L-麻黄碱异构化为d-伪麻黄碱的方法 技术领域：天然有机化学，L-麻黄碱异构化为d-伪麻黄碱的工艺研究。
背景技术：
当今世界大规模生产麻黄碱产品的国家主要有中国、印度、德国等国。印度以生物合成为主，德国是用化学合成法，中国是世界上从天然麻黄草中提取麻黄碱最主要的国家。不论用什么方法生产的麻黄碱产品均为多种麻黄碱的混合物，需要分离。早期人们多用L-麻黄碱为药用原料，因而L-麻黄碱市场需求很好，后来人民发现L-麻黄碱的毒副作用大，成瘾性强，而且是制冰毒、摇头丸的原料，现在国内、外市场已限制L-麻黄碱的销售，原药典规定的用L-麻黄碱药品已改为用d-伪麻黄碱代替。而从麻黄草中提取的麻黄碱主要为L-麻黄碱和d-伪麻黄碱，有的麻黄草如木贼麻黄含碱量很高，其中L-麻黄碱占80％，根据药典的规定、市场需求和天然资源的有效利用，必须将L-麻黄碱异构化为d-伪麻黄碱。根据查新报告结论：“国内有关L-麻黄碱异构化为d-伪麻黄碱的研究及专利未见报道”，国外虽有报导，但文献中工艺是多步单元操作，转化率低，溶剂残留高。
发明内容：为了解决麻黄碱生产企业大量积压的L-麻黄碱和生产过程中不断产生的L-麻黄碱，为了充分合理的利用天然资源，本发明提供了一种以天然麻黄草、L-麻黄碱或L-麻黄碱和d-伪麻黄碱混合物为原料，通过碱水游离，酰化、酸化、水解等步骤产生d-伪麻黄碱。该方法具有工艺简单、原料便宜、成本低、产率高等优点。
本发明的方法由以下三步组成：
(1)用碱水从原料中游离出麻黄碱；
(2)麻黄碱经酰化、酸化、水解得到d-伪麻黄碱粗品；
(3)d-伪麻黄碱粗品经活性炭脱色、除杂、浓缩后精制得到盐酸或硫酸d-伪麻黄碱或加碱水结晶后得d-伪麻黄碱。
下面详细说明本发明的各步骤：
(1)用碱水从原料中游离出麻黄碱的具体操作步骤是：(因所用原料的不同有以下两种情况)
①用麻黄草为原料时，按照现行麻黄素工艺，先将麻黄草破碎、水煮、过滤，滤液用碱水(NaOH、KOH或氨水)游离后，用甲苯或二甲苯等有机溶剂萃取，浓缩萃取液，浓缩度为含麻黄碱量为50％左右；
②用L-麻黄碱(盐)、或L-麻黄碱(盐)和d-伪麻黄碱(盐)混合物为原料时，用碱水溶解原料使麻黄碱游离出来，控制PH值大于10，PH值在12～13时为最佳。游离麻黄碱结晶析出，也可溶解在有机溶剂中备用。
(2)麻黄碱经酰化、酸化、水解制d-伪麻黄碱地具体过程是：将上述步骤制得的麻黄碱加入搪瓷反应釜，然后加入酸酐搅拌回流2小时以上，酸酐与麻黄碱的摩尔质量之比为1∶2以上，最佳量为1∶3～3.5，反应温度控制在100～150℃。冷却后加入浓盐酸(36～38％)，麻黄碱的质量(g)与浓盐酸的体积数(ml)之比为1∶1～1.5左右。搅拌回流4～7小时，冷却加入稀盐酸或蒸馏水，再回流4～8小时，冷却后分离有机相和水相，上层有机相回收使用，下层水相即为产品的水溶液，主要成分为盐酸d-伪麻黄碱；
(3)下层水相中含有盐酸d-伪麻黄碱、盐酸、醋酸及其它杂质，经活性炭脱色、除杂质、浓缩结晶得盐酸d-伪麻黄碱，也可用稀碱中和盐酸、醋酸，使d-伪麻黄碱游离析出，再用酸处理得d-伪麻黄碱(盐。)
本发明的特点：
①充分利用麻黄碱生产企业现有的工艺、设备，不需要大的投入、工艺简单、能耗低；
②用稀碱处理L-麻黄碱的盐，游离出L-麻黄碱油状物或结晶，不需要大量的甲苯、二甲苯等有机溶剂，生产既安全又节约，也使成本降低；
③酰化、酸化、水解三步，依次在同一个反应器中完成，不需要单元操作，需要设备少；
④反应产物减压浓缩结晶得盐酸d-伪麻黄碱；或加碱游离得d-伪麻黄碱结晶，可根据需要得到几个产品(盐酸d-伪麻黄素、硫酸d-伪麻黄素、d-伪麻黄碱等)。
具体实施方式：
以下述例举具体实施例，进一步详细说明本发明的操作步骤。
<实施例1>称量20g盐酸左旋麻黄碱，经分析含L-麻黄碱15.61g。
反应条件：①乙酰化条件：加入乙酸酐的量为30ml，开始温度为低于50℃，后升温至140℃，反应时间为2小时，然后降至室温；
②酸化条件：加入36％～38％的浓盐酸16ml，升温至120℃反应6小时；
⑧水解条件：加水36ml，在120℃下反应7小时后分离有机相，在水相中加碱游离出d-伪麻黄碱晶体。
实验结果：得d-伪麻黄碱晶体14.33g，含量为94.3％，即纯品为13.5g，滤液中含d-伪麻黄碱0.12g，L-麻黄碱0.56g，d-伪麻黄碱总产量为13.63g，d-伪麻黄碱转化率为87.32％，L-麻黄碱占3.3％，总碱回收率为90.62％。
<实施例2>称量原料(L-麻黄碱)16.50g，经分析含纯L-麻黄碱15.22g。反应条件：①乙酰化条件：加入乙酸酐的量为30ml，开始温度为低于50℃，后升温至140℃，反应时间为2小时，然后降至室温；
②酸化条件：加入36％的浓盐酸16.5ml，升温至120℃反应6小时；
③水解条件：加水36ml，在120℃下反应12小时后分离有机相，在水相中加碱游离出d-伪麻黄碱晶体。
实验结果：得d-伪麻黄碱晶体15.16g，含量为89.45％，即纯品为13.56g，滤液中含d-伪麻黄碱0.28g，L-麻黄碱1.13g，d-伪麻黄碱总产量为13.84g，d-伪麻黄碱转化率为90.93％，L-麻黄碱占7.43％，总碱回收率为98.36％。
<实施例3>称量原料(L-麻黄碱)16.50g，经分析含纯L-麻黄碱15.22g。反应条件：①乙酰化条件：加入乙酸酐的量为30ml，开始温度为低于50℃，后升温至130℃，反应时间为2小时，然后降至室温；
②酸化条件：加入36％的浓盐酸16.5ml，升温至110℃反应6小时；
⑧水解条件：加水36ml，在110℃下反应12小时后分离有机相，在水相中加碱游离出d-伪麻黄碱晶体。
实验结果：得d-伪麻黄碱晶体15.14g，含量为89.44％，即纯品为13.54g，滤液中含d-伪麻黄碱0.33g，L-麻黄碱1.03g，d-伪麻黄碱总产量为13.84g，d-伪麻黄碱转化率为91.13％，L-麻黄碱占6.77％，总碱回收率为97.90％。