药物组合物.pdf

摘要
申请专利号：	CN201080051595.3	申请日：	2010.11.10
公开号：	CN102711751A	公开日：	2012.10.03
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):A61K 31/245申请日:20101110\|\|\|公开
IPC分类号：	A61K31/245; A61K47/24; A61K47/34	主分类号：	A61K31/245
申请人：	富图拉医药发展有限公司
发明人：	A·F·戴维斯
地址：	英国萨里
优先权：	2009.11.10 GB 0919650.2
专利代理机构：	上海信好专利代理事务所(普通合伙) 31249	代理人：	张静洁;贾慧琴
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内容摘要

一种药物组合物，包含溶于在本质上不含水的载体系统中的活性成分，该载体系统包括挥发性和非挥发性组分，其中挥发性组分包含用于活化成分的挥发性的非溶剂和用于该非溶剂的挥发性溶剂化添加剂，非挥发性组分包含一种非挥发性的非溶剂和可选的用于活性成分的非挥发性的溶剂，挥发性和非挥发性的非溶剂由不同粘度的硅酮液体组成。

权利要求书

权利要求书
1.   一种包含一种活性成分的药物组合物，该活性成分溶于一种本质上是不含水的载体系统，该载体系统包含挥发性组分和非挥发性组分，其特征在于，该挥发性组分包含一种用于活性成分的挥发性的非溶剂和用于该非溶剂的挥发性溶剂化添加剂，该非挥发性组分包含一种非挥发性的非溶剂和可选择地用于活性成分的非挥发性的溶剂，挥发性和非挥发性的非溶剂包括具有不同粘性的硅酮液体。

2.   如权利要求1所述的组合物，其特征在于，该活性成分包括一种局部麻醉剂。

3.   如上述任意一项权利要求所述的组合物，其特征在于，该活性成分的浓度接近于饱和度，使用时施用于机体，随着挥发性的溶剂挥发，残余相变得过饱和，随着挥发性的溶剂的继续蒸发，为活性成分透过皮肤有效的吸收提供持续的驱动力。

4.   如上述任意一项权利要求所述的组合物，其特征在于，该非挥发性的溶剂包括一种促进或加强皮肤吸收特性的润肤剂。

5.   如上述任意一项权利要求所述的组合物，其特征在于，该挥发性的溶剂化添加剂包含具有高达五个碳原子的低级醇。

6.   如上述任意一种权利要求所述的组合物，其特征在于，该挥发性非溶剂包含线性硅酮和/或环形硅酮。

7.   如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述的线性硅酮的化学式为(CH3)3SiO[(CH3)2SiO]xSi(CH3)3，其中x为0‑5，所述的环形硅酮的化学式为[Si‑O(CH3)2]n，其中n为3‑8。

8.   如上述任意一项权利要求所述的组合物，非挥发性的非溶剂包含硅酮油。

9.   如上述任意一项权利要求所述的组合物，用于治疗早泄，含有重量百分数为0.1‑15％的局部麻醉活性成分；2‑15％的挥发性溶剂化添加剂；65‑90％的硅酮挥发性的非溶剂；1.0‑20％的非挥发性的非溶剂和可选高达10％的非挥发性的溶剂。

10.   如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述的活性成分的浓度为0.1‑1.0％；挥发性溶剂化添加剂的浓度为7.5‑10％；挥发性的非溶剂的浓度为75‑90％；非挥发性的非溶剂的浓度为1.5‑15％，非挥发性的溶剂为0‑2.5％。

11.   如权利要求9或10所述的组合物，其特征在于，所述的活性成分含有丁卡因，最好是游离碱。

12.   如权利要求1‑8中任意一项所述的组合物，其特征在于，所述活性成分的浓度高达15％；挥发性溶剂化添加剂的浓度为3.5‑4.5％；挥发性的非溶剂的浓度为65‑80％；非挥发性的溶剂的浓度为2‑10％，非挥发性的非溶剂的浓度为2‑10％，以上均为重量百分比。

13.   如权利要求12所述的组合物，其特征在于，挥发性非溶剂的浓度为68‑77.5％，非挥发性溶剂的浓度为2‑7.5％，以上均为重量百分比。

14.   如权利要求12或13所述的组合物，其特征在于，所述的活性成分包含利多卡因游离碱。

15.   如权利要求1‑8中任意一项所述组合物，用于皮肤的末梢性感觉麻木，该组合物包含重量百分比为1‑7.5％的局部麻醉活性成分；60‑80％的硅酮挥发性的非溶剂；10‑20％的挥发性溶剂化添加剂；2.0‑5.0％的非挥发性的溶剂；以及5‑15％的非挥发性的非溶剂。

