J＝8.40Hz，1H)，12.16-12.05(m，1H)，4.97-4.75
(m，1H)，3.84(d，J＝6.98Hz，1H)，3.08(t，J＝9.04Hz，2H)，1.65(d，J＝
12.27Hz，1H)，1.52(s，1H)，2.31(s，1H)，2.11-1.92(m，3H)，1.92-1.79(m，
4H)，2.97-2.85(m，2H)，2.83-2.69(m，1H).
实施例#50：(1R，3S)-3-(4-(3-(4-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸乙酸盐
将3-(4-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(4-氟苯
基)-1，2，4-二唑(503mg，1.177mmol)、(1R，3S)-3-氨基环戊烷甲酸(167
mg，1.295mmol)、碳酸钾(358mg，2.59mmol)和DMF(2mL)在Biotage
微波中在配有冷却条件下于约160℃加热约30分钟。将该混合物用
DMSO(6mL)和MeCN(8mL)稀释，过滤并分成8个等份试样以通过分
子离子指导的LC/MS纯化。将级份合并，并蒸发，获得了浅棕色固体，
将其在约60℃真空干燥约3小时，获得了(1R，3S)-3-(4-(3-(4-(4，4-二氟哌
啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸
(243mg，0.453mmol，38.5％收率)，为灰白色固体，为乙酸盐。LC/MS(表
1，方法g)Rt＝3.06min.；MS m/z：535.2(M-H)-.
1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 7.73(d，J＝8.23Hz，1H)，7.86(d，J＝
8.85Hz，2H)，8.29-8.21(m，2H)，2.81-2.68(m，1H)，2.30(d，J＝12.64Hz，
1H)，2.10(ddd，J＝13.96，10.71，5.50Hz，4H)，1.98(s，1H)，1.92-1.81(m，
2H)，1.66(d，J＝12.66Hz，1H)，1.52(s，1H)，3.09-3.04(m，4H)，3.87-3.79
(m，1H)，2.52(s，3H).
实施例#51：(1S，3S)-3-(4-(3-(4-(4-氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸乙酸盐
将5-(4-氟苯基)-3-(4-(4-氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二
唑(576mg，1.408mmol)、(1S，3S)-3-氨基环戊烷甲酸(200mg，1.549mmol，
Afid Therapeutics)、碳酸钾(428mg，3.10mmol)和DMF(2mL)在Biotage
微波中在配有冷却条件下于约160℃加热约30分钟。将该混合物用
DMSO(6mL)和MeCN(8mL)稀释，过滤并分成8个等份试样以通过分
子离子指导的LC/MS纯化。将级份合并，并蒸发，获得了浅棕色固体，
将其在约60℃真空干燥约3小时，获得了(1S，3S)-3-(4-(3-(4-(4-氟哌啶-1-
基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸(47mg，
0.082mmol，5.80％收率)，为浅棕色固体，为乙酸盐。LC/MS(表1，方
法g)Rt＝3.03min.；MS m/z：517.2(M-H)-.1H NMR(400MHz，
DMSO)δppm 8.23(td，J＝5.39，1.81Hz，2H)，7.65(d，J＝8.39Hz，1H)，
6.69(dd，J＝9.02，2.47Hz，2H)，6.79(d，J＝6.44Hz，1H)，7.86(d，J＝
8.88Hz，2H)，4.97-4.87(m，1H)，4.83-4.74(m，1H)，3.96-3.79(m，2H)，
3.07(s，2H)，2.97-2.85(m，2H)，2.85-2.72(m，1H)，2.20-1.43(m，13H).
实施例#52：(1R，3R)-3-(4-(3-(4-(4-氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸乙酸盐
将5-(4-氟苯基)-3-(4-(4-氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二
唑(576mg，1.408mmol)、(1R，3R)-3-氨基环戊烷甲酸(200mg，1.549
mmol，Afid Therapeutics)、碳酸钾(428mg，3.10mmol)和DMF(3mL)在
Biotage微波中在配有冷却条件下于约160℃加热约30分钟。将该混合物
用DMSO(6mL)和MeCN(8mL)稀释，过滤并分成8个等份试样以通过
分子离子指导的LC/MS纯化。将级份合并，并蒸发，获得了浅棕色固
体，将其在约60℃真空干燥约3小时，获得了(1R，3R)-3-(4-(3-(4-(4-氟哌
啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸
(43mg，0.075mmol，5.30％收率)，为浅棕色固体，为乙酸盐。LC/MS(表
1，方法g Rt＝3.03min.；MS m/z：517.2(M-H)-.1H NMR (400MHz，
DMSO)δppm 8.27-8.18(m，2H)，7.85(dd，J＝8.88，3.58Hz，2H)，7.65(d，
J＝8.35Hz，1H)，6.79(d，J＝6.47Hz，1H)，6.70(d，J＝8.94Hz，2H)，
4.91(dd，J＝6.64，3.30Hz，1H)，4.82-4.73(m，1H)，3.87(d，J＝5.83Hz，
1H)，3.06(t，J＝8.93Hz，2H)，2.96-2.76(m，3H)，2.28-1.39(m，13H).
实施例#53：(1S，3R)-3-(4-(5-(3-氰基-4-(4-氟哌啶-1-基)苯基)-1，2，4-二
唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯基氨基)环戊烷甲酸乙酸盐
将5-(3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-2-(4-氟哌啶-1-
基)苄腈(500mg，1.151mmol)、(1S，3R)-3-氨基环戊烷甲酸(164mg，1.266
mmol)、碳酸钾(350mg，2.53mmol)和DMF(3mL)在Biotage微波中在配
有冷却条件下于约160℃加热约30分钟。将该混合物用DMSO(12mL)
和ACN(9mL)稀释，过滤并分成8个等份试样以通过分子离子指导的
LC/MS纯化.将级份合并，并蒸发，获得了浅棕色固体，将其在约60℃
真空干燥约7小时，获得了(1S，3R)-3-(4-(5-(3-氰基-4-(4-氟哌啶-1-基)苯
基)-1，2，4-二唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯基氨基)环戊烷甲酸(153mg，
0.267mmol，23.23％收率)，为浅棕色固体，为乙酸盐。
LC/MS(表1，方法g)Rt＝2.93min.；MS m/z：542.1(M-H)-.
δH(400MHz，DMSO)8.32(1H，s)，8.19(1H，d，J 8.9)，8.01(2H，d，J
7.8)，7.31(1H，d，J 8.9)，7.03(1H，d，J 9.2)，5.96(1H，s)，5.05-4.79(1H，
m)，4.12-3.97(1H，m)，3.44(4H，d，J 29.9)，2.84(1H，s)，1.97(11H，d，
J 73.3).
实施例#54：(1S，3R)-3-(4-(5-(3-氰基-4-(4-氟哌啶-1-基)苯基)-1，2，4-二
唑-3-基)苯基氨基)环戊烷甲酸乙酸盐
将5-(3-(4-氟苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-2-(4-氟哌啶-1-基)苄腈(500
mg，1.365mmol)、(1S，3R)-3-氨基环戊烷甲酸(194mg，1.501mmol)、碳
酸钾(415mg，3.00mmol)和DMF(3mL)在Biotage微波中在配有冷却条
件下于约160℃加热约30分钟。将该混合物用DMSO(12mL)和MeCN(9
mL)稀释，过滤并分成12个等份试样以通过分子离子指导的LC/MS纯
化。将级份合并，并蒸发，获得了浅棕色固体，将其在约60℃真空干
燥约7小时，获得了(1S，3R)-3-(4-(5-(3-氰基-4-(4-氟哌啶-1-基)苯
基)-1，2，4-二唑-3-基)苯基氨基)环戊烷甲酸(23mg，0.046mmol，3.40％
收率)，为淡黄色固体，为乙酸盐。LC/MS(表1，方法g)Rt＝2.59min.；
MS m/z：474.2(M-H)-.
δH(400MHz，DMSO)8.33(1H，s)，8.24-8.17(1H，m)，7.75(2H，d，J
8.6)，7.34(1H，d，J 8.9)，6.65(2H，d，J 8.7)，5.03-4.83(2H，m)，3.84-
3.72(2H，m)，3.55-3.32(6H，m)，2.75-2.58(2H，m)，1.83(15H，s).
制备例#51和52：根据反应方案BB制备5-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-
基]-2-(4-氟-哌啶-1-基)-苄腈和5-[3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]二
唑-5-基]-2-(4-氟-哌啶-1-基)-苄腈
反应方案B
制备BB2：4-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(BB1，20.0g，99.4mmol)在DCM
(400mL)中的溶液冷却至约-78℃，经由约30分钟缓慢地滴加DAST
(31.65mL)。将该混合物在约-78℃搅拌约0.5小时，然后在约0℃搅拌
约0.5小时。TLC分析表明形成了所需产物，然后通过加入饱和NaHCO3
水溶液和氯仿来中止反应。分离出有机层，用Na2SO4干燥，并减压浓
缩。将粗产物通过硅胶柱色谱进一步纯化，获得了4-氟-哌啶-1-甲酸叔
丁酯，为无水油状物(BB2，8.0g)。
制备BB3：4-氟-哌啶盐酸盐
在约0℃向4-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯2(BB2，23.0g，113.2mmol)在
DCM(460mL)内的溶液中缓慢地滴加HCl/1，4-二氧杂环己烷溶液(2N，
200mL)。将该混合物在约25℃搅拌过夜。TLC分析表明反应完全。
将该溶液减压浓缩。用DCM洗涤残余物，真空干燥，获得了4-氟-哌
啶，为白色盐酸盐(BB3，13.3g)。
制备BB4：2-氟-5-甲酰基-苄腈
在剧烈搅拌下于约25℃，将3-溴-4-氟-苯甲醛(15.0g，74mmol)和
CuCN(7.6g，84.4mmol)与NMP(27mL)混合。将该混合物缓慢地加热
数小时以到达约170℃，并且搅拌约24小时。TLC分析表明原料完全
消耗，并且形成了新产物。将温度冷却至约80℃，加入EtOAc(250mL)
和水(150mL)。将有机层分离，并且用EtOAc(150mL×2)萃取水层。
将合并的有机层用NaSO4干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，
获得了2-氟-5-甲酰基-苄腈，为白色固体(BB4，9.0g)。
制备BB5：3-氰基-4-氟-苯甲酸
向2-氟-5-甲酰基-苄腈BB4在H2O/t-BuOH(48mL/201mL)混合溶
剂内的溶液中加入NaClO2(28.2g，223.5mmol)和NaH2PO4(22.2g，
142.6mmol)。将该混合物在约25℃剧烈搅拌并静置过夜。TLC分析表
明原料完全消耗。通过加入1N HCl水溶液将该溶液调节至pH＝3.5，
用DCM/异丙醇(10∶1，200mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，
并真空浓缩。将残余物再溶解于NaHCO3水溶液中，用DCM萃取。将
水层酸化；将白色沉淀用DCM萃取，用Na2SO4干燥，并减压浓缩，
获得了3-氰基-4-氟-苯甲酸，为白色固体(BB5，9.5g)。
制备BB8：4-氟-N-羟基-苯甲脒
向4-氟-苄腈(10.0g，52.9mmol)在乙醇(200mL)内的溶液中滴加
NH2OH·HCl(4.0g，58.2mmmol)在H2O(4mL)中的溶液。将该混合物在
约65℃剧烈搅拌并静置过夜。TLC分析表明原料完全消耗。将该溶液
浓缩以除去溶剂。将残余物溶解在DCM中，用水、盐水洗涤，用Na2SO4
干燥，并真空浓缩，获得了4-氟-N-羟基-苯甲脒，为淡黄色固体(BB8)。
制备BB6：3-氰基-4-(4-氟-哌啶-1-基)-苯甲酸：
在约25℃向3-氰基-4-氟-苯甲酸BB5(14.3g，86.9mmol)和K2CO3
(36.3g，26.1mmol)在DMF(150mL)内的溶液中加入纯净的4-氟-哌啶
鎓盐酸盐BB3(13.3g，95.6mmol)。将该混合物加热至约90℃并搅拌过
夜。约24小时后，HPLC分析表明仍然存在原料。将该溶液再搅拌另
外24小时。通过加入EtOAc和(300mL)1 N HCl处理该溶液。将有机
层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱
进一步纯化，获得了3-氰基-4-(4-氟-哌啶-1-基)-苯甲酸，为白色固体
(BB6)。
制备5-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2-(4-氟-哌啶-1-基)-苄腈：
在氮气保护下于约25℃，制备3-氰基-4-(4-氟-哌啶-1-基)-苯甲酸
BB6(0.5g×18，2mmol)和CCl3CN(0.44g×18，3mmol)在无水THF(15
mL)中的溶液，并且向其中加入Ph3P(1.58g*18，6mmol)。将该混合物
在微波中于约100℃约5分钟，然后加入4-氟-N-羟基-苯甲脒BB8(0.34
g×18，2.2mmol)和DIEA(0.52g×18，4mmol)的溶液。将该混合物在MW
中于约150℃反应约15分钟。TLC分析表明形成了所需产物，将其通
过硅胶柱色谱纯化，获得了5-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2-(4-
氟-哌啶-1-基)-苄腈，为白色固体(BB9)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ
ppm 8.31(1H，m)，8.19-8.17(1H，m)，8.08-8.05(2H，m)，7.41-7.36
(2H，m)，7.32-7.30(1H，m)，4.97-4.85(1H，m)，3.50-3.35(4H，m)，
2.07-1.91(2H，m)和1.89-1.85(2H，m).
制备BB7：4-氟-N-羟基-3-三氟甲基-苯甲脒：
向4-氟-3-三氟甲基-苄腈(20.0g，105.8mmol)在乙醇(400mL)内的
溶液中加入通过加入NaOH而调节至pH＝7.0的NH2OH·HCl(8.0g，
116.4mmmol)在H2O(8mL)中的溶液。将该混合物剧烈搅拌，并且在
约65℃加热约16小时。TLC分析表明反应完全；将其浓缩以除去溶
剂。将残余物再溶解于DCM(200mL)中，用水、盐水洗涤，并且用
Na2SO4干燥，真空浓缩，获得了4-氟-N-羟基-3-三氟甲基-苯甲脒(BB7)，
为淡黄色固体.1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 9.83(1H，s)，8.00-
7.98(2H，m)，7.50(1H，t)和6.00(2H，s).
制备BB 10：5-[3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2-(4-氟-
哌啶-1-基)-苄腈：
向化合物BB6(20g，80.6mmol)在DMF(385mL)内的溶液中加入
HATU(36.5g，96.7mmol)、4-氟-N-羟基-3-三氟甲基-苯甲脒(21.5g，96.7
mmol)和DIPA(29.3g，227mmol)。HPLC分析表明没有原料。将该溶
液冷却至约25℃，通过加入H2O/DCM(200mL/500mL)来中止反应。
分离出有机层，用饱和NaHCO3、盐水(200mL×2)洗涤，用Na2SO4干
燥，并浓缩。将粗产物通过制备-HPLC分离，获得了产物，为白色固
体(BB10)1H NMR(400MHz，DMSO.)ppm 8.42-8.38(2H，m)，8.32
-8.30(1H，m)，8.25-8.22(1H，m)，7.75(1H，t)，7.35(1H，d)，5.01-4.87
(1H，m)，3.59-3.36(4H，m)，2.12-2.02(2H，m)和1.92-1.74(2H，m).
制备例#53和54：制备5-(4-氟苯基)-3-(4-(4-氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)
苯基)-1，2，4-二唑和3-(4-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(4-
氟苯基)-1，2，4-二唑
制备4-(4-氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苄腈(化合物-2)：
在室温向化合物1(5.0g，0.026mmol)和4-氟哌啶HCl(4.05g，
0.029mmol)在DMSO(50mL)内的搅拌着的溶液中加入K2CO3(9.12g，
0.066mmol)。将该反应混合物在约100℃加热约12小时。原料完全消
耗完后，将该反应混合物冷却至室温，并倒入碎冰内。将水层用己烷
(2×50mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩，
获得了化合物的粗产物，将其通过柱色谱纯化，使用2％EtOAc/己烷洗
脱，获得了化合物2，为无色液体(4.75g，67％)。1H NMR(200MHz，
CDCl3)：δ1.94-2.01(m，2H)，2.04-2.12(m，2H)，2.92-3.03(m，2H)，
3.13-3.25(m，2H)，4.70-5.10(m，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(dd，J
＝8.4，2.2Hz，1H)，7.89(d，J＝2.2Hz，1H)；
MS(ESI)：273(M++H).
制备4-(4-氟哌啶-1-基)-N′-羟基-3-(三氟甲基)苯甲亚胺酰胺(化合物-3)：
在室温向化合物2(4.75g，0.017mmol)在EtOH(50mL)内的搅拌着
的溶液中加入羟基胺(50％在水中的溶液，1.26mL，0.019mmol)。将该反
应混合物在约65℃加热约4小时。原料完全消耗完后，减压除去挥发
物，获得了4-(4-氟哌啶-1-基)-N′-羟基-3-(三氟甲基)苯甲亚胺酰胺3粗
产物(5.4g)，其不用进一步纯化直接用于下一步骤。
制备5-(4-氟苯基)-3-(4-(4-氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二
唑：
在室温向化合物3(5.4g，0.017mmol)在甲苯(50mL)内的搅拌着的
溶液中加入4-氟苯甲酰氯(2.33mL，0.019mmol)和吡啶(1.56mL，0.019
mmol)。将该反应混合物在约130℃加热约10小时。原料完全消耗完
后，除去甲苯，并且将粗产物溶解在EtOAc(100mL)中。将有机层用
水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩，获得化合
物的粗产物，将其通过柱色谱纯化，使用1％EtOAc/己烷洗脱，获得
了5-(4-氟苯基)-3-(4-(4-氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑，
为白色固体(5.0g，69％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.83-1.90(m，
2H)，1.95-2.04(m，2H)，2.49-2.94(m，2H)，3.07-3.11(m，2H)，4.80-4.92
(m，1H)，7.49(t，J＝8.5Hz，2H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，8.24-8.29(m，
4H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ174.7，166.9，165.9，163.9，154.8，
131.8，130.8，125.8，125.1，124.8，122.5，121.8，119.8，116.8，116.7，88.2，
86.9，49.4，49.3，31.5，31.4.
制备4-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苄腈(化合物-4)：
在室温向化合物1(5.0g，0.026mmol)和4，4-二氟哌啶HCl(4.58g，
0.029mmol)在DMSO(50mL)内的搅拌着的溶液中加入K2CO3(9.12g，
0.066mmol)。将该反应混合物在约100℃加热约12小时。原料完全消
耗完后，将该反应混合物冷却至室温，并倒入碎冰内。将水层用EtOAc
(2×100mL)萃取，用水(60mL)、盐水(60mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并
减压浓缩，获得化合物的粗产物，将其通过柱色谱纯化，使用2％EtOAc
/己烷洗脱，获得了化合物4，为白色固体(3.2g，42％)。1H NMR(200
MHz，CDCl3)：δ2.06-2.25(m，4H)，3.13(t，J＝5.4Hz，4H)，7.36(d，J＝
8.4Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.92(d，J＝2.2Hz，1H).
MS(ESI)：290(M++H).
制备4-(4，4-二氟哌啶-1-基)-N′-羟基-3-(三氟甲基)苯甲亚胺酰胺(化合物
-5)：
在室温向化合物4(3.4g，0.011mmol)在EtOH(65mL)内的搅拌着
的溶液中加入羟基胺(50％在水中的溶液，0.85mL，0.025mmol)。将该反
应混合物在约65℃加热约3小时。原料完全消耗完后，减压除去挥发
物，获得化合物5的粗产物(3.78g)，其不用进一步纯化直接用于下一
步骤。
制备3-(4-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-
二唑：
在室温向化合物5(3.78g，0.011mmol)在甲苯(115mL)内的搅拌着
的溶液中加入4-氟苯甲酰氯(1.54mL，0.013mmol)和吡啶(1.03mL，
0.013mmol)。将该反应混合物在约120℃加热约10小时。原料完全消
耗完后，除去甲苯，并且粗产物溶解在EtOAc(150mL)中。将有机层
用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩，获得化
合物的粗产物，将其通过柱色谱纯化，使用1％EtOAc/己烷洗脱，获
得了3-(4-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-
二唑，为白色固体(2.5g，50％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.13-2.20
(m，4H)，3.11(m，4H)，7.23-7.44(m，2H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)，
8.22-8.26(m，2H)，8.30(dd，J＝8.5Hz，2.0Hz，1H)，8.45(d，J＝2.0Hz，
1H)13C NMR (125MHz，CDCl3)：δ175.1，167.7，166.6，164.5，154.2，
131.6，130.7，130.6，127.4，127.1，127.0，126.9，126.8，124.7，124.2，123.6，
123.4，122.5，121.5，120.4，119.6，116.6，116.4，50.5，50.48，50.4，34.7，
34.6，34.4.
