具有微孔的海绵状的阿塞那平舌下膜剂及其制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102657635 A (43)申请公布日 2012.09.12 CN 102657635 A *CN102657635A* (21)申请号 201210135274.2 (22)申请日 2012.05.04 A61K 9/70(2006.01) A61K 31/407(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61P 25/18(2006.01) (71)申请人 上海现代药物制剂工程研究中心有 限公司 地址 201203 上海市浦。

2、东新区张江哈雷路 1111 号 申请人 四川科伦药业股份有限公司 (72)发明人 陈芳 侯惠民 沈利 沈芃 夏怡然 张桦 (74)专利代理机构 上海金盛协力知识产权代理 有限公司 31242 代理人 罗大忱 (54) 发明名称 具有微孔的海绵状的阿塞那平舌下膜剂及其 制备方法 (57) 摘要 本发明提供了一种具有微孔的海绵状的阿塞 那平舌下膜剂及其制备方法， 包括阿塞那平、 水溶 性高分子材料和分散在所述的水溶性高分子材 料中的水不溶性微粉 ； 所述水溶性高分子材料， 其中至少一种高分子材料的分子量为 10,000 200,000 道尔顿， 至少一种高分子材料的分子量 为 200,000 10。

3、,000,000 道尔顿， 本发明的效果 是非常显著的， 通过较低分子量的高分子材料使 膜较快溶解， 通过较高分子量的高分子材料保证 膜的物理强度和韧性， 既达到速释的目的， 又保证 了膜的强度。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 11 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 11 页 附图 1 页 1/2 页 2 1. 具有微孔的海绵状的阿塞那平舌下膜剂， 其特征在于， 包括阿塞那平、 水溶性高分子 材料和分散在所述的水溶性高分子材料中的水不溶性微粉 ； 所述水溶性高分子材料为 HPMC、 PVA、 HPC、。

4、 CMC-Na、 PVP、 海藻酸钠或 PEO 中的任意两种， 且其中， 一种为较低分子量水溶性高分子材料， 其分子量为10,000200,000道尔顿， 另一 种为较高分子量水溶性高分子材料， 其分子量为 200,000 10,000,000 道尔顿 ； 重量比为 ： 较低分子量水溶性高分子材料较高分子量水溶性高分子材料 1 4 4 1 ； 所述水不溶性微粉为微晶纤维素微粉、 淀粉、 二氧化硅微粉、 CaCO3 微粉、 聚苯乙烯磺酸 钠微粉、 CMC 微粉或脱乙酰甲壳素微粉 ； 水溶性高分子材料与水不溶性微粉的重量比为 ： 水溶性高分子材料水不溶性微粉 1 0.05 1.5。 2. 根据权利。

5、要求 1 所述的具有微孔的海绵状的阿塞那平舌下膜剂， 其特征在于， 以膜 剂的总重量计， 阿塞那平的重量含量为 1 40%。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的具有微孔的海绵状的阿塞那平舌下膜剂， 其特征在于， 所述水溶性高分子材料为分子量为 130,000 道尔顿的 PVA 分子量为 600,000 道尔顿的 HPC=4 1 ； 或者为 ： 分子量为 10,000 道尔顿的 PVP ： 分子量为 1,000,000 道尔顿的 HPC=2 1 ； 或者为 ： 分子量为 32,000 道尔顿的海藻酸钠分子量为 700,000 道尔顿的 CMC-Na=1 2 ； 或者为 ： 分子量为 100,。

6、000 道尔顿的 PEO 分子量为 360,000 道尔顿的 PVP=1 1 ； 或者为 ： 分子量为 20,000 道尔顿的 HPMC 分子量为 7,000,000 道尔顿的 PEO=1 4。 4. 根据权利要求 1 所述的具有微孔的海绵状的阿塞那平舌下膜剂， 其特征在于， 所述 微粉的粒径为 0.1 100m。 5. 根据权利要求 1 所述的具有微孔的海绵状的阿塞那平舌下膜剂， 其特征在于， 水溶 性高分子材料与水不溶性微粉的重量比为 ： 水溶性高分子材料水不溶性微粉 1 0.05 1.5。 6. 根据权利要求 1 所述的具有微孔的海绵状的阿塞那平舌下膜剂， 其特征在于， 水溶 性高分子材。