16.   如上述任意一项权利要求所述的组合物，其特征在于，该组合物呈凝胶或乳霜状。

17.   如权利要求1‑15中任意一项所述的组合物，其特征在于，该组合物呈喷雾状。

18.   如权利要求17所述的组合物，其特征在于，该组合物被包装成自由推进的可用泵抽吸的容器，以较好地提供一个计量单位的剂量。

说明书

说明书药物组合物
本发明涉及可局部施用于人体的药物组合物，特别但不仅仅用于治疗早泄。
早泄(PE)是一种约20‑25％成年男性中常见情况，是40多岁甚至40岁以下男子患有的最为常见的性功能障碍。该疾病分为“原发性早泄”或“继发性早泄”，二者都以在极小性刺激下发生射精为特征。在性交过程中，射精发生在阴茎进入阴道之前，或进入阴道中较短的时间内，即在个体希望射精前发生，从而产生消极影响。性交时间通常少于1或2分钟，而不是正常男子常规的8‑10分钟或更长时间。一旦发生早泄即会对患者及其伴侣造成心理影响，如不治疗还会进一步恶化。早泄的原因目前尚不清楚，尽管原发性早泄被认为是器官问题引起的，而继发性早泄则是心理问题引起的。研究显示绝大多数有早泄症状的男性并不会向医生寻求帮助，并且即使寻求帮助，但他们大多数都对结果不满意。
合理的治疗包括人工操作，例如女性伴侣进行时停时开或挤压‑暂停的方法，以及男性使用具有减感作用的乳膏，也可尝试口服抗抑郁组合物。特别是包含局部麻醉剂的组合物已广泛用于实验，已有报道EMLA乳膏含有2.5％的利多卡因和2.5％的丙胺卡因，在性交前30分钟使用对绝大多数人是非常有效的，在一次测试中，阴道内射精等待时间(IVELT)从1.47分钟延长到8.45分钟，安慰剂组则从1.67分钟延长到1.95分钟。通过改变乳膏长达20‑30‑45分钟的接触时间，研究EMLA乳膏中利多卡因和丙胺卡因的剂量效应，并与安慰剂组比较。在20分钟实验组中，阴道内射精等待时间(IVELT)延长到6.71分钟，而安慰剂组则无变化。在30分钟实验组中，4个对象的阴道内射精等待时间(IVELT)延长到8.7分钟；而剩下的四个对象和45分钟实验组中的所有对象都因肌肉麻木出现勃起障碍。尽管如此，类似的研究证明了在效应发作前的较长时间用局部麻醉治疗早泄的原理，从使用者角度来讲，并不满意效应强度控制的不足。因此，明显有必要在一次剂量内进行局部麻醉，以一种控制的方式快速吸收，从而实现敏感性的丧失，且不会导致患者阴茎出现麻木。
另一种治疗早泄的方法包括使用PDE5抑制剂和心理/行为治疗。
根据治疗早泄的局部麻醉凝胶的临床试验结果和用户调查/反馈，确定了下列几个必要条件：
快速作用；
较短的持续作用时间，通常是5到10分钟；
作用的适当强度(灵敏度降低但不麻木)；
对伴侣安全；
包括用户满意认同的适合美学和工程学的包装；
综上所述，前三项是剂量要求，尤其是对作用起始、持续时间和强度的控制。
对于可接受配方的整体设计来说，不仅有必要考虑功效方面的治疗效果，及血浆水平和系统安全水平，同时还要考虑消费者对活性成分和配方中其他组成成分的可接受性，使用的方便和审美方面的考虑包括粘度和皮肤感觉。稳定性、贮藏期限和物理稳定性方面的制药需求也是非常重要的。
专利US6325990公开了一种喷洒在皮肤上的组合物，包括一种亲脂性活性组合物，包括镇痛剂，例如利多卡因，按重量百分数计0.5‑25％基于硅酮的粘性聚合体组分；按重量百分数计0‑25％的吸收促进剂；按重量百分数计25‑95％的挥发性溶剂，包括挥发性硅酮；以及按重量百分数计0.5‑50％的加压推进剂。优选地，挥发性硅酮占该组合物按重量百分数计的50‑85％。此外，该组合物包含高达25％的挥发性溶剂，例如乙醇。
专利US2006/0147383公开了一种制药活性药剂，例如包含在酒精媒介物中的利多卡因盐酸盐，至少包括一种挥发性硅酮和一种非挥发性的油相，用于喷雾施用。挥发性硅酮占组分重量的25‑95％。优选地，乙醇也可作为溶剂，浓度至少为15％，优选为至少25％。
专利US2007/0135379公开了一种凝胶状的药物组合物，含有一种活性成分，例如一种麻醉剂，一种硅酮药剂，该硅酮药剂包括至少一种有机聚硅氧烷合成橡胶，及可选的一种溶剂，如乙醇或其他低级醇。合成橡胶具有粘弹性，浓度占总组分重量的1‑20％，最好是5‑10％。
专利US2008/0194528公开了一种粘弹性的有机聚硅氧烷，在用于治疗银屑病的成分中具有粘弹性，其活性成分至少是一种维生素D衍生物。合成橡胶可溶于挥发性或非挥发性的硅酮油中。
本发明的一个目的是为了提供一种用于治疗早泄的局部施用药物组合物，其中的活性成分包含在不含水的载体系统中，优选作为喷雾施用，其中含有溶于挥发性与非挥发性溶剂混合物中的活性成分，在使用中或随着挥发性的溶剂挥发，活性成分可在残余相中过饱和。取决于所达到的过饱和程度和由此引起的麻醉剂进入龟头表皮的渗透速度，及局部麻醉剂施用的总剂量，可实现快速起效和达到适当强度和持续时间的局部麻醉效果。
一方面，本发明提供了一种局部施用的药物组合物，该组合物包括一种活性成份，该活性成份溶解在实质上不含水的载体系统，由挥发性和非挥发性的组分构成，其中挥发性组分含有一种用于活性成份的挥发性非溶剂及用于该非溶剂的挥发性溶剂化添加剂；所述非挥发性组分包括一种非挥发性的非溶剂和可选择的用于活性成份的非挥发性溶剂，挥发性和非挥发性的非溶剂包括具有不同分子量和粘性的硅酮液体。
优选地，非挥发性的溶剂组分是完全相互混溶的，该组合物最好是单相的。
优选地，本发明涉及的组合物包括接近于饱和度的活性成分溶液，从而当施用于阴茎或身体的其他部位，随着挥发性组分，特别是硅酮液体挥发掉，残余相变得过饱和；从而，随着通过皮肤吸收残余相和挥发性组分的持续挥发，为吸收有效数量的活性成份提供持续的驱动力，这种作用必须局部施用于有问题的机体部分或皮肤，避免该吸收造成在全身的系统循环中大量积累活性成分。根据活性成分的剂量和组合混溶的非挥发性组分的量，以及活性成分在非挥发性组分中的溶解性(即过饱和度)，可以实现快速起效的、具有适当作用强度和持续时间的制剂。
为了诱导机体麻木，活性成分的剂量通常应高于早泄治疗中使用的剂量。
意外发现，溶剂化添加剂的使用，甚至与挥发性硅酮液体相比，浓度较低的使用不仅会影响活性成分的溶解，还会提高挥发性硅酮液体溶解力，从而提高组合物中的活性成分总量，避免出现活性成分在使用时发生沉淀，且无需高浓度的溶剂添加剂，它产生的不舒服的皮肤烧灼感是令人不快的。理想情况下，根据活性成分的剂量，在总组分的基础上，溶剂化添加剂的浓度可以小于重量的10％，最好小于重量的5％。
活性成分可以是，受载体系统内的溶解性影响，任何局部施用时，有效的化合物或化合物的混合物。具有所需可溶性的局部麻醉剂是指适用于本发明的一类活性成分，但局部用药组合物中的其他活性成分也是可以使用的。当活性成分是一种局部麻醉剂，该组合物可用于治疗早泄，尤其是继发性早泄，也可用于本发明的另一目标，即提供局部施用组合物到需要局部和短期皮肤减敏感作用或麻木的部位，例如对于孩子来说注射则更容易接受。
本发明公开的药物组合物具有快速起效、作用强度和持续时间适当的特点，后者需要通过相对低剂量的高绝对生物利用度，以及局部麻醉剂或其他活性成份的正常药代动力学清除来实现。
