一种化学药物HERG钾离子通道阻断作用的定性预测方法及其系统.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103049674 A (43)申请公布日 2013.04.17 CN 103049674 A *CN103049674A* (21)申请号 201310029985.6 (22)申请日 2013.01.26 G06F 19/00(2006.01) (71)申请人 北京东方灵盾科技有限公司 地址 100080 北京市海淀区海淀南路 21 号 知识产权大厦 B 座三层 (72)发明人 刘海波 刘延淮 徐峻 刘志强 (74)专利代理机构 北京金知睿知识产权代理事 务所 ( 普通合伙 ) 11379 代理人 林俐 张京安 (54) 发明名称 一种化学药物 hERG 钾离子通。

2、道阻断作用的 定性预测方法及其系统 (57) 摘要 本发明提供一种化学药物 hERG 钾离子通道 阻断作用的定性预测方法及其系统。所述定性预 测方法包括 ： 确定化学药物的分子结构信息 ； 将 所述分子结构与已知的与 hERG 阻断作用相关的 化合物的分子特征结构进行识别比较， 判断其是 否具有所述特征结构， 作出定性预测。 本发明的系 统至少包括 ： 输入模块、 显示模块、 存储模块、 数 据处理模块、 hERG 阻断作用预测模块， 所述数据 处理模块与所述输入模块、 显示模块、 hERG 阻断 作用预测模块、 存储模块相关联。 所述系统和方法 能够在药物开发的前期， 及时、 准确地预测在研。

3、药 物的心脏毒性风险， 节省大量的资金和时间。本 发明所述系统的架构具有良好的灵活性和可扩展 性， 可以方便的应用于对化学药物其他生物活性 的预测中。 (51)Int.Cl. 权利要求书 4 页 说明书 7 页 附图 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 4 页 说明书 7 页 附图 3 页 1/4 页 2 1. 一种化学药物 hERG 钾离子通道阻断作用的定性预测方法， 所述方法的步骤包括 ： 步骤一， 确定待测化学药物的分子结构信息 ； 步骤二， 将所述分子结构与已知的与 hERG 阻断作用相关的化合物的分子特征结构进 行识别比较， 判断其是否具有。

4、所述特征结构， 作出定性预测。 2. 如权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 所述方法步骤包括 ： 在步骤一中的分步骤 ： 通过区分待测化学药物的类别， 对待测化学药物进行是否适于 本预测方法的筛选与甄别 ； 在步骤二中， 所述将分子特征结构与已知的与 hERG 阻断作用相关的分子特征结构的 识别比较包括分步骤 ：（1） 对非 hERG 阻断剂的特征结构识别判断 ；（2） 对 hERG 阻断剂的特 征结构的识别判断。 3. 如权利要求 2 所述的方法， 其特征在于， 所述方法步骤包括 ： 步骤一中， 不适于本方法的化学药物类别包括 ： 大环抗生素类药物、 多肽类药物、 以桥 环结构为主体的。

5、药物、 无机药物、 分子量大于 800 的药物， 若待测药物属于此类药物， 则停 止预测， 给出 “该药物不适合使用本方法预测” 的结果 ； 如果待测药物不属于此类药， 则进行 后续预测步骤 ； 步骤二中还具有下述分步骤 ： a. 进行非 hERG 阻断剂的特征结构识别判断， 如果待测 化学药物的分子结构中存在非 hERG 阻断剂的特征结构， 可得出该化学药物不具有 hERG 钾 离子通道阻断作用的评价结论， 结束评价 ； b. 如果该化学药物的分子结构中不存在非 hERG 阻断剂的特征结构， 则继续后续步骤的识别判断 ； c. 进行 hERG 阻断剂的特征结构的识别判 断， 如果待测化学药物。

6、的分子结构中存在 hERG 阻断剂的特征结构， 可以得出该化学药物具 有hERG钾离子通道阻断作用的评价结论， 如果不存在hERG阻断剂的特征结构， 则得出该化 学药物不具有 hERG 钾离子通道阻断作用的评价结论。 4. 一种化学药物 hERG 钾离子通道阻断作用的定性预测系统， 其特征在于， 所述定性预 测系统至少包括 ： 输入模块， 用于输入和分析药物分子的二维结构信息， 并响应用户的各种操作 ； 显示模块， 用于原始的或者处理后的药物分子结构的可视化输出 ； 存储模块， 用于存储、 读取和管理计算机程序文件、 化学药物分子结构文件、 数据文件、 配置文件、 临时文件和历史文件 ； 数据。