实施例#55：制备1-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄
基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸
向(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)甲胺(27mg，
0.079mmol)(实施例#6)在MeOH(1mL)内的溶液中加入2-亚甲基琥珀
酸二甲酯(12.42mg，0.079mmol)。约4小时后，再加入2-亚甲基琥珀酸
二甲酯(124mg，0.79mmol)，并且将该反应混合物加热至约50℃。约20
小时后，将该反应混合物冷却至室温，并且加入氢氧化锂一水合物(9.89
mg，0.236mmol)。约30分钟后，将1N HCl溶液(10mL)和DCM(10mL)
加到该反应混合物中。将有机层除去，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。
将油状残余物悬浮在Et2O(30mL)中。静置约30分钟后，通过过滤收集
所得固体并真空干燥，获得了1-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二
唑-5-基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(30mg，84％)，为无色固体。LC/MS
(表1，方法a)Rt＝2.38分钟，m/z 456(M+H)+.
实施例#56：分离(R)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-
基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酸和(S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酸
使用手性色谱分离3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-
基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酸(实施例#C.3)的对映体，该手性色谱使用
Daicel AD-H(20×250mm，5μm颗粒)柱，流速为25mL/分钟，用含有
0.2％二乙胺改性剂的2-16％乙醇在庚烷中的混合物进行梯度洗脱26分
钟。采用约25℃的柱温，通过在254nm进行的UV检测来监测化合
物的洗脱。通过将外消旋酸溶解在80％庚烷∶20％乙醇∶0.2％二乙基胺中
来制备注射样本。将含有所需产物的级份浓缩，获得了((R)-3-(4-(3-(3-
氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酸(立
体化学是任意赋予的)LC/MS(表1，方法a)Rt＝3.05分钟，m/z 440
(M+H)+，或＝负。之后获得了((S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酸(立体化学是任意赋予
的)LC/MS(表1，方法a)Rt＝3.05分钟，m/z 440(M+H)+
制备例#57：制备(1R，2S)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-
基)苯基氨基)环戊烷甲酸甲酯，混合有(1S，2R)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧
基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸甲酯(1∶1)
向20mL反应瓶中加入(1R，2S)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸，混合有(1S，2R)-2-(4-(3-(3-
氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸(1∶1)
(0.265g，0.300mmol)在甲醇(1.934mL)中的混合物，获得了浑浊悬浮
液。向该反应混合物中滴加亚硫酰氯(0.044mL，0.600mmol)。将所得
溶液在约60℃搅拌约15小时。将该混合物冷却至约室温。将所得白
色沉淀过滤，用水(5mL)洗涤和烘箱干燥，获得了(1R，2S)-2-(4-(3-(3-
氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸甲酯，混
合有(1S，2R)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨
基)环戊烷甲酸甲酯(1∶1)(0.165g，0.181mmol，60.3％收率)，为白色固
体。LC/MS(表1，方法a)Rt＝3.11分钟，m/z 456(M+H)+.
实施例#58：制备(1R，2R)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-
基)苯基氨基)环戊烷甲酸，混合有(1S，2S)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸(1∶1)
向氮气冲洗的25mL烧瓶中加入钠(0.398mg，0.017mmol)。将该
烧瓶冷却至约0℃，加入甲醇(5mL)。将该混合物搅拌直至所有金属溶
解。将(1R，2S)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨
基)环戊烷甲酸甲酯，混合有(1S，2R)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸甲酯(1∶1)(0.158g，0.173
mmol)在甲醇(10mL)和DCM(3mL)中的溶液中加到该反应混合物中。
在室温搅拌约48小时后，将水(2mL)加到该反应混合物中。将该混合
物真空浓缩，并且将残余物在EtOAc(10mL)和水(10mL)之间分配。将
有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。在Hyperprep HS C 18柱上通过
RP-HPLC纯化粗产物，使用0-95％ACN/水(NH4OAc缓冲液)经由30
分钟以21mL/分钟进行洗脱。将级份真空浓缩，获得了
(1R，2R)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)环
戊烷甲酸，混合有(1S，2S)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑
-5-基)苯基氨基)环戊烷甲酸(1∶1)(0.0336g，0.038mmol，21.94％收率)，
为白色固体。LC/MS(表1，方法a)Rt＝2.76分钟，m/z 442(M+H)+.
实施例#59：制备3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉
-6-基)-1，2，4-二唑
向2-(6-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3，4-二氢喹啉
-1(2H)-基)乙酸叔丁酯(0.117g，0.242mmol)在DCM(2.015mL)内的溶
液中滴加TFA(0.403mL)。约24小时后，将该反应混合物真空浓缩，
并且将粗产物通过硅胶色谱纯化(12g)，用EtOAc/庚烷(0-15％)洗脱。
将含有产物的级份合并，浓缩，获得了3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(1-
甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-1，2，4-二唑(0.0405g，0.106mmol，43.6％
收率)，为浅黄色粉末。
1H NMR(400MHz，DMSO)d 8.00(s，1H)，7.94(d，J＝8.7，1H)，7.77(d，
J＝8.7，1H)，7.66(s，1H)，7.34(d，J＝8.7，1H)，6.69(d，J＝8.8，1H)，4.84-
4.75(m，1H)，3.40-3.32(m，2H)，2.96(s，3H)，2.77(t，J＝6.1，2H)，1.89
(s，2H)，1.33(d，J＝6.0，6H).
LC/MS(表1，方法a)Rt＝3.26分钟，m/z 384(M+H)+.
制备例#58：制备(R)-5-(1H-吲哚-4-基)-3-(4-(四氢呋喃-3-基氧基)-3-(三
氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑
将1H-吲哚-4-甲酸(0.611g，3.79mmol)、EDCI盐酸盐(0.727g，3.79
mmol)和HOBT水合物(0.580g，3.79mmol)在无水DMF(9.66ml)中的混
合物于室温和氮气氛下搅拌约1小时。加入(R)-N′-羟基-4-(四氢呋喃-3-
基氧基)-3-(三氟甲基)苯甲亚胺酰胺(1.00g，3.45mmol)在无水DMF
(1.823ml)中的溶液中，并且将该反应混合物在大约140℃搅拌约2小
时。将该反应冷却至室温，并倒入水(200mL)内。将粗产物在EA与水
相之间分配。将合并的有机萃取液用20％盐水溶液和1N HCl(2×
50mL)、1N NaOH(3×50mL)和水(3×50mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，
过滤，并除去溶剂，获得了浅棕色固体1.23g(R)-5-(1H-吲哚-4-
基)-3-(4-(四氢呋喃-3-基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑。LC/MS
(表1，方法c)Rt＝2.36分钟，m/z 416.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ11.7(d，1H)，8.39(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.15(s，1H)，7.99
(dd，1H)，7.79(td，1H)，7.69(m，1H)，7.53(d，1H)，7.35(m，1H)，7.18
(ddd，1H)，5.36(m，1H)，3.82(m，4H)，2.31(dd，2H)，1.99(s，2H).
制备例#59：制备(R)-3-(4-(3-(4-(四氢呋喃-3-基氧基)-3-(三氟甲基)苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吲哚-1-基)丙酸叔丁酯
向(R)-5-(1H-吲哚-4-基)-3-(4-(四氢呋喃-3-基氧基)-3-(三氟甲基)苯
基)-1，2，4-二唑(0.4g，0.963mmol)在ACN(5.0mL)(加热至约60℃直
至完全溶解)内的搅拌着的溶液滴加丙烯酸叔丁酯(0.212mL，1.445
mmol)，然后加入DBU(0.072mL，0.482mmol)。将该溶液在约50℃搅
拌约18小时。除去溶剂，将黄色固体溶解在EtOAc(150mL)中，用饱
和盐水(3×100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并除去溶剂，获得了
黄色树胶状物/固体(0.59g)。将该树胶状物/固体用EtOAc(5mL)研制，
冷却至约0-5℃，收集所得浅黄色固体，用冰冷的EtOAc(2×1mL)和冷
的30-60℃石油醚(2×1mL)洗涤，干燥，获得了(R)-3-(4-(3-(4-(四氢呋
喃-3-基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吲哚-1-基)丙酸
叔丁酯(0.27g，52％收率)。LC/MS(表1，方法c)Rt＝2.76分钟，m/z
544.22(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(dd，1H)，8.3(d，
1H)，8.01(dd，1H)，7.94(d，1H)，7.7(d，1H)，7.53(d，1H)，7.4(m，1H)，
7.12(dd，1H)，5.36(d，1H)，4.52(t，2H)，3.99(dd，1H)，3.84(ddd，3H)，
2.81(t，2H)，2.31(dd，1H)，2.07(s，1H)，1.31(s，9H).
实施例#60：制备(R)-3-(4-(3-(4-(四氢呋喃-3-基氧基)-3-(三氟甲基)苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吲哚-1-基)丙酸
在室温将(R)-3-(4-(3-(4-(四氢呋喃-3-基氧基)-3-(三氟甲基)苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吲哚-1-基)丙酸叔丁酯(0.25g，0.460mmol)在
DCM(23mL)内的搅拌着的溶液用三氟乙酸(0.709mL，9.20mmol)处
理。将该反应混合物搅拌约20小时。除去溶剂，并且将残余物用水稀
释(50mL)。将产物在之间EtOAc(4×2mL)和酸水相分配。将萃取液合
并，并用饱和盐水(4×30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且真空除去
溶剂，获得了淡黄色固体(0.24g)。固体从can(8mL)中重结晶，冷却至
室温，然后收集固体，用ACN(2×2mL)、30-60℃石油醚(2×2mL)洗涤
和干燥，获得了为淡黄色粉末固体的(R)-3-(4-(3-(4-(四氢呋喃-3-基氧
基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吲哚-1-基)丙酸(0.155g，
69％)。LC/MS(表1，方法c)Rt＝2.12分钟，m/z 486.11(M-H)-.1H NMR
(400MHz，DMSO-d6)δ12.48(m，1)，8.38(dd，1H)，8.3(d，1H)，8.01
(dd，1H)，7.95(d，1H)，7.71(d，1H)，7.53(d，1H)，7.4(m，1H)，7.16(dd，
1H)，5.36(dt，1H)，4.53(t，2H)，3.99(dd，1H)，3.84(ddd，3H)，2.81(t，2H)，
2.31(m，1H)，2.05(m，1H).
实施例#61、62、63和64：制备(1R，3S)-3-[4-(5-联苯-2-基-[1，2，4]二唑
-3-基)-2-甲基-苯基氨基]-环戊烷甲酸，(1R，3S)-3-[4-(5-联苯-3-基
-[1，2，4]二唑-3-基)-2-甲基-苯基氨基]-环戊烷甲酸，(1R，3S)-3-[4-(5-联
苯-4-基-[1，2，4]二唑-3-基)-2-甲基-苯基氨基]-环戊烷甲酸和
(1R，3S)-3-{4-[5-(4-环己基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-2-甲基-苯基氨基}-
环戊烷甲酸
dioxane-二氧杂环己烷
合成DD2：(1R，3S)-3-(4-氰基-2-甲基-苯基氨基)-环戊烷甲酸
将DD 1(1R，3S)-3-氨基-环戊烷甲酸(5.89g，45.6mmol)和4-氟-3-甲
基苄腈(5.60g，41.4mmol)在DMSO(140mL)和水(11.67mL)中的溶液用
碳酸钾(12.60g，91mmol)处理，将该混合物在约110℃于氮气下加热过
夜。将该溶液冷却至室温，并且用水稀释，用乙醚洗涤，然后用浓盐
酸酸化至pH＝2。将产物用乙酸乙酯萃取，将合并的乙酸乙酯层用饱和
NaCl溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至约100mL。加入己烷(100
mL)，并将该溶液浓缩直至产物从溶液中析出。过滤出固体，并浓缩滤
液，获得了树胶状物，将其溶解在甲醇40mL，和水中，并浓缩直至形
成晶体.将第二批固体过滤，与第一批产物合并，然后真空干燥过夜，
获得了5.78g(1R，3S)-3-(4-氰基-2-甲基-苯基氨基)-环戊烷甲酸(DD2，
57％收率)。LC/MS(ESI)：m/z 245.2(M+H)，Rt：0.78分钟。
合成DD3：(1R，3S)-3-(4-氰基-2-甲基-苯基氨基)-环戊烷甲酸乙酯，
在500mL圆底烧瓶中加入(1R，3S)-3-(4-氰基-2-甲基-苯基氨基)-环
戊烷甲酸(DD2，5.78g，23.7mmol)在DMF(200mL)中的混合物，获得
了橙色溶液。加入分子筛(4A，8-12目，4.4g)。一次性加入HATU(10.8g，
28.4mmol)，加入乙醇(2.08mL，35.6mmol)。将该溶液在室温搅拌约30
分钟，然后将该混合物在冰浴中冷却至约0℃。用10分钟滴加N，N-二
异丙基乙胺(8.27mL，47.4mmol)。移去冰浴，并且将该溶液在室温搅
拌过夜。将该反应混合物过滤，用DMF洗涤，将合并的滤液浓缩，将
残余物在EtOAc与饱和氯化铵之间分配，将有机层用饱和氯化铵、水、
饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了8.1g
棕色油状物，将其通过硅胶色谱纯化(0-30％EtOAc/石油醚)，获得了
(1R，3S)-3-(4-氰基-2-甲基-苯基氨基)-环戊烷甲酸乙酯(DD3，5.48g，20.1
mmol，85％收率)，为橙色油状物。LC/MS(ESI)：m/z 273.3(M+H)，Rt：
0.928min.
合成DD4：(1R，3S)-3-[4-(N-羟基氨基甲亚胺酰基(carbamimidoyl))-2-甲
基-苯基氨基]-环戊烷甲酸乙酯，
在250mL圆底烧瓶中加入(1R，3S)-3-(4-氰基-2-甲基-苯基氨基)-环戊烷
甲酸乙酯(DD3，5.48g，20.1mmol)和羟基胺(4.92mL，80.4mmol)在
EtOH(86mL)中的混合物，获得了淡黄色溶液。将该溶液在约50℃加
热过夜。该反应混合物是接近无色的溶液，将其浓缩，借助于EtOAc
将残余物加载到硅胶筒上，通过反相HPLC纯化(0％保持3分钟，0-95％
MeOH/H2O经由30分钟；220g硅胶柱)，获得了(1R，3S)-3-[4-(N-羟基氨基
甲亚胺酰基)-2-甲基-苯基氨基]-环戊烷甲酸乙酯(DD4，4g，13.1mmol，
65％收率)，为灰白色微蜡状固体。LC/MS(ESI)：m/z 306(M+H)，Rt：1.80
分钟。
合成DD5：(1R，3S)-3-[4-(5-联苯-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-2-甲基-苯基氨
基]-环戊烷甲酸乙酯
在250mL圆底烧瓶中加入2-联苯甲酸(340mg，1.72mmol)和HOBT
(300mg，1.97mmol)在DCM(5mL)中的混合物，获得了白色悬浮液。一
次性加入EDC-HCl(377mg，1.97mmol)，该反应混合物变得大部分澄
清，然后其迅速变为浑浊悬浮液。约1小时后，该反应混合物是浑浊淡
黄色悬浮液。借助于5mL DCM加入(1R，3S)-3-[4-(N-羟基氨基甲亚胺酰
基)-2-甲基-苯基氨基]-环戊烷甲酸乙酯(DD4，500mg，1.64mmol)，并且
该反应混合物立即变为深蓝色溶液。将其在室温搅拌约150分钟。将该
反应混合物用DCM稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥过夜，过滤并浓
缩，获得了蜡状黄色固体，将其溶解在1，4-二氧杂环己烷(10mL)中以形
成深红色溶液，加入分子筛8-12目，珠粒，300mg)。将该溶液在
约110℃加热约2小时。将该溶液冷却，该反应混合物为黑色溶液，将
其浓缩，将残余物通过硅胶色谱纯化(6/1石油醚/EtOAc)，获得了110mg
(14.4％收率)(1R，3S)-3-[4-(5-联苯-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-2-甲基-苯基
氨基]-环戊烷甲酸乙酯DD5。LC/MS(ESI)：m/z 468.2(M+H)，Rt：
2.49min.
合成DD6：(1R，3S)-3-[4-(5-联苯-3-基-[1，2，4]二唑-3-基)-2-甲基-苯基
氨基]-环戊烷甲酸乙酯
在250mL圆底烧瓶中加入3-联苯甲酸(340mg，1.72mmol)和HOBT
(300mg，1.97mmol)在DCM(5mL)中的混合物，获得了白色悬浮液。一
次性加入EDC-HCl(377mg，1.97mmol)，该反应混合物变得大部分澄
清，然后其迅速变为浑浊悬浮液。约1小时后，该反应混合物是浑浊淡
黄色悬浮液。借助于5mL DCM加入(1R，3S)-3-[4-(N-羟基氨基甲亚胺酰
基)-2-甲基-苯基氨基]-环戊烷甲酸乙酯(DD10，500mg，1.64mmol)。将
该反应混合物立即变为深蓝色溶液，将其在室温搅拌约150分钟。将该
反应混合物用DCM稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥过夜，过滤并浓
缩，获得了蜡状黄色固体，将其溶解在1，4-二氧杂环己烷(10mL)中以形
成深红色溶液，加入MS8-12目，珠粒，300mg)。将该溶液在约
110℃加热约2小时。将该溶液冷却，该反应混合物为黑色溶液，将其
浓缩，将残余物通过硅胶色谱纯化(6/1石油醚/EA)，获得了280mg
(36.6％收率)化合物DD6：(1R，3S)-3-[4-(5-联苯-3-基-[1，2，4]二唑-3-
基)-2-甲基-苯基氨基]-环戊烷甲酸乙酯LC/MS(ESI)：m/z 468.2(M+H)，
Rt：2.57min.
合成DD9：(1R，3S)-3-[4-(5-联苯-4-基-[1，2，4]二唑-3-基)-2-甲基-苯基氨
基]-环戊烷甲酸乙酯
在250mL圆底烧瓶中加入4-联苯甲酸(340mg，1.72mmol)和HOBT
(300mg，1.97mmol)在DCM(5mL)中的混合物，获得了白色悬浮液。一
次性加入EDC-HCl(377mg，1.97mmol)，该反应混合物变得大部分澄
清，然后其迅速变为浑浊悬浮液。约1小时后，该反应混合物是浑浊淡
黄色悬浮液。借助于5mL DCM加入(1R，3S)-3-[4-(N-羟基氨基甲亚胺酰
基)-2-甲基-苯基氨基]-环戊烷甲酸乙酯(DD4，500mg，1.64mmol)。该反
应混合物立即变为深蓝色溶液，将其在室温搅拌约150分钟。将该反应
混合物用DCM稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥过夜，过滤并浓缩，
获得了蜡状黄色固体，将其溶解在1，4-二氧杂环己烷(10mL)中以形成深
红色溶液，加入MS8-12目，珠粒，300mg)。将该溶液在约110℃
加热约2小时。将该溶液冷却，该反应混合物是黑色溶液，将其浓缩，
将残余物通过硅胶色谱纯化(6/1石油醚/EA)，获得了320mg(41.8％收率)
(1R，3S)-3-[4-(5-联苯-4-基-[1，2，4]二唑-3-基)-2-甲基-苯基氨基]-环戊
烷甲酸乙酯DD9LC/MS(ESI)：m/z 468.2(M+H)，Rt：2.57min.
合成DD10：(1R，3S)-3-{4-[5-(4-环己基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-2-甲基
-苯基氨基}-环戊烷甲酸乙酯
在250mL圆底烧瓶中加入4-环己基苯甲酸(340mg，1.72mmol)和
HOBt(300mg，1.97mmol)在DCM(5m”)中的溶液，获得了白色悬浮液。
一次性加入EDC-HCl(377mg，1.97mmol)，该反应混合物变得大部分澄
清，然后其迅速变为浑浊悬浮液。约1小时后，该反应混合物是浑浊淡
黄色悬浮液。借助于5mL DCM加入(1R，3S)-3-[4-(N-羟基氨基甲亚胺酰
基)-2-甲基-苯基氨基]-环戊烷甲酸乙酯(DD4，500mg，1.64mmol)。该反
应混合物立即变为深蓝色溶液，将其在室温搅拌约150分钟。将该反应
混合物用DCM稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥过夜，过滤并浓缩，
获得了蜡状黄色固体，将其溶解在1，4-二氧杂环己烷(10mL)中以形成深
红色溶液，加入MS8-12目，珠粒，300mg)。将该溶液在约110℃
加热约2小时。将该溶液冷却，该反应混合物是黑色溶液，将其浓缩，
将残余物通过硅胶色谱纯化(6/1石油醚/EA)，获得了91mg(11.3％收率)
化合物DD10：(1R，3S)-3-{4-[5-(4-环己基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-2-甲
基-苯基氨基}-环戊烷甲酸乙酯LC/MS(ESI)：m/z 474.2(M+H)，Rt：2.75
min.