总的来说，本发明优选的以麻醉为目的药物成分具有以下特点：
提供了一种过饱和的溶液，以喷雾的形式施用于皮肤(例如，阴茎表皮)，该溶液可保持稳定长达20‑30分钟，因此需要：
‑局部麻醉剂全部在完全喷雾制剂的溶液中；
‑喷雾制剂是单相的；
‑随挥发损失，喷雾制剂的组分仍然保持单相，并且
‑药物仍然位于过饱和溶液中；
‑基于挥发性硅酮的快速损耗，
挥发性溶剂化添加剂、非挥发性的溶剂，以及非挥发性的硅酮在所有可预见的组合物中仍然是单相的。
在本发明所述组合物中，“溶剂”和“非溶剂”是相对的，而非绝对的。“挥发性”和“非挥发性”也是相对的，而非绝对的。以功能术语表达，挥发性溶剂或溶剂化添加剂是活性成分的有效溶剂，以配制活性成分完全溶解的浓度，与作为整体的配方中所需的浓度一致，同时提高非溶剂的溶剂化能力。挥发性的硅酮液体应具有足够的挥发性，使其能够从施用在机体上的制剂中快速挥发，例如施用在阴茎上，表面皮肤温度通常约30‑31℃，在环境温度高达40℃，气候温和通常为20‑25℃，从而使残余相中的活性成分维持过饱和，随着挥发性溶剂成分(例如，硅酮和添加剂)的蒸发，同时残余组合物作为一个单一相存在。由于最好采用适当量的添加剂用于组合物，以防止发生诸如皮肤灼热的不舒适感，挥发性溶剂化添加剂增强了具有相对较差溶剂化能力的挥发性硅酮液体的溶剂化能力，该硅酮液体反过来限制所需挥发性溶剂化添加剂的量。
可选择的非挥发性溶剂组分可包括一种润肤剂，促进或提高化合物的皮肤吸收特性。适于这一目的的非挥发性溶剂含有棕榈酸异丙酯和肉豆蔻酸异丙酯，然而也可使用其他类似作用物，尤其是酯化物，这是本领域技术人员可以理解的。这种制剂的选择是基于活性成分可溶性和与其他载体组份的溶混性。可选择的非挥发性制剂允许非挥发性残余相中活性成分的调节。易于直接成核和再结晶而无治疗效果的极高过饱和度能够以这种方式降低以获得20‑30分钟的稳定性。
在本发明所述的配方中，挥发性溶剂化添加剂优选含有高达五碳原子的低级醇。适当的醇类包括线性和分支链的脂肪醇，例如异丙醇和正丁醇，尽管优选乙醇。此外，挥发性溶剂醇的选择是基于活性成分的溶解度和与其他载体组份的溶混性，而该溶剂具有足够的溶剂化能力，以增强挥发性硅酮液体的溶剂化能力，并维持一个单一相，不会发生结晶，随着使用中挥发性组分蒸发而使该组合物变得过饱和。本发明所述配方从基本上是无水的，除了约有4％的水在普通商业乙醇中共沸存在。
本发明所述配方中使用的活性成分可以包括利多卡因、丙胺卡因、苯唑卡因、依替卡因和丁卡因，在考虑到药效及皮肤渗透力的基础上进行选择。丁卡因也称作阿美索卡因，是首选的局部麻醉剂，具有较高的皮肤渗透(流量，μg/cm2/time)与药效(μM或μg/cm3)比例，该比例代表局部的效用潜力。丁卡因，2(二甲氨基)乙基‑4‑(丁氨基)苯甲酸，是一种可作为游离碱或盐酸盐的基本化合物。优选地，含有丁卡因的组合物的pH约5‑8，更高的pH值有助于溶解，从而穿透角质层的皮肤屏障。本发明配方中使用的是丁卡因游离碱。尽管利多卡因游离碱的药效不及丁卡因，但也仍可作为优选的麻醉剂化合物，它已在很多市场上用于局部麻醉。利多卡因盐酸盐不适合用于本发明所述组合物，因为相对于利多卡因所需剂量其溶解度较低。
为了治疗早泄，作为一种合适的局部麻醉剂的丁卡因，其浓度应足够以200至400mg的单位剂量，最好是每剂量300mg，每10分钟释放50μg/cm2，例如6‑30μg/cm2到龟头，相当于每平方厘米龟头表面上约有6mg组合物。考虑到模型内的假定需要量，这可由占重量百分比0.1‑0.5％到1.0％的丁卡因浓度来实现，绝对定量则相当于0.3‑1.5至2.5mg的丁卡因。对于利多卡因来说，优选剂量占重量的7.5‑12.5％，例如占制剂重量的10％。
本发明所述组合物中使用的挥发性硅酮液体通常包括一种线性和/或环形硅酮。挥发性是指能够在25℃条件下具有一个可测量的蒸汽压，并且闪点低于100℃。挥发性硅酮最好有一高于250℃的沸点，粘度在0.5‑5cSt范围内，最好是0.6‑2cSt。适用的挥发性线性硅酮含有化学式为(CH3)3SiO[(CH3)2SiO]xSi(CH3)3的物质，其中x等于0‑5，最好是0‑3，例如0或1。适用的挥发性硅酮来自道康宁(Dow Corning)符合的上述化学式的化合物，例如Q7‑9180硅酮液体；x等于0的液体的粘度为0.65cSt，x等于1的液体粘度为1.0cSt。环形挥发性硅酮的化学式为[Si‑O(CH3)2]n，其中n等于3‑8，最好是4‑6。适当的环形硅酮来自道康宁(Dow Corning)公司的D4，八甲基环四硅氧烷(octamethylcycloquadrosiloxane)和D5，十甲基环五硅氧烷(decamethylcyclopentasiloxane)。例如，D4和/或D5环形硅酮可用于本发明所述的组合物中，尽管最好是线性硅酮。对于治疗早泄来说，因追求快速起效，最好选择0.65cSt的高度挥发性硅酮液体。
非挥发性的非溶剂优选包含硅酮油。非挥发性是指在25℃条件下不具有一个明显的蒸汽压，并且闪点高于100℃，典型的粘度值介于20‑50,000cSt，最好是20‑12,500cSt。适宜的硅酮油为来自道康宁的因分子量不同而具有不同粘度的Q7‑9120硅酮液体。已知活性成分的溶解度随分子量的增加而降低，溶解度的降低有助于保持在本发明所述组合物残余相中的高活性，然而分子量的增加会降低与非挥发性溶剂酯化物的溶混性。
本发明所述的用于治疗早泄的组合物的组成成分包括，重量百分比为0.1‑15％，最好是0.1‑12％的局部麻醉活性成分，例如1.0％的丁卡因，或15％的利多卡因，例如，7.5‑12.5％，最好是10％；2‑15％，最好是3.5‑10％的挥发性溶剂化添加剂；65‑90％，最好是70‑90％的挥发性硅酮液体，1.0‑20，最好是1.5‑15％的非挥发性硅酮油。可选地，该组合物也可以包含一种浓度高达10％，最好是8％的非挥发性溶剂，作为润肤剂或增稠剂。
由丁卡因作为活性成分时，挥发性溶剂化添加剂最佳浓度为7.5‑10％；挥发性硅酮液体的浓度为75‑90％；；非挥发性硅酮液体的浓度为1.5‑15％，非挥发性溶剂的浓度为0‑2.5％，非挥发性组分总计2.0‑15％，这里提到的百分比是指使用前占组合物总量的重量百分比。
由利多卡因作为活性成分时，挥发性的溶剂化添加剂的浓度最好为3.5‑4.5％；挥发性硅酮液体的浓度为65‑80％，最好是68‑77.5％；非挥发性硅酮液体的浓度为2.0‑10％，最好是2.0‑7.5％，非挥发性溶剂的浓度为2.0‑10％，非挥发性组分的总量达7.5‑20％，最好是9.0‑18％，以上百分比也是指使用前占组合物总量的重量百分比。
本发明所述组合物可以凝胶体、乳膏或喷雾的形式施用。喷雾配方最好是可自由推进的，存于一个可泵抽的容器中，一次提供一个计量的剂量。
表1提供了本发明所述的含丁卡因作为活性成分的典型组合物配方，为了进行比较，有实验性的硅酮胶和高剂量的饱和丁卡因对照。
表1：硅酮配方和饱和的对照溶液。