7、料水不溶性微粉 1 0.1 1.25。 7. 根据权利要求 1 所述的具有微孔的海绵状的阿塞那平舌下膜剂， 其特征在于， 所述 微孔的孔径为 10 100nm， 薄膜的厚度为 0.01 0.2mm。 8. 根据权利要求 3 所述的具有微孔的海绵状的阿塞那平舌下膜剂， 其特征在于， 所述 的膜剂中， 还包括其他辅料， 所述的其他辅料为抗氧剂、 矫味剂、 增塑剂或色素中的一种以 上， 以膜剂的总重量计， 其他辅料的重量含量为 0.01 30% ； 所述抗氧剂如维生素 C、 BHA、 BHT、 维生素 E、 EDTA、 富马酸、 马来酸、 酒石酸、 赖氨酸、 精 氨酸、 亚硫酸氢钠或亚硫酸钠 ； 所。

8、述矫味剂如甜味剂、 酸味剂、 芳香剂、 树胶高分子材料、 卵磷脂、 脑磷脂或磷脂酸等中 权 利 要 求 书 CN 102657635 A 2 2/2 页 3 的一种以上 ； 甜味剂如木糖醇、 叶甘素、 甘草酯苷、 甜叶菊苷、 糖精钠、 阿斯巴坦、 三氯蔗糖、 安赛蜜或 甜蜜素等 ； 酸味剂如柠檬酸、 苹果酸、 抗坏血酸或甘氨酸等 ； 芳香剂如桉树油、 甜橙油、 薄荷油、 薄荷素油、 L- 薄荷醇或香兰素等 ； 树胶高分子材料如黄原胶、 瓜尔胶、 西黄蓍胶、 盖它胶、 槐豆胶、 阿拉伯树胶等 ； 所述增塑剂如聚乙二醇 （PEG） 、 丙三醇、 三醋酸甘油酯、 柠檬酸三乙酯或吐温 80 等 ； 所。

9、述色素如二氧化钛、 虫胶色素、 胭脂虫红、 甜菜红、 红花色素、 姜黄素、 - 胡萝卜素、 叶绿素、 日落黄、 柠檬黄、 亮绿或坚牢绿等。 9.根据权利要求18任一项所述的具有微孔的海绵状的阿塞那平舌下膜剂的制备方 法， 其特征在于， 包括如下步骤 ： （1） 将造孔剂和活性成分阿塞那平加入所述水溶性高分子材料的水料浆， 水溶性高分 子材料的水料浆的重量浓度为 10 30% ； 所述造孔剂的组分包括所述的水不溶性微粉和吸附在其上的溶剂， 水不溶性微粉的重 量份数与溶剂的重量份为 ： 水不溶性微粉 100 份 溶剂 100 900 份 所述溶剂选自乙醇或丙酮中的一种以上 ； 造孔剂的加入重量， 。

10、以干基水溶性高分子材料和水不溶性微粉的重量计， 水溶性高分 子材料水不溶性微粉 1 0.05 1.5 ； （2） 然后涂布制膜， 获得载药薄膜 ； （3） 将步骤 （2） 获得的载药薄膜在高于溶剂挥发的温度下干燥， 获得所述的微孔海绵状 药膜制剂。 10. 根据权利要求 9 所述的方法， 其特征在于， 在步骤 （1） 中， 将造孔剂、 活性成分阿塞 那平和其他辅料加入所述水溶性高分子材料的水料浆， 然后再涂布制膜， 获得载药薄膜。 权 利 要 求 书 CN 102657635 A 3 1/11 页 4 具有微孔的海绵状的阿塞那平舌下膜剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种阿塞那平制。

11、剂。 背景技术 0002 自氯氮平 （Clozapine） 于上世纪 90 年代应用于精神科临床以来， 新型非典型抗精 神病药已陆续得到广泛应用。阿塞那平 （Asenapine） 为一种新型非典型抗精神病药， 用于 成人急性精神分裂症和急性躁狂或伴有双相型障碍 （Bipolar disorder） 混合发作的 治疗。其确切机制仍未十分清楚， 可能与多巴胺 D2 和 5- 羟色胺 2A（5-HT2A） 的拮抗作用 有关。阿塞那平与多种多巴胺、 5- 羟色胺、 去甲肾上腺素受体和组胺受体亚型有高度亲和 力， 对 N- 甲基 -D- 天冬氨酸 （NMDA） 和 - 氨基 -3- 羟基 -5- 甲基 。