实施例#61：制备DD7：(1R，3S)-3-[4-(5-联苯-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-2-
甲基-苯基氨基]-环戊烷甲酸
将DD5：(1R，3S)-3-[4-(5-联苯-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-2-甲基-苯基
氨基]-环戊烷甲酸乙酯(110mg，0.235mmol)在1，4-二氧杂环己烷(10mL)
中的具有LiOH(1M，4mL)的溶液在室温搅拌约4小时，然后将该混合物
通过1.0M HCl酸化，用EtOAc稀释，用盐水洗涤至pH＝约6，用Na2SO4
干燥，并浓缩。通过HPLC反相纯化，获得了48.5mg(47％收率)DD7
(1R，3S)-3-[4-(5-联苯-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-2-甲基-苯基氨基]-环戊
烷甲酸。1HNMR(500MHz，CDCl3，δ)8.06(d，1H，J＝7.6Hz)，δ7.78(d，1H，
J＝8.4Hz)，7.73(s，1H)，7.61(t，1H，J＝7.0Hz)，7.52-7.48(m，2H)，
7.36-7.35(m，3H)，7.29-7.26(m，2H)，6.65(d，1H，J＝8.4Hz)，5.17(br，1H)，
4.05-4.03(m，1H)，3.01-2.99(m，1H)，2.38-2.29(m，1H)，2.14(s，3H)，
2.10-1.85(m，5H).
实施例#62：制备DD8：(1R，3S)-3-[4-(5-联苯-3-基-[1，2，4]二唑-3-基)-2-
甲基-苯基氨基]-环戊烷甲酸
将DD6：(1R，3S)-3-[4-(5-联苯-3-基-[1，2，4]二唑-3-基)-2-甲基-苯基
氨基]-环戊烷甲酸乙酯(280mg，0.599mmol)在1，4-二氧杂环己烷(3mL)
中的具有LiOH(1M，2.4mL)的溶液在室温搅拌约4小时，然后将该混合
物通过1.0M HCl酸化，用EtOAc稀释，用盐水洗涤至pH约6，用Na2SO4
干燥，并浓缩。通过HPLC反相纯化，获得了144.9mg(55.1％收率)化合
物DD8：(1R，3S)-3-[4-(5-联苯-3-基-[1，2，4]二唑-3-基)-2-甲基-苯基氨
基]-环戊烷甲酸。1HNMR(500MHz，CDCl3，δ)8.43(s，1H)，8.18(d，1H，
J＝8.4Hz)，7.95(d，1H，J＝8.4Hz)，7.88(s，1H)，7.81(d，1H，J＝8.0Hz)，7.68
(d，2H，J 7.2Hz)，7.61(t，1H，J＝7.8Hz)，7.50(t，2H，J＝7.6Hz)，7.41(t，1H，
J＝7.4Hz)，6.70(d，1H，J＝4.4Hz)，3.07-3.00(m，1H)，2.42-2.33(m，1H)，2.19(s，
3H)，2.14-1.88(m，5H).
实施例#63：制备DD11：(1R，3S)-3-[4-(5-联苯-4-基-[1，2，4]二唑-3-基)-2-
甲基-苯基氨基]-环戊烷甲酸
将(1R，3S)-3-[4-(5-联苯-4-基-[1，2，4]二唑-3-基)-2-甲基-苯基氨
基]-环戊烷甲酸乙酯DD9(105mg，0.225mmol)在1，4-二氧杂环己烷(3
mL)中的具有LiOH(1M，0.9mL)的溶液在室温搅拌约4小时，然后将该
混合物通过1.0M HCl酸化，用EA稀释，用盐水洗涤至约pH＝6，用
Na2SO4干燥，浓缩。通过HPLC反相纯化，获得了90.9mg(92％收率)
化合物DD11：(1R，3S)-3-[4-(5-联苯-4-基-[1，2，4]二唑-3-基)-2-甲基-苯
基氨基]-环戊烷甲酸。1HNMR(500MHz，CDCl3，δ)8.26(d，1H，J＝8.4Hz)，
7.96(d，1H，J＝8.4Hz)，7.89(s，1H)，7.75(d，2H，J＝8.4Hz)，7.65(d，2H，
J＝7.2Hz)，7.48(t，1H，J＝7.4Hz)，7.41(t，2H，J＝7.4Hz)，6.76(d，1H，
J＝8.8Hz)，6.16(br，1H)，4.13-4.05(m，1H)，3.07-3.00(m，1H)，
2.40-2.33(m，1H)，2.22(s，3H)，2.15-1.88(m，5H).
实施例#64：制备DD12：(1R，3S)-3-{4-[5-(4-环己基-苯基)-[1，2，4]二唑
-3-基]-2-甲基-苯基氨基}-环戊烷甲酸
将DD10：(1R，3S)-3-{4-[5-(4-环己基环己基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-
基]-2-甲基-苯基氨基}-环戊烷甲酸乙酯(129mg，0.272mmol)在二氧杂
环己烷(10mL)中的具有LiOH(1M，1.1mL)的溶液在室温搅拌约4小时，
然后将该混合物通过1.0M HCl酸化，用EtOAc稀释，用盐水洗涤至约
pH＝6，用Na2SO4干燥，并浓缩。HPLC反相纯化，获得了97.1mg(80％
收率)化合物DD12：(1R，3S)-3-{4-[5-(4-环己基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-
基]-2-甲基-苯基氨基}-环戊烷甲酸。1HNMR(500MHz，CDCl3，δ)8.10(d，
1H，J＝8.4Hz)，7.93(d，1H，J＝7.6Hz)，7.89(s，1H)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，
6.82(d，1H，J＝8.0Hz)，6.62(br，1H)，4.13-4.04(m，1H)，3.10-2.97(m，1H)，
3.61-2.56(m，1H)，2.38-2.31(m，1H)，2.24(s，3H)，2.11-1.75(m，10H)，
1.50-1.25(m，1H).
实施例#65：制备(1R，3S)-3-((4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-
基)苯基)(甲基)氨基)环戊烷甲酸
向装置配备有氮气入口针头的隔膜盖的20mL反应瓶中加入
(1R，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)环
戊烷甲酸(0.469g，1.061mmol)和甲醛溶液(0.398mL，5.31mmol)在乙
酸(10.61mL)中的混合物，获得了无色悬浮液。一次性加入三乙酰氧基
硼氢化钠(0.675g，3.18mmol)。将所得悬浮液在室温搅拌1天。将该反
应混合物浓缩。将样本用水稀释，并通过过滤收集所得固体，并且在
空气中风干。将样本进一步经由自动硅胶色谱纯化(5％MeOH∶CH2Cl2；
EA-40g柱，18×150mm试管)。将含有产物的级份浓缩，获得了
(1R，3S)-3-((4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)(甲基)
氨基)环戊烷甲酸(101mg，21％)，为白色固体。LC/MS(表1，方法g)Rt
＝3.08分钟，m/z 456(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.04-7.82
(m，4H)，7.35(d，J＝8.9，1H)，6.96(d，J＝9.2，2H)，4.80(dt，J＝12.2，6.0，
1H)，4.46(dd，J＝17.1，7.4，1H)，2.87(s，3H)，2.84-2.74(m，1H)，2.16-
2.05(m，1H)，2.05-1.60(m，6H)，1.33(d，J＝6.0，6H)
制备例#60a：制备3-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-
基)-1H-吲哚-1-基)环戊烷甲酸甲酯
向装置配备有氮气入口针头的隔膜盖的100mL圆底烧瓶中加入
3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(1H-吲哚-5-基)-1，2，4-二唑(0.144g，0.407
mmol)在DMF(4.07mL)中的混合物，获得了褐色溶液。将该反应混合
物在约0℃冷却约10分钟。一次性加入氢化钠在矿物油中的分散体
(0.020g，0.488mmol)。将所得悬浮液在搅拌约0℃约20分钟。一次性
加入3-溴环戊烷甲酸甲酯(0.101g，0.488mmol)。将所得黄色溶液在室
温搅拌1天。再将3-溴环戊烷甲酸甲酯(0.169g，0.814mmol)和碘化钠
(0.031g，0.204mmol)分别依次一次性加入。将所得溶液在室温搅拌另
外18小时。将该反应混合物浓缩并将样本在溶液中转移到制备HPLC
柱上，并用60％-100％MeCN∶水(NH4OAc缓冲液)经由30分钟洗脱。
将含有产物的级份合并，并浓缩，获得了3-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吲哚-1-基)环戊烷甲酸甲酯(11mg，6％).
LC/MS(表1，方法g)Rt＝3.55分钟，m/z 480(M+H)+.
实施例#67：制备3-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-
吲哚-1-基)环戊烷甲酸
向装置配备有氮气入口针头的隔膜盖的25mL圆底烧瓶中加入
3-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吲哚-1-基)环戊烷
甲酸甲酯(0.011g，0.023mmol)在(1，4？)二氧杂环己烷(2.292mL)中的混
合物，获得了无色溶液。经由注射器滴加氢氧化钠溶液(0.229mL，0.229
mmol)。将所得溶液在室温搅拌约2小时。通过滴加1N HCl溶液将该
溶液的pH调节至pH＝约1。将该混合物用DCM稀释，并将该溶液用
H2O(1×10mL)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得了
3-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吲哚-1-基)环戊烷
甲酸(10mg，90％)，为无色油状物。LC/MS(表1，方法g)Rt＝3.12分
钟，m/z 466(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.47(d，J＝1.7，1H)，
8.10-7.92(m，3H)，7.79(dd，J＝11.9，8.6，1H)，7.72(dd，J＝7.8，3.2，1H)，
7.40(d，J＝8.8，1H)，6.73(t，J＝2.6，1H)，5.14-5.00(m，1H)，4.88-4.78
(m，1H)，3.13-2.93(m，2H)，2.31-2.08(m，4H)，2.10-1.94(m，2H)，
1.39-1.33(m，6H).
制备例#60：制备3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(4-氟-3-((三甲基甲硅烷基)
乙炔基)苯基)-1，2，4-二唑
向装置配备有氮气入口接头的回流冷凝器的25mL圆底烧瓶中加
入5-(3-溴-4-氟苯基)-3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑(0.608g，
1.477mmol)、氯化二(三苯基膦)钯(II)(0.052g，0.074mmol)、碘化铜(I)
(0.014g，0.074mmol)，抽空并用氮气填充(3个循环)，然后加入THF，
获得了黄色溶液。将乙炔基三甲基甲硅烷(0.307mL，2.215mmol)和三
乙胺(0.618mL，4.43mmol)分别依次一次性加入。将该反应混合物在约
60℃加热约6小时。将该反应混合物冷却至室温，并浓缩。将样本沉
积到硅胶上，并经由自动硅胶色谱纯化(2％EtOAc∶庚烷；EA-40g柱，
18×150mm试管)。将含有产物的级份合并，浓缩，获得了3-(3-氯-4-
异丙氧基苯基)-5-(4-氟-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-1，2，4-二唑
(321mg，51％)，为固体。LC/MS(表1，方法g)Rt＝2.43分钟，m/z 429
(M+H)+.
制备例#60b：制备(1R，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑
-5-基)-2-乙炔基苯基氨基)环戊烷甲酸
向装配有压力释放隔膜盖的20mL微波反应瓶中加入3-(3-氯-4-异
丙氧基苯基)-5-(4-氟-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-1，2，4-二唑
(0.295g，0.688mmol)、(1R，3S)-3-氨基环戊烷甲酸(0.098g，0.756mmol)
和碳酸钾(0.209g，1.513mmol)在水(0.344mL)和DMSO(3.09mL)中的
混合物，获得了褐色悬浮液。将该反应混合物在约170℃加热约1小
时，在冷却的同时采用加热。将该反应混合物用10mL水稀释，并用
EtOAc稀释。将该溶液用1M HCl溶液(3×50mL)和饱和NaCl溶液(1×50
mL)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得了固体，用MeOH
研制，过滤，并且在空气中风干，获得了256mg固体，将其悬浮在
DMSO中并过滤，用1N HCl溶液洗涤，并且在空气中风干，获得了
(1R，3S)-3-((4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)(甲基)
氨基)环戊烷甲酸(220mg，64％)，为白色固体。LC/MS(表1，方法g)Rt
＝1.63分钟，m/z 466(M+H)+.
实施例#69：制备(1R，3S)-3-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-
基)-1H-吲哚-1-基)环戊烷甲酸
向装置配备有氮气入口针头的隔膜盖的50mL反应瓶中加入
(1R，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-2-乙炔基苯
基氨基)环戊烷甲酸(0.220g，0.113mmol)和氯化金(I)(2.63mg，0.011
mmol)在DCE(1.133mL)中的混合物，获得了褐色溶液。将该反应混合
物在约80℃加热约14小时。将该反应混合物沉积到硅胶上，并加载
到硅胶柱上，并用40％-80％EtOAc∶庚烷洗脱。将含有产物的级份合并，
浓缩，获得了(1R，3S)-3-(5-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-
基)-1H-吲哚-1-基)环戊烷甲酸(5mg，2％)，为固体。LC/MS(表1，方法
g)Rt＝3.12分钟，m/z 466(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.47(d，
J＝1.7，1H)，8.10-7.92(m，3H)，7.79(dd，J＝11.9，8.6，1H)，7.72(dd，J＝
7.8，3.2，1H)，7.40(d，J＝8.8，1H)，6.73(t，J＝2.6，1H)，5.14-5.00(m，
1H)，4.88-4.78(m，1H)，3.13-2.93(m，2H)，2.31-2.08(m，4H)，2.10-
1.94(m，2H)，1.39-1.33(m，6H).
制备例#61：制备(E)-4-(3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-
基)-2-甲基苯氧基)丁-2-烯酸乙酯
向装置配备有氮气入口针头的隔膜盖的50mL反应瓶中加入
3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-2-甲基苯酚(0.350g，
1.015mmol)和碳酸钾(0.351g，2.54mmol)在丙酮(5.08mL)，获得了无色
悬浮液。经由注射器滴加(E)-4-溴丁-2-烯酸乙酯(0.275mL，2.030
mmol)。将所得悬浮液在室温搅拌约2天。将该反应混合物用EtOAc
稀释，并将该溶液用1M HCl溶液(1×50mL)、饱和NaHCO3溶液(1×50
mL)和饱和NaCl溶液(1×50mL)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤
并浓缩，获得了540mg固体。将样本经由自动硅胶色谱纯化(10％-20％
EtOAc∶庚烷；EA-40g柱，18×150mm试管)。将含有产物的级份合并，
并浓缩，获得了(E)-4-(3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-2-
甲基苯氧基)丁-2-烯酸乙酯(353mg，76％)，为固体。LC/MS(表1，方法
k)Rt＝1.98分钟，m/z 457(M+H)+.
制备例#62：制备4-(3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-2-
甲基苯氧基)丁酸乙酯
向装置配备有氮气入口针头的隔膜盖的100mL圆底烧瓶中加入
(E)-4-(3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-2-甲基苯氧基)丁
-2-烯酸乙酯(0.336g，0.735mmol)、氯化铜(I)(3.64mg，0.037mmol)、
p-Tol-Binap(0.050g，0.074mmol)、叔丁醇钠(3.53mg，0.037mmol)，抽
空并用氮气填充(3个循环)，然后加入甲苯(2.94mL)，获得了黄色溶液。
一次性加入聚(甲基氢硅氧烷)(0.176mL，2.94mmol)。将所得溶液在室
温搅拌约3天。滴加EtOH(约10mL)。将该溶液用EtOAc稀释。将该
溶液用饱和NaHCO3溶液(1×50mL)、H2O(1×50mL)和饱和NaCl溶液
(1×50mL)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得了590mg
固体。将样本经由自动硅胶色谱纯化(10％-40％EtOAc∶庚烷；EA-40g
柱，18×150mm试管)。将含有产物的级份合并，并浓缩，获得了
4-(3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-2-甲基苯氧基)丁酸
乙酯(178mg，53％)，为油状物。LC/MS(表1，方法g)Rt＝3.74分钟，
m/z 459(M+H)+.
制备例#63：制备(E)-4-(3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-
基)-2-甲基苯氧基)丁-2-烯酸
向装置配备有氮气入口针头的隔膜盖的25mL圆底烧瓶中加入
(E)-4-(3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-2-甲基苯氧基)丁
-2-烯酸乙酯(0.255g，0.407mmol)在(1，4？)二氧杂环己烷(2.037mL)中的
混合物，获得了无色溶液。一次性加入氢氧化钠溶液(1.222mL，1.222
mmol)。将所得溶液在室温搅拌约16小时。通过滴加乙酸将pH调节至
pH＝约4。将该溶液浓缩并用水(1×20mL)研制。将该固体经由烧结玻璃
漏斗过滤，用水洗涤，并真空干燥，获得了(E)-4-(3-(3-(3-氯-4-异丙氧
基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-2-甲基苯氧基)丁-2-烯酸(39mg，22％)，为白
色固体。LC/MS(表1，方法g)Rt＝3.05分钟，m/z 429(M+H)+；1H NMR
(400MHz，DMSO)δ8.04(d，J＝2.0，1H)，8.00(d，J＝8.6，1H)，7.77(d，J
＝7.7，1H)，7.48-7.33(m，4H)，6.74(d，J＝5.8，1H)，5.07(dd，J＝13.2，
7.1，1H)，4.86-4.75(m，1H)，3.19(d，J＝7.0，2H)，2.58(s，3H)，1.33(d，J
＝6.0，6H).
制备例#64：制备4-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯
向装配有氮气入口接头的250mL圆底烧瓶中加入4-碘-2-甲氧基
苯甲酸(5.0g，17.98mmol)在MeOH(36.0mL)，获得了无色溶液。将该
反应混合物在约0℃冷却约20分钟。经由注射器缓慢地加入亚硫酰氯
(3.94mL，53.9mmol)。将所得溶液在室温搅拌约18小时。将该溶液浓
缩，溶解在EtOAc中。将该溶液用饱和NaHCO3溶液(1×200mL)和饱
和NaCl溶液(1×200mL)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，
获得了4-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯(5.2g，99％)，为油状物。LC/MS(表
1，方法g)Rt＝2.43min；1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.47(s，1H)，7.38
(s，2H)，3.81(s，3H)，3.75(s，3H).
制备例#65：制备2-甲氧基-4-((1R，4S)-3-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯
-2-基)苯甲酸甲酯
向装置配备有氮气入口接头的回流冷凝器的50mL圆底烧瓶中加
入(1R，4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(1.480g，13.56mmol)、碘化铜
(I)(0.129g，0.678mmol)、磷酸钾(5.76g，27.1mmol)，抽空并用氮气填
充(3个循环)，然后加入甲苯(27.1mL)，获得了白色悬浮液。将4-碘-2-
甲氧基苯甲酸甲酯(4.95g，16.95mmol)和N1，N2-二甲基乙-1，2-二胺
(0.146mL，1.356mmol)分别依次一次性加入。将该反应混合物在约
110℃加热约18小时。将该反应混合物过滤，沉积到硅胶上。将粗产
物经由自动硅胶色谱纯化(10％-50％EtOAc∶庚烷；EA-80g柱，18×150
mm试管)。将含有产物的级份合并，并浓缩，获得了2-甲氧基
-4-((1R，4S)-3-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)苯甲酸甲酯(2.69g，
74％)，为固体。LC/MS(表1，方法g)Rt＝1.95分钟，m/z 274(M+H)+.
制备例#66：制备2-甲氧基-4-((1S，4R)-3-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-
基)苯甲酸甲酯
向250mL圆底烧瓶中加入2-甲氧基-4-((1R，4S)-3-氧代-2-氮杂二环
[2.2.1]庚-5-烯-2-基)苯甲酸甲酯(2.70g，9.88mmol)在乙酸乙酯(99mL)
中的混合物，获得了棕色溶液。一次性加入披钯碳(0.210g，0.198
mmol)。将所得悬浮液在氢气氛下(气囊)于室温搅拌约6小时。将该悬
浮液经由垫过滤。将滤液浓缩，获得了2-甲氧基-4-((1S，4R)-3-
氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲酸甲酯(2.73g，100％)，为固体。
LC/MS(表1，方法g)Rt＝1.91分钟，m/z 276(M+H)+.