IPP：棕榈酸异丙酯
对表1所示配方在体外穿过人体表皮细胞膜的皮肤吸收特性进行了研究。所附图1显示了与实验凝胶和丙二醇中的对照相比，长达1小时的丁卡因流量(μg/cm2)。由此可见流量随时间而增加，也随残余相中的过饱和度而增加，至少在早期是这样。随后，不同配方对治疗早泄作用之间的差异较小，早期流量更为重要。
局部麻醉剂，包括丁卡因，也用于提供皮肤的末梢性感觉麻木。例如，丁卡因(Ametop)凝胶(含4％的丁卡因)显示可预防静脉穿刺或静脉插管的疼痛。为此，需要有深度麻醉，也取决于临床运筹学，可能需要更长时期的麻醉。当前配方，例如丁卡因凝胶，需要在封闭情况下使用，以提高活血成分的皮肤渗透性，但仅是如此，起效时间较慢，即30分钟以上，局部麻醉作用只是局部的。
本发明所述基于硅酮的制剂有可能使皮肤的末梢性感觉麻木，需要适当的剂量和可溶性。例如，使用相同的输入速度(从每10分钟6‑30ug/cm2增加到50μg/cm2)，在60分钟时间内将调整到相当于0.6‑5.0％的活性成分浓度，例如丁卡因。在实际应用中，由于需要更深度的麻醉，然后用于早泄治疗，最好使用范围内的最高剂量，如2.5‑5.0％。
另一方面，本发明提供了一种用于导致皮肤末梢性感觉麻木的组合物，其中含有重量百分比为1‑7.5％的局部麻醉活性成分；60‑80％的硅酮挥发性非溶剂；10‑20％的挥发性溶剂化添加剂；2.0‑5.0％的非挥发性溶剂；以及5‑15％的非挥发性非溶剂。
这种高剂量需要调节溶剂比例，以实现两个目的：
1)提高总配方(挥发性和非挥发性)中的药物溶解度，以确保药物彻底的可溶性。
2)提高在非挥发性残余相中的药物可溶性，以确保达到适当的过饱和度。非常高的过饱和度会引发快速结晶和降低皮肤渗透性。
表2表示更高剂量的含有丁卡因的局部麻醉制剂的一些典型制剂。
表2：本发明有关高剂量(HD)的丁卡因配方