12、-4- 异噁唑丙酸 （NMPA） 受体亦有亲和力。 0003 阿塞那平舌下含片于 2009 年 8 月 14 日由 FDA 批准上市 ,2009 年 11 月 27 日经欧 盟批准上市， 商品名为Saphris。 阿塞那平口服给药的生物利用度很低， 因而通过舌下给药， 避免首过效应， 迅速吸收， 在 0.5 1.5h 内血药浓度达到峰值， Cmax 为 4ngmL-1。 0004 但是精神病人服药的依从性较差， 有将舌下片吐出或咽下的可能性。若将舌下片 咽下， 由于首过效应， 生物利用度很低， 不能发挥药效。而制成舌下膜剂， 放入口中后， 立即 黏于给药处， 不会吞咽下， 也不能吐出 ； 通过。

13、舌下粘膜吸收， 避免首过效应， 迅速发挥药效 ； 而且膜剂不需水送服， 顺应性好 ； 剂量准确 ； 与口腔速崩片和冻干片相比， 生产工艺简单， 成本较低。 0005 药膜制剂早在二十世纪七十年代即已有许多研究， 如安定药膜 （中国医药工业杂 志， 1976,12（19） ） ， 苯乙哌啶药膜 （中国医药工业杂志， 1976,12（22） ） ， 外用避孕药膜 （中国 医药工业杂志， 1977,4-5 （45） ） ， 硝酸甘油药膜 （中国医药工业杂志， 1977,12 （5） ） ， 万年青甙 膜 （中国医药工业杂志， 1980,4（18） ） ， 可乐定缓释膜剂 （中国医药工业杂志， 198。

14、1,3（141） ） 等。 中国药典也把膜剂作为法定制剂加以收载 （中华人民共和国药典1995版、 2000版、 2005 版、 2010版） 。 在国内该剂型由于种种原因， 至今未有快速的发展， 也未见有新的药膜获准在 国内生产， 可能与缺少现代化的生产机器， 缺少使用方便的美观的包装有关， 为此， 本发明 人已申请了膜剂的生产机器、 膜剂的包装机器、 膜剂的新的包装形式的专利， 以推动膜剂在 国内的发展。 0006 相比之下， 在国外膜剂在以迅猛之势发展中， 作为非处方药的膜剂， 美国 FDA 已批 准了 9 个产品并已上市， 如口气清新用膜剂， 抗过敏的苯海拉明膜剂等。 0007 膜剂作。

15、为处方药也因其制造方便、 辅料少、 携带方便、 不需用水服、 起效快、 更 为经济等众多优点正在取代口崩片、 冻干片、 分散片等口服制剂， 并呈现许多专利， 如黏 贴在口腔粘膜上的粘附膜剂 （US pat,6750,921） ， 可粘在口腔中再慢慢蚀溶的膜剂 （US pat,5800,832） ， 也有双层膜剂 （US pat,5700,478） ， 也有非口腔粘附性、 在口腔内会崩解的 膜剂 （WO 2008040534（A2） ） 。众多膜剂用于止痛、 睡眠障碍等， 特别适合于吞噬困难的患 者、 儿童、 易发生呕吐的病人， 美国 FDA 在 2005 年批准了法莫替丁膜， 在 2010 年。

16、又批准了昂 说 明 书 CN 102657635 A 4 2/11 页 5 丹司琼膜生产， 标志处方用药膜将会以较快的速度进入市场。 0008 阿塞那平的水溶性较差， 需要均匀分散在高分子材料中 ； 且其味苦， 需要加入矫味 剂和掩味剂 ； 再加上造孔剂中不溶性微粉的加入， 处方中的水不溶性成分的比例较大。 发明 人发现， 当膜处方中水不溶性成分的比例较大时， 膜较脆， 易碎。不利于生产、 运输、 保存和 使用。 通常的做法是加入足够量的增塑剂， 但是增大增塑剂比例的同时， 高分子材料的比例 相对减少， 不利于膜的成型。若要在高分子比例较小时， 保证膜的强度， 就要使用较高分子 量、 粘度较大。

17、的材料， 这样， 膜的溶解就会减慢， 达不到迅速起效的作用。 0009 而当采用发明人在先申请的专利公开的技术制备阿塞那平膜剂时， 试验发现， 还 存在膜较脆、 在分切和包装过程中易碎的缺陷， 需要加以改进。 发明内容 0010 本发明的目的是提供一种具有微孔的海绵状的阿塞那平膜剂及其制备方法， 以克 服现有技术存在的缺陷， 满足临床的需要。 0011 本发明所述的具有微孔的海绵状的阿塞那平膜剂， 其组分包括阿塞那平、 水溶性 高分子材料和分散在所述的水溶性高分子材料中的水不溶性微粉 ； 0012 以膜的总重量计， 阿塞那平的重量含量为 1 40%， 优选的为 7 30% ； 0013 所述水。