7、处理模块， 用于实时分析输入的分子结构， 进行数据格式处理及显示格式处理， 将 处理结果保存到内存中 ； hERG 阻断作用预测模块， 用于对化学药物进行 hERG 钾离子通道阻断作用定性预测 ； 所述数据处理模块与所述输入模块、 显示模块、 hERG 阻断作用预测模块、 存储模块相连 接。 5. 如权利要求 4 所述的系统， 其特征在于， 所述输入模块还包括 ： 分子结构编辑子模块， 用于绘制分子骨架结构和取代基结构， 形成分子结构， 并对输入 的数据进行实时分析， 将分析结果转换为结构显示状态， 同时把图形数据转换为结构数据 保存到内存中 ； 模板管理子模块， 用于管理系统中常用的分子结构。

8、模板， 系统允许通过直接定义或读 取存储设备中的 mol 文件增加分子结构模板， 同时允许对模板进行修改、 删除操作。 权 利 要 求 书 CN 103049674 A 2 2/4 页 3 6. 如权利要求 4 所述的系统， 其特征在于， 所述显示模块还包括 ： 错误提示子模块， 用于应用化学原理对用户输入分子结构的合理性进行评价， 遇到错 误的结构， 实时给出提示 ； 分子结构预览子模块， 用于在保存或打开分子结构文件的过程中提供预览。 7. 如权利要求 4 所述的系统， 其特征在于， 所述数据处理模块包括 ： 结构图形转换子模块， 用于将用户输入的分子结构转换成位图数据 ； 分子排列子模块。

9、， 用于提供多个分子的纵向、 横向对齐等功能 ； 分子旋转、 放缩功能子模块， 对选中的分子结构进行旋转、 放缩计算。 8. 如权利要求 4 所述的系统， 其特征在于， 所述 hERG 阻断作用预测模块包括 ： 分子结构特征库子模块， 用于存储目前已知的具有特定意义的分子结构信息， 包括可 预测、 低活性、 高活分子结构信息性 ； 分子结构特征识别子模块， 用于判断待预测化学药物分子是否具有某种给定的特征结 构 ； 预测结果汇总子模块， 用于汇总判断结果， 形成预测结论。 9. 如权利要求 8 所述的系统， 其特征在于， 所述分子结构特征子库包括可预测性特征 库、 低活性特征库、 高活性特征库。

10、， 所存储的分子结构信息可以是确定的分子结构片段， 也 可以是简单族性结构 ； 所述分子结构特征库的物理存储形式包括 ： 数据文件、 数据库 ； 所述分子结构特征在库中的逻辑存储方式包括 ： 每个分子结构特征单独存储为一个文 件、 多个分子结构特征存储为一个文件、 通过数据库存储管理 ； 所述每个分子结构特征以化学编码格式进行存储， 编码格式包括 ： mol 文件、 mol2 文 件、 sdf 文件、 smiles 码、 inchi 码。 10. 如权利要求 8 或 9 所述的系统， 其特征在于， 所述分子结构特征子库包括 ： 可预测性特征库， 用于存储已知的不适合使用本发明所述系统进行 hE。

11、RG 阻断作用预 测用于存储特定类型的分子结构信息， 如果待预测分子具有此库中的特定类型的分子结 构， 则判断该分子不适合使用本系统进行预测， 系统将中止后续预测工作， 如果待预测分子 不具有此库中的特定类型的分子结构， 则进行后续步骤的预测 ； 可预测性特征库中特定类 型的分子结构包括 ： 大环抗生素、 多肽、 桥环类小分子、 无机化合物、 分子量大于 800 的药 物 ； 低活性特征库， 用于存储已知的能够降低导致长 QT 间期综合征的化学分子特征结构， 如果待预测分子具有某一种或几种此库中的特征结构， 则判断该分子具有低 hERG 阻断活 性， 系统将中止后续预测工作， 给出预测结果， 。

12、如果待预测分子不具有此库中的分子特征结 构， 则进行后续步骤的预测 ； 低活性特征结构包括 ： 羧基、 叠氮基、 炔基 ； 高活性特征库， 用于存储已知的易导致长 QT 间期综合征的化学分子特征结构， 如果待 预测分子具有某一种或几种此库中的结构特征， 则判断该分子具有高 hERG 阻断活性， 如果 待预测分子不具有此库中的分子特征结构， 则判断该分子不具有高 hERG 阻断活性， 系统给 出预测结果 ； 高活性特征结构包括 ： 苯乙胺、 苯丙胺， 也包括下述分子特征结构 ： 其中 A1 可以各自独立地为 C、 N 或 O 原子， 和 权 利 要 求 书 CN 103049674 A 3 3/。

