可分割片剂的制备方法 本发明涉及一种在带有逆转压模辊的压延机上通过压模含活性成分的熔化物制备可分割片剂的方法，压模辊上带有凹陷用以压模片剂组合物(熔化压延)。
通过压延含活性成分的熔化物的制备片剂方法公开于DE-A-1766546和US-A-4880585。该方法的基础是将活性成分包埋在熔化的载体中，如脂肪物质或水溶的热塑性聚合物。熔化物是在挤压机中熔化活性成分、聚合物，如果需要，还有其它辅助物质，的混合物生产的，在流出压模压延机中压模熔化物制备片剂，然后使片剂冷却硬化。压模压延机包括一对逆转压模辊，该辊的表面有相应的刻线(凹陷)，这些刻线对应于所需的对分片形状。片剂的压模发生于两个辊的接触区，经一根辊凹陷处的片剂组合物与另一根辊相对的凹陷处的片剂组合物相组合进行。在US-A-4880585公开的含活性成分的片剂压延采用一对带有相同凹陷地压模辊进行。以此方法每根压模辊提供相同形状的对分片剂，这样制得的片剂是对称的。
为改变剂量但不需生产各种特定剂量的片剂，常需将片剂作出可分的。然而，采用压延生产可分割片剂遇到了相当的困难。曾试图提供带有凹陷的压模辊，采用它们以常规制片技术生产看起来与可分割片剂完全相同的片剂。由此分割片剂，当切割凹陷时，在每根凹陷的底部的中央常有微米范围宽的边缘，该边导致了所谓刻痕(在片剂两面的一半处)的形成。但是，制造这类压模辊使成本明显增加。这是因为切割出凹陷后，需将表面磨光。在这种情况下可仅采用手工方法，但由于凹陷边缘的存在使得这一操作遇到了困难。
本发明的目的是提供一种通过熔化压延实现的以简便和降低成本的方式生产可分割片剂的方法。
我们发现通过将两种压模辊组合可达到本发明的目的，其中带有凹陷的至少一根压模辊与另一根压模辊被至少一条基本上延伸至表面线以远的条带彼此分离。
因此，本发明涉及一种制备可分割片剂的方法，该方法在带有两根逆转压模辊的压延机上，压模含活性成分的熔化物，所述压模辊上带有接受和压模熔化物成片剂的凹陷，其中使用至少一根其凹陷被至少一条基本上延伸至压模辊表面线以远的条带分割的压模辊，形成刻痕。
通过将第一根压模辊上的凹陷与对应的第二根压模辊上的凹陷组合形成片剂。凹陷上存在的条带是相对窄的，以形成片剂的压模刻痕。
在优选的实施方案中，使用其中凹陷被n条条带分割的第一根压模辊和具有被n′条条带分割的相应凹陷的第二根压模辊。在此，n′在0-n-1的范围。
在第一根压模辊的凹陷上的条带数n取决于要被分割的片剂部分数。在最简单和再常见的情况下，该数是1(n＝1)。如果由此得到的对分片剂与由第二根辊的具有n′＝n-1＝0，即没有条带的凹陷得到的对分片剂组合，则得到可分割成两部分的片剂。通常，条带将第一根辊的凹陷分割成两等份(镜像基本上相同)，这样得到的片剂可分割成两等份。然而，第一根辊的凹陷的两部分也可以不同，即如此所得到的片剂可分割成两个不同的部分，例如第一部分可包含1/3，另一部分可包含2/3片，这样可方便地服用片中含有的活性成分量的1/3或2/3。n＝1和n′＝0的实施方案尤其有益于分割椭圆形和小扁豆状的片剂。
第二根压模辊凹陷上的条带数n′不大于n-1。但该数可以是较小的，可在0-n-1的范围。可将第一根压模辊的带有两条条带的凹陷(n＝2)与第二根压模辊上不带有或带有一条条带的凹陷(n′＝0或1)组合。如此得到可分割成三部分的片剂，或者可分割成三部分(n＝2；n′＝0)和对半分割(n＝2；n′＝1)的片剂。