制备例#67：制备2-甲氧基-4-((1S，4R)-3-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-
基)苯甲酸
向装置配备有氮气入口针头的隔膜盖的25mL圆底烧瓶中加入2-
甲氧基-4-((1S，4R)-3-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲酸甲酯
(0.610g，2.216mmol)在EtOH(8.86mL)中的混合物，获得了无色溶液。
滴加氢氧化钡溶液(8.12mL，2.437mmol)。将所得悬浮液在室温搅拌约
16小时。通过滴加乙酸将pH调节至pH＝约5。将该溶液浓缩。将该
固体用EtOAc(1×25mL)研制。经由烧结玻璃漏斗过滤来除去固体，并
且将滤液真空干燥，获得了2-甲氧基-4-((1S，4R)-3-氧代-2-氮杂二环
[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲酸(378mg，65％)，为油状物。LC/MS(表1，方法
k)Rt＝1.71min；1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.67(t，J＝7.8，1H)，
7.42(dd，J＝5.5，1.9，1H)，7.14-7.06(m，1H)，4.71(s，1H)，3.79(s，3H)，
2.83(s，1H)，1.95(m，3H)，1.69(dd，J＝17.7，12.0，1H)，1.52(dd，J＝17.4，
10.9，2H).
制备例#67a：制备(1S，4R)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑
-5-基)-3-甲氧基苯基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮
于氮气下将2-甲氧基-4-((1S，4R)-3-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-
基)苯甲酸(0.340g，1.301mmol)、HOBt(0.299g，1.952mmol)、EDC
(0.374g，1.952mmol)悬浮在DMF(2.169mL)中。将该溶液在室温搅拌
约30分钟。加入(Z)-3-氯-N′-羟基-4-异丙氧基苯甲亚胺酰胺(0.446g，
1.952mmol)在DMF(0.434mL)中的溶液，在约140℃加热约4小时。
将该溶液冷却至室温，并且用水沉淀。将该固体过滤，然后溶解在EtOAc
中。将有机相用1N HCl溶液(1×200mL)、饱和NaHCO3溶液(1×200mL)
和饱和NaCl溶液(1×200mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得
了(1S，4R)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-甲氧基
苯基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮(290mg，44％)，为固体。LC/MS(表
1，方法g)Rt＝3.18分钟，m/z 454(M+H)+.
实施例#71：制备(1R，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-
基)-3-甲氧基苯基氨基)环戊烷甲酸
向装置配备有氮气入口针头的隔膜盖的75mL反应瓶中加入
(1S，4R)-2-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-甲氧基苯
基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮(0.290g，0.639mmol)在THF(6.39mL)
中的混合物，获得了无色溶液。经由注射器滴加氢氧化钠溶液(6.39mL，
6.39mmol)。将该反应混合物在约60℃加热约16小时。通过滴加1N
HCl溶液将pH调节至pH＝约2。将水悬浮液用EtOAc(2×50mL)萃取，
并且用饱和NaCl溶液(1×50mL)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤
并浓缩，获得了油状物。将样本经由自动硅胶色谱纯化(0％-5％MeOH∶
CH2Cl2；EA-40g柱，18×150mm试管)。将含有产物的级份合并，并浓缩，
获得了204mg固体。将样本从乙醚中重结晶，倾析出溶剂，收集固体，
并用乙醚洗涤，然后真空干燥，获得了(1R，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧
基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-甲氧基苯基氨基)环戊烷甲酸(120mg，
39％)，为固体。LC/MS(表1，方法g)Rt＝2.85分钟，m/z 472(M+H)+；
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.98(d，J＝2.1，1H)，7.92(dd，J＝8.6，2.1，
1H)，7.82(d，J＝8.7，1H)，7.34(d，J＝9.0，1H)，6.79(d，J＝6.9，1H)，6.33
(dd，J＝8.8，2.0，1H)，6.29(d，J＝1.8，1H)，4.85-4.73(m，1H)，3.95-
3.83(m，4H)，2.82-2.71(m，1H)，2.40-2.29(m，1H)，2.01(dd，J＝12.3，
7.0，1H)，1.87(dd，J＝15.3，7.5，2H)，1.70-1.60(m，1H)，1.53(m，1H)，
1.33(d，J＝6.0，6H).
实施例#72：制备(R)-3-(3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-
基)-2-甲基苯氧基)丙烷-1，2-二醇
向装置配备有氮气入口针头的隔膜盖的50mL反应瓶中加入
3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-2-甲基苯酚(0.350g，
1.015mmol)、(S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲醇(0.139mL，
1.117mmol)和PS-三苯基膦(0.406g，1.218mmol)在THF(5.08mL)中的
混合物，获得了褐色悬浮液。一次性加入分子筛。将所得悬浮液
在室温搅拌约2天。将该反应混合物用约20mL乙醚稀释，滴加HCl
(0.508mL，6.09mmol)。将所得悬浮液在室温搅拌约6小时。借助于
EtOAc将该悬浮液经由垫过滤。将滤液浓缩并将所得油状物用
DCM(5.08mL)稀释。滴加TFA(0.782mL，10.15mmol)。将所得溶液在
室温搅拌约8小时。将该混合物浓缩并将样本经由自动硅胶色谱纯化
(5％-20％EtOAc∶庚烷；RS-40g柱，18×150mm试管)。将含有产物的级
份合并，浓缩，然后溶解在MeOH中。加入100mg K2CO3，并将该悬
浮液在室温搅拌约6小时。将该溶液浓缩并用水(2×50mL)研制，过滤，
并用水洗涤，然后真空干燥，获得了(R)-3-(3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)-2-甲基苯氧基)丙烷-1，2-二醇(142mg，33％)，为
白色固体。LC/MS(表1，方法g)Rt＝3.35分钟，m/z 457(M+H)+；1H
NMR(400MHz，DMSO)δ8.04(d，J＝2.1，1H)，7.99(dd，J＝8.6，2.1，
1H)，7.61(d，J＝7.3，1H)，7.39(dd，J＝8.5，5.8，2H)，7.28(d，J＝8.0，1H)，
4.98(d，J＝5.1，1H)，4.82(d，J＝6.0，1H)，4.68(s，1H)，4.06(d，J＝4.5，
1H)，3.98(d，J＝5.7，1H)，3.84(d，J＝5.1，1H)，3.50(d，J＝2.7，2H)，2.54
(s，3H)，1.34(d，J＝6.0，6H).
制备例#68：制备(1R，3R)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑
-5-基)苯基氨基)环戊基膦酸二乙酯，(1S，3R)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)环戊基膦酸二乙酯，(1R，3S)-3-(4-(3-(3-
氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)环戊基膦酸二乙酯和
(1S，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)环
戊基膦酸二乙酯
将4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯胺(0.430g，
1.30mmol，4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯胺是由3-
氯-4-异丙氧基苄腈和4-氨基苯甲酸根据一般方法C和D制备的)、3-氧代
环戊基膦酸二乙酯(0.861g，3.91mmol，根据Journal of Medicinal
Chemistry(1986)，29(10)，1988-95.制备的)、乙酸(1.50mL，26.1
mmol)、分子筛(1.5g)在DCM(6.5mL)和MeOH(6.52mL)中的溶液
在约40℃加热约6小时，然后加入NaCNBH3(0.041g，0.65mmol)。将该
反应混合物在室温搅拌约16小时。将水(20mL)加到该反应混合物中。
过滤后，将滤液减压浓缩，在硅胶(80g)上使用(1-5％MeOH in DCM)
纯化，然后进行手性色谱(梯度是0-40％A在19分钟内(20mL/分钟流
速)。流动相A是200实验用乙醇，流动相B是含有加入的0.1％二乙基胺
的HPLC级庚烷。色谱所用的柱是Daicel OD-H，20×250mm柱(5μm颗
粒)。检测方法是UV(330nm)检测以及旋光度)，获得了
(1R，3R)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)环
戊基膦酸二乙酯[Rt 12.3分钟，旋光度＝正旋光度](0.060g，9％)：LC/MS
(表1，方法b)Rt＝2.87min；MS m/z：534(M+H)+；(1S，3R)-3-(4-(3-(3-氯
-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)环戊基膦酸二乙酯[Rt
13.4分钟，或＝负旋光度](0.065g，9％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝2.82
min；MS m/z：534(M+H)+；(1R，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)环戊基膦酸二乙酯[Rt15.4分钟，旋光
度＝正旋光度](0.149g，21％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝2.87min；MS
m/z：534(M+H)+；(1S，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑
-5-基)苯基氨基)环戊基膦酸二乙酯[表3，方法9，Rt13.4分钟，或＝负旋
光度](0.052g，7％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝2.82min；MS m/z：534
(M+H)+.
实施例#73：制备N-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯
基)异烟酰胺
4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯胺是由3-氯-4-异
丙氧基苄腈和4-氨基苯甲酸按照一般方法C和D制得的。将异烟酸(0.112
g，0.910mmol)溶解在亚硫酰氯(5mL，68.5mmol)中，获得了无色溶液。
加入DMF(3滴)，将该反应混合物在约70℃加热约16小时。冷却，除去
溶剂，获得了大约0.2g淡黄色固体。将4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苯胺(0.15g，0.455mmol)溶解在DCM(5mL)中，
获得了无色溶液，将该反应混合物在冰浴中冷却至约0-5℃。将0.2g淡
黄色固体在DCM(5mL)中的浑浊悬浮液滴加到该溶液中。移去冰浴，
将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩，将该黄
色残余物用甲醇(3mL)和DMSO(3mL)研制，将所得悬浮液过滤，将该
固体用甲醇(2×5mL)洗涤。在烘箱中干燥过夜，获得了0.18g固体，向
其中加入DMSO(2mL)和甲醇(2mL)，在约80℃加热约30分钟。将该溶
液冷却，将该混合物过滤，收集固体并用甲醇(5mL)和水(2×5mL)洗涤，
干燥，获得了N-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)异
烟酰胺(0.12g，0.276mmol，60.7％收率)，为黄色粉末：LC/MS(表1，方
法a)Rt＝4.39min.；MSm/z：435.19(M+H)+.1H NMR (400MHz，
DMSO-d6)δppm 11.17(s，1H)，8.96(dd，J＝4.84，1.50Hz，2H)，
8.26-8.20(m，2H)，8.17(dd，J＝4.82，1.54Hz，2H)，8.14-8.09(m，2H)，
8.06(d，J＝2.11Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.63，2.13Hz，1H)，7.40(d，J＝
8.88Hz，1H)，4.91-4.75(m，1H)，1.36(d，J＝6.02Hz，6H).
实施例#74：制备3-氨基-1-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-
基)苄基)吡咯烷-3-甲酸
3-氨基-1-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄基)吡
咯烷-3-甲酸是通过一般方法制备的H和K制备的。LC/MS(表1，方法g)
Rt＝1.94分钟，m/z 457.14(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm
8.12(d，J＝8.29Hz，2H)，8.05(d，J＝2.11Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.64，
2.12Hz，1H)，7.65(d，J＝8.28Hz，2H)，7.38(d，J＝8.97Hz，1H)，4.81(dt，
J＝6.0，12.0Hz，1H)，3.73(dd，J＝24.40，10.0Hz，2H)，2.96-2.90(m，1H)，
2.75(dd，J＝34.80，10.0Hz，2H)，2.37-2.27(m，2H)，1.80-1.72(m，1H)，
1.34(d，J＝6.02Hz，6H).
制备例#69：制备(1R，3S)-3-(二苄基氨基)环戊烷甲酸甲酯
步骤1
(1R，3S)-3-氨基环戊烷甲酸甲酯盐酸盐
将(1R，3S)-3-氨基环戊烷甲酸(0.115g，0.890mmol)(PepTech)在
MeOH (1.5mL)中的溶液在冰浴中冷却至约0℃。滴加亚硫酰氯(0.130
mL，1.781mmol)。将该反应混合物在约0℃搅拌约2小时，然后将该反
应混合物在约65℃加热约18小时直至TLC(3∶1∶1n-BuOH/AcOH/水)表
明(茚三酮/EtOH显影)较小极性的点(产物的Rf＝0.428，SM的Rf＝0.345)。
将该反应混合物冷却，并浓缩，获得了(1R，3S)-3-氨基环戊烷甲酸甲酯
盐酸盐(0.16g，0.89mmol，100％收率)，为浅绿色固体。
步骤2
(1R，3S)-3-(二苄基氨基)环戊烷甲酸甲酯
将碳酸钠(0.296g，2.79mmol)在水(0.840mL)中的溶液中加到DCM
(1.680mL)中。加入(1R，3S)-3-氨基环戊烷甲酸甲酯盐酸(0.125g，0.698
mmol)，加入然后苄基溴(0.170mL，1.431mmol)。将该反应混合物在约
40℃加热约7小时。将该反应混合物冷却，在EtOAc(30mL)和水(30mL)
之间分配，将有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，
获得了237mg淡黄色油状物，将其经由纯化(0-25％EtOAc/
庚烷经由20分钟；硅胶柱)，获得了(1R，3S)-3-(二苄基氨基)
环戊烷甲酸甲酯(0.195g，0.603mmol，86％收率)，为无色油状物。LC/MS
(表1，方法g)Rt＝2.89分钟，m/z 324.19(M+H)+.
制备例#70：制备(3S)-3-氨基-1-氟环戊烷甲酸甲酯
步骤1
(3S)-3-(二苄基氨基)-1-氟环戊烷甲酸甲酯
将(1R，3S)-3-(二苄基氨基)环戊烷甲酸甲酯(0.139g，0.430mmol)在
THF (1.433mL)中的溶液在干冰/丙酮浴中冷却至约-78℃。用约5分钟滴
加六甲基二硅氮烷钾(0.945mL，0.473mmol)(0.5M在甲苯中的溶液)，
将该反应混合物在约-78℃搅拌约50分钟。用约1分钟滴加N-氟-N-(苯基
磺酰基)苯磺酰胺(0.163g，0.516mmol)在THF(0.716mL)中的溶液，然
后移去冷却浴，将该反应混合物温热至室温。加入盐酸(0.1M，4.30mL，
0.430mmol)以中止该反应。将该混合物在水(30mL)和乙醚(30mL)之间
分配，将水层用乙醚(2×15mL)萃取，将合并的乙醚层用盐水(20mL)
洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了198mg黄色油状物，将其
经由纯化(0-30％EtOAc/庚烷经由20分钟；硅胶
柱)，获得了(3S)-3-(二苄基氨基)-1-氟环戊烷甲酸甲酯(0.098g，0.287
mmol，66.8％收率)，为无色油状物。LC/MS(表1，方法g)Rt＝3.11分钟，
m/z 342.15(M+H)+.
步骤2
(3S)-3-氨基-1-氟环戊烷甲酸甲酯
(3S)-3-氨基-1-氟环戊烷甲酸甲酯是通过一般方法N制备的，其不
用进一步纯化而直接用于下一步骤。
制备例#71：制备(3S)-3-氨基-1-甲基环戊烷甲酸甲酯
步骤1
(3S)-3-(二苄基氨基)-1-甲基环戊烷甲酸甲酯
将二异丙基胺(0.521mL，3.65mmol)在THF(2.77mL)中的溶液在
冰浴中冷却至约0℃，用约2分钟滴加正丁基锂(2.075mL，3.32mmol)
(1.6M在己烷中的溶液)。将该溶液在约0℃搅拌约15分钟。然后将该反
应混合物在干冰/丙酮浴中冷却至约-78℃。用约8分钟滴加(1R，3S)-3-(二
苄基氨基)环戊烷甲酸甲酯(0.358g，1.107mmol)在THF(1.384mL)中的
溶液。将其在约-78℃搅拌约80分钟。用约13分钟滴加甲基碘(0.415mL，
6.64mmol)在THF(1.384mL)中的无色溶液。将该反应混合物在约-78℃
搅拌约24分钟。移去冷却浴，将该反应混合物温热至室温，并在室温
搅拌过夜。将该粗制混合物倒入饱和氯化铵(25mL)内，用一些水洗涤，
用EtOAc(50mL)萃取，将有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用硫
酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了390mg橙色油状物，将其经由
纯化(0-25％EtOAc/庚烷经由20分钟；硅胶柱)，获得了
(3S)-3-(二苄基氨基)-1-甲基环戊烷甲酸甲酯(0.34g，1.008mmol，91％收
率)，为橙色油状物。LC/MS(表1，方法g)Rt＝3.11分钟，m/z 338.19
(M+H)+.
步骤2
(3S)-3-氨基-1-甲基环戊烷甲酸甲酯
(3S)-3-氨基-1-甲基环戊烷甲酸甲酯是用一般方法N制备的。TLC Rf
＝0.545in 3∶1∶1n-BuOH/AcOH/水(KMnO4显影).
制备例#72：制备(3S)-3-氨基-1-羟基环戊烷甲酸甲酯
步骤1
将KHMDS(0.557mL，0.278mmol)在THF(2.441mL)中的溶液在干
冰/丙酮浴中冷却至约-78℃。用约3分钟滴加(1R，3S)-3-(二苄基氨基)环
戊烷甲酸甲酯(0.06g，0.186mmol)在THF(1.953mL)中的溶液。在加入
期间反应混合物逐渐变为粉橙色。将该溶液在约-78℃搅拌约70分钟。
用约3分钟滴加(R)-3-苯基-2-(苯基磺酰基)-1，2-氧氮杂环丙烷(0.073g，
0.278mmol)(Organic Syntheses，1988，66，203)在THF(4.88mL)中的溶
液。将该溶液在约-78℃搅拌约70分钟，加入然后饱和NH4Cl(0.5mL)
以中止该反应，并将该反应混合物温热至室温。将该反应混合物真空
浓缩，向含水残余物中加入EtOAc(15mL)和水(5mL)，将水层除去，
将有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，
获得了140mg黄色固体，将其经由纯化(0-50％EtOAc/庚烷经
由20分钟；硅胶柱)，获得了20mg黄色油状物.LC/MS表
明是(3S)-3-氨基-1-羟基环戊烷甲酸甲酯和N-氧化物的混合物。LC/MS
(表1，方法h)Rt＝2.09；2.57分钟，m/z 340.2；356.2(M+H)+.(3S)-3-氨基
-1-羟基环戊烷甲酸甲酯不用进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤2
(S)-3-氨基-1-羟基-环戊烷甲酸甲酯是用一般方法E制备的。LC/MS
(表1，方法h)Rt＝0.46分钟，m/z 160.09(M+H)+.
实施例#75：制备(3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)
苯基氨基)-1-羟基环戊烷甲酸
(3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨
基)-1-羟基环戊烷甲酸是用一般方法P和Q制备的。LC/MS(表1，方法g)
Rt＝2.39分钟，m/z 458.09(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm
8.02(d，J＝1.9，1H)，7.96(dd，J＝8.7，2.0，1H)，7.87(dd，J＝8.9，2.9，2H)，
7.36(d，J＝8.8，1H)，6.93-6.86(m，1H)，6.82(d，J＝6.9，1H)，6.72(d，J
＝8.8，2H)，4.88-4.74(m，1H)，4.11-3.87(m，2H)，2.59-2.52(m，1H)，
2.31-2.08(m，2H)，2.05-1.89(m，1H)，1.89-1.67(m，2H)，1.68-1.50
(m，1H)，1.35(d，J＝6.0，6H).
制备例#73：制备3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(4-(氯甲基)苯基)-1，2，4-
二唑
3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(4-(氯甲基)苯基)-1，2，4-二唑是用一
般方法E制备的。LC/MS(表1，方法h)Rt＝3.15分钟，m/z 365.09(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.25-8.17(m，2H)，8.07(d，J＝
2.12Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.65，2.13Hz，1H)，7.73(d，J＝8.26Hz，2H)，
7.40(d，J＝8.87Hz，1H)，4.90(s，2H)，4.83((dt，J＝6.0，12.0Hz，1H)，
1.35(d，J＝6.02Hz，6H).