13、4 页 4 其中 A2可以各自独立地为 C、 N 或 O 原子 ； 上述特征结构是一个子结构， 存在于一个有机分子中 ； 苯环与末端N原子之间通过5个 化学键相连， 其中化学键可以为单键、 双键、 三键、 芳香键 ； 其中所述特征结构不能通过其他 原子或化学键连接而形成一个闭合环结构。 11. 如权利要求 8 所述的系统， 其特征在于， 分子结构特征识别子模块遍历可预测性特 征库， 如果待预测分子具有库中结构特征， 则转到预测结果汇总子模块， 返回结论 “该药物 不适合使用本系统进行预测” ； 如果待预测分子不具有库中结构特征， 分子结构特征识别子 模块， 遍历低活性特征库， 如果待预测分子具。

14、有 1 个库中结构特征， 则转到预测结果汇总子 模块， 返回结论 “该分子具有 hERG 钾离子通道阻断作用的风险较低” ； 如果待预测分子具有 1 个以上低活性特征库中的结构特征， 则返回结论 “该分子具有 hERG 钾离子通道阻断作用 的风险非常低” ； 如果待预测分子不具有该库中的结构特征， 分子结构特征识别子模块， 遍 历高活性特征库， 将命中结构特征的数目传递给预测结果汇总子模块， 若数目为 0， 则返回 结论 “该分子具有 hERG 钾离子通道阻断作用的风险较低” ； 若数目为 1， 则返回结论 “该分子 具有 hERG 钾离子通道阻断作用的风险较高” ； 若数目大于 1， 则返回。

15、结论 “该分子具有 hERG 钾离子通道阻断作用的风险非常高” 。 12. 如权利要求 11 所述的系统， 其特征在于， 启动输入模块， 编辑或导入一个药物分子 结构， 数据处理模块分析输入的分子结构， 处理数据格式和显示格式， 显示模块判断该分子 结构在化学上是否正确， 如果错误给出提示信息， 若正确则通过数据处理模块启动 hERG 阻 断作用预测模块， 预测结果通过数据处理模块在计算机平台的显示设备或者存储设备上输 出。 13. 一种利用化学药物 hERG 钾离子通道阻断作用的定性预测系统进行化学药物 hERG 钾离子通道阻断作用预测的方法， 其特征在于， 所述方法的具体步骤包括 ： （1。

16、） 启动化学药物 hERG 钾离子通道阻断作用的定性预测系统， 新建一个分子编辑窗 口 ； （2） 在分子编辑窗口中建立或导入一个药物分子结构 ； （3） 判断该分子结构在化学上是否正确， 如果正确则继续， 否则返回步骤 (2)， 重新编辑 分子结构 ； （4） 对分子进行 hERG 钾离子通道阻断作用预测， （5） 返回预测结果。 14. 如权利要求 13 所述的方法， 其特征在于 ： 所述步骤 （4） 中， 利用下述方法之一在判断待预测化学药物是否具 hERG 钾离子通道阻 断作用 ： （1） 使用 Markush 检索方法， 以特征结构为提问结构对待预测化学药物分子进行分子 比对 ； （。

17、2） 将特征结构枚举为一个子结构集合， 使用集合中的每个子结构作为提问结构对预 测化学药物分子进行分子比对， 只要有一个子结构存在于待预测分子中， 即认为该药物分 子具有该特征结构。 15. 如权利要求 13 或 14 所述的方法， 其特征在于 ： 权 利 要 求 书 CN 103049674 A 4 4/4 页 5 所述步骤 （5） 中， 以下述方法之一输出预测结果 ： （1） 通过计算机平台的显示设备输出 ； （2） 形成结果文件， 存储在计算机平台的存储设备上。 权 利 要 求 书 CN 103049674 A 5 1/7 页 6 一种化学药物 hERG 钾离子通道阻断作用的定性预测方法。

18、 及其系统 技术领域 0001 本发明涉及一种计算机辅助药物设计预测方法及其系统， 特别涉及的是一种化学 药物 hERG 钾离子通道阻断作用的定性预测方法及其系统。 背景技术 0002 长 QT 间期综合征指心电图上 QT 间期延长， 伴有 T 波和 ( 或 )u 波形态异常， 临床 上表现为室性心律失常、 晕厥和猝死的一组综合征。从 20 世纪 90 年代开始， 不断发现某些 药物能引起长 QT 间期综合征。部分开发中的药物因此终止开发， 已上市的部分药物如普尼 拉明、 特非那定、 西沙必利、 格帕沙星撤出市场， 另外一些药物如匹莫齐特、 硫利达嗪等药物 被限制使用。 1997年至2001年。