18、溶性高分子材料为 HPMC、 PVA、 HPC、 CMC-Na、 PVP、 海藻酸钠或 PEO 中的任意 两种， 且其中， 一种为较低分子量水溶性高分子材料， 其分子量为 10,000 200,000 道尔 顿， 另一种为较高分子量水溶性高分子材料， 其分子量为 200,000 10,000,000 道尔顿 ； 0014 所述的分子量为重均分子量 ； 0015 HPMC 的化学名称为羟丙甲纤维素， PVA 的化学名称为聚乙烯醇， HPC 的化学名称为 羟丙基纤维素， CMC-Na 的化学名称为羧甲基纤维素钠， PVP 的化学名称为聚乙烯吡咯烷酮， PEO 的化学名称为聚氧乙烯 ； 0016 重。

19、量比为 ： 0017 较低分子量水溶性高分子材料较高分子量水溶性高分子材料1441 ； 优选的， 所述水溶性高分子材料为分子量为 130,000 道尔顿的 PVA 分子量为 600,000 道 尔顿的 HPC=4 1 ； 0018 或者为 0019 分子量为 10,000 道尔顿的 PVP ： 分子量为 1,000,000 道尔顿的 HPC=2 1。或 者为 ： 0020 分子量为32,000道尔顿的海藻酸钠分子量为700,000道尔顿的CMC-Na=12 ； 或者为 ： 0021 分子量为 100,000 道尔顿的 PEO 分子量为 360,000 道尔顿的 PVP=1 1 ； 或者 为 ：。

20、 0022 分子量为 20,000 道尔顿的 HPMC 分子量为 7,000,000 道尔顿的 PEO=1 4 ； 0023 所述水不溶性微粉优选为微晶纤维素微粉、 淀粉、 二氧化硅微粉、 CaCO3 微粉、 聚 苯乙烯磺酸钠微粉、 CMC 微粉或脱乙酰甲壳素微粉， 微粉的粒径为 0.1 100m， 优选 1 50m ； 0024 水溶性高分子材料与水不溶性微粉的重量比为 ： 说 明 书 CN 102657635 A 5 3/11 页 6 0025 水溶性高分子材料水不溶性微粉 1 0.05 1.5 ； 0026 优选的 ： 0027 水溶性高分子材料水不溶性微粉 1 0.1 1.25 ； 0。

21、028 所述微孔的孔径为 10 100nm， 薄膜的厚度为 0.01 0.2mm ； 0029 进一步， 所述的膜剂中， 还包括其他辅料， 所述的其他辅料为抗氧剂、 吐温 -80、 矫味剂、 增塑剂或色素中的一种以上， 以膜剂的总重量计， 其他辅料的重量含量为 0.01 30% ； 0030 所述抗氧剂如如维生素 C、 BHA、 BHT、 维生素 E、 EDTA、 富马酸、 马来酸、 酒石酸、 赖氨 酸、 精氨酸、 亚硫酸氢钠或亚硫酸钠等 ； 0031 所述矫味剂如甜味剂、 酸味剂、 芳香剂、 树胶高分子材料、 卵磷脂、 脑磷脂或磷脂酸 等中的一种以上 ； 0032 甜味剂如木糖醇、 叶甘素、。

22、 甘草酯苷、 甜叶菊苷、 糖精钠、 阿斯巴坦、 三氯蔗糖、 安赛 蜜或甜蜜素等 ； 0033 酸味剂如柠檬酸、 苹果酸、 抗坏血酸或甘氨酸等 ； 0034 芳香剂如桉树油、 甜橙油、 薄荷油、 薄荷素油、 L- 薄荷醇或香兰素等 ； 0035 树胶高分子材料如黄原胶、 瓜尔胶、 西黄蓍胶、 盖它胶、 槐豆胶、 阿拉伯树胶等 ； 0036 所述增塑剂如聚乙二醇 （PEG） 、 丙三醇、 三醋酸甘油酯、 柠檬酸三乙酯或吐温 80 等 ； 0037 所述色素如二氧化钛、 虫胶色素、 胭脂虫红、 甜菜红、 红花色素、 姜黄素、 - 胡萝卜 素、 叶绿素、 日落黄、 柠檬黄、 亮绿或坚牢绿等 ； 003。