表3表示含有局部麻醉制剂的利多卡因游离碱的一些典型喷雾配方

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1、(10)申请公布号 CN 102711751 A (43)申请公布日 2012.10.03 CN 102711751 A *CN102711751A* (21)申请号 201080051595.3 (22)申请日 2010.11.10 0919650.2 2009.11.10 GB A61K 31/245(2006.01) A61K 47/24(2006.01) A61K 47/34(2006.01) (71)申请人富图拉医药发展有限公司地址英国萨里 (72)发明人 AF戴维斯 (74)专利代理机构上海信好专利代理事务所 ( 普通合伙 ) 31249 代理人张静洁贾慧琴 (54) 。

2、发明名称药物组合物 (57) 摘要一种药物组合物，包含溶于在本质上不含水的载体系统中的活性成分，该载体系统包括挥发性和非挥发性组分，其中挥发性组分包含用于活化成分的挥发性的非溶剂和用于该非溶剂的挥发性溶剂化添加剂，非挥发性组分包含一种非挥发性的非溶剂和可选的用于活性成分的非挥发性的溶剂，挥发性和非挥发性的非溶剂由不同粘度的硅酮液体组成。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2012.05.09 (86)PCT申请的申请数据 PCT/GB2010/051870 2010.11.10 (87)PCT申请的公布数据 WO2011/058351 EN 20。

3、11.05.19 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页说明书 8 页附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书 2 页说明书 8 页附图 1 页 1/2 页 2 1. 一种包含一种活性成分的药物组合物，该活性成分溶于一种本质上是不含水的载体系统，该载体系统包含挥发性组分和非挥发性组分，其特征在于，该挥发性组分包含一种用于活性成分的挥发性的非溶剂和用于该非溶剂的挥发性溶剂化添加剂，该非挥发性组分包含一种非挥发性的非溶剂和可选择地用于活性成分的非挥发性的溶剂，挥发性和非挥发性的非溶剂包括具有不同粘性的硅酮液体。 2. 如权。

4、利要求 1 所述的组合物，其特征在于，该活性成分包括一种局部麻醉剂。 3. 如上述任意一项权利要求所述的组合物，其特征在于，该活性成分的浓度接近于饱和度，使用时施用于机体，随着挥发性的溶剂挥发，残余相变得过饱和，随着挥发性的溶剂的继续蒸发，为活性成分透过皮肤有效的吸收提供持续的驱动力。 4. 如上述任意一项权利要求所述的组合物，其特征在于，该非挥发性的溶剂包括一种促进或加强皮肤吸收特性的润肤剂。 5. 如上述任意一项权利要求所述的组合物，其特征在于，该挥发性的溶剂化添加剂包含具有高达五个碳原子的低级醇。 6. 如上述任意一种权利要求所述的组合物，其特征在于，。

5、该挥发性非溶剂包含线性硅酮和 / 或环形硅酮。 7. 如权利要求 6 所述的组合物，其特征在于，所述的线性硅酮的化学式为 (CH3)3SiO(CH3)2SiOxSi(CH3)3，其中 x 为 0-5，所述的环形硅酮的化学式为 Si-O(CH3)2n，其中 n 为 3-8。 8. 如上述任意一项权利要求所述的组合物，非挥发性的非溶剂包含硅酮油。 9. 如上述任意一项权利要求所述的组合物，用于治疗早泄，含有重量百分数为 0.1-15的局部麻醉活性成分； 2-15的挥发性溶剂化添加剂； 65-90的硅酮挥发性的非溶剂； 1.。

6、0-20的非挥发性的非溶剂和可选高达 10的非挥发性的溶剂。 10. 如权利要求 9 所述的组合物，其特征在于，所述的活性成分的浓度为 0.1-1.0；挥发性溶剂化添加剂的浓度为 7.5-10；挥发性的非溶剂的浓度为 75-90；非挥发性的非溶剂的浓度为 1.5-15，非挥发性的溶剂为 0-2.5。 11. 如权利要求 9 或 10 所述的组合物，其特征在于，所述的活性成分含有丁卡因，最好是游离碱。 12. 如权利要求 1-8 中任意一项所述的组合物，其特征在于，所述活性成分的浓度高达 15 ；挥发性溶剂化添加剂的浓度为 3.5-4.5 ；挥发性的非溶剂的浓度为。

7、 65-80 ；非挥发性的溶剂的浓度为 2-10，非挥发性的非溶剂的浓度为 2-10，以上均为重量百分比。 13. 如权利要求 12 所述的组合物，其特征在于，挥发性非溶剂的浓度为 68-77.5，非挥发性溶剂的浓度为 2-7.5，以上均为重量百分比。 14. 如权利要求 12 或 13 所述的组合物，其特征在于，所述的活性成分包含利多卡因游离碱。 15. 如权利要求 1-8 中任意一项所述组合物，用于皮肤的末梢性感觉麻木，该组合物包含重量百分比为 1-7.5的局部麻醉活性成分； 60-80的硅酮挥发性的非溶剂； 10-20 的挥发性溶剂化添加剂； 2.0-。