19、由于致QT间期延长从美国市场撤出的处方药为全部从市场 撤出处方药的 40%。 0003 这一情况给制药企业带来巨大的资源浪费和经济损失。据估计， 在药物开发过程 中每提高 10% 药物致心律失常的预测率， 就可以节省 1 亿美元的开发成本。 0004 研究表明， 化学药物的 hERG( 人类 ether-go-go 相关基因 ) 钾离子通道的阻断 作用与 QT 间期延长作用有密切的相关性。通过研究化学药物对 hEGR 钾离子通道的影响来 评估其致心律失常的潜在危险， 已成为国外各大制药公司药物开发过程中的常规性工作。 发明内容 0005 本发明针对上述问题， 提供一种对结构已知的化学药物的 h。

20、ERG 阻断作用进行快 速预测的计算机辅助系统及其方法。 0006 为了实现上述任务， 本发明采取如下的技术解决方案 ： 本发明的第一方面， 提供一种化学药物 hERG 钾离子通道阻断作用的定性预测方法， 所 述方法步骤包括 ： 确定化学药物的分子结构信息 ； 将所述分子结构与已知的具有 hERG 阻断 作用相关的化合物的分子特征结构进行比较， 判断其是否具有所述特征结构， 作出定性预 测。 0007 本发明的第二方面， 提供一种化学药物 hERG 钾离子通道阻断作用的定性预测系 统， 该化学药物 hERG 钾离子通道阻断作用的定性预测系统至少包括 ： 输入模块， 用于输入 和分析药物分子的二。

21、维结构信息， 并响应用户的各种操作 ； 显示模块， 用于原始的或者处理 后的药物分子结构的可视化输出 ； 存储模块， 用于存储、 读取和管理计算机程序文件、 化学 药物分子结构文件、 数据文件、 配置文件、 临时文件和历史文件 ； 数据处理模块， 用于实时分 析输入的分子结构， 进行数据格式处理及显示格式处理， 将处理结果保存到内存中 ； hERG 阻断作用预测模块， 用于对化学药物进行 hERG 钾离子通道阻断作用定性预测 ； 所述数据处 理模块与所述输入模块、 显示模块、 hERG 阻断作用预测模块、 存储模块相连接。 0008 本发明的第三方面， 提供一种利用化学药物 hERG 钾离子通。

22、道阻断作用的定性预 测系统进行化学药物 hERG 钾离子通道阻断作用预测的方法， 所述方法的具体步骤包括 ： 说 明 书 CN 103049674 A 6 2/7 页 7 （1) 在本发明的化学药物 hERG 钾离子通道阻断作用的定性预测系统中， 启动输入模块， 新 建一个分子编辑窗口 ；（2） 在分子编辑区域中建立或导入一个药物分子结构 ；（3） 判断该分 子结构在化学上是否正确， 如果正确则继续， 否则返回步骤 （2） ， 重新编辑分子结构 ；（4） 对 分子进行 hERG 钾离子通道阻断作用预测，（5） 返回预测结果。 0009 研究表明， 化学药物的心脏毒性是由化学药物阻断 hERG 。

23、钾离子通道， 导致引起的 尖端扭转性室速和心律失常。本发明所述的系统及其方法， 可用于预测化学药物潜在心脏 毒性危险的用途， 在新药开发过程中帮助研发人员预测化学药物对 hERG 钾离子通道阻断 作用的强度， 进而预测该药物导致病人发生心律失常的风险。 0010 本发明的化学药物 hERG 钾离子通道阻断作用的定性预测系统及其方法， 能够在 药物开发的前期， 及时、 准确地预测在研药物的心脏毒性风险， 节省大量的资金和时间。本 发明所述系统的架构具有良好的灵活性和可扩展性， 可以方便的应用于对化学药物其他生 物活性的预测中。 附图说明 0011 图 1 是本发明化学药物 hERG 钾离子通道阻。

24、断作用的定性预测系统的优选系统架 构及其原理的示意图。 0012 图2是本发明化学药物hERG钾离子通道阻断作用的定性预测系统中， 一个优选的 hERG 阻断作用预测模块的架构和工作流程示意图。 0013 图 3 是本发明化学药物 hERG 钾离子通道阻断作用的定性预测方法的步骤流程示 意图。 0014 附图标记说明 10 计算机平台 100 化学药物 hERG 钾离子通道阻断作用的定性预测系统 110 输入模块 120 显示模块 130 一数据处理模块 140 存储模块 150 hERG 阻断作用预测模块 151 可预测性特征库 152 低活性特征库 153 高活性特征库 154 预测结果汇。

25、总子模块 155 分子结构特征识别子模块 160 待测药物分子结构数据 170 测试结果 20 用户操作 具体实施方式 0015 以下配合附图， 详细说明本发明化学药物 hERG 钾离子通道阻断作用强度的定性 预测系统及其方法的实施例。 0016 实施例一 图 1 显示本发明化学药物 hERG 钾离子通道阻断作用强度的定性预测系统 100 的优选 系统架构及其原理的示意图。图 2 是本发明化学药物 hERG 钾离子通道阻断作用的定性预 测系统中， 一个优选的 hERG 阻断作用预测模块的架构和工作流程示意图。 0017 结合图 1 和图 2 对本发明的方法及其本发明的系统进行详细说明。 001。

