吉米沙星主环化合物的合成方法 【技术领域】
本发明涉及一种喹诺酮类抗菌药——吉米沙星的主环化合物的合成方法。背景技术 喹诺酮类药物自其问世以来就以其良好的抗菌性能、 低毒、 广谱、 长效、 口服吸收 良好等特性, 一直发展迅速, 翻开了继磺胺类药物之后合成抗感染药物的新篇章。 吉米沙星 作为第四代喹诺酮类药物, 其抗菌活性和药代动力学特征优于过往此类药物。 反应步骤短、 三废排放少的合成新方法是吉米沙星主环合成的研究方向。
不少文献报道了吉米沙星主环化合物的合成方法, 根据起始原料的不同, 其合成 工艺也有较大差别, 主要有以下几种 :
1、 以 3-(2, 6- 二氯 -5- 氟 - 吡啶 )-3- 氧代丙酸乙酯为起始原料, 先后与原甲酸三 乙酯、 环丙胺反应, 最后环合、 水解制得吉米沙星主环化合物。
该方法中使用到了的原甲酸三乙酯, 易水解, 且有毒性, 对环境不友好。
2、 以 2, 6- 二氯 -5- 氟烟腈为原料, 先与环丙胺衍生物反应, 经环合、 氧化、 水解反 应得到主环化合物。
此方法在还原羟基时使用溴, 会有其他溴代物产生, 使产物产率降低, 且不利于环 境的保护。
3、 以 2, 4- 二氯 -5- 氟 - 吡啶 -3- 乙酮为起始原料, 通过 β- 酮酸酯化, 乙氧亚甲
基化, 胺化, 环合, 水解反应得到主环化合物。
上述反应需要保护剂乙酸酐进行保护, 原子利用率较低。
4、 以 2, 6- 二氯 -5- 氟 - 吡啶 -3- 酰氯为起始原料, 经分子内亲核取代反应形成主 环化合物。
上述方法用途广泛, 适用于不同环系的喹诺酮主环化合物的制备, 反应物易得, 副 产物较少, 但需使用安全隐患较大的 NaH, 以及 2, 6- 二氯 -5- 氟 - 吡啶 -3- 酰氯等对环境不 友好的原料, 存在一定不足。
5、 以二甲胺为原料, 与甲酰基乙酸乙酯钠盐反应, 再与 2, 6- 二氯 -5- 氟 - 吡 啶 -3- 酰氯反应, 经环合、 水解得到主环化合物。
上述方法同样使用了对环境不友好的 2, 6- 二氯 -5- 氟 - 吡啶 -3- 酰氯, 且该方法 采用二甲胺作为保护剂, 原料的利用率较低, 脱保护时产生的二甲胺对大气的影响较大。 发明内容
本发明即是为了提供一种步骤短、 成本低、 工艺合理、 原子经济性高、 三废排放量少的吉米沙星主环化合物的合成方法。
为达到发明目的, 本发明采用的技术方案是 :
一种吉米沙星主环化合物的合成方法, 包括以下步骤 :
(1) 将 2, 6- 二氯 -5- 氟烟酸和甲酰基乙酸乙酯钠盐充分溶于有机溶剂 1 中, 在一 定压力下通入 CO2, 待反应结束, 过滤取滤液, 滤液中主要含化合物 ( Ⅰ ), 在滤液中加入环 丙胺进行胺化反应, 待反应完全后将反应液经分离纯化得到化合物 ( Ⅱ ) ;
(2) 化合物 ( Ⅱ ) 在有机溶剂 2 中、 在缚酸剂存在下, 经环合反应得化合物 ( Ⅲ ), 最后水解得到吉米沙星主环化合物 ( Ⅳ ) ;
所述有机溶剂 1 为下列之一 : 甲苯, 二甲苯, N, N- 二甲基甲酰胺 (DMF), THF, 异丙醚。 所述步骤 (1) 中 2, 6- 二氯 -5- 氟烟酸、 甲酰基乙酸乙酯钠盐和环丙胺的摩尔比为 1 ∶ 1 ~ 2 ∶ 1 ~ 2, 所述 2, 6- 二氯 -5- 氟烟酸和甲酰基乙酸乙酯钠盐在 20 ~ 60℃下进行 溶解, 然后降低温度至 0 ~ 5℃, 通入 CO2。