根据压模辊的接触压可生产一条“链”的两个、三个或更多的片，因此为改变剂量或(采用更高的接触压)生产各种可分割片剂可取下任何所需的数量。
在特别优选的实施方案中，第二根压模辊是平滑辊，即不带有凹陷。这样可通过改变第一根压模辊凹陷上的条带数来主要改变熔化物中给定了浓度的活性成分剂量。为获得可分割片剂，条带应截止于压模辊表面下的短距离处，两根压模辊间的接触压相对地或者当条带超出该表面时，两根压模辊碱的实际距离较小(如0.1-1mm)。
与所有其它基于带有凹陷的两根压模辊的组合相比，后一种实施方案是更为有益的。在采用带凹陷的两根压模辊生产片剂中，在各种情况下凹陷须彼此准确相对，如此形成的片剂的对半线才不会彼此错位，这对压模辊凹陷的生产和旋转精度就提出了很高的要求。相反，使用与一个平滑压模辊的组合就不会产生错位问题，因为这样不存在两条可彼此错位的片剂对半线。因此该实施方案特别适于较小的片剂的形成，在较小片剂的形成的压延模辊的操作中甚至很小的不准确性都会对片剂的外观产生极大影响。
片剂由含有一种或多种药物活性成分及一种或多种常规辅助物质的混合物生产，通过熔化或软化其中至少一种成分使混合物成糊或粘液状，可挤压。
具体地说，混合物含有的可药用聚合物(混合物的玻璃化温度应低于混合物中各成分的分解温度)是例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，N-乙烯吡咯烷酮(NVP)和乙烯乙酸酯的共聚物，乙烯乙酸酯和巴豆酸的共聚物，部分水解的据乙烯乙酸酯，聚(羟乙基甲基丙烯酸酯)，甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的共聚物，纤维素酯，纤维素醚，聚乙二醇或聚乙烯，优选NVP与乙烯乙酸酯的共聚物，羟丙基纤维素和聚乙二醇/聚氧化乙烯。聚合物的k值(H.Fikentscher，纤维素化学13(1932)58-64和71-74)在10-100，优选在12-70，尤其是12-35范围内，对于PVP而言，k值优选12-35，尤其是12-17。
在50-180，优选在60-130℃的范围内，所有成分的全混合物中的聚合物粘合剂须软化或熔化，这样组合物可被挤压，因此该混合物的玻璃化温度应低于180℃，优选低于130℃。如果需要，可使用常规可药用增塑辅助物质来降低该温度，这些物质是例如长链醇、乙二醇、丙二醇、trimethyloprane、三乙二醇、丁烷二醇、戊醇、己醇、聚乙二醇、聚硅氧烷、芳香羧酸酯(如邻苯二甲酸二烷基酯、偏苯三酸酯、苯甲酸酯、对苯二酸酯)或脂族二羧酸酯(如己二酸二烷基酯、癸二酸酯、壬二酸酯、柠檬酸和酒石酸酯)或者脂肪酸酯。
总量可高达聚合物重量100％的常规可药用辅助物质是填充剂，如硅酸盐或硅藻土，硬脂酸或其盐，如镁或钙盐，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，滑石，蔗糖，乳糖，谷类或玉米淀粉，土豆粉，聚乙烯醇，以及润湿剂，防腐剂，崩解剂，吸收剂，着色剂，芳香剂(参见，如H.Sucker等，Pharmazeutische Technologie，Thieme-Verlag，Stuttgart1978)。
药物活性成分是指符合本发明目的所有具有药效和低副作用的物质，只要它们在操作条件下不会分解。每剂量单位的活性成分量和浓度依据其活性和释放速率可在相当宽的范围内变化。唯一的条件下是它们应足以获得所需的疗效。因此，活性成分的浓度可在0.1-95，优选20-80，尤其是30-70％(重量)范围内。也可联合使用活性成分。适于本发明目的的活性成分还有维生素和矿物质，以及处理剂和杀虫剂。