8、5.0的非挥发性的溶剂；以及 5-15的非挥发性的非溶剂。 16. 如上述任意一项权利要求所述的组合物，其特征在于，该组合物呈凝胶或乳霜状。 17. 如权利要求 1-15 中任意一项所述的组合物，其特征在于，该组合物呈喷雾状。权利要求书 CN 102711751 A 2 2/2 页 3 18. 如权利要求 17 所述的组合物，其特征在于，该组合物被包装成自由推进的可用泵抽吸的容器，以较好地提供一个计量单位的剂量。权利要求书 CN 102711751 A 3 1/8 页 4 药物组合物 0001 本发明涉及可局部施用于人体的药物组合物，特别但不仅仅用于治。

9、疗早泄。 0002 早泄 (PE) 是一种约 20-25成年男性中常见情况，是 40 多岁甚至 40 岁以下男子患有的最为常见的性功能障碍。该疾病分为 “原发性早泄” 或 “继发性早泄” ，二者都以在极小性刺激下发生射精为特征。在性交过程中，射精发生在阴茎进入阴道之前，或进入阴道中较短的时间内，即在个体希望射精前发生，从而产生消极影响。性交时间通常少于 1 或 2 分钟，而不是正常男子常规的 8-10 分钟或更长时间。一旦发生早泄即会对患者及其伴侣造成心理影响，如不治疗还会进一步恶化。早泄的原因目前尚不清楚，尽管原发性早泄被认为是器官问题引起的，而继发性早泄。

10、则是心理问题引起的。研究显示绝大多数有早泄症状的男性并不会向医生寻求帮助，并且即使寻求帮助，但他们大多数都对结果不满意。 0003 合理的治疗包括人工操作，例如女性伴侣进行时停时开或挤压 - 暂停的方法，以及男性使用具有减感作用的乳膏，也可尝试口服抗抑郁组合物。特别是包含局部麻醉剂的组合物已广泛用于实验，已有报道 EMLA 乳膏含有 2.5的利多卡因和 2.5的丙胺卡因，在性交前 30 分钟使用对绝大多数人是非常有效的，在一次测试中，阴道内射精等待时间 (IVELT) 从 1.47 分钟延长到 8.45 分钟，安慰剂组则从 1.67 分钟延长到 1.95 分钟。通过。

11、改变乳膏长达 20-30-45 分钟的接触时间，研究 EMLA 乳膏中利多卡因和丙胺卡因的剂量效应，并与安慰剂组比较。在 20 分钟实验组中，阴道内射精等待时间 (IVELT) 延长到 6.71 分钟，而安慰剂组则无变化。在30分钟实验组中， 4个对象的阴道内射精等待时间(IVELT)延长到 8.7 分钟；而剩下的四个对象和 45 分钟实验组中的所有对象都因肌肉麻木出现勃起障碍。尽管如此，类似的研究证明了在效应发作前的较长时间用局部麻醉治疗早泄的原理，从使用者角度来讲，并不满意效应强度控制的不足。因此，明显有必要在一次剂量内进行局部麻醉，以一种控制的方式快。

12、速吸收，从而实现敏感性的丧失，且不会导致患者阴茎出现麻木。 0004 另一种治疗早泄的方法包括使用 PDE5 抑制剂和心理 / 行为治疗。 0005 根据治疗早泄的局部麻醉凝胶的临床试验结果和用户调查 / 反馈，确定了下列几个必要条件： 0006 快速作用； 0007 较短的持续作用时间，通常是 5 到 10 分钟； 0008 作用的适当强度 ( 灵敏度降低但不麻木 ) ； 0009 对伴侣安全； 0010 包括用户满意认同的适合美学和工程学的包装； 0011 综上所述，前三项是剂量要求，尤其是对作用起始、持续时间和强度的控制。 0012 对于可接受配方的整体设计来。

13、说，不仅有必要考虑功效方面的治疗效果，及血浆水平和系统安全水平，同时还要考虑消费者对活性成分和配方中其他组成成分的可接受性，使用的方便和审美方面的考虑包括粘度和皮肤感觉。稳定性、贮藏期限和物理稳定性方面的制药需求也是非常重要的。 0013 专利 US6325990 公开了一种喷洒在皮肤上的组合物，包括一种亲脂性活性组合说明书 CN 102711751 A 4 2/8 页 5 物，包括镇痛剂，例如利多卡因，按重量百分数计 0.5-25基于硅酮的粘性聚合体组分；按重量百分数计 0-25的吸收促进剂；按重量百分数计 25-95的挥发性溶剂，包括挥发性硅酮。

14、；以及按重量百分数计 0.5-50的加压推进剂。优选地，挥发性硅酮占该组合物按重量百分数计的 50-85。此外，该组合物包含高达 25的挥发性溶剂，例如乙醇。 0014 专利 US2006/0147383 公开了一种制药活性药剂，例如包含在酒精媒介物中的利多卡因盐酸盐，至少包括一种挥发性硅酮和一种非挥发性的油相，用于喷雾施用。挥发性硅酮占组分重量的25-95。优选地，乙醇也可作为溶剂，浓度至少为15，优选为至少25。 0015 专利 US2007/0135379 公开了一种凝胶状的药物组合物，含有一种活性成分，例如一种麻醉剂，一种硅酮药剂，该硅酮药剂包。

15、括至少一种有机聚硅氧烷合成橡胶，及可选的一种溶剂，如乙醇或其他低级醇。合成橡胶具有粘弹性，浓度占总组分重量的 1-20，最好是 5-10。 0016 专利 US2008/0194528 公开了一种粘弹性的有机聚硅氧烷，在用于治疗银屑病的成分中具有粘弹性，其活性成分至少是一种维生素 D 衍生物。合成橡胶可溶于挥发性或非挥发性的硅酮油中。 0017 本发明的一个目的是为了提供一种用于治疗早泄的局部施用药物组合物，其中的活性成分包含在不含水的载体系统中，优选作为喷雾施用，其中含有溶于挥发性与非挥发性溶剂混合物中的活性成分，在使用中或随着挥发性的溶剂挥发，活性成分可在残。