26、8 如图1所示， 本发明化学药物hERG钾离子通道阻断作用强度的定性预测系统100， 所述系统是根据本发明的方法原理所构架的。 根据本发明的方法， 所述方法步骤包括 ： 根据 说 明 书 CN 103049674 A 7 3/7 页 8 化学药物的化学成分信息， 确定所述化学成分的分子的结构信息 ； 将所述分子结构与已知 的具有 hERG 阻断作用的化合物的分子特征结构进行比较， 作出定性预测。 0019 首先， 根据待测化学药物的化学成分， 确定所述化学成分的分子结构信息 ； 其次， 将所述分子结构与已知的与 hERG 阻断作用相关的分子结构进行特征结构的识别判断， 判 断其是否具有所述特征。

27、结构， 作出定性预测。 0020 所述特征结构是作为一个子结构存在于一个有机分子中。 0021 在本发明的方法中， 更加优选的方案是， 还具有判断待测化学药物是否适合本方 法的评价的分步骤 ： 在确定了待测化学药物的化学成分后， 首先需要确定待预测化学药物 的分子信息， 由此可以得出有关待测化学药物的类别以及其它相关信息， 在此步骤中， 可以 通过区分化学药物的类别， 对于待测化学药物进行是否适于本预测方法进行筛选与甄别， 如果不适合本方法， 即预测终止， 得出该待测药物不适合本方法评价的结论。 对待测药物的 筛选与甄别， 是为了提高预测的准确性， 对于有的类别的药物， 由于其分子结构的特殊性。

28、， 通过本方法的评价得出的结论错误率较高， 属于不适合本方法进行评价的化学药物， 应将 其排除于本方法外， 所述不适于本方法的化学药物类别包括 ： 大环抗生素类药物、 多肽类药 物、 以桥环结构为主体的药物、 无机药物、 分子量大于 800 的药物， 若属于此类药物， 则停止 预测， 给出 “该药物不适合使用本方法预测” 的结果 ； 如果待测药物属于适于本方法， 则进行 后续预测步骤。 0022 在本发明中， 根据所确定的待测化学药物的分子结构信息， 通过与已知的具有与 hERG 阻断作用相关的分子结构进行特征结构的识别判断， 得出评价结果。一个更加优选的 方案是 ： 所述在对于待测化学药物的。

29、分子结构进行特征结构的识别判断中， 可进行分子特 征结构的分步骤识别判断， 具体而言， 在所述分子特征结构与已知与 hERG 阻断作用相关的 分子结构的识别判断中， 包括非 hERG 阻断剂的特征结构和 hERG 阻断剂的特征结构的识别 判断， 所述的非 hERG 阻断剂的特征结构， 是指已知的具有降低 hERG 阻断作用的特征结构， 所述hERG阻断剂的特征结构是指具有hERG阻断作用的特征结构。 在本方法的识别判断中， 先进行非 hERG 阻断剂的特征结构识别判断， 如果待测化学药物的分子结构中存在非 hERG 阻断剂的特征结构， 即可以得出待测化学药物不具有 hERG 钾离子通道阻断作用。

30、的评价结 论， 结束评价 ； 如果待测化学药物的分子结构中不存在非 hERG 阻断剂的特征结构， 则继续 后续步骤的识别判断， 所述后续步骤的识别判断， 是进行 hERG 阻断剂的特征结构的识别判 断， 如果待测化学药物的分子结构中存在 hERG 阻断剂的特征结构， 可以得出待测化学药物 具有hERG钾离子通道阻断作用的评价结论， 如果不存在hERG阻断剂的特征结构， 则得出待 测化学药物不具有 hERG 钾离子通道阻断作用的评价结论。 0023 进一步的， 本方法中所述非 hERG 阻断剂的特征结构， 所指的是目前已知的具有降 低 hERG 阻断作用的特征结构官能团， 包括 ： 羧基、 叠氮。

31、基、 炔基 ； 本方法所述 hERG 阻断剂的 特征结构， 所指的是目前已知的具有 hERG 阻断作用的特征结构官能团， 包括 ： 苯乙胺、 苯丙 胺等， 也包括下述分子特征结构 ： 所述 hERG 阻断剂的特征结构包括下述特征结构 ： 其中 A1 可以各自独立地为 C、 N 或 O 原子 ； 说 明 书 CN 103049674 A 8 4/7 页 9 其中 A2可以各自独立地为 C、 N 或 O 原子。 0024 上述特征结构是一个子结构， 存在于一个有机分子中 ； 苯环与末端 N 原子之间通 过 5 个化学键相连， 其中化学键可以为单键、 双键、 三键、 芳香键 ； 其中所述特征结构不能。