23、8 所述的阿塞那平膜剂的制备方法， 包括如下步骤 ： 0039 （1） 将造孔剂和活性成分阿塞那平加入所述水溶性高分子材料的水料浆， 水溶性 高分子材料的水料浆的重量浓度为 10 30% ； 0040 所述造孔剂的组分包括所述的水不溶性微粉和吸附在其上的溶剂， 水不溶性微粉 的重量份数与溶剂的重量份为 ： 0041 水不溶性微粉 100 份 0042 溶剂 100 900 份 0043 所述溶剂选自乙醇或丙酮中的一种以上， 优选乙醇 ； 0044 造孔剂的加入重量， 以干基水溶性高分子材料和水不溶性微粉的重量计， 水溶性 高分子材料水不溶性微粉 1 0.05 1.5 ； 0045 优选的 ： 。

24、0046 水溶性高分子材料水不溶性微粉 1 0.1 1.25 ； 0047 （2） 然后涂布制膜， 获得载药薄膜 ； 0048 所述的涂布制膜为本领域常规的方法， 如硝酸甘油膜的研究 （中国医药工业杂志， 1977,12(5)） 文献报道的方法， 本发明不再赘述 ； 0049 （3） 将步骤 （2） 获得的载药薄膜在高于溶剂挥发的温度下干燥， 获得所述的微孔海 绵状药膜制剂， 溶剂从水不溶性微粉中挥发释出， 并在每颗水不溶性微粉处留下一个微孔， 并且由于水不溶性微粉毛细管作用， 溶剂释出是慢慢的， 有利于保持均匀的气泡生成， 由于 水不溶性微粉分布在高分子浆液中， 因而就能形成较为均匀的气泡，。

25、 水不溶性微粉的粒径 说 明 书 CN 102657635 A 6 4/11 页 7 和乙醇量的多少又决定了微孔的孔径， 微孔的量的多少 ； 0050 优选的， 在步骤 （1） 中， 将造孔剂、 活性成分阿塞那平和其他辅料加入所述水溶性 高分子材料的水料浆， 然后再涂布制膜， 获得载药薄膜 ； 0051 本发明采用高分子材料构成网状结构， 药物混合于材料中， 再将溶剂用水不溶性 的微粉吸附后加入到高分子材料的水溶液中， 通过造孔剂形成大量微孔。 0052 但是， 阿塞那平的水溶性较差， 且味苦， 需要加入矫味剂和掩味剂， 再加上造孔剂 中的不溶性微粉， 处方中的水不溶性成分的比例较大。 采用通。

26、常的做法制膜， 膜脆， 易碎， 无 法正常生产、 运输、 保存和使用。 若加大增塑剂的用量， 高分子成膜材料的比例进一步减少， 很难成膜。若要在高分子比例较小时， 保证膜的强度， 就要使用较高分子量、 粘度较大的材 料， 这样， 膜的溶解就会减慢， 起效慢。 0053 发明人通过大量的实验发现 , 如果将两种或两种以上的高分子材料配合使用， 其 中至少一种高分子材料的分子量为10,000200,000道尔顿， 至少一种高分子材料的分子 量为200,00010,000,000道尔顿， 两种材料的比例为1:44:1， 就能很好的解决上述问 题。 该发明的效果是非常显著的， 通过较低分子量的高分子材。

27、料使膜较快溶解， 通过较高分 子量的高分子材料保证膜的物理强度和韧性， 既达到速释的目的， 又保证了膜的强度。 附图说明 0054 图 1 为溶出度试验数据。 具体实施方式 0055 实施例 1 0056 将 80g 分子量为 130,000 道尔顿的 PVA 和 20g 分子量为 600,000 道尔顿的 HPC 溶 解于 500g 水中， 配成水料浆。 0057 将 100g 造孔剂、 10g 阿塞那平、 2g 阿斯巴甜、 5g 甘油、 0.1g 抗氧剂 BHA（叔丁基对 羟基茴香醚） 和 3g 二氧化钛加入上述水料浆中， 搅拌、 混合。 0058 所述造孔剂的组分为粒径为 0.5m 的脱。