本发明的方法适于加工下列活性成分，例如：
醋丁酰心安，乙酰半胱氨酸，乙酰水杨酸，阿昔洛韦，阿普唑仑，阿法骨化醇，尿囊素，别嘌醇，氨溴索，阿米卡星，阿米洛利，甘氨酸，胺碘酮，阿米替林，氨氯地平，阿莫西林，氨苄西林，抗坏血酸，阿司帕坦，阿司咪唑，阿替洛尔，倍氯米松，苄丝肼，苯扎氢氧铵，苯佐卡因，苯甲酸，倍他米松，苯扎贝特，生物素，吡哌立登，比索洛尔，哌唑嗪，洗溴西泮，溴己新，溴隐停，布地奈德，丁苯羟酸，丁洛地尔，丁螺环酮，咖啡因，樟脑，卡托普利，卡马西平，卡比多巴，卡铂，类胡萝卜素，如β-胡萝卜素或canthacanthin，头孢克洛，头孢氨苄，cefatroxil，头孢唑林，头孢克肟，头孢噻肟，头孢他啶，头孢曲松，头孢呋辛，celedilin，氯霉素，洗必泰，扑尔敏，氯噻酮，胆碱，环孢素，西司他丁，甲氰米胍，环丙沙星，西沙必利，顺铂，clarithromycin，克拉维酸，氯米帕明，氯硝西泮，可乐定，克霉唑，可待因，考来烯胺，色甘酸，维生素B12，环丙孕酮，去氧孕烯，地塞米松，左浮醇，右美沙芬，右旋丙氧吩，安定，双氯芬酸，地高辛，双氢可待因，双氢麦角胺，地尔硫卓，苯海拉明，双嘧达莫，安乃近，丙吡胺，多潘立酮，多巴胺，依那普利，麻黄碱，肾上腺素，维生素D2，麦角胺，红霉素，雌二醇，炔雌醇，鬼臼乙叉甙，Eucalyptus globulus，法莫替丁，非洛地平，非诺贝特，非诺特罗，芬太尼，黄素单核苷酸，氟康唑，氟桂利嗪，氟尿嘧啶，氟西汀，氟比洛芬，速尿，吉非贝齐，庆大霉素，Ginkgo biloba，格列苯脲，格列吡嗪，氯氮平，Glycyrrhizaglabra，愈创甘油醚，氟哌啶酸，肝素，透明质酸，氢氯噻嗪，氢可酮，氢化可的松，氢吗啡酮，异丙托氢氧铵，布洛芬，亚胺培南，吲哚美辛，碘海醇，碘帕醇，二硝酸异山梨醇酯，单硝酸异山梨醇酯，异维A酸，酮替芬，酮康唑，酮洛芬，酮洛酸，拉贝洛尔，乳果糖，卵磷脂，左卡尼汀，左旋多巴，左谷酰胺，左炔诺酮，左甲状腺素，力多卡因，酯酶，硫辛酸，赖诺普利，洛哌丁胺，劳拉西泮，洛伐他汀，甲羟孕酮，薄荷脑，甲胺蝶呤，甲基多巴，甲泼尼龙，甲氧氯普胺，美托洛尔，咪康唑，咪达唑它，米诺环素，米诺地尔，米索前列醇，吗啡，多种维生素混合物或者它们与矿物质的结合，N-甲基麻黄碱，萘氟胺，萘普生，新霉素，尼卡地平，尼麦角林，烟酰胺，烟碱，烟酸，硝苯地平，尼莫地平，尼群地平，尼扎替丁，炔诺酮，诺氟沙星，炔诺孕酮，去甲替林，制霉菌素，氧氟沙星，奥美拉唑，昂丹司琼，胰酶，泛醇，pantothenic acid，对乙酰氨基酚，青霉素G，青霉素V，苯巴比妥，己酮可可碱，苯福林，苯丙醇胺，苯妥英，炎痛喜康，多粘菌素B，聚维酮碘，普伐它汀，泼尼松龙，溴隐亭，普罗帕酮，普洛奈尔，伪麻黄碱，维生素B6，奎尼丁，雷尼普利，雷尼替丁，利血平，维生素A，维生素B2，利福平，芦丁，糖精，沙丁胺醇，salcatonin，水杨酸，辛伐他汀，生长激素，索他洛尔，螺内酯，硫糖铝，舒巴坦，磺胺甲恶唑，舒必利，他莫昔芬，替加氟，替普瑞酮，特拉唑嗪，特布他林，特非那定，茶碱，维生素B，噻氯吡啶，噻吗洛尔，氨甲环酸，维A酸，曲安奈得，氨苯蝶啶，甲氧苄氨嘧啶，曲安芦丁，乌拉莫司汀，丙戊酸，万古霉素，戊脉安，维生素B1，B2，B4，B6，B12，D3，E，K，叶酸，齐多夫定。