32、通 过其他原子或化学键连接而形成一个闭合环结构。 0025 本发明的方法是通过本发明的系统予以实现的， 如图 1 所示， 本发明化学药物 hERG 钾离子通道阻断作用强度的定性预测系统 100 的一个优选实施例， 首先， 结合本发明 的方法， 分别说明本发明化学药物hERG钾离子通道阻断作用强度的定性预测系统100的构 架及其所述构架中各模块的属性及功能。 0026 本发明化学药物 hERG 钾离子通道阻断作用强度的定性预测系统 100， 至少由以下 部分构成 ： 输入模块 110 ； 显示模块 120 ； 数据处理模块 130 ； 存储模块 140 ； hERG 阻断作用 预测模块 150。。

33、所述数据处理模块 130 与所述系统的各模块相关联， 各模块协同作用， 完成 化学药物结构数据的输入、 存储、 hERG 阻断作用预测和结果输出。可以通过计算机平台 10， 显示或查阅评价结果。 0027 本发明所述系统 100 中， 输入模块 110 用于完成待预测化学药物分子结构数据的 输入和分析， 所述输入模块包括 ： 分子结构编辑子模块， 用于编辑待预测药物分子结构， 包 括分子骨架结构和取代基结构， 形成分子结构， 并对输入的数据进行实时分析， 将分析结果 转换为结构显示状态， 同时把图形数据转换为结构数据保存到内存中， 根据指令要求创建 对应分子结构的矩阵数据， 将矩阵数据传输给数。

34、据处理模块 130。 0028 进一步的， 在本系统 100 中还可以设置模板管理子模块， 用于管理系统中常用的 分子结构模板， 模板可以以 mol 文件 （MDL 公司定义的一种化学文件格式） 的形式存储于计 算机平台 10 的存储设备中， 系统允许用户对模板进行添加、 修改、 删除等操作。 0029 本发明所述系统 100 中， 显示模块 120， 用于原始的或者处理后的药物分子结构的 可视化输出， 通过接收数据处理模块 130 传来的数据， 将其转化为显示用位图数据， 最后在 计算机平台 10 的显示设备上显示出来。显示模块 120 还包括 ： 错误提示子模块， 用于应用 化学原理对用户。

35、输入分子结构的合理性进行评价， 遇到错误的结构， 实时给出提示 ； 分子结 构预览子模块， 用于在保存或打开分子结构文件的过程中提供预览。 0030 本发明所述系统100中， 数据处理模块130， 是本发明化学药物hERG钾离子通道阻 断作用的定性预测系统 100 的核心模块， 用于实时分析输入的分子结构， 进行数据格式处 理及显示格式处理， 在输入模块 110、 显示模块 120、 存储模块 140、 hERG 阻断作用预测模块 150 之间建立有效的数据连接。优选的是， 数据处理模块 130 包括 ： 结构图形转换子模块， 用于将当前输入的分子结构转换成位图数据， 如 windows 位图。

36、数据 ； 此外， 还可以包括分子 排列子模块， 用于对分子结构进行排列， 提供多个分子的纵向、 横向对齐等功能， 例如将排 列的基点坐标按照每个分子的中心坐标计算， 每个分子在排列后其中的原子相对于分子的 中心点坐标位置不变 ； 分子旋转、 放缩功能子模块， 对选中的分子结构进行旋转、 放缩计算， 例如改变分子结构的显示尺寸和方向， 或进行旋转。 0031 此外， 在本发明所述系统 100 中， 还可以配置存储模块 140， 用于存储、 读取和管理 计算机程序文件、 化学药物分子结构文件、 数据文件、 配置文件、 临时文件和历史文件。 分子 结构数据经数据处理模块 130 分析计算后， 可传输。

37、给存储模块 140， 数据被转换成文本数据 说 明 书 CN 103049674 A 9 5/7 页 10 输出到计算机平台的存储设备中。该模块还可以将分子结构及其相关数据转换成 SDF 文件 格式， 以便用于操作大量的分子结构数据， 保存数据过程中， 同时保存与药物分子结构相关 的附属信息， 例如分子的编辑日期以及结构属性数据。 0032 本发明所述系统 100 中， hERG 阻断作用预测模块 150， 用于对化学药物进行 hERG 钾离子通道阻断作用定性预测。图 2 所示的是本发明化学药物 hERG 钾离子通道阻断作用 的定性预测系统中， 一个优选的 hERG 阻断作用预测模块的架构和工。