所 述 2, 6- 二 氯 -5- 氟 烟 酸、 甲酰基乙酸乙酯钠盐和环丙胺的优选摩尔比为 1 ∶ 1.1 ∶ 1.2。
所述有机溶剂 2 为下列之一 : 乙醇, 乙酸乙酯, N, N- 二甲基甲酰胺 (DMF), 二甲基 亚砜 (DMSO), 乙腈, CHC13, CC14, THF。
所述步骤 (2) 的环合反应中化合物Ⅱ与缚酸剂摩尔比为 1 ∶ 1 ~ 2, 环合的反应温 度为 50 ~ 125℃, 反应时间为 1 ~ 8h ; 在水解反应中既可以在酸性条件下进行, 也可以在碱 性条件下进行。
所述化合物Ⅱ与缚酸剂优选摩尔比为 1 ∶ 1.5。
所述缚酸剂为下列路易斯碱之一 : K2CO3、 Na2CO3、 三乙胺、 吡啶。
本发明所述吉米沙星主环化合物的合成方法的有益效果主要体现在 : (1) 反应简 单, 原子利用率高 ; (2) 避免了使用原甲酸三乙酯、 NaH 等易燃易爆的原料 ; (3) 避免使用 2, 6- 二氯 -5- 氟 - 吡啶 -3- 酰氯等对环境不友好的物质, 而直接使用 2, 6- 二氯 -5- 氟烟酸与 甲酰基乙酸乙酯钠盐反应, 节约了成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述, 但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例 1 :将 21.0g(0.1mol)2, 6- 二氯 -5- 氟烟酸和 15.2g(0.11mol) 甲酰基乙酸乙酯钠盐 加到 300mL 甲苯中, 在 20 ~ 30℃下搅拌 40min。将反应液冷却至 0 ~ 5℃, 在密闭的反应瓶 中匀速通入 CO2 气体, 压力为 1 ~ 2atm。TLC 跟踪反应, 待反应完全, 过滤除固体盐。在滤 液中加入 6.84g(0.12mol) 环丙胺, 升温至回流分水, 反应结束后再加水洗涤取有机相, 干 燥浓缩制得化合物 ( Ⅱ )31.3g, 以 2, 6- 二氯 -5- 氟烟酸为起始原料计, 收率 90.2%。
实施例 2 :
将 21.0g(0.1mol)2, 6- 二 氯 -5- 氟 烟 酸 加 到 100ml 二 甲 苯 中,再 将 15.2g(0.11mol) 甲酰基乙酸乙酯钠盐溶解在 200mL 二甲苯中, 两种溶液混合, 在 25 ~ 35 ℃下搅拌均匀。在冰水浴中缓慢降温至 0 ~ 5 ℃, 缓慢通入 CO2 气体于反应密闭容器 中, 保持压力为 1 ~ 2atm, TLC 跟踪反应至完全, 静置, 过滤除固体盐。在滤液中加入 6.84g(0.12mol) 环丙胺, 升温至回流分水, 反应结束后再加水洗涤取有机相, 干燥浓缩制得 化合物 ( Ⅱ )30.1g, 以 2, 6- 二氯 -5- 氟烟酸为起始原料计, 收率 86.7%。
实施例 3 :
将 8.4g(0.04mol)2, 6- 二氯 -5- 氟烟酸和 5.5g(0.04mol) 甲酰基乙酸乙酯钠盐 加到 100mL 甲苯中, 在 35 ~ 40 ℃下搅拌均匀 40min。用冰水浴冷却至 0 ~ 5 ℃, 将 CO2 气 体通入密闭的反应瓶中, 保持压力为 1 ~ 2atm, TLC 跟踪反应完全, 过滤除固体, 滤液中 加入 2.7g(0.048mol) 环丙胺, 升温至回流分水, 加水洗涤取有机相, 干燥浓缩制得化合物 ( Ⅱ )11.9g, 收率 85.7%。
实施例 4 :
将溶剂甲苯改为异丙醚, 其他条件同实施例 1, 收率 85.0%。
实施例 5 :