制备例#74：制备(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄基)
三苯基鏻氯化物
加入3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(4-(氯甲基)苯基)-1，2，4-二唑
(1.653g，4.55mmol)和三苯基膦(1.790g，6.83mmol)在二甲苯(30.3mL)
中的混合物，获得了浑浊无色溶液。将该溶液在约140℃加热约18小时。
将该溶液冷却，将白色悬浮液过滤，用庚烷(3×8mL)洗涤，真空干燥(在
约60℃)约3小时，获得了(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-
基)苄基)三苯基鏻氯化物(1.812g，2.90mmol，63.7％收率)，为白色固体。
LC/MS(表1，方法g)Rt＝2.89分钟，m/z589.11(M+H)+.1H NMR(400
MHz，DMSO-d6)δppm 8.06-8.02(m，3H)，8.00-7.86(m，4H)，7.78-7.67
(m，12H)，7.38(d，J＝8.97Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.44，2.35Hz，2H)，5.32
(d，J＝16.30Hz，2H)，4.81(dt，J＝6.0，12.0Hz，1H)，1.33(d，J＝6.02Hz，
6H).
实施例#76：制备(1R，3S)-3-(4-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-
基)苯基氨基)环戊烷甲酸
(1R，3S)-3-(4-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基)苯基氨基)
环戊烷甲酸是用一般方法Q制备的。LC/MS(表1，方法g)Rt＝2.94分钟，
m/z442.27(M+H)+.1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 12.10(s，1H)，
8.14(d，J＝2.09Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.67，2.16Hz，1H)，7.78(d，J＝
8.68Hz，2H)，7.42(d，J＝8.90Hz，1H)，6.69(d，J＝8.77Hz，2H)，6.40(d，
J＝6.66Hz，1H)，4.87(dt，J＝6.0，12.0Hz，1H)，3.86-3.77(m，1H)，
2.83-2.72(m，1H)，2.37-2.30(m，1H)，2.05-1.96(m，1H)，1.93-1.82(m，
2H)，1.69-1.61(m，1H)，1.57-1.49(m，1H)，1.36(d，J＝6.01Hz，6H).
实施例#77：制备1-氨基-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-
基)苯氧基)环戊烷甲酸
步骤1
4-(3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(乙氧基羰基)环戊基氧基)苯甲酸苄酯
4-(3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(乙氧基羰基)环戊基氧基)苯甲酸苄酯
是用一般方法R制备的。LC/MS(表1，方法g)Rt＝3.05分钟，m/z 484.14
(M+H)+.
步骤2
4-(3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(乙氧基羰基)环戊基氧基)苯甲酸
4-(3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(乙氧基羰基)环戊基氧基)苯甲酸是用
一般方法N制备的。LC/MS(表1，方法g)Rt＝2.16分钟，m/z 394.15
(M+H)+.
步骤3
1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-
基)苯氧基)环戊烷甲酸乙酯
1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑
-5-基)苯氧基)环戊烷甲酸乙酯是用一般方法D制备的。LC/MS(表1，方
法g)Rt＝3.78分钟，m/z 586.22(M+H)+.
步骤4
1-氨基-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯氧基)环戊
烷甲酸乙酯
1-氨基-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯氧基)
环戊烷甲酸乙酯是用一般方法K制备的。LC/MS(表1，方法g)Rt＝2.57
分钟，m/z 486.10(M+H)+.
步骤5
1-氨基-3-{4-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-苯氧基}-环
戊烷甲酸
1-氨基-3-{4-[3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-苯氧
基}-环戊烷甲酸是用一般方法P制备的。LC/MS(表1，方法g)Rt＝2.08
分钟，m/z 458.11(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm
8.70-8.20(brs，2H)，8.13(d，J＝8.9，2H)，8.04(d，J＝2.1，1H)，7.98(dd，J
＝8.6，2.1，1H)，7.38(d，J＝9.0，1H)，7.21(d，J＝8.9，2H)，5.16-5.09(m，
1H)，4.82(hept，J＝6.1，1H)，2.77(dd，J＝14.7，6.4，1H)，2.44-2.19(m，
2H)，2.20-2.02(m，3H)，1.35(d，J＝6.0，6H).
实施例#78：制备1-氨基-3-(3-氯-4-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-
基)-1，2，4-二唑-3-基)苯氧基)环戊烷甲酸
步骤1
1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氯-4-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-
基)-1，2，4-二唑-3-基)苯氧基)环戊烷甲酸乙酯
1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氯-4-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-
基)-1，2，4-二唑-3-基)苯氧基)环戊烷甲酸乙酯是用一般方法M制备的。
LC/MS(表1，方法i)Rt＝2.10分钟，m/z 621.20(M+H)+.
步骤2
1-氨基-3-(3-氯-4-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基)苯
氧基)环戊烷甲酸乙酯
1-氨基-3-(3-氯-4-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基)
苯氧基)环戊烷甲酸乙酯是用一般方法K制备的。LC/MS(表1，方法g)Rt
＝2.90分钟，m/z 521.09(M+H)+.
步骤3
1-氨基-3-(3-氯-4-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基)苯
氧基)环戊烷甲酸
1-氨基-3-(3-氯-4-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基)
苯氧基)环戊烷甲酸是用一般方法P制备的。LC/MS(表1，方法g)Rt＝
2.14分钟，m/z 493.10(M+H)+.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.91
(d，J＝2.1，1H)，8.53(d，J＝2.1，1H)，7.97(d，J＝8.7，1H)，7.89-7.60
(brs，2H)，7.25(d，J＝2.4，1H)，7.15(dd，J＝8.8，2.4，1H)，5.51-5.39(m，
1H)，5.14-5.05(m，1H)，2.65(dd，J＝14.1，6.1，1H)，2.33-2.18(m，1H)，
2.18-2.05(m，1H)，1.99-1.80(m，3H)，1.39(d，J＝6.2，6H).
实施例#79：制备(1R，3S)-3-(4-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-
基)-3-甲基苯基氨基)环戊烷甲酸
步骤1
2-甲基-4-((1R，4S)-3-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)苄腈
加入4-溴-2-甲基苄腈(10g，51.0mmol)和(1R，4S)-2-氮杂二环[2.2.1]
庚-5-烯-3-酮(4.64g，42.5mmol)在甲苯(85mL)中的混合物，获得了淡黄
色油状物悬浮液。加入N1，N2-二甲基乙-1，2-二胺(0.458mL，4.25mmol)，
加入磨碎的磷酸钾(18.05g，85mmol)。将该反应混合物抽空，并用氮气
再填充3次。加入碘化铜(I)(0.405g，2.125mmol)。将该反应混合物抽空，
并用氮气再填充3次，将冷凝器安置于氮气下。将所得绿色悬浮液在约
130℃加热约16小时。将该反应混合物冷却，并用EtOAc(250mL)稀释，
用水(3×100mL)、HCl(1N，2×100mL)和水(100mL)洗涤，将有机层经
由过滤，并浓缩，获得了10.7g黄色油状物固体，将其经由
纯化(10％-50％EtOAc/庚烷经由30分钟；硅胶
柱)，获得了2-甲基-4-((1R，4S)-3-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)
苄腈(4.12g，18.37mmol，43.2％收率)，为白色固体。LC/MS(表1，方法
g)Rt＝2.10分钟，m/z 225.12(M+H)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm
7.55(d，J＝8.53Hz，1H)，7.44(d，J＝2.00Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.53，
2.22Hz，1H)，7.02(dd，J＝5.28，1.91Hz，1H)，6.73(ddd，J＝4.96，3.23，
1.43Hz，1H)，4.85(dd，J＝3.78，1.88Hz，1H)，3.56-3.50(m，1H)，2.53(s，
3H)，2.47(td，J＝8.24，1.63Hz，1H)，2.33(td，J＝8.24，1.54Hz，1H).
步骤2
制备2-甲基-4-((1S，4R)-3-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苄腈
2-甲基-4-((1S，4R)-3-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苄腈是用一
般方法N制备的。LC/MS(表1，方法h)Rt＝2.10分钟，m/z 227.13
(M+H)+.
步骤3
制备(Z)-N′-羟基-2-甲基-4-((1S，4R)-3-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)
苯甲亚胺酰胺
(Z)-N′-羟基-2-甲基-4-((1S，4R)-3-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)
苯甲亚胺酰胺是用一般方法C制备的。LC/MS(表1，方法g)Rt＝1.33分
钟，m/z 260.17(M+H)+.
步骤4
(1S，4R)-2-(4-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基)-3-甲基苯
基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮
(1S，4R)-2-(4-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基)-3-甲基
苯基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮是用一般方法D制备的。LC/MS(表1，
方法g)Rt＝3.45分钟，m/z 438.14(M+H)+.1H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δppm 8.17(d，J＝2.17Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.69，2.17Hz，
1H)，8.02(d，J＝8.39Hz，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7.44(d，J＝8.96Hz，
1H)，4.88(td，J＝6.0，1H)，4.73(brs，1H)，2.88-2.83(m，1H)，2.61(s，3H)，
2.02-1.90(m，3H)，1.79-1.68(m，1H)，1.61-1.54(m，2H)，1.36(d，J＝6.01
Hz，6H)，1.29-1.20(m，1H)，0.89-0.83(m，1H).
步骤5
(1R，3S)-3-(4-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基)-3-甲基苯基
氨基)环戊烷甲酸
(1R，3S)-3-(4-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基)-3-甲基
苯基氨基)环戊烷甲酸是用一般方法P制备的。LC/MS(表1，方法g)Rt＝
3.08分钟，m/z 456.44(M+H)+.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm
12.13(brs，1H)，8.14(d，J＝2.16Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.70，2.17Hz，1H)，
7.82(d，J＝8.52Hz，1H)，7.43(d，J＝9.03Hz，1H)，6.55(d，J＝7.93Hz，
2H)，6.28(d，J＝6.84Hz，1H)，4.87(td，J＝6.0Hz，1H)，3.81(六重峰，J1
＝6.8Hz，J2＝7.2Hz，1H)，2.77(五重峰，J＝8.2Hz，1H)，2.51(s，7H)，
2.38-2.28(m，1H)，2.05-1.94(m，1H)，1.92-1.83(m，2H)，1.69-1.58(m，
1H)，1.58-1.45(m，1H)，1.36(d，J＝6.02Hz，6H).
实施例#80：制备(1S，4R)-2-(4-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-二
唑-3-基)-3-甲基苯基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮
(1S，4R)-2-(4-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基)-3-
甲基苯基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮是用一般方法D制备的。LC/MS
(表1，方法g)Rt＝3.61分钟，m/z439.18(M+H)+.1H NMR(400MHz，
CDCl3)δppm 8.86(d，J＝2.12Hz，1H)，8.38(d，J＝2.12Hz，1H)，8.09(d，
J＝8.60Hz，1H)，7.56(d，J＝2.18Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.58，2.26Hz，
1H)，5.49(td，J＝6.0，1H)，，4.57-4.52(m，1H)，3.02-2.97(m，1H)，2.69(s，
3H)，2.13-1.86(m，4H)，1.84-1.73(m，1H)，1.60-1.54(m，1H)，1.45(d，J＝
6.21Hz，6H).
实施例#81：制备(1R，3S)-3-(4-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-二
唑-3-基)-3-甲基苯基氨基)环戊烷甲酸
(1R，3S)-3-(4-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基)-3-
甲基苯基氨基)环戊烷甲酸是用一般方法P制备的。LC/MS(表1，方法g)
Rt＝3.23分钟，m/z 457.15(M+H)+.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm
12.08(brs，1H)，8.88(d，J＝2.10Hz，1H)，8.50(d，J＝2.09Hz，1H)，7.83
(d，J＝8.66Hz，1H)，6.61-6.51(m，2H)，6.28(d，J＝6.32Hz，1H)，5.44(td，
J＝6.0Hz，1H)，3.88-3.74(m，1H)，2.83-2.70(m，1H)，2.52(s，3H)，
2.38-2.27(m，1H)，2.05-1.94(m，1H)，1.87(dd，J＝15.25，7.64Hz，2H)，
1.68-1.58(m，1H)，1.58-1.46(m，1H)，1.39(d，J＝6.19Hz，6H).
实施例#82：制备5-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-3-(3-氯-4-异丙氧基苯
基)-1，2，4-二唑
将3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苄腈表A，条目
A.4)、叠氮化钠(0.036g，0.554mmol)、溴化锌(0.074g，0.329mmol)、
水(2.83mL)和THF(0.944mL)的混合物在CEM微波中在搅拌下于约
120℃加热约105分钟。使用1N HCl水溶液将所得悬浮液酸化至pH
为约1。加入乙酸和乙醇，然后将该混合物搅拌过夜。之后将该溶液用
水稀释并搅拌，获得了白色沉淀，并将所得固体通过真空过滤收集，
用水洗涤，获得了白色固体。将该固体粗产物通过自动快速色谱进一
步纯化(0-10％MeOH in DCM)，获得了产物，5-(3-(2H-四唑-5-基)苯
基)-3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑(0.090g；78％)。LC/MS(表1，
方法g)Rt＝2.14分钟，m/z383(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ8.84(s，1H)，8.42-8.35(m，2H)，8.10(d，J＝2.1，1H)，8.04(dd，J＝2.1，
8.6，1H)，7.90(t，J＝7.9，1H)，7.41(d，J＝8.8，1H)，4.91-4.76(m，1H)，
1.36(d，J＝6.0，6H).
实施例#83：制备2-(5-(3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)
苯基)-2H-四唑-2-基)乙酸甲酯
将5-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑
(0.114g，0.299mmol)、溴乙酸甲酯(0.06mL，0.651mmol)和碳酸钾
(0.061g，0.441mmol)在DMF(2.3mL)中的混合物于室温搅拌过夜。然
后将该混合物浓缩至干，并且将残余物用水(10mL)研制。将所得悬浮
液经由烧结玻璃漏斗过滤，并将所得固体用水(3×15mL)洗涤，风干，
再悬浮在二氯甲烷/MeOH(9∶1；5mL)中。将该悬浮液经由烧结玻璃漏
斗过滤，然后将滤液减压浓缩。将残余物通过自动快速色谱纯化(0-25％
EtOAc/庚烷)，获得了产物，为白色固体：2-(5-(3-(3-(3-氯-4-异丙氧基
苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙酸甲酯(0.082g，
60.3％)。LC/MS(表1，方法g)Rt＝3.10分钟，m/z 455(M+H)+；1H NMR
(400MHz，DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，8.40(dd，J＝7.8，19.8，2H)，8.10(d，
J＝2.1，1H)，8.05(dd，J＝2.1，8.6，1H)，7.90(t，J＝7.9，1H)，7.40(d，J＝
8.8，1H)，5.99(s，2H)，4.84(dt，J＝6.2，12.2，1H)，3.78(s，3H)，1.36(d，J＝
6.0，6H).
制备例#85：制备3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-N-羟
基苯甲亚胺酰胺
在10mL圆底烧瓶中，将3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑
-5-基)苄腈(0.101g，0.298mmol)、羟基胺盐酸盐(0.031g，0.445mmol)
和三乙胺(0.095mL，0.684mmol)在乙醇(2.98mL)中的混合物加热回流
约20小时。将该反应混合物减压浓缩，获得了固体粗产物，将其用水
(5mL)研制，然后通过真空过滤来分离，用水洗涤并在空气中干燥，获
得了3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-N-羟基苯甲亚胺酰
胺(0.098g，88％)，其不用进一步纯化而直接使用。LC/MS(表1，方法
j)Rt＝1.45分钟，m/z 373(M+H)+；
实施例#84：制备3-(3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯
基)-1，2，4-二唑-5(2H)-酮
向3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-N-羟基苯甲亚胺
酰胺(0.098g，0.263mmol)和1，1’-羰基二咪唑(0.058g，0.345mmol)在
1，4-二氧杂环己烷(0.263mL)内的混合物中加入DBU(0.042mL，0.281
mmol)。将所得溶液在约105℃加热约4小时，通过LC/MS(表1，方
法j)监测。再加入1，1’-羰基二咪唑(0.021g)和DBU(0.025mL)，继续
加热另外0.5小时，之后LC/MS(表1，方法j)表明完全转化成产物。
将该反应混合物用水(6mL)稀释，用乙酸乙酯(5mL)萃取，使用4N HCl
水溶液酸化至pH为约2，再次用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。合并两个有
机层，减压浓缩，并将所得半固体再溶解在二氯甲烷中，并过滤以除
去白色固体。将滤液浓缩，然后通过制备HPLC纯化(Varian ProStar，
具有UV-可见光检测器)，使用Thermo Electron Hyperprep HS C18柱和
下列梯度：A：水；B：乙腈；30％B-70％B经由45分钟，获得了产物：
3-(3-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基)-1，2，4-二唑
-5(2H)-酮(0.030g，28.6％收率)。LC/MS(表1，方法g)Rt＝2.61分钟，
m/z 397(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.42-13.04(m，1H)，
8.62(s，1H)，8.40(d，J＝8.0，1H)，8.15(d，J＝8.0，1H)，8.09(d，J＝1.9，
1H)，8.03(dd，J＝2.0，8.6，1H)，7.87(t，J＝7.9，1H)，7.41(d，J＝8.6，1H)，
4.92-4.74(m，1H)，1.36(d，J＝6.0，6H).
制备例#76：制备3-(4-氟苯基)-5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑
3-(4-氟苯基)-5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑是由4-异丁基苯甲酰氯(由
4-异丁基苯甲酸[TCI]根据一般方法F制备的)和4-氟苄胺肟
(benzamidoxime)根据一般方法E制备的。LC/MS(表1，方法h)Rt＝3.32
分钟，m/z 297(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25-8.06(m，
4H)，7.52-7.39(m，4H)，2.59(d，J＝7.2，2H)，1.92(dt，J＝6.8，13.6，1H)，
0.89(t，J＝8.5，6H).
实施例#85：制备(1R，3S)-3-(4-(5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基)苯
基氨基)环戊烷甲酸
(1R，3S)-3-(4-(5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基)苯基氨基)环戊
烷甲酸是由3-(4-氟苯基)-5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑和(1R，3S)-3-氨
基环戊烷甲酸(Acros)根据一般方法L制备的。LC/MS(表1，方法g)Rt
＝3.09分钟，m/z 406(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13-8.07
(m，2H)，8.00-7.93(m，2H)，7.31(s，1H)，7.29(s，1H)，6.66(d，J＝8.5，
2H)，3.99(p，J＝5.5，1H)，3.03-2.91(m，1H)，2.56(d，J＝7.2，2H)，2.38
(ddd，J＝6.6，9.1，13.6，1H)，2.12-1.87(m，5H)，1.80(dd，J＝5.9，11.6，
1H)，0.93(d，J＝6.6，6H).
制备例#77：制备3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(2-乙基-4-氟苯基)-1，2，4-
二唑
向装配有压力释放隔膜盖的5mL微波反应瓶中加入5-(2-溴-4-氟
苯基)-3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑(0.500g，1.215mmol，由3-
氯-N-羟基-4-异丙氧基-苯甲脒和2-溴-4-氟苯甲酰氯根据一般方法E制
备的)、乙基硼酸(0.179g，2.429mmol，Alfa Aesar)、四(三苯基膦)钯(0)
(0.140g，0.121mmol)和磷酸钾(0.516g，2.429mmol)在1，2-二甲氧基乙
烷(13.35mL)中的混合物，获得了橙色悬浮液。将该混合物在Biotage
微波中于约150℃加热约45分钟。将该反应浓缩至干，获得了橙色残
余物，将其通过自动快速色谱纯化(0-10％EtOAc/庚烷)，获得了3-(3-
氯-4-异丙氧基苯基)-5-(2-乙基-4-氟苯基)-1，2，4-二唑(0.224g，51.1％收
率)。LC/MS(表1，方法h)Rt＝3.33分钟，m/z 361(M+H)+；1H NMR(400
MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝2.1，1H)，8.13(dd，J＝5.8，8.7，1H)，8.01(dd，J
＝2.1，8.5，1H)，7.15-7.02(m，3H)，4.73-4.63(m，1H)，3.23-3.14(m，
2H)，1.44(d，J＝6.0，6H)，1.32(t，J＝7.5，3H).
实施例#86：制备(1R，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-
基)-3-乙基苯基氨基)环戊烷甲酸
(1R，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-乙基
苯基氨基)环戊烷甲酸是由3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(2-乙基-4-氟苯
基)-1，2，4-二唑和(1R，3S)-3-氨基环戊烷甲酸(Acros)根据一般方法L制
备的。LC/MS(表1，方法g)Rt＝3.14分钟，m/z 470(M+H)+；1H NMR
(400MHz，DMSO-d6)δ12.32-11.86(m，1H)，8.01(d，J＝2.1，1H)，7.96
(dd，J＝2.1，8.6，1H)，7.89-7.82(m，1H)，7.38(d，J＝8.7，1H)，6.61-
6.55(m，2H)，4.81(p，J＝6.0，1H)，3.91-3.80(m，1H)，3.04(q，J＝7.4，
2H)，2.75(s，1H)，2.33-2.23(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)，1.92-1.82(m，
2H)，1.72-1.60(m，1H)，1.60-1.48(m，1H)，1.35(d，J＝6.0，6H)，1.21
(d，J＝7.4，4H).