在少数情况下，可形成固态溶液。术语“固态溶液”是专业人员所熟悉的，如了从上面引述的文献获知。聚合物的药物活性成分的固体溶液中，活性成分是以分子分散于聚合物的形式存在的。
然后，将药物混合物以常规方式熔化，如美国专利4880585中描述的那样，优选在填充剂中，填入所述的压模压延机中。如果需要，将片剂在压延后如在空气或冷却浴中冷却。
在粘稠或较高粘度的材料情况下，将它们从模具上除去有困难或根本无法除去，在此可简便地使用一种脱模剂，例如硅氧烷油，硅氧烷涂料，甘油三酯或卵磷脂。
如果需要，具体地说为掩蔽味道或者以颜色或包装区分片剂，可对片剂提供覆盖物。为此，将两层覆盖材料中间的含活性成分的熔化物填入压模辊中。
可选择的覆盖材料范围很宽。唯一的要求是该材料应是可药用的。
适于生产包衣片剂的并且可快速溶于酸性胃液的覆盖材料是例如明胶，聚乙烯醇，烷基纤维素如甲基纤维素、羟烷基纤维素如羟乙基、羟丙基或羟丙甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，某些丙烯酸树脂如基于二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物(Eudragit E)等。
如果需要，覆盖材料可含有着色剂或颜料或者其它活性成分。
在另一个实施方案中，膜是那些适于包装片剂的材料。具体地说是水不溶的热成形膜，优选的材料是聚乙烯，聚丙烯，聚氯乙烯，聚对苯二甲酸乙二醇酯，聚苯乙烯，铝或包衣铝箔。在此，将片剂立即密封入凸泡包装中。虽然常规都有独立的包装步骤，但这并非必需，在此，也可将片剂以极简单的方式进行无菌包装，尤其是应小心地将片剂的狭窄外缘进行气密密封。
热的片剂组合物与水不溶性热成形膜的极强黏着性阻碍了将片剂从包装中取出，或者使片剂根本无法取出，这是人们所不希望的。
已证明将接受和压模片剂组合物的带凹陷的压模辊与平滑辊结合对于包装片剂是特别有益的。这样得到的“对分”片剂密封在凸泡包装中，片剂在一面具有接受片剂的凹陷，另一面紧贴于光滑的膜，易于被推出。在此证明使用铝膜或包衣铝膜密封包装特别方便。
还证明了不使包装好的片剂在空气中冷却，而是像常规那样，提供单独的冷却步骤也是很方便的。适于此目的的是水浴、冷空气流等。这防止了片剂冷却太慢，从而导致片剂随后变形。
也可同时使用片剂包衣膜和片剂的凸泡包装膜。在此，压模辊中的熔化物被包衣薄膜覆盖并同时封入包装膜中。
凹陷的形状及依据本发明获得的片剂形状可基本上按需选择。除上述的椭圆形片外，小扁豆状的片剂据证明也是特别方便的。用于生产这些片剂的压模辊具有椭园体，尤其是椭球片断弧线的凹陷。在此，上部边缘的凹陷切面与压模辊切面间的角度(凹陷与辊表面之间的交叉)＜90°，优选＜45°。小扁豆状片剂具有脱溢出铸模(deflashing)尤其容易的优点。
本发明还涉及实施本发明方法的装置(压延机)，所述压延机有两根逆转的压模辊，它们在沿表面线的适宜处接触并带有凹陷，用以接受和压模熔化物成片剂，其中至少一根压模辊带有被至少一个基本上延伸至压模辊表面的条带分割的凹陷，以形成刻痕。
一般来说，所述的条带延伸至压模辊的表面。但在某些情况下，条带不完全延伸到表面线也较方便，即在表面线下短距离截止。这样增加了所得片剂的稳定性。
在优选的实施方案中，第一根压模辊带有被n条条带分割的凹陷，第二根压模辊的相应凹陷被n′条条带分割，其中n′在0-n-1的范围。