28、乙酰甲壳素和吸附在其上的丙酮， 脱乙 酰甲壳素的重量份数与溶剂的重量份为 ： 0059 脱乙酰甲壳素 100 份 0060 丙酮 400 份 0061 （2） 然后采用硝酸甘油膜的研究 （中国医药工业杂志， 1977,12(5)） 文献报道的方 法， 涂布制膜， 获得薄膜前驱体 ； 0062 （3） 将步骤 （2） 获得的薄膜前驱体于 80干燥， 获得所述的用于药膜制剂的薄膜， 厚度为 0.06mm。 0063 （4） 照高效液相色谱法 ( 中国药典 2010 年版二部附录 V D) 测定含量， 切割成每片 含阿塞那平 5mg 或 10mg 的规格。 0064 各个组分的重量比 ： 0065 。

29、低分子量水溶性高分子材料高分子量水溶性高分子材料 4 1 ； 0066 水溶性高分子材料水不溶性微粉 1 0.2 ； 0067 所述微孔的孔径为 30nm。 说 明 书 CN 102657635 A 7 5/11 页 8 0068 性能评价 ： 外观均匀、 光洁。膜的强度和韧性均较好。 0069 实施例 2 0070 将 60g 分子量为 10,000 道尔顿的 PVP 和 30g 分子量为 1,000,000 道尔顿的 HPC 溶解于 400g 水中， 配成水料浆。 0071 将 90g 造孔剂、 20g 阿塞那平、 5g 三氯蔗糖、 3g 柠檬酸、 0.1g 螯合剂 EDTA（乙二胺 四乙。

30、酸二钠盐） 、 0.1g 柳橙香精和 2g 二氧化钛加入上述水料浆中， 搅拌、 混合。 0072 所述造孔剂的组分包括粒径为 10m 的二氧化硅微粉和吸附在其上的丙酮， 二氧 化硅微粉的重量份数与溶剂的重量份为 ： 0073 二氧化硅微粉 100 份 0074 丙酮 900 份 0075 其他同实施例 1。 0076 各个组分的重量比 ： 0077 低分子量水溶性高分子材料高分子量水溶性高分子材料 2 1 ； 0078 水溶性高分子材料水不溶性微粉 1 0.1 ； 0079 所述微孔的孔径为 50nm。 0080 性能评价 ： 外观均匀、 光洁。膜的强度和韧性均较好。 0081 实施例 3 0。

31、082 将 60g 分子量为 32,000 道尔顿的海藻酸钠和 120g 分子量为 700,000 道尔顿的 CMC-Na 溶解于 700g 水中， 配成水料浆。 0083 将 90g 造孔剂、 50g 阿塞那平、 5g 甜蜜素、 3g 马来酸、 0.1g 抗氧剂 BHT （叔丁基羟基 甲苯） 、 2g PEG400 和 3g 二氧化钛加入上述水料浆中， 搅拌、 混合。 0084 所述造孔剂的组分包括粒径为 1m 的 CaCO3 和吸附在其上的乙醇， CaCO3 的重量 份数与溶剂的重量份为 ： 0085 CaCO3 100 份 0086 乙醇 100 份 0087 其他同实施例 1。 008。

32、8 各个组分的重量比 ： 0089 低分子量水溶性高分子材料高分子量水溶性高分子材料 1 2 ； 0090 水溶性高分子材料水不溶性微粉 1 0.25 ； 0091 所述微孔的孔径为 10nm。 0092 性能评价 ： 外观均匀、 光洁。膜的强度较好， 韧性满足要求。 0093 实施例 4 0094 将 60g 分子量为 100,000 道尔顿的 PEO 和 60g 分子量为 360,000 道尔顿的 PVP 溶 解于 600g 水中， 配成水料浆。 0095 将 72g 造孔剂、 60g 阿塞那平、 3g 安赛蜜、 0.1g 薄荷油、 0.1g 抗氧剂 BHA （叔丁基对 羟基茴香醚） 和 。

33、0.1g 柠檬黄色素加入上述水料浆中， 搅拌、 混合。 0096 所述造孔剂的组分为粒径为 20m 的微晶纤维素和吸附在其上的乙醇， 微晶纤维 素的重量份数与溶剂的重量份为 ： 0097 微晶纤维素 100 份 说 明 书 CN 102657635 A 8 6/11 页 9 0098 乙醇 300 份 0099 其他同实施例 1。 0100 各个组分的重量比 ： 0101 低分子量水溶性高分子材料高分子量水溶性高分子材料 1 1 ； 0102 水溶性高分子材料水不溶性微粉 1 0.5 ； 0103 所述微孔的孔径为 20nm。 0104 性能评价 ： 外观均匀、 光洁。膜的韧性较好， 强度可以。