制备例#78：制备2-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-5-氟苄
腈
将5-(2-溴-4-氟苯基)-3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑(0.500
g，1.215mmol)和氰化铜(I)(0.163g，1.822mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮
(5.65mL)中的悬浮液在Biotage微波中于约150℃加热约15分钟。将
该反应用乙酸乙酯(90mL)稀释，加入水(90mL)。分离各层后，将水相
用乙酸乙酯(2×25mL)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4
干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物通过自动快速色谱纯化(0-15％
EtOAc/庚烷)，获得了产物，2-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-
基)-5-氟苄腈(0.220g，50.6％收率)。LC/MS(表1，方法g)Rt＝3.06分钟，
m/z 358(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(dd，J＝5.2，8.8，1H)，
8.20(d，J＝2.1，1H)，8.05(dd，J＝2.1，8.6，1H)，7.66-7.48(m，2H)，7.05
(d，J＝8.6，1H)，4.68(dt，J＝6.0，12.1，1H)，1.45-1.38(m，6H).
实施例#87：制备(1R，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-
基)-3-氰基苯基氨基)环戊烷甲酸
(1R，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-氰基
苯基氨基)环戊烷甲酸是由2-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-
基)-5-氟苄腈和(1R，3S)-3-氨基环戊烷甲酸(Acros)根据一般方法L制备
的。LC/MS(表1，方法g)Rt＝2.85分钟，m/z 467(M+H)+；1H NMR(400
MHz，DMSO-d6)δ12.31-12.02(m，1H)，8.04(d，J＝6.8，2H)，7.98(dd，J
＝2.1，8.6，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.38-7.30(m，1H)，7.15(d，J＝2.4，
1H)，7.00(dd，J＝2.4，9.0，1H)，4.82(p，J＝6.0，1H)，3.92(q，J＝6.8，1H)，
2.82-2.72(m，1H)，2.38-2.28(m，1H)，2.03(s，1H)，1.94-1.84(m，2H)，
1.68(s，1H)，1.55(d，J＝7.1，1H)，1.35(d，J＝6.0，6H).
制备例#79：制备(E)-4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-甲基丁-2-烯酸乙
酯
向装置配备有氮气入口接头的回流冷凝器的200mL圆底烧瓶中加
入巴豆酸乙酯(16.13mL，117mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(10.72mL，126
mmol)和过氧化苯甲酰(0.012g，0.051mmol)在四氯化碳(58.5mL)中的
混合物，获得黄色油状悬浮液。将该反应混合物加热回流约1天。将
该反应混合物经由旋转蒸发减压浓缩，获得了淡红棕色油状物。然后
给反应烧瓶装配回流冷凝器和氮气入口接头，然后中加入邻苯二甲酰
亚氨基锂(19.82g，107mmol)和DMF(86mL)，获得了紫色溶液。将该
混合物在油浴中于约140℃加热约18小时。移去油浴，并将该反应冷
却至室温，经由烧结玻璃漏斗过滤，并减压浓缩至约一半初始体积。
将所得深棕色溶液用EtOAc(450mL)稀释，用水(2×400mL)、50％饱和
NaCl水溶液(2×400mL)和盐水(400mL)萃取。将有机相用MgSO4干燥，
过滤并浓缩，获得了棕色油状物。将粗产物通过自动快速色谱纯化(10-
50％EtOAc/庚烷)，获得了黄色油状半-固体，通过从环己烷中重结晶来
分离产物：(E)-4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-甲基丁-2-烯酸乙酯(4.0g，
13.68％收率).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90-7.83(m，2H)，7.77-
7.70(m，2H)，6.69-6.61(m，1H)，4.44(d，J＝6.8，2H)，4.22-4.13(m，2H)，
1.27(td，J＝0.8，7.1，3H).
制备例#80：制备4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-甲基丁酸乙酯
在氢气氛下(约20巴)于约20℃将(E)-4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-
基)-2-甲基丁-2-烯酸乙酯(4.0g，14.64mmol)在甲醇(150mL)中的溶液
以1.5mL/分钟通过含有10％披钯碳筒的H-Cube氢化装置约90分钟。
用新鲜的催化剂替换该催化剂筒，重复该过程，之后将所得溶液经由
旋转蒸发浓缩，获得了4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-甲基丁酸乙酯
(4.03g，100％收率)，为无色油状物。该产物不用进一步纯化而直接用
于下一步骤。LC/MS(表1，方法h)Rt＝2.00分钟，m/z 276(M+H)+；1H
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92-7.79(m，2H)，7.77-7.64(m，2H)，4.12
(q，J＝7.2，2H)，3.75(t，J＝7.1，2H)，2.47(h，J＝7.1，1H)，2.16-2.02(m，
1H)，1.79(dq，J＝6.9，13.7，1H)，1.34-1.13(m，6H).
制备例#81：制备4-甲基-2-氨基丁酸
向装置配备有氮气入口接头的回流冷凝器的500mL圆底烧瓶中加
入4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-甲基丁酸乙酯(4.03g，14.64mmol)在
乙酸(113mL)和6N HCl(227mL)中的混合物，获得了无色溶液。将该
溶液在约135℃加热约24小时。冷却至室温后，形成了白色沉淀，通
过真空过滤除去沉淀。将滤液减压浓缩，再次过滤以除去固体，再次
浓缩，获得了微黄色残余物。将残余物通过离子交换色谱纯化(Dowex
8×50w H+形式；用w/去离子水洗涤；制备并且加载1N HCl水溶液；
依次用去离子水和1M吡啶水溶液洗脱)。收集合适的级份(使用茚三酮
染色来鉴定)并蒸发，获得了产物，4-氨基-2-甲基丁酸(1.526g，89％收
率)，为微黄色固体。该产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。1H
NMR(400MHz，D2O)δ3.10-2.95(m，2H)，2.47-2.35(m，1H)，1.98-
1.84(m，1H)，1.82-1.69(m，1H)，1.16(dd，J＝1.1，7.0，3H).
制备例#82：制备4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1
将4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸(5g，18.37mmol)(Maybridge)
和DMF(0.071mL，0.918mmol)在二氯甲烷(184mL)中于氮气下合并，
获得了无色溶液。缓慢地加入草酰氯(1.768mL，20.20mmol)，然后将
该反应搅拌约5小时。减压除去溶剂。加入甲苯并且除去溶剂。将残余
物置于乙酸乙酯(10mL)中，滴加到乙酸乙酯(150mL)和浓氢氧化铵
(100mL)的快速搅拌着的混合物中。将该混合物搅拌1小时。分离各层，
并将水层用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫
酸钠干燥，过滤，并蒸发至白色固体：LC/MS(方法g)Rt＝2.24min.；
MS m/z：270.06(M-H)-，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.24(s，
1H)，7.90-7.87(m，1H)，7.80(s，1H)，7.52-7.42(m，5H)
步骤2
制备4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲腈
在氮气下将4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酰胺(1.400g，5.16mmol)
溶解在1，2-二氯乙烷(51mL)中，获得了无色溶液。加入Burgess试剂(4.92
g，20.64mmol)(Acros)，并将该反应在约60℃加热约4小时。将该反应
冷却至室温。加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，并且分离各层。将水
层用二氯甲烷(1×25mL萃取)。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠
干燥，过滤，并蒸发，获得无色固体。通过快速色谱纯化残余物(40g
Redi-Sep)，用20-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱，并且将产物级份合并。减压
除去溶剂，获得了4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲腈(1.227g，4.85mmol，
94％收率)，为白色固体：LC/MS(方法H)Rt＝2.74min.；1H NMR(400
MHz，DMSO-d6)δppm 8.27-8.17(m，1H)，7.55-7.40(m，6H).
步骤3
制备(Z)-N′-羟基-4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲亚胺酰胺
在氮气下将4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲腈(1.22g，4.82mmol)溶
解在乙醇(48mL)中，获得了无色悬浮液。加入羟基胺(0.947mL，19.27
mmol)，并将该反应在约60℃加热约5小时。TLC，1∶1EtOAc/庚烷表明
(UV光显影)该反应完全。将该反应冷却至室温。减压除去溶剂。通过
快速色谱(40g Redi-Sep柱)纯化残余物，用20-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱，
并且将产物级份合并。减压除去溶剂，获得了(Z)-N′-羟基-4-苯基-5-(三
氟甲基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(1.397g，4.88mmol，101％收率)，为白色固
体：LC/MS(方法g)Rt＝2.19min.；MS m/z：287.08(M+H)+；1H NMR
(400MHz，DMSO)δppm 9.98(s，1H)，7.65-7.63(m，1H)，7.51-7.41(m，
5H)，6.15(s，2H).
制备例#83：制备(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙烯
并[a]并环戊二烯-4-甲酸酰胺
步骤1
将(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙烯并[a]并环
戊二烯-4-甲酸(0.39g，1.754mmol)(根据WO2006/010379制备的)和
DMF(6.79μl，0.088mmol)在二氯甲烷(17mL)中于氮气下合并，获得了
橙色溶液。加入草酰氯(0.169mL，1.930mmol)，并将该反应搅拌约4小
时。减压除去溶剂，并将残余物真空干燥约30分钟。将残余物溶解在
乙酸乙酯(15mL)中，在快速搅拌下加入浓氢氧化铵(10mL)，并将该混
合物搅拌约45分钟。分离各层，并将水层用乙酸乙酯(15mL)萃取。将
合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发至橙色
油状物。通过快速色谱纯化残余物(40g Redi-Sep柱)，用1∶1EtOAc/庚
烷洗脱，并且将产物级份合并。减压除去溶剂，获得了(1aS，5aR)-1，1，2-
三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙烯并[a]并环戊二烯-4-甲酸酰胺
(0.324g，1.464mmol，83％收率)，为橙色油状物：LC/MS(方法g)Rt＝
2.12min.；MS m/z：222.12(M+H)+.
步骤2
制备(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙烯并[a]并环戊
二烯-4-甲腈
在氮气下将(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙烯
并[a]并环戊二烯-4-甲酸酰胺(0.324g，1.464mmol)溶解在1，2-二氯乙烷
(14mL)中，获得了橙色溶液。加入Burgess试剂(0.698g，2.93mmol)
(Acros)，并将该反应搅拌约18小时。加入二氯甲烷(20mL)和水(15mL)，
并且分离各层。将水层用二氯甲烷(1×10mL)萃取。将合并的萃取液用
盐水洗涤，用硫酸钠干燥，倾析，并蒸发至橙色油状物。将油状物通
过快速色谱纯化(40g Redi-Sep)，用0-10％乙酸乙酯/庚烷洗脱，并且将
产物级份合并。减压除去溶剂，获得了(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-
四氢-3-硫杂-环丙烯并[a]并环戊二烯-4-甲腈(0.26g，1.279mmol，87％收
率)，为无色油状物：LC/MS(方法h)Rt＝2.84min.；MS m/z：204.09
(M+H)+.
步骤3
制备(1aS，5aR)-N-羟基-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙烯并[a]
并环戊二烯-4-甲脒
将(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙烯并[a]并环
戊二烯-4-甲腈(0.26g，1.279mmol)和羟基胺(50％水溶液)(0.302mL，
5.12mmol)在乙醇(12.8mL)中于氮气下合并，获得了无色溶液。将该混
合物在约60℃加热约5小时。TLC，1∶1EtOAc/庚烷表明(UV光显影)该
反应完全。减压除去溶剂。通过快速色谱纯化残余物(40g Redi-Sep柱)，
用20-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱，并且将产物级份合并。减压除去溶剂，
获得了(1aS，5aR)-N-羟基-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙烯并
[a]并环戊二烯-4-甲脒(0.284g，1.202mmol，94％收率)，为粘性白色固
体：LC/MS(方法g)Rt＝2.16min.；MS m/z：237.09(M+H)+.
制备例#84：制备(2R，4R)-4-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑
-5-基)苯基氨基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
步骤1
在密封的瓶中，将3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-二
唑(0.4g，1.202mmol)、(2R，4R)-4-氨基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲
酯盐酸盐(0.506g，1.803mmol)(Acesys Pharmatech)和碳酸钾(0.498g，
3.61mmol)在DMSO(4.01mL)中合并，获得了白色悬浮液。将该混合物
在约100℃加热约20小时。加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，并且分
离各层。将乙酸乙酯层用水(2×10mL)洗涤。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，
用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发至黄色油状物。通过快速色谱(40g
Redi-Sep柱)纯化残余物，用10-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱，并且将产物级
份合并。减压除去溶剂，获得了(2R，4R)-4-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
(0.085g，0.153mmol，12.69％收率)，为灰白色固体：LC/MS(方法h)Rt＝
3.10min.；MS m/z：557.24(M+H)+，NMR(400MHz，)δ8.21(d，J＝2.0，
1H)，8.08-7.99(m，3H)，7.05(d，J＝8.7，1H)，6.75-6.66(m，2H)，4.75-
4.63(m，1H)，4.41(dd，J＝8.6，35.3，1H)，4.31-4.19(m，1H)，3.90-3.54
(m，5H)，2.66-2.42(m，1H)，2.26-2.10(m，1H)，1.47(t，J＝12.3，16H).
步骤2
制备(2R，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-
二唑-5-基)苯基氨基)吡咯烷-2-甲酸
于氮气下将(2R，4R)-4-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-
基)苯基氨基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(0.085g，0.153mmol)溶
解在THF(2.0mL)和水(1.0mL)的混合物中，获得了无色溶液。加入氢
氧化锂(15mg，0.626mmol)，并将该反应搅拌约48小时。减压除去溶剂。
加入乙酸乙酯(15mL)和1N HCl(3mL)，并且分离各层。将水层用乙酸
乙酯(1×10mL)萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过
滤，并蒸发至白色固体。通过快速色谱(40g Redi-Sep柱)纯化残余物，
用50-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱，并且将产物级份合并。减压除去溶剂，
获得了(2R，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)吡咯烷-2-甲酸(0.036g，0.066mmol，
43.4％收率)，为灰白色固体：LC/MS(方法g)Rt＝2.71min.；MS m/z：
543.15(M+H)+，NMR(400MHz，)δ8.21(d，J＝1.6，1H)，8.08-7.98(m，
3H)，7.05(d，J＝8.6，1H)，6.63(d，J＝8.5，2H)，4.76-4.64(m，1H)，4.59
(d，J＝8.8，1H)，4.28-4.17(m，1H)，3.68-3.46(m，2H)，2.73(d，J＝13.4，
1H)，2.50-2.36(m，1H)，1.53(s，9H)，1.50(m，模糊的，1H)，1.45(d，J＝
6.0，6H).
实施例#88：(2R，4R)-4-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)
苯基氨基)吡咯烷-2-甲酸
于氮气下将(2R，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-(3-(3-氯-4-异丙氧基苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)吡咯烷-2-甲酸(0.036g，0.066mmol)溶
解在二氯甲烷(0.663mL)中，获得了无色溶液。加入三氟乙酸(0.663
mL)，并将该反应搅拌约18小时。减压除去溶剂。通过快速色谱(4g
Redi-sep)纯化残余物，用1∶1EtOAc/(6∶3∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)洗脱，
将产物级份合并。减压除去溶剂。加入乙醚，并将所得固体通过真空
过滤收集，并用乙醚洗涤，在55℃真空干燥，获得了(2R，4R)-4-(4-(3-(3-
氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)吡咯烷-2-甲酸(0.043
g，0.097mmol，定量收率)，为白色固体：LC/MS(方法g)Rt＝2.00min.；
MS m/z：443.11(M+H)+；1H NMR (400MHz，DMSO)δppm 8.00-7.95
(m，1H)，7.95-7.89(m，1H)，7.86(d，J＝8.41Hz，2H)，7.33(d，J＝8.58Hz，
1H)，6.86(d，J＝6.34Hz，1H)，6.72(d，J＝6.34Hz，2H)，4.84-4.72(m，
1H)，4.19-4.08(m，1H)，3.81(t，J＝8.15Hz，1H)，3.47-3.39(m，1H)，
3.13-3.06(m，1H)，2.62-2.51(m，1H)，1.96-1.85(m，1H)，1.33(d，J＝5.81
Hz，6H).
制备例#85：制备5-氯-6-羟基烟酸甲酯
步骤1
在氮气下将5-氯-6-羟基烟酸(10.2g，58.8mmol)(Alfa Aesar)溶解在
甲醇(102mL)中，获得了白色悬浮液。滴加硫酸(15.66mL，294mmol)
(观察到放热)，将该反应在约65℃加热约6小时。将该反应冷却至约室
温并搅拌过夜。将所得固体通过真空过滤收集，并用甲醇(2×10mL)和
乙醚(2×10mL)洗涤，在60℃真空干燥，获得了5-氯-6-羟基烟酸甲酯
(8.911g，47.5mmol，81％收率)，为白色固体：LC/MS(方法g)Rt＝1.45
min.；MS m/z：188.00(M+H)+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm
12.71(s，1H)，8.06-8.03(m，1H)，8.00-7.98(m，1H)，3.76(s，3H)
步骤2
制备5-氯-6-异丙氧基烟酸甲酯
在氮气下将5-氯-6-羟基烟酸甲酯(8.91g，47.5mmol)和2-碘-丙烷
(7.12mL，71.2mmol)在甲苯(202mL)中合并，获得了无色溶液。加入碳
酸银(19.65g，71.2mmol)，并将该反应在约60℃加热约4小时。TLC，
1∶1EtOAc/庚烷表明(UV光显影)反应未完全。将温度降低至约50℃，并
将该反应搅拌约另外16小时。将该反应冷却至室温。将该混合物经由
布氏漏斗过滤，并且用乙酸乙酯洗涤。减压除去溶剂。通过快速色谱(120
g Redi-Sep柱)纯化残余物，用5％乙酸乙酯/庚烷洗脱，并且将产物级份
合并。减压除去溶剂，获得了5-氯-6-异丙氧基烟酸甲酯(10.539g，45.9
mmol，97％收率)，为无色油状物，其在真空下固化为白色固体：LC/MS
(方法g)Rt＝2.84min.；MS m/z：230.05(M+H)+；1H NMR(400MHz，
CDCl3)δppm 8.71(d，J＝2.02Hz，1H)，8.22(d，J＝1.93Hz，1H)，
5.53-5.42(m，1H)，3.94(s，3H)，1.44(d，J＝6.20Hz，6H).
步骤3
制备5-氯-6-异丙氧基烟酰胺
在耐压容器(具有放气阀)中，将5-氯-6-异丙氧基烟酸甲酯(5.19g，
22.60mmol)在氨(7M在甲醇中的溶液)(75mL，525mmol)中搅拌，获得
了白色悬浮液。将该混合物在约60℃加热约48小时。将该反应在冰浴
中冷却至约0-5℃，并将该反应容器打开，减压除去溶剂。将所得白色
固体置于水(100mL)中，快速搅拌约2小时。将所得固体通过真空过滤
收集，并用水洗涤，然后用戊烷洗涤，获得了5-氯-6-异丙氧基烟酰胺
(4.45g，20.73mmol，92％收率)，为白色固体：LC/MS(方法g)Rt＝1.91
min.；MS m/z：215.04(M+H)+，NMR(400MHz，)δ8.58(d，J＝2.2，1H)，
8.24(d，J＝2.2，1H)，8.00(s，1H)，7.48(s，1H)，5.42-5.27(m，1H)，1.32
(d，J＝6.2，6H).