可方便地使第二根压模辊上的凹陷比第一根压模辊的凹陷深。这样得到的是非对称的片剂，该片剂不带刻痕的“对分线”要较带刻痕的“对分线”大。这种片剂在包装和不当操作期间的破裂危险性明显减小。
优选将带有条带的凹陷的第一根压模辊与具有没有条带的相应凹陷的第二根压模辊组合。
在另一个实施方案中，带有两条条带(n＝2)的凹陷的第一根压模辊与带没有条带(n′＝0)或有一条条带(n′＝1)的凹陷的第二根压模辊组合。
在特别优选的实施方案中，将带有至少一条条带的凹陷的第一根压模辊与一根平滑辊组合。
通过下文的附图和实施例详细阐述本发明。
附图的简要说明：
附图1显示现有技术的用于生产可分割片剂的压模辊的衡截面。
附图2显示用图1所示的压模辊获得的椭圆形片剂的截面。
附图3显示本发明的一对压模辊的衡截面。
附图4显示采用本发明的一对压模辊获得的片剂的截面。
附图5显示片剂两面对分线有错位的片剂的截面。
附图6显示依据本发明的带有凹陷的压模辊与平滑压模辊的组合。
附图7显示以附图所示的压模辊组合获得的片剂截面。
附图1显示了现有技术的压模辊1。它带有凹陷2，以接受和压模熔化的片剂组合物成片剂。这些凹陷的底部边缘3与压模辊的纵向轴垂直，中断凹陷。将两根这种现有技术的压模辊组合在一起，通过熔化压延生产片剂，得到拉长的片剂4，即所谓附图2所示的椭圆形片剂。这些片剂带有刻痕5，使片剂分割成两等份。
附图3显示本发明的第一根压模辊6与第二根压模辊8的组合。压模辊6带有三条相同的紧邻的凹陷2。这些凹陷分别被延伸至压模辊6的表面的条带7分割。同样，第二根压模辊8带有相应形状的三条直接相邻的凹陷2。如图所示，所有的凹陷2都彼此被所示基本上对应于条带7的一窄的溢出式铸模13分开。然而，也可将拥有较大空间的，即较宽的溢出式铸模13放在凹陷2之间，用以形成片剂。
压模辊6的凹陷2的外周线(在压模辊的表面)对应于压模辊8凹陷的外周线，即所得片剂的对半的基础面积彼此相对，这样的两个半片连接在一起成一片。
如此获得附图所示类型的可分割片剂9。它们带有刻痕5，可将片剂分割成两等份。
如上所述，为避免片剂上半和下半间的错位，对压模辊的生产和旋转要求精度很高。片剂对半10和11间的这类错位如附图5所示。使用附图6所示的带有5条条带7的凹陷的第一根压模辊与设计为平滑辊的第二根压模辊8组合避免了片剂两半间的错位。附图6所示的压模辊的组合，采用相对较低的接触压或者压模辊间的较小距离可获得附图7所示的“链”状“半片”12。这类片剂尤其可以很小的尺寸生产，这样通过选择凹陷的尺寸和片剂的“链”长可在很宽范围内改变剂量。
实施例1
在下述条件下，将60.0％(重量)的Kollidon VA-64(BASF)(聚乙烯吡咯烷酮与乙烯乙酸酯(60∶40)的共聚物)和40.0％(重量)的一水合乳糖在双螺旋挤压机(ZSK-40，Werner+Pfleiderer)上挤压：-温度：
注1：80℃
注2：100℃
注3：130℃
注4：130℃
压模：135℃
-材料输入量：25kg/h
-旋转速率：160rpm
将熔化物送入附图3所示类型的有两根压模辊的压模压延机。这样获得如附图4所示的片剂。它们可被简便而平滑地分割成两等份。
使用附图6所示的压模辊组合以相应方法生产片剂。得到附图7所描述的片剂。
用于本发明的压延机和压模辊可以常规方式加热或冷却，从而以此方式调节有关加工步骤的压模辊的最佳表面温度。