34、满足要求。 0105 实施例 5 0106 将 16g 分子量为 20,000 道尔顿的 HPMC 和 64g 分子量为 7,000,000 道尔顿的 PEO 溶解于 500g 水中， 配成水料浆。 0107 将 200g 造孔剂、 50g 阿塞那平、 5g 甜叶菊苷、 0.1g 亚硫酸氢钠和 0.1g 日落黄色素 加入上述水料浆中， 搅拌、 混合。 0108 所述造孔剂的组分为粒径为 50m 的淀粉和吸附在其上的乙醇， 淀粉的重量份数 与溶剂的重量份为 ： 0109 淀粉 100 份 0110 乙醇 100 份 0111 其他同实施例 1。 0112 各个组分的重量比 ： 0113 低分子量。

35、水溶性高分子材料高分子量水溶性高分子材料 1 4 ； 0114 水溶性高分子材料水不溶性微粉 1 1.25 ； 0115 所述微孔的孔径为 10nm。 0116 性能评价 ： 外观均匀、 光洁。膜的强度和韧性均较好。 0117 实施例 6 0118 取实施例 15 的膜 （规格 5mg） 各 6 片， 照溶出度测定法 ( 中国药典 2010 年版二部 附录C第一法)， 以pH6.8的磷酸盐缓冲液500ml为溶剂， 转速为每分钟50转， 依法操作， 经 0.5、 1、 2、 3、 5 和 10min 时， 各取溶液 1ml 滤过， 精密量取续滤液 20ul， 照高效液相色谱法 ( 中国药典 20。

36、10 年版二部附录 VD) 测定 ； 计算出不同时间的溶出量。溶出曲线见图 1。 0119 由图1可见， 按照实施例15的处方和工艺制备的阿塞那平膜， 2min内溶解80%以 上， 3min 溶解完全， 显示了速释的效果。 0120 实施例 7 0121 除不加主药阿塞那平外， 按照实施例15的处方和工艺， 制备空白膜， 找10名志愿 者， 将膜剂放入舌下开始计时， 若感觉不到明显的膜剂碎片， 即认为膜剂已溶出。记录膜剂 的溶解时间。 0122 试验结果 ： 0123 实施例 1 ： 溶出时间为 3.30.1min， 实施例 2 ： 溶出时间为 2.60.4min， 实施例 3 ： 溶出时间为。

37、 2.70.2min， 实施例 4 ： 溶出时间为 3.00.2min， 实施例 5 ： 溶出时间为 2.90.3min。 0124 实施例 8 稳定性研究 0125 取实施例 1 5 的膜 （规格 5mg） ， 进行高温、 高湿和光照试验， 考察样品的稳定性。 说 明 书 CN 102657635 A 9 7/11 页 10 0126 高温试验 ： 将膜置培养皿中， 在 60条件下放置 10 天， 于第 5 天和第 10 天取样， 检测膜中阿塞那平的含量、 有关物质和溶出度。 0127 高湿试验 ： 将膜置培养皿中， 在 25于相对湿度 75% 条件下放置 10 天， 于第 5 天 和第 1。

38、0 天取样， 检测膜中阿塞那平的含量、 有关物质和溶出度。 0128 光照试验 ： 将膜置培养皿中， 在照度为 4500Lx500Lx 的条件下放置 10 天， 于第 5 天和第 10 天取样， 检测膜中阿塞那平的含量、 有关物质和溶出度。 0129 检测结果见表 1 表 5。 0130 表 1 实施例 1 稳定性样品质量检验结果 0131 高温试验 （60） 样品质量检验结果 0132 0133 高湿试验 （25， 75 RH） 样品质量检验结果 0134 0135 光照试验 （4500Lx） 样品质量检验结果 0136 0137 由表 1 可知， 该处方和工艺制备的阿塞那平膜在高温、 高湿。

39、和光照条件下均稳定。 0138 表 2 实施例 2 稳定性样品质量检验结果 0139 高温试验 （60） 样品质量检验结果 0140 说 明 书 CN 102657635 A 10 8/11 页 11 0141 高湿试验 （25， 75 RH） 样品质量检验结果 0142 0143 光照试验 （4500Lx） 样品质量检验结果 0144 0145 由表 2 可知， 该处方和工艺制备的阿塞那平膜在高温、 高湿和光照条件下均稳定。 0146 表 3 实施例 3 稳定性样品质量检验结果 0147 高温试验 （60） 样品质量检验结果 0148 0149 高湿试验 （25， 75 RH） 样品质量检验。