步骤4
制备5-氯-6-异丙氧基烟腈
于氮气下将5-氯-6-异丙氧基烟酰胺(6g，28.0mmol)溶解在1，2-二氯
乙烷(140mL)中，获得了白色悬浮液。加入Burgess试剂(13.32g，55.9
mmol)(Alfa Aesar)，并将该反应搅拌约16小时。在该反应进行时固体
溶解(在1或2小时内)。减压除去溶剂。通过快速色谱(80g Redi-Sep柱)
纯化残余物，用10％乙酸乙酯/庚烷洗脱，并且将产物级份合并。减压
除去溶剂，获得了5-氯-6-异丙氧基烟腈(5.36g，27.3mmol，98％收率)，
为白色固体：LC/MS(方法g)Rt＝2.60min.；MS m/z：196.07(M+H)+，
1H NMR(400MHz，DMSO δppm 8.63(d，J＝2.03Hz，1H)，8.45(d，J＝
2.04Hz，1H)，5.41-5.31(m，1H)，1.33(d，J＝6.17Hz，6H)
步骤5
制备(Z)-5-氯-N′-羟基-6-异丙氧基烟亚胺酰胺
在氮气下将5-氯-6-异丙氧基烟腈(5.36g，27.3mmol)溶解在乙醇
(136mL)中，获得了无色溶液。加入羟基胺(50％在水中的溶液)(6.43mL，
109mmol)，并将该反应在约60℃加热约3小时。TLC，1∶1EtOAc/庚烷
表明(UV光显影)该反应完全。将该反应真空浓缩至粘稠无色油状物。
加入庚烷，获得了二相系统。给油状物接种之前制备的产物，结晶，
形成的大量沉淀。将沉淀通过真空过滤收集，并用庚烷洗涤。母液含
有沉淀出的另外产物。将母液浓缩，加入庚烷，并接种，获得了第二
批产物。TLC表明这两批产物是相同的将其合并，在约60℃用五氧化
磷真空干燥，获得了(Z)-5-氯-N′-羟基-6-异丙氧基烟亚胺酰胺(6.108g，
26.6mmol，98％收率)，为白色固体：LC/MS(方法g)Rt＝1.89min.；MS
m/z：230.05(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝9.71(s，1H)，8.36
(d，J＝2.1，1H)，8.02(d，J＝2.1，1H)，5.91(s，2H)，5.37-5.24(m，1H)，1.31
(d，J＝6.2，6H).
实施例#89：2-(4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)
苯基氨基)丙烷-1-醇
步骤1
制备N-(1-(苄氧基)丙烷-2-基)-4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苯胺
在氮气下将5-(4-氟苯基)-3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯
基)-1，2，4-二唑(1.794g，4.90mmol)、1-(苄氧基)丙烷-2-胺(0.890g，5.39
mmol)和碳酸钾(1.489g，10.77mmol)在DMSO(17mL)和水(1.4mL)中
合，获得了白色悬浮液。将该混合物在约110℃加热约72小时。TLC，
1∶1EtOAc/庚烷表明(UV光显影)缓慢地转化成极性更强的点。将该反
应冷却至室温。加入乙酸乙酯(75mL)和水(50mL)，并且分离各层。将
乙酸乙酯用水(2×25mL)洗涤。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠
干燥，过滤，并蒸发至灰白色固体。将该混合物转移到微波瓶中，并
加入2当量胺(1.9g)。加入DMSO(15mL)和水(1.2mL)，将该瓶盖上。
将该反应在Biotage微波中于约180℃加热(采用冷却的加热)约30分钟。
TLC表明朝着产物的更好的过程。加热约另外30分钟，TLC表明获得了
大约50％转化。将该反应再加热约另外60分钟。将该反应倒入水(50mL)
和乙酸乙酯(150mL)中。将乙酸乙酯用水(2×50mL)洗涤。将乙酸乙酯
用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，获得棕色油状物。借助
于少量二氯甲烷将该油状物转移到柱上，并通过快速色谱纯化(80g
Redi-Sep柱)，用10-40％乙酸乙酯/庚烷洗脱，并且将产物级份合并。减
压除去溶剂，获得了N-(1-(苄氧基)丙烷-2-基)-4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟
甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯胺(1.475g，2.88mmol，58.9％收率)，为
橙色油状物：LC/MS(方法g)Rt＝3.75min.；MSm/z：512.14(M+H)+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.39(s，1H)，8.27(d，J＝8.7，1H)，8.02(d，
J＝8.6，2H)，7.43-7.30(m，5H)，7.12(d，J＝8.8，1H)，6.68(d，J＝8.7，2H)，
4.82-4.70(m，1H)，4.59(s，2H)，4.43(d，J＝8.0，1H)，3.88-3.76(m，1H)，
3.57(d，J＝4.6，2H)，1.44(d，J＝6.0，6H)，1.33(d，J＝6.5，3H).
步骤2
制备2-(4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨
基)丙烷-1-醇
于氮气下将N-(1-(苄氧基)丙烷-2-基)-4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲
基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯胺(1.111g，2.172mmol)溶解在二氯甲烷
(145mL)中，获得了无色溶液。将该反应在冰浴中冷却至约0-5℃。缓
慢地加入三溴化硼溶液(1.0M在二氯甲烷中的溶液)(4.34mL，4.34
mmol)。并将该反应搅拌约30分钟。TLC，1∶1EtOAc/庚烷表明(UV光显
影)反应完全，形成了极性更强的点。通过加入1N HCl(10mL)中止该
反应。移除冷却，并将该反应搅拌约30分钟。加入饱和碳酸氢钠(30mL)，
并且分离各层。将水层用二氯甲烷(1×30mL)萃取。将合并的萃取液用
盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发至黄色/褐色固体。将残余物(溶
解在二氯甲烷)通过快速色谱纯化(40g Redi-Sep柱)，用20-60％乙酸乙
酯/庚烷洗脱，并且将产物级份合并。减压除去溶剂。加入戊烷，并将
该固体从烧瓶侧面刮下来。将所得固体通过真空过滤收集，并用戊烷
洗涤，使用五氧化磷于约70℃真空干燥，获得了2-(4-(3-(4-异丙氧基
-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯基氨基)丙烷-1-醇(0.771g，
1.830mmol，84％收率)，为白色固体：LC/MS(方法g)Rt＝2.95min.；MS
m/z：422.14(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝8.24(dd，J＝2.1，
8.8，1H)，8.17(d，J＝2.1，1H)，7.85(d，J＝8.8，2H)，7.49(d，J＝8.9，1H)，6.73
(d，J＝8.9，2H)，6.52(d，J＝7.9，1H)，4.97-4.81(m，1H)，4.76(t，J＝5.6，1H)，
3.62-3.49(m，1H)，3.49-3.40(m，1H)，3.36-3.30(m，1H)，1.32(d，
J＝6.0，6H)，1.14(d，J＝6.4，3H).
实施例#90：(R)-2-(4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑
-5-基)苯氧基)丙酸
步骤1
制备(R)-4-(1-乙氧基-1-氧代丙烷-2-基氧基)苯甲酸苄酯
在氮气下将4-羟基苯甲酸苄酯(10g，43.8mmol)、(S)-2-羟基丙酸乙
酯(6.21g，52.6mmol)和三苯基膦(14.36g，54.8mmol)在四氢呋喃(110
mL)中合并，获得了无色溶液。加入分子筛珠粒(4-8目)(5g)，并将
该反应搅拌约30分钟。将该反应在冰浴中冷却至约0-5℃。加入偶氮二
甲酸二叔丁酯(12.61g，54.8mmol)(观察到放热)，将该反应搅拌约18小
时。TLC，1∶1EtOAc/庚烷表明(UV光显影)该反应完全。将该混合物经
由过滤，并且用乙酸乙酯洗涤。减压除去溶剂。加入庚烷，刮擦
侧壁来诱导氧化三苯基膦的结晶和偶氮二甲酸二叔丁酯的结晶。将烧
瓶涡旋直至形成浓厚的沉淀。静置过夜后，将该固体通过真空过滤除
去，并将该固体用庚烷洗涤中止TLC表明不能再洗脱出产物为止。减压
除去溶剂。通过快速色谱纯化残余物(120g Redi-Sep柱)，用10-20％乙
酸乙酯/庚烷洗脱，并且将产物级份合并。将产物级份浓缩，获得了
(R)-4-(1-乙氧基-1-氧代丙烷-2-基氧基)苯甲酸苄酯(16.3g，49.6mmol，
113％收率)，为无色油状物：LC/MS(方法g)Rt＝2.83min.；MS m/z：
329.15(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝8.9，2H)，7.60
-7.21(m，5H)，6.91(d，J＝8.8，2H)，5.36(s，2H)，4.84(q，J＝6.8，1H)，
4.24(q，J＝7.1，2H)，1.67(d，J＝6.8，3H)，1.27(t，J＝7.1，3H).
步骤2
制备(R)-4-(1-乙氧基-1-氧代丙烷-2-基氧基)苯甲酸
将(R)-4-(1-乙氧基-1-氧代丙烷-2-基氧基)苯甲酸苄酯(14.39g，43.8
mmol)溶解在甲醇(438mL)中。加入以碳为载体的氢氧化钯(20％)(3.08
g，4.38mmol)，用氢气冲洗该反应，在常压下氢化约3小时。TLC，1∶1
EtOAc/庚烷表明(UV光显影)该反应完全。将该反应用氮气冲洗。将该
混合物经由过滤，用甲醇洗涤。减压除去溶剂。加入乙酸乙酯，
并且通过除去剩余甲醇来再次除去溶剂，获得了白色固体。加入庚烷，
并将该固体从烧瓶侧壁上刮下来。将所得固体通过真空过滤收集，并
用洗涤庚烷，获得了(R)-4-(1-乙氧基-1-氧代丙烷-2-基氧基)苯甲酸(8.83
g，37.1mmol，85％收率)，为白色固体：LC/MS(方法g)Rt＝1.88min.；MS
m/z：237.08(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.67(m，1H)，7.85
(d，J＝8.9，2H)，6.94(d，J＝8.9，2H)，5.06(d，J＝6.8，1H)，4.13(q，J＝7.1，
2H)，1.51(d，J＝6.8，3H)，1.15(t，J＝7.1，3H).
步骤3
制备(R)-2-(4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯氧
基)丙酸乙酯
于氮气下将(R)-4-(1-乙氧基-1-氧代丙烷-2-基氧基)苯甲酸(1g，4.20
mmol)和HOBt(0.884g，4.62mmol)在二氯甲烷(20.99mL)中合并，获得
了白色悬浮液。加入EDC(0.885g，4.62mmol)，并将该反应搅拌约4小
时。TLC，1∶1EtOAc/庚烷表明(UV光显影)形成了具有较小极性的点。
加入二氯甲烷(20mL)和水(20mL)，并且分离各层。将二氯甲烷用水
(2×15mL)洗涤。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，
并蒸发至白色固体。将该固体溶解在DMF(20mL)中，加入(Z)-N′-羟基
-4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯甲亚胺酰胺(1.101g，4.20mmol)。将该反应
在约60℃加热约72小时。TLC表明形成了中间体点和非极性点。LC/MS
表明这是未环合的中间体和二唑产物。将该反应温度提高至约90℃，
该反应进行得更迅速。进一步提高至约110℃，保持约4，该反应完全。
将该反应冷却至室温，并倒入水(约200mL)内。将含水混合物用乙酸乙
酯(3×50mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取液用5％氯化锂溶液(3×30mL)
洗涤。然后将乙酸乙酯用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。
将所得residue通过快速色谱纯化(80g Redi-sep柱)，用乙酸乙酯/庚烷洗
脱，并且将产物级份合并。减压除去溶剂，获得了(R)-2-(4-(3-(4-异丙
氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯氧基)丙酸乙酯(1.373g，
2.96mmol，70.4％)，为灰白色固体：LC/MS(方法g)Rt＝3.50min.；MS
m/z：465.15(M+H)+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，8.28(d，
J＝8.7，1H)，8.18(d，J＝7.7，2H)，7.13(d，J＝8.6，1H)，7.04(d，J＝7.8，
2H)，4.89(dd，J＝6.7，13.5，1H)，4.83-4.70(m，1H)，4.28(q，J＝7.1，2H)，
1.71(d，J＝5.8，3H)，1.45(d，J＝4.9，6H)，1.30(t，J＝7.1，3H).
步骤4
制备(R)-2-(4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯氧
基)丙酸
在与空气开放的情况下，将(R)-2-(4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)
苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯氧基)丙酸乙酯(0.5g，1.077mmol)溶解在乙
醇(10mL)中，获得了白色悬浮液。加入氢氧化钠(1M)(2.153mL，2.153
mmol)，并将该反应搅拌约2小时。原料不是非常溶解的。加入四氢呋
喃(5mL)，并将该反应超声处理。所有原料都溶解，并将该反应搅拌约
另外30分钟。TLC，1∶1EtOAc/庚烷表明(UV光显影)该反应完全。减压
除去溶剂。加入1N HCl(2.5mL)，并将水层用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。
将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发至白色固
体。通过快速色谱(40g Redi-Sep柱)纯化残余物，用5-10％甲醇在二氯
甲烷中的混合物洗脱，并且将产物级份合并。减压除去溶剂，在约60℃
真空干燥，获得了(R)-2-(4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二
唑-5-基)苯氧基)丙酸(0.286g，0.655mmol，60.9％收率)，为白色固体：
LC/MS(方法g)Rt＝2.31min.；MS m/z：437.11(M+H)+；1H NMR(400
MHz，DMSO)δ13.16(s，0H)，8.26(dd，J＝2.1，8.8，1H)，8.19(d，J＝2.1，
1H)，8.11(d，J＝8.9，2H)，7.51(d，J＝8.9，1H)，7.11(d，J＝9.0，2H)，5.02
(q，J＝6.7，1H)，4.96-4.85(m，1H)，1.54(d，J＝6.8，3H)，1.32(d，J＝6.0，
6H).
实施例#91：(R)-N-(2-羟基乙基)-2-(4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苯氧基)丙酰胺
在密封的管中，将(R)-2-(4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯
基)-1，2，4-二唑-5-基)苯氧基)丙酸(0.05g，0.115mmol)和HOBT(0.021
g，0.115mmol)在二氯甲烷(2.29mL)中合并，获得了无色溶液。加入EDC
(0.022g，0.115mmol)，并将该反应搅拌约30分钟。加入乙醇胺(30μl，
0.496mmol)，并将该反应搅拌约30分钟。TLC，EtOAc表明(UV光显影)
该反应完全。加入二氯甲烷(5mL)和水(5mL)，并且分离各层。将二氯
甲烷用1N HCl(1×5mL)洗涤。将二氯甲烷用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，
过滤，并蒸发，获得无色油状物。通过快速色谱纯化残余物(40g
Redi-Sep柱)，用50-80％乙酸乙酯/庚烷洗脱，并且将产物级份合并。减
压除去溶剂。将残余物用研制戊烷，并将所得固体通过真空过滤收集，
并用洗涤戊烷，获得了(R)-N-(2-羟基乙基)-2-(4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟
甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯氧基)丙酰胺(0.043g，0.090mmol，78％
收率)，为白色固体：LC/MS(方法g)Rt＝2.64min.；MS m/z：480.17
(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.27(dd，J＝2.1，8.8，1H)，8.22-
8.18(m，1H)，8.15(t，J＝5.9，1H)，8.13-8.09(m，1H)，7.56-7.46(m，1H)，
7.19-7.11(m，2H)，4.96-4.84(m，2H)，4.67(q，J＝5.4，1H)，3.42-3.33
(m，2H)，3.20-3.11(m，2H)，1.46(d，J＝6.6，3H)，1.32(d，J＝6.0，6H).
实施例#92：(1R，3S)-3-(4-(5-(5-溴-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-
基)苯基氨基)环戊烷甲酸
步骤1
制备5-溴-6-羟基烟酸甲酯
于氮气下将5-溴-6-羟基烟酸(4.9g，22.48mmol)(Combi-Blocks)在
甲醇(39.0mL)中搅拌，获得了灰白色悬浮液。缓慢地加入硫酸(5.99mL，
112mmol)，并将该反应在约60℃加热约20小时。将该反应冷却至室温。
将所得固体通过真空过滤收集，并依次用甲醇和乙醚洗涤，在50℃真
空干燥，获得了5-溴-6-羟基烟酸甲酯(4.041g，17.42mmol，77％收率)，
为灰白色固体：LC/MS(方法g)Rt＝1.55min.；MS m/z：233.95(M+H)+；
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.66(s，1H)，8.16(d，J＝2.4，1H)，8.07(d，
J＝2.4，1H)，3.76(s，3H).
步骤2
制备5-溴-6-异丙氧基烟酸甲酯
于氮气下将5-溴-6-羟基烟酸甲酯(4g，17.24mmol)和2-碘丙烷(2.58
mL，25.9mmol)(Alfa Aesar)在装配有回流冷凝器的甲苯(73mL)中合
并，获得了白色悬浮液。加入碳酸银(7.13g，25.9mmol)(Alfa Aesar)，
并将该反应在约60℃加热约24小时。将该混合物经由过滤，并
且用乙酸乙酯洗涤直至TLC表明没有任何产物洗脱出来。减压除去溶
剂，获得了5-溴-6-异丙氧基烟酸甲酯(4.809g，17.54mmol，102％收率)，
为白色固体：LC/MS(方法g)Rt＝2.92min.；MS m/z：274.00，276.00
(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.67(d，J＝2.1，1H)，8.35(d，J＝
2.1，1H)，5.42-5.30(m，1H)，3.83(s，3H)，1.33(d，J＝6.2，6H).
步骤3
制备5-溴-6-异丙氧基烟酸
于氮气下将5-溴-6-异丙氧基烟酸甲酯(4.8g，17.51mmol)和氢氧化
钠(1.401g，35.0mmol)在甲醇(31mL)和水(3.5mL)中合并，获得了浑浊
无色溶液。将该混合物在约50℃加热约6小时。将该反应冷却至室温。
减压除去溶剂。将残余物溶解在水中。用1N HCl将该混合物酸化至约
pH＝1，引起浓厚白色沉淀形成。将所得固体通过真空过滤收集，并用
水洗涤，在约50℃用五氧化磷真空干燥，获得了5-溴-6-异丙氧基烟酸
(4.155g，15.98mmol，91％收率)，为白色固体：LC/MS(方法g)Rt＝1.92
min.；MS m/z：257.98，259.97(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO)δ
13.26(s，1H)，8.65(d，J＝2.0，1H)，8.31(d，J＝2.1，1H)，5.35(dt，J＝6.2，
12.4，1H)，1.33(d，J＝6.2，6H).
步骤4
制备(1R，3S)-3-(4-(5-(5-溴-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基)苯
基氨基)环戊烷甲酸乙酯
于氮气下将5-溴-6-异丙氧基烟酸(0.1g，0.384mmol)、HOBt(0.081
g，0.423mmol)和分子筛(4-8目beads)(0.5g)在DMF(1.922mL)中
合并，获得了无色悬浮液。加入EDC(0.081g，0.423mmol)和N，N-二异
丙基乙胺(0.074mL，0.423mmol)，并将该反应搅拌约30分钟。加入
(1R，3S)-3-(4-((Z)-N′-羟基氨基甲亚胺酰基)苯基氨基)环戊烷甲酸乙酯
(0.101g，0.346mmol)，并将该反应在约100℃加热约6小时。加入乙酸
乙酯(15mL)和水(10mL)，并且分离各层。将乙酸乙酯用水(2×5mL)洗
涤。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，获
得棕色油状物。通过快速色谱纯化残余物(40g Redi-Sep)，用10-20％乙
酸乙酯/庚烷洗脱，并且将产物级份合并。减压除去溶剂，获得了
(1R，3S)-3-(4-(5-(5-溴-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基)苯基氨
基)环戊烷甲酸乙酯(0.023g，0.045mmol，11.6％收率)：LC/MS(方法g)
Rt＝3.94min.；MS m/z：515.11，517.11(M+H)+，1H NMR(400MHz，
DMSO)δ8.89(d，J＝2.1，1H)，8.60(d，J＝2.1，1H)，7.77(d，J＝8.6，2H)，
6.68(d，J＝8.7，2H)，6.41(d，J＝6.7，1H)，5.47-5.35(m，1H)，4.05(dd，J
＝7.1，14.2，2H)，3.87-3.75(m，1H)，2.89-2.76(m，1H)，2.38-2.28(m，
1H)，2.06-1.94(m，1H)，1.88(dd，J＝7.6，15.2，2H)，1.69-1.59(m，1H)，
1.58-1.47(m，1H)，1.36(d，J＝6.2，6H)，1.15(t，J＝7.1，3H).