16、余相中过饱和。取决于所达到的过饱和程度和由此引起的麻醉剂进入龟头表皮的渗透速度，及局部麻醉剂施用的总剂量，可实现快速起效和达到适当强度和持续时间的局部麻醉效果。 0018 一方面，本发明提供了一种局部施用的药物组合物，该组合物包括一种活性成份，该活性成份溶解在实质上不含水的载体系统，由挥发性和非挥发性的组分构成，其中挥发性组分含有一种用于活性成份的挥发性非溶剂及用于该非溶剂的挥发性溶剂化添加剂；所述非挥发性组分包括一种非挥发性的非溶剂和可选择的用于活性成份的非挥发性溶剂，挥发性和非挥发性的非溶剂包括具有不同分子量和粘性的硅酮液体。 0019 优选地，非挥发性的溶。

17、剂组分是完全相互混溶的，该组合物最好是单相的。 0020 优选地，本发明涉及的组合物包括接近于饱和度的活性成分溶液，从而当施用于阴茎或身体的其他部位，随着挥发性组分，特别是硅酮液体挥发掉，残余相变得过饱和；从而，随着通过皮肤吸收残余相和挥发性组分的持续挥发，为吸收有效数量的活性成份提供持续的驱动力，这种作用必须局部施用于有问题的机体部分或皮肤，避免该吸收造成在全身的系统循环中大量积累活性成分。根据活性成分的剂量和组合混溶的非挥发性组分的量，以及活性成分在非挥发性组分中的溶解性 ( 即过饱和度 )，可以实现快速起效的、具有适当作用强度和持续时间的制剂。。

18、0021 为了诱导机体麻木，活性成分的剂量通常应高于早泄治疗中使用的剂量。 0022 意外发现，溶剂化添加剂的使用，甚至与挥发性硅酮液体相比，浓度较低的使用不仅会影响活性成分的溶解，还会提高挥发性硅酮液体溶解力，从而提高组合物中的活性成分总量，避免出现活性成分在使用时发生沉淀，且无需高浓度的溶剂添加剂，它产生的不舒服的皮肤烧灼感是令人不快的。理想情况下，根据活性成分的剂量，在总组分的基础上，溶剂化添加剂的浓度可以小于重量的 10，最好小于重量的 5。 0023 活性成分可以是，受载体系统内的溶解性影响，任何局部施用时，有效的化合物或说明书 CN 1。

19、02711751 A 5 3/8 页 6 化合物的混合物。具有所需可溶性的局部麻醉剂是指适用于本发明的一类活性成分，但局部用药组合物中的其他活性成分也是可以使用的。当活性成分是一种局部麻醉剂，该组合物可用于治疗早泄，尤其是继发性早泄，也可用于本发明的另一目标，即提供局部施用组合物到需要局部和短期皮肤减敏感作用或麻木的部位，例如对于孩子来说注射则更容易接受。 0024 本发明公开的药物组合物具有快速起效、作用强度和持续时间适当的特点，后者需要通过相对低剂量的高绝对生物利用度，以及局部麻醉剂或其他活性成份的正常药代动力学清除来实现。 0025 总的来说，本发明优选的。

20、以麻醉为目的药物成分具有以下特点： 0026 提供了一种过饱和的溶液，以喷雾的形式施用于皮肤 ( 例如，阴茎表皮 )，该溶液可保持稳定长达 20-30 分钟，因此需要： 0027 - 局部麻醉剂全部在完全喷雾制剂的溶液中； 0028 - 喷雾制剂是单相的； 0029 - 随挥发损失，喷雾制剂的组分仍然保持单相，并且 0030 - 药物仍然位于过饱和溶液中； 0031 - 基于挥发性硅酮的快速损耗， 0032 挥发性溶剂化添加剂、非挥发性的溶剂，以及非挥发性的硅酮在所有可预见的组合物中仍然是单相的。 0033 在本发明所述组合物中，“溶剂” 和 “非溶剂” 是相对的。

21、，而非绝对的。 “挥发性” 和 “非挥发性” 也是相对的，而非绝对的。以功能术语表达，挥发性溶剂或溶剂化添加剂是活性成分的有效溶剂，以配制活性成分完全溶解的浓度，与作为整体的配方中所需的浓度一致，同时提高非溶剂的溶剂化能力。挥发性的硅酮液体应具有足够的挥发性，使其能够从施用在机体上的制剂中快速挥发，例如施用在阴茎上，表面皮肤温度通常约 30-31，在环境温度高达 40，气候温和通常为 20-25，从而使残余相中的活性成分维持过饱和，随着挥发性溶剂成分 ( 例如，硅酮和添加剂 ) 的蒸发，同时残余组合物作为一个单一相存在。由于最好采用适当量的添加剂用于组合。

22、物，以防止发生诸如皮肤灼热的不舒适感，挥发性溶剂化添加剂增强了具有相对较差溶剂化能力的挥发性硅酮液体的溶剂化能力，该硅酮液体反过来限制所需挥发性溶剂化添加剂的量。 0034 可选择的非挥发性溶剂组分可包括一种润肤剂，促进或提高化合物的皮肤吸收特性。适于这一目的的非挥发性溶剂含有棕榈酸异丙酯和肉豆蔻酸异丙酯，然而也可使用其他类似作用物，尤其是酯化物，这是本领域技术人员可以理解的。这种制剂的选择是基于活性成分可溶性和与其他载体组份的溶混性。可选择的非挥发性制剂允许非挥发性残余相中活性成分的调节。易于直接成核和再结晶而无治疗效果的极高过饱和度能够以这种方式降低以获得。