将 62.5g(0.18mol) 化合物 ( Ⅱ ) 溶于 200mLDMSO 中, 然后转至滴液漏斗。 在三颈瓶 中加入 37.3g(0.27mol)K2CO3、 300mLDMSO, 加热至 110 ~ 115℃, 开始滴加上述化合物 ( Ⅱ ) 溶液, 约 3h 滴完后保温至反应完全。反应液经蒸馏回收溶剂, 再加水充分洗涤、 过滤, 滤饼 用乙醇重结晶, 得化合物 ( Ⅲ ), 转移至另一反应瓶中, 加入 70g 水, 280g 醋酸, 10g 浓硫酸, 升温到 102 ~ 104℃反应, 反应过程中不断分馏出生成的醋酸乙酯以保持反应温度。HPLC 跟踪至反应完全, 降温至 25℃, 静置 1 ~ 2h, 减压抽滤, 滤饼再水洗至滤液呈中性, 烘干得白 色粉末固体化合物 ( Ⅳ )44.8g, 产率为 88.1%。
实施例 6 :
将 20.8g(0.06mol) 化合物 ( Ⅱ )、 12.4g(0.09mol)K2CO3 加入到 250mL 甲苯溶剂中 加热至回流, 8h 后停止反应, 冷却后减压过滤除溶剂, 加异丙醇重结晶, 真空干燥, 得 17.1g 化合物 ( Ⅲ ), 收率 91.8%。
实施例 7 :
将 3.5g(0.01mol) 化合物 ( Ⅱ ) 和 2.1g K2CO3(0.015mol) 溶于 45mL 的 DMF 溶剂中, 加热至 125℃, 保温反应 1h, 冷却, 反应混合物倾入冰水中, 抽滤, 并用乙醇洗涤滤饼, 滤饼 干燥得化合物 ( Ⅲ )。 转移至另一反应瓶, 加入 50mL 乙酸和 12mL 浓盐酸, 于 140℃下反应 2h, 反应完全后冷却, 静置结晶, 减压过滤, 用乙醇重结晶, 得白色粉末固体化合物 ( Ⅳ )2.2g, 收率 77.8%。
实施例 8 :
将 62.5g(0.18mol) 化合物 ( Ⅱ ) 溶于 200mLDMSO 中, 然后转至滴液漏斗。 在三颈瓶 中加入 37.3g(0.27mol)K2CO3、 300mLDMSO, 加热至 110 ~ 115℃, 开始滴加上述化合物 ( Ⅱ ) 溶液, 约 3h 滴完后保温至反应完全。反应液经蒸馏回收溶剂, 再加水充分洗涤、 过滤, 滤饼 用乙醇重结晶, 得化合物 ( Ⅲ ), 转移至另一反应瓶中, 再加入 100mL 1mol/L 的 NaOH 溶液, 加热至 50℃, HPLC 跟踪反应, 反应完全后, 用 1mol/LHCl 调节 PH = 3 ~ 4, 冷却、 过滤, 用乙 醇重结晶, 得白色粉末固体化合物 ( Ⅳ )37.1g, 产率为 73.0%。
实施例 9 :
将 甲 酰 基 乙 酸 乙 酯 钠 盐 的 量 改 为 11g, 其 他 条 件 同 实 施 例 3, 制得化合物 ( Ⅱ )11.1g, 收率 80.4%。
实施例 10 :
将 实 施 例 6 中 11.8gK2CO3 改 为 8.5gNa2CO3, 其 他 条 件 同 实 施 例 6, 制得化合物 ( Ⅲ )15.3g, 收率 82.1%。
实施例 11 :
将实施例 6 中 12.4g K2CO3 改为 8.3g, 其他条件同实施例 6, 收率为 76.4%。
实施例 12 :
将实施例 1 中未通入 CO2 之前的反应温度升高至 55 ~ 60℃, 搅拌 40min, 其他条 件同实施例 1, 收率为 71.3%。
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