步骤5
制备(1R，3S)-3-(4-(5-(5-溴-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基)苯
基氨基)环戊烷甲酸
在密封的瓶中，将(1R，3S)-3-(4-(5-(5-溴-6-异丙氧基吡啶-3-
基)-1，2，4-二唑-3-基)苯基氨基)环戊烷甲酸乙酯(0.023g，0.045mmol)
溶解在乙醇(0.446mL)中，获得了白色悬浮液。一次性加入氢氧化钠溶
液(1M)(0.179mL，0.179mmol)，并将该反应搅拌约4小时。加入THF(1
mL)，该反应是澄清的。LC/MS表明该反应完全。减压除去溶剂。将残
余物溶解在水(约3mL)中，在快速搅拌下加入1N HCl(0.2mL)，形成
了白色沉淀。将该混合物搅拌约1小时以保证完全沉淀。将所得固体通
过真空过滤收集，并用水和戊烷洗涤，在50℃用五氧化磷真空干燥，
获得了(1R，3S)-3-(4-(5-(5-溴-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基)
苯基氨基)环戊烷甲酸(0.02g，0.041mmol，92％收率)，为灰白色固体：
LC/MS(方法g)Rt＝3.14min.；MS m/z：487.1(M+H)+；1H NMR(400
MHz，DMSO)δ12.03(s，1H)，8.89(d，J＝2.1，1H)，8.60(d，J＝2.1，1H)，
7.77(d，J＝8.6，2H)，6.68(d，J＝8.7，2H)，6.41(d，J＝6.6，1H)，5.46-
5.34(m，1H)，3.86-3.74(m，1H)，2.81-2.70(m，1H)，2.38-2.26(m，1H)，
2.06-1.92(m，1H)，1.86(dd，J＝7.6，15.2，2H)，1.71-1.57(m，1H)，1.57-
1.46(m，1H)，1.36(d，J＝6.2，6H).
实施例#93：制备(R)-2-(4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二
唑-5-基)苯氧基)丙醛
步骤1
于氮气下将(R)-2-(4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二
唑-5-基)苯氧基)丙酸乙酯(0.608g，1.309mmol)溶解在四氢呋喃(13.09
mL)中，获得了无色溶液。将该反应在冰浴中冷却至约0-5℃。滴加氢
化锂铝溶液(2M在THF中的溶液)(1.309mL，2.62mmol)，并将该反应搅
拌约30分钟。TLC，1∶1EtOAc/庚烷表明(UV光显影)转化成具有更高极
性的点。通过加入水(100uL)来中止反应，将该反应搅拌约15分钟。加
入10％NaOH(300uL)，并将该反应搅拌约30分钟。加入水(100μL)，
并将该反应搅拌约30分钟。将该混合物经由过滤，并且用乙酸乙
酯洗涤。然后将该溶液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解在
二氯甲烷(13.09mL)中。加入Dess-Martin periodinane(1.111g，2.62
mmol)，并将该反应搅拌约5小时。通过加入饱和碳酸氢钠(1mL)和二
氯甲烷(5mL)来中止反应。分离各层。将水层用二氯甲烷(1×2mL)萃取。
将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，获得无
色油状物。通过快速色谱(40g Redi-Sep柱)纯化残余物，用20-40％乙酸
乙酯/庚烷洗脱，并且将产物级份合并。减压除去溶剂，获得了
(R)-2-(4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯氧基)
丙醛(0.281g，0.668mmol，51.1％收率)，为灰白色固体：LC/MS(方法g)
Rt＝2.77min.；MS m/z：439.14(M+H2O)+；1H NMR(400MHz，DMSO)
δ9.68(s，1H)，8.26(dd，J＝2.0，8.8，1H)，8.19(d，J＝2.0，1H)，8.11(d，J＝
8.8，2H)，7.50(d，J＝8.9，1H)，7.19(d，J＝8.8，2H)，5.23(q，J＝7.0，1H)，
4.96-4.85(m，1H)，1.46(d，J＝7.0，3H)，1.32(d，J＝6.0，6H).
步骤2
制备(R，E)-4-(4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯
氧基)-2-甲基戊-2-烯酸乙酯
于氮气下将(R)-2-(4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二
唑-5-基)苯氧基)丙醛(0.281g，0.668mmol)溶解在二氯甲烷(6.68mL)
中，获得了无色溶液。加入2-(三苯基亚正膦基(phosphoranylidene))丙酸
乙酯(0.266g，0.735mmol)，并将该反应搅拌约18小时。减压除去溶剂。
通过快速色谱(40g Redi-Sep柱)纯化残余物，用20-40％乙酸乙酯/庚烷洗
脱，并且将产物级份合并。减压除去溶剂，获得了(R，E)-4-(4-(3-(4-异
丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯氧基)-2-甲基戊-2-烯酸
乙酯(0.281g，0.557mmol，83％收率)，为白色固体：LC/MS(方法g)Rt
＝3.93min.；MS m/z：505.17(M+H)+；1H NMR (400MHz，DMSO)δ
8.26(dd，J＝2.1，8.7，1H)，8.19(d，J＝2.0，1H)，8.11(d，J＝8.8，2H)，7.50
(d，J＝8.9，1H)，7.11(d，J＝8.9，2H)，6.56(dd，J＝1.3，7.9，1H)，5.52-
5.42(m，1H)，4.96-4.84(m，1H)，4.10(qd，J＝1.6，7.1，2H)，1.94(d，J＝
1.0，3H)，1.42(d，J＝6.3，3H)，1.32(d，J＝6.0，6H)，1.19(t，J＝7.1，3H).
步骤3
制备(R，E)-4-(4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯
氧基)-2-甲基戊-2-烯酸乙酯
将(R，E)-4-(4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)
苯氧基)-2-甲基戊-2-烯酸乙酯(0.281g，0.557mmol)溶解在乙酸乙酯
(11.14mL)中。加入披钯碳(10％)(0.059g，0.056mmol)，将该反应用氢
气冲洗，在常压下氢化约4小时。LC/MS表明产物和二唑打开。将该
混合物经由注射器滤器过滤，并且用乙酸乙酯洗涤。减压除去溶剂。
通过快速色谱(40g Redi-Sep柱)纯化残余物，用20-40％乙酸乙酯/庚烷洗
脱，并且将产物级份合并。减压除去溶剂，获得了(4R)-4-(4-(3-(4-异丙
氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯氧基)-2-甲基戊酸乙酯
(0.105g，0.207mmol，37.2％收率)，为无色油状物：LC/MS(方法i)Rt＝
2.17min.；MS m/z：507.18(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26
(dd，J＝2.1，8.8，1H)，8.19(d，J＝2.0，1H)，8.09(d，J＝8.9，2H)，7.50(d，J
＝8.9，1H)，7.12(d，J＝8.9，2H)，4.95-4.84(m，1H)，4.69-4.56(m，1H)，
4.10-3.92(m，2H)，2.68-2.50(m，2H)，2.11-2.02(m，1H)，1.97-1.76
(m，2H)，1.69-1.61(m，1H)，1.32(d，J＝6.0，6H)，1.26(d，J＝6.0，3H)，
1.15-1.01(m，3H)在δ8.10(d，J＝9.0，2H)，7.14(d，J＝8.9，2H)观察到
主要非对映体，次要非对映体。
步骤4
制备(R)-4-(4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯氧
基)-2-甲基戊酸
于氮气下将(4R)-4-(4-(3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二
唑-5-基)苯氧基)-2-甲基戊酸乙酯(0.105g，0.207mmol)溶解在乙醇
(2.073mL)中，获得了无色溶液。一次性加入氢氧化钠溶液(1M)(0.829
mL，0.829mmol)，并将该反应搅拌约20小时。加入氢氧化钠，该反应
变浑浊，但是反应过夜后变均匀。减压除去溶剂。在超声处理下将残
余物溶解在水(约5mL)中。加入1N HCl(900uL)以将该混合物调节至
约pH＝1。形成了白色沉淀，搅拌约2小时。将所得固体通过真空过
滤收集，并用水和少量戊烷洗涤，获得了(R)-4-(4-(3-(4-异丙氧基-3-(三
氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)苯氧基)-2-甲基戊酸(0.081g，0.169
mmol，82％收率)，为白色固体：LC/MS(方法g)Rt＝3.24min.；MS m/z：
479.16(M+H)+(主要非对映体)和Rt＝3.20min.；MS m/z：479.16
(M+H)+(次要非对映体)，1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.10(s，1H)，
8.27(dd，J＝1.9，8.7，1H)，8.19(d，J＝1.9，1H)，8.10(d，J＝8.8，2H)，7.51
(d，J＝8.9，1H)，7.19-7.09(m，2H)，4.97-4.84(m，1H)，4.69-4.57(m，
1H)，2.59-2.50(m，1H)，1.97-1.84(m，1H)，1.75(d，J＝19.4，1H)，1.33
(d，J＝6.0，6H)，1.27(d，J＝6.0，3H)，1.10(d，J＝7.1，3H).在2.13-2.02
(m，1H)，1.66-1.53(m，1H)，1.31(d，J＝6.0，6H)，1.08(d，J＝7.1，3H)观
察到次要非对映体.
制备例#86：制备5-氯-6-异丙氧基烟酸
于氮气下将5-氯-6-异丙氧基烟酸甲酯(24g，105mmol)在甲醇(190
mL)和水(19.00mL)中搅拌，获得了无色溶液。加入氢氧化钠(5.43g，136
mmol)，并将该反应在约60℃加热约6小时。TLC，EtOAc表明(UV光显
影)该反应完全。将该反应冷却至室温。减压除去溶剂。将白色残余物
再溶解在水(约250mL)中，获得了浑浊溶液。将该混合物经由Celite过
滤，用水(约200mL)洗涤。用1N HCl(140mL)将该澄清水溶液酸化酯
约pH 2，形成了大量白色沉淀。将所得固体通过真空过滤收集，并用
水洗涤，然后用戊烷洗涤，在50℃用五氧化磷真空干燥，获得了5-氯-6-
异丙氧基烟酸(21.946g，102mmol，97％收率)，为白色固体：LC/MS(表
1，方法g)Rt＝1.91min.；MS m/z：214.02，216.04(M-H)-，1H NMR
(400MHz，DMSO)δppm 13.29(s，1H)，8.62(d，J＝2.0，1H)，8.18(d，J＝
2.0，1H)，5.44-5.31(m，1H)，1.33(d，J＝6.2，6H).
制备例#87：3-(3-氯-4-氰基-苯氧基)-环丁烷甲酸叔丁酯
在室温将2-氯-4-羟基苄腈(5.00g，32.6mmo1)和描述在
WO20070607中的(1s，3s)-3-羟基环丁烷甲酸叔丁酯(6.17g，35.8mmol)
在THF(220mL)中的溶液用分子筛(10g)和Ph3P-树脂结合的(32.6
mL，98mmol)处理20分钟。然后冷却至约0℃。滴加偶氮二甲酸二叔丁
酯(8.25g，35.8mmol)在THF(30mL)中的溶液，期间将该反应温度保持
在低于约4℃。将该反应在约0℃搅拌约15分钟，然后温热至室温并保
持约18小时。将该反应过滤，并将该固体用甲醇(3×50mL)洗涤，将合
并的有机溶液合并。将残余物在硅胶柱上纯化，使用10-30％乙酸乙酯
在庚烷中的混合物进行梯度洗脱。将产物级份合并，浓缩至澄清无色
油状物，其在静置下固化，获得了3-(3-氯-4-氰基-苯氧基)-环丁烷甲酸
叔丁酯(6.03g，60％)，为白色固体。LC/MS(表1，方法a)Rt＝2.75min.；
MS m/z：没有母离子质量.1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 7.87(d，J
＝8.7，1H)，7.19(d，J＝2.4，1H)，6.99(dd，J＝8.7，2.4，1H)，4.99-4.92(m，
1H)，3.11-3.04(m，1H)，2.69-2.63(m，2H)，2.40-2.28(m，2H)，1.44(s，
9H).
制备例#88：3-[3-氯-4-(N-羟基氨基甲亚胺酰基)-苯氧基]环丁烷甲酸叔
丁酯
向圆底烧瓶内的溶液中加入(1r，3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)环丁烷
甲酸叔丁酯(5.98g，19.43mmol)、羟基胺(50％重量的水溶液，6.88mL，
117mmol)和乙醇(50mL)。将该混合物在60℃加热过夜。反应完全后，
将该混合物冷却至室温，用150mL水稀释，用150mL乙酸乙酯萃取。
将有机层用饱和NaCl溶液(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩
至固体。将粗产物用乙醚研制，获得了3-[3-氯-4-(N-羟基氨基甲亚胺酰
基)-苯氧基]-环丁烷甲酸叔丁酯(5.43g，82％)，为白色固体。
LC/MS(表1，方法a)Rt＝2.15min，m/z 341(M+H)+；1H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δppm 9.37(s，1H)，7.30(d，J＝8.5，1H)，6.89(d，J＝2.5，2H)，
6.81(dd，J＝8.5，2.5，1H)，5.71(s，2H)，4.91-4.81(m，1H)，3.12-3.01
(m，1H)，2.63(m，2H)，2.37-2.26(m，2H)，1.44(s，9H).
制备例#89：3-{3-氯-4-[5-(5-氯-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]二唑-3-
基]-苯氧基}-环丁烷甲酸叔丁酯
将5-氯-6-异丙氧基烟酸(3.42g，15.87mmol)和1H-苯并[d][1，2，3]三
唑-1-醇水合物(2.430g，15.87mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液用
EDC(3.04g，15.87mmol)处理，并且将该反应在室温搅拌2小时。将该
混合物用水(50mL)洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物
溶解在NMP(100mL)中，加入(1r，3r)-3-(3-氯-4-((Z)-N′-羟基氨基甲亚胺
酰基)苯氧基)环丁烷甲酸叔丁酯(5.23g，14.43mmol)，并将该混合物在
约110℃加热约18小时。将该反应冷却至室温，用水(200mL)稀释，
并且用乙酸乙酯(200mL)萃取。将乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠溶液(100
mL)、饱和氯化铵溶液(100mL)和饱和NaCl溶液(100mL)洗涤。将有机
层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上进一步纯化，使用
10％-20％乙酸乙酯/庚烷进行梯度洗脱。将产物级份浓缩至约100mL，
并过滤，获得了3-{3-氯-4-[5-(5-氯-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]二唑
-3-基]-苯氧基}-环丁烷甲酸叔丁酯(6.52g，87％)，为灰白色固体产物。
LC/MS(表1，方法c)Rt＝3.30分钟，m/z 520(M+H)+；1H NMR(400
MHz，DMSO-d6)δppm 8.91(d，J＝2.1，1H)，8.53(d，J＝2.1，1H)，7.95(d，
J＝8.7，1H)，7.12(d，J＝2.5，1H)，7.03(dd，J＝8.8，2.5，1H)，5.50-5.40(m，
1H)，5.02-4.90(m，1H)，3.13-3.06(m，1H)，2.73-2.63(m，2H)，2.43-
2.32(m，2H)，1.45(s，9H)，1.39(d，J＝6.2，6H).
实施例#94：3-{3-氯-4-[5-(5-氯-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]二唑-3-
基]-苯氧基}-环丁烷甲酸
在室温将(1r，3r)-3-(3-氯-4-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-
二唑-3-基)苯氧基)环丁烷甲酸叔丁酯(6.42g，12.34mmol)在DCM(100.0
mL)中的溶液依次用三异丙基甲硅烷(2.53mL，12.34mmol)和TFA(100
mL)处理约45分钟。将该混合物浓缩，获得了油状物，在硅胶上纯化，
使用0-10％MeOH进行梯度洗脱。将产物级份合并，并浓缩。将残余
物用1∶1/MeOH水(50mL)研制，过滤，用水洗涤并真空干燥，获得了
3-{3-氯-4-[5-(5-氯-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基}-
环丁烷甲酸(5.26g，92％)，为白色固体。LC/MS(表1，方法c)Rt＝2.70
分钟，m/z 464(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.36(s，
1H)，8.88(d，J＝2.1，1H)，8.50(d，J＝2.1，1H)，7.94(d，J＝8.7，1H)，7.11
(d，J＝2.5，1H)，7.03(dd，J＝8.8，2.5，1H)，5.50-5.38(m，1H)，5.03-
4.90(m，1H)，3.12(m，1H)，2.71(m，2H)，2.43-2.32(m，2H)，1.39(d，J＝
6.2，6H).
制备例#90：(1R，3S)-3-(4-((Z)-N′-羟基氨基甲亚胺酰基)苯基氨基)环戊
烷甲酸乙酯
向圆底烧瓶内加入(1R，3S)-3-(4-氰基苯基氨基)环戊烷甲酸乙酯
(0.5g，1.936mmol)、羟基胺(50％重量的水溶液，0.457mL，7.74mmol)
和乙醇(6mL)。将该混合物在约60℃加热约16小时。反应完全后，将
该混合物减压浓缩至干，获得了(1R，3S)-3-(4-((Z)-N′-羟基氨基甲亚胺
酰基)苯基氨基)环戊烷甲酸乙酯(0.506g，1.737mmol，90％)，为油状物。
LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.62分钟，m/z 292(M+H)+；1H NMR(400
MHz，DMSO-d6)δppm 9.18(s，1H)，7.39-7.37(d，2H)，6.53-6.50(d，2H)，
5.84-5.83(d，1H)，5.52(s，2H)，4.08-4.03(q，2H)，3.79-3.71(m，1H)，
2.86-277(m，1H)，2.35-2.28(m，1H)，2.01-1.93(m，1H)，1.89-1.84(m，2H)，
1.64-1.56(m，1H)，1.54-1.47(m，1H)，1.18-1.15(t，3H).
制备例#91：(1R，3S)-3-(4-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑
-3-基)苯基氨基)环戊烷甲酸乙酯
向(1R，3S)-3-(4-((Z)-N′-羟基氨基甲亚胺酰基)苯基氨基)环戊烷甲
酸乙酯(0.506g，1.737mmol)、EDC(0.366g，1.910mmol)、DIEA(0.334
mL，1.910mmol)和HOBT(0.293g，1.910mmol)在DMF(10mL)内的溶
液中加入5-氯-6-异丙氧基烟酸(0.412g，1.910mmol)溶液，将该反应在
室温于氮气下搅拌约1小时，然后在约100℃加热约16小时。将该反
应冷却，并减压浓缩，并且将残余物置于EtOAc(25mL)中，依次用饱
和NH4Cl溶液(20mL)、饱和Na2CO3溶液(20mL)和水(20mL)洗涤。将
有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶上纯化，使
用15-50％EtOAc在庚烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了
(1R，3S)-3-(4-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基)苯基氨
基)环戊烷甲酸乙酯(0.170g，0.361mmol，20.8％)，为淡黄色固体。
LC/MS(表1，方法b)Rt＝3.21分钟，m/z 471(M+H)+；1H NMR(400
MHz，DMSO-d6)δppm 8.88(d，1H)，8.50(d，1H)，7.80-7.78(d，2H)，
6.71-6.69(d，2H)，6.43-6.42(d，1H)，5.48-5.41(m，1H)，4.09-4.04(q，
2H)，3.87-3.78(m，1H)，2.89-2.81(m，1H)，2.39-2.32(m，1H)，2.06-1.97
(m，1H)，1.92-1.87(m，2H)，1.70-1.62(m，1H)，1.57-1.50(m，1H)，
1.39-1.38(d，6H)，1.19-1.15(t，3H).
实施例#95：(1R，3S)-3-(4-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑
-3-基)苯基氨基)环戊烷甲酸
向(1R，3S)-3-(4-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基)
苯基氨基)环戊烷甲酸乙酯(170mg，0.361mmol)在二氧杂环己烷(3.6
mL)内的溶液中加入2M氢氧化钾(0.722mL，1.444mmol)，并且将该混
合物在室温搅拌约16小时。通过加入2M HCl(750μL)将该反应中和，
将该混合物浓缩。将残余物用水和乙酸铵水溶液研制。将所得固体过
滤，并用水洗涤并干燥，获得了(1R，3S)-3-(4-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶
-3-基)-1，2，4-二唑-3-基)苯基氨基)环戊烷甲酸(141.6mg，0.317mmol，
88％)，为褐色固体。LC/MS(表1，方法b)Rt＝2.81分钟，m/z 433(M+H)
+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.88-87(d，1H)，8.50-8.49(d，
1H)，7.81-7.79(d，2H)，6.74-6.71(d，2H)，5.49-5.40(m，1H)，3.85-3.78(m，
1H)，2.82-2.73(m，1H)，2.37-2.30(m，1H)，2.05-1.96(m，1H)，1.91-1.85
(m，2H)，1.69-1.62(m，1H)，1.58-1.50(m，1H)，1.39-1.38(d，6H).
制备例#I-1：异构化
在0℃将n-BuLi(约1当量)加到约20mL THF内，然后加入乙醇和反式
-3-(4-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基)苯氧基)环丁烷
甲酸叔丁酯。温热至室温约5小时，然后搅拌约18小时。加入NaOH(4eq，
5％在水中的溶液)。将该反应在室温搅拌约4小时，用约12N HCl将pH
调节至约2。将沉淀过滤，用水和1∶1乙醇/水洗涤，然后干燥。产量：
1.32g。82∶14的等同于上面所述的顺式/反式产物(74％收率)。