40、结果 0150 说 明 书 CN 102657635 A 11 9/11 页 12 0151 光照试验 （4500Lx） 样品质量检验结果 0152 0153 由表 3 可知， 该处方和工艺制备的阿塞那平膜在高温、 高湿和光照条件下均稳定。 0154 表 4 实施例 4 稳定性样品质量检验结果 0155 高温试验 （60） 样品质量检验结果 0156 0157 高湿试验 （25， 75 RH） 样品质量检验结果 0158 0159 光照试验 （4500Lx） 样品质量检验结果 0160 0161 由表 4 可知， 该处方和工艺制备的阿塞那平膜在高温、 高湿和光照条件下均稳定。 0162 表 5。

41、 实施例 5 稳定性样品质量检验结果 0163 高温试验 （60） 样品质量检验结果 0164 说 明 书 CN 102657635 A 12 10/11 页 13 0165 高湿试验 （25， 75 RH） 样品质量检验结果 0166 0167 光照试验 （4500Lx） 样品质量检验结果 0168 0169 由表 5 可知， 该处方和工艺制备的阿塞那平膜在高温、 高湿和光照条件下均稳定。 0170 对比实施例 1 0171 将 100g 分子量为 130,000 道尔顿的 PVA 溶解于 400g 水中， 配成水料浆。其余同 实施例 1。 0172 性能评价 ： 外观均匀、 光洁。但是膜很。

42、脆， 干燥成卷过程中易裂、 易碎。 0173 将 100g 分子量为 600,000 道尔顿的 HPC 溶解于 600g 水中， 配成水料浆。其余同 实施例 1。 0174 性能评价 ： 外观均匀、 光洁。膜的强度和韧性均较好。但是膜溶解较慢， 30min 仅 溶出药物 75%。不符合临床使用的要求。 0175 对比实施例 2 0176 将 90g 分子量为 10,000 道尔顿的 PVP 溶解于 300g 水中， 配成水料浆。其余同实 施例 5。 0177 性能评价 ： 膜脆， 易碎， 无法完整剥离。 0178 将 90g 分子量为 1,000,000 道尔顿的 HPC 溶解于 500g 水。

43、中， 配成水料浆。其余同 实施例 5。 0179 性能评价 ： 膜的强度和韧性较好。 外观光洁， 但均匀度欠佳。 且溶解缓慢， 30min仅 溶出药物 69%。不符合临床使用的要求。 0180 对比实施例 3 说 明 书 CN 102657635 A 13 11/11 页 14 0181 将 180g 分子量为 32,000 道尔顿的海藻酸钠溶解于 500g 水中， 配成水料浆。其余 同实施例 3。 0182 性能评价 ： 膜很脆， 易碎， 难以完整剥离。 0183 将 180g 分子量为 700,000 道尔顿的 CMC-Na 溶解于 900g 水中， 配成水料浆。其余 同实施例 3。 01。

44、84 性能评价 ： 膜的强度和韧性较好， 但是均匀度和光洁度欠佳。且溶解缓慢， 30min 仅溶出药物 73%。不符合临床使用的要求。 0185 对比实施例 4 0186 将 120g 分子量为 100,000 道尔顿的 PEO 溶解于 500g 水中， 配成水料浆。其余同 实施例 4。 0187 性能评价 ： 外观均匀、 光洁。但是膜较脆， 分切包装时易碎， 而造成外观不完整、 剂 量不准确。 0188 将 120g 分子量为 360,000 道尔顿的 PVP 溶解于 700g 水中， 配成水料浆。其余同 实施例 4。 0189 性能评价 ： 外观均匀、 光洁， 膜的强度和韧性较好。但是溶解。

45、较慢， 30min 仅溶出药 物 78%。不符合临床使用的要求。 0190 对比实施例 5 0191 将 80g 分子量为 20,000 道尔顿的 HPMC 溶解于 300g 水中， 配成水料浆。其余同实 施例 2。 0192 性能评价 ： 外观均匀、 光洁。但是膜很脆， 干燥成卷过程中易裂、 易碎。 0193 将 80g 分子量为 7,000,000 道尔顿的 PEO 溶解于 700g 水中， 配成水料浆。其余同 实施例 2。 0194 性能评价 ： 膜的强度和韧性很好， 但是均匀度和光洁度较差。且溶解缓慢， 30min 仅溶出药物 62%。不符合临床使用的要求。 说 明 书 CN 102657635 A 14 1/1 页 15 图 1 说 明 书 附 图 CN 102657635 A 15 。