38、作流程示意图。 0033 优选的是， 所述hERG阻断作用预测模块150的构成包括 ： 分子结构特征库， 所述分 子结构特征库是由多个特征子库组成， 所述特征子库具有已知的与 hERG 阻断作用相关的、 不同特定生物学意义的结构特征的信息， 所述分子结构特征库用于存储具有已知的与 hERG 阻断作用相关的、 不同特定意义的分子结构片段 ； 分子结构特征识别子模块， 用于判断待预 测化学药物分子是否具有某种给定的结构特征 ； 预测结果汇总子模块， 用于汇总判断结果， 形成预测结论。 0034 所述的分子结构特征库包括 ： 可预测性特征库， 用于存储已知的不适合使用本发 明所述系统进行 hERG 。

39、阻断作用预测的分子特征结构， 如果待预测分子具有此库中的特征 结构， 则判断该分子不适合使用本系统进行预测， 系统将中止后续预测工作 ； 可预测性结 构特征包括但不限于以下几种 ： 大环抗生素、 多肽、 桥环类小分子、 无机化合物、 分子量大于 800 的药物 ； 低活性特征库， 用于存储已知的能够降低导致长 QT 间期综合征的化学分子特 征结构， 如果待预测分子具有某一种或几种此库中的特征结构， 则判断该分子具有低 hERG 阻断活性， 系统将中止后续预测工作， 给出预测结果， 低活性特征结构包括但不限于以下几 种 ： 羧基、 叠氮基、 炔基 ； 高活性特征库， 用于存储已知的易导致长 QT。

40、 间期综合征的化学分 子特征结构， 如果待预测分子具有某一种或几种此库中的特征结构， 则判断该分子具有高 hERG 阻断活性， 如果待预测分子不具有此库中的特征结构， 则判断该分子不具有高 hERG 阻 断活性， 最后系统给出预测结果， 所述高活性特征结构包括但不限于苯乙胺、 苯丙胺等。 0035 hERG 阻断作用预测模块中， 由可预测性特征库、 低活性特征库、 高活性特征库组 成的分子结构特征库， 用于存储具有上述特定意义的分子结构片段， 尤其是具有上述特定 生物学意义的结构特征， 所述分子结构特征库的物理存储形式包括 ： 数据文件、 数据库 ； 分 子结构特征在库中的逻辑存储方式包括但不。

41、限于以下几种 ： 每个分子结构特征单独存储为 一个文件、 多个分子结构特征存储为一个文件、 通过数据库存储管理 ； 每个分子结构特征以 化学编码格式进行存储， 编码格式包括但不限于以下几种 ： mol 文件、 mol2 文件、 sdf 文件、 smiles 码、 inchi 码。 0036 分子结构特征库所存储的分子结构特征可以是确定的分子结构片段， 也可以是简 单族性结构。 0037 实施例二 本实施例二是关于实施例一中的 hERG 阻断作用预测模块 150 的一个优选实施例。 0038 结合如图 2 所示予以说明。在本实施例中， 所述 hERG 阻断作用预测模块 150 共包 括三个分子结。

42、构特征库、 一分子结构特征识别子模块和一预测结果汇总子模块。 0039 分子结构特征库用于存储与实施例一中所述的特定生物活性相关的结构特征， 该 结构特征可以是药物分子的子结构， 也可以是族性结构。hERG 阻断作用预测模块 150 包括 的三个分子结构特征库分别为 ： 说 明 书 CN 103049674 A 10 6/7 页 11 可预测性特征库 151 ： 用于判断待预测药物分子是否适合使用本系统进行预测， 经研 究发现， 大环抗生素类药物、 多肽类药物、 具有桥环结构的药物、 无机类药物和分子量大于 800的药物不适合使用本发明所述系统进行hERG阻断作用的预测。 将上述5类药物的结构。

43、 特征提取出来， 存储于可预测性特征库中。 0040 低活性特征库 152 ： 已知的某些化学取代基能够大幅度降低药物分子 hERG 阻断作 用的活性， 如果待预测分子结构具有已知的某一种或几种此类取代基， 则该分子基本没有 hERG 阻断活性。目前发现的此类取代基包括 ： 羧基、 叠氮基、 炔基， 将此类取代基作为特征 结构存储于低活性特征库中。 0041 高活性特征库 153 ： 用于存储目前已知的具有药物分子 hERG 阻断作用的优势结 构， 即特征结构， 如果待预测分子具有某一种或几种此库中的结构特征， 则判断该分子具有 高 hERG 阻断活性， 目前发现的此类取代基包括 ： 苯乙胺、。

44、 苯丙胺等， 将此类取代基作为特征 结构存储于高活性特征库中。 0042 预测结果汇总子模块 154， 用于汇总判断结果， 形成预测结论 170。汇总依据主要 根据待预测药物分子是否具有结构特征库中的结构特征进行判断， 若待预测药物分子含有 某个特征库中多个结构特征， 则增加预测结果的可靠性。 0043 分子结构特征识别子模块 155， 用于判断待预测化学药物分子是否具有某种给定 的结构特征。分子结构特征识别子模块 155 在工作过程中， 以待预测分子为提问结构， 使用 回溯算法遍历目标特征数据库中的所有结构特征， 将命中的数目返回给 hERG 阻断作用预 测模块 150， 根据其结果决定程序。

45、下一步的走向。 0044 图 2 也显示了 hERG 阻断作用预测模块 150 的工作流程， 具体步骤如下 ： （1） 经数据处理模块 130 处理过的药物分子结构数据 160， 根据指令传入 hERG 阻断作 用预测模块 150 ； （2） 通过分子结构特征识别子模块 155， 遍历可预测性特征库 151， 如果待预测分子具 有库中结构特征， 则转到预测结果汇总子模块 154， 返回结论 “该药物不适合使用本系统进 行预测” ， 如果待预测分子不具有库中结构特征， 则进入下一步 ； （3） 通过分子结构特征识别子模块 155， 遍历低活性特征库 152， 如果待预测分子具有 1 个库中结构特。

46、征， 则转到预测结果汇总子模块 154， 返回结论 “该分子具有 hERG 钾离子通道 阻断作用的风险较低” ； 如果待预测分子具有 1 个以上低活性特征库 152 中的结构特征， 则 返回结论 “该分子具有hERG钾离子通道阻断作用的风险非常低” ； 如果待预测分子不具有该 库中的结构特征， 则进入下一步 ； （4） 通过分子结构特征识别子模块 155， 遍历高活性特征库 153， 将命中结构特征的数 目传递给预测结果汇总子模块 154， 若数目为 0， 则返回结论 “该分子具有 hERG 钾离子通道 阻断作用的风险较低” ； 若数目为 1， 则返回结论 “该分子具有 hERG 钾离子通道阻。

47、断作用的 风险较高” ； 若数目大于 1， 则返回结论 “该分子具有 hERG 钾离子通道阻断作用的风险非常 高” 。 0045 实施例三 本实施例三是关于利用本发明的 hERG 钾离子通道阻断作用预测系统及其工作流程的 实施例。 0046 如图 1 所示， 通过所述数据处理模块将所述输入模块、 显示模块、 hERG 阻断作用预 说 明 书 CN 103049674 A 11 7/7 页 12 测模块关联在一起， 并通过所述存储模块与计算机平台相关联。 0047 如图3所示， 是本发明的化学药物hERG钾离子通道阻断作用的定性预测系统的工 作流程图， 具体流程如下 ： （1） 启动化学药物 h。

48、ERG 钾离子通道阻断作用的定性预测系统， 新建一个分子编辑窗 口 ； （2） 在分子编辑窗口中建立或导入一个药物分子结构 ； （3） 判断该分子结构在化学上是否正确， 如果正确则继续， 否则返回步骤 （2） ， 重新编辑 分子结构 ； （4） 对分子进行 hERG 钾离子通道阻断作用预测， 其具体流程如图 2 所示 ； （5） 返回预测结果， 可选的输出途径有两种 ： 1、 通过计算机平台 10 的显示设备输出 ； 2、 形成结果文件， 存储在计算机平台 10 的存储设备上。 0048 在上述步骤中， 所述步骤 （4） 可利用下述方法之一来判断待预测化学药物是否具 hERG 钾离子通道阻断作。

49、用 ： （1） 使用 Markush 检索方法， 以特征结构为提问结构对待预测化学药物分子进行分子 比对 ； （2） 将特征结构枚举为一个子结构集合， 使用集合中的每个子结构作为提问结构对预 测化学药物分子进行分子比对， 只要有一个子结构存在于待预测分子中， 即认为该药物分 子具有该特征结构。 0049 上述的实施方式仅仅是说明性的描述， 并非旨在是穷举的或者限制本发明， 对于 本领域普通技术人员来说， 在本发明的精神和范围内进行许多修改、 变化或替换是显而易 见的。进行实施方式进行详细描述仅仅是为了更好地解释本发明的原理。 说 明 书 CN 103049674 A 12 1/3 页 13 图 1 说 明 书 附 图 CN 103049674 A 13 2/3 页 14 图 2 说 明 书 附 图 CN 103049674 A 14 3/3 页 15 图 3 说 明 书 附 图 CN 103049674 A 15 。