23、 20-30 分钟的稳定性。 0035 在本发明所述的配方中，挥发性溶剂化添加剂优选含有高达五碳原子的低级醇。适当的醇类包括线性和分支链的脂肪醇，例如异丙醇和正丁醇，尽管优选乙醇。此外，挥发性溶剂醇的选择是基于活性成分的溶解度和与其他载体组份的溶混性，而该溶剂具有足够的溶剂化能力，以增强挥发性硅酮液体的溶剂化能力，并维持一个单一相，不会发生结晶，随着使用中挥发性组分蒸发而使该组合物变得过饱和。本发明所述配方从基本上是无水说明书 CN 102711751 A 6 4/8 页 7 的，除了约有 4的水在普通商业乙醇中共沸存在。 0036 本发明所述配方中使用的活性成。

24、分可以包括利多卡因、丙胺卡因、苯唑卡因、依替卡因和丁卡因，在考虑到药效及皮肤渗透力的基础上进行选择。丁卡因也称作阿美索卡因，是首选的局部麻醉剂，具有较高的皮肤渗透(流量， g/cm2/time)与药效(M或g/cm3) 比例，该比例代表局部的效用潜力。丁卡因， 2( 二甲氨基 ) 乙基 -4-( 丁氨基 ) 苯甲酸，是一种可作为游离碱或盐酸盐的基本化合物。优选地，含有丁卡因的组合物的pH约5-8，更高的 pH 值有助于溶解，从而穿透角质层的皮肤屏障。本发明配方中使用的是丁卡因游离碱。尽管利多卡因游离碱的药效不及丁卡因，但也仍可作为优选的麻醉剂化合物，它已在很。

25、多市场上用于局部麻醉。利多卡因盐酸盐不适合用于本发明所述组合物，因为相对于利多卡因所需剂量其溶解度较低。 0037 为了治疗早泄，作为一种合适的局部麻醉剂的丁卡因，其浓度应足够以 200 至 400mg 的单位剂量，最好是每剂量 300mg，每 10 分钟释放 50g/cm2，例如 6-30g/cm2到龟头，相当于每平方厘米龟头表面上约有 6mg 组合物。考虑到模型内的假定需要量，这可由占重量百分比 0.1-0.5到 1.0的丁卡因浓度来实现，绝对定量则相当于 0.3-1.5 至 2.5mg 的丁卡因。对于利多卡因来说，优选剂量占重量的 7.5-12.5，例如占制。

26、剂重量的 10。 0038 本发明所述组合物中使用的挥发性硅酮液体通常包括一种线性和 / 或环形硅酮。挥发性是指能够在 25条件下具有一个可测量的蒸汽压，并且闪点低于 100。挥发性硅酮最好有一高于250的沸点，粘度在0.5-5cSt范围内，最好是0.6-2cSt。适用的挥发性线性硅酮含有化学式为 (CH3)3SiO(CH3)2SiOxSi(CH3)3的物质，其中 x 等于 0-5，最好是 0-3，例如0或1。适用的挥发性硅酮来自道康宁(Dow Corning)符合的上述化学式的化合物，例如Q7-9180硅酮液体； x等于0的液体的粘度为0.65cSt， x等于1的。

27、液体粘度为1.0cSt。环形挥发性硅酮的化学式为Si-O(CH3)2n，其中n等于3-8，最好是4-6。适当的环形硅酮来自道康宁 (Dow Corning) 公司的 D4，八甲基环四硅氧烷 (octamethylcycloquadrosiloxane) 和 D5，十甲基环五硅氧烷 (decamethylcyclopentasiloxane)。例如， D4 和 / 或 D5 环形硅酮可用于本发明所述的组合物中，尽管最好是线性硅酮。对于治疗早泄来说，因追求快速起效，最好选择 0.65cSt 的高度挥发性硅酮液体。 0039 非挥发性的非溶剂优选包含硅酮油。非挥发性是指。

28、在25条件下不具有一个明显的蒸汽压，并且闪点高于 100，典型的粘度值介于 20-50,000cSt，最好是 20-12,500cSt。适宜的硅酮油为来自道康宁的因分子量不同而具有不同粘度的 Q7-9120 硅酮液体。已知活性成分的溶解度随分子量的增加而降低，溶解度的降低有助于保持在本发明所述组合物残余相中的高活性，然而分子量的增加会降低与非挥发性溶剂酯化物的溶混性。 0040 本发明所述的用于治疗早泄的组合物的组成成分包括，重量百分比为 0.1-15，最好是 0.1-12的局部麻醉活性成分，例如 1.0的丁卡因，或 15的利多卡因，例如， 7.5-12.5，最好。

29、是 10 ； 2-15，最好是 3.5-10的挥发性溶剂化添加剂； 65-90，最好是 70-90的挥发性硅酮液体， 1.0-20，最好是 1.5-15的非挥发性硅酮油。可选地，该组合物也可以包含一种浓度高达 10，最好是 8的非挥发性溶剂，作为润肤剂或增稠剂。 0041 由丁卡因作为活性成分时，挥发性溶剂化添加剂最佳浓度为 7.5-10 ；挥发性硅酮液体的浓度为 75-90；；非挥发性硅酮液体的浓度为 1.5-15，非挥发性溶剂的浓度为 0-2.5，非挥发性组分总计 2.0-15，这里提到的百分比是指使用前占组合物总量的重量说明书 CN 1027117。

30、51 A 7 5/8 页 8 百分比。 0042 由利多卡因作为活性成分时，挥发性的溶剂化添加剂的浓度最好为 3.5-4.5 ；挥发性硅酮液体的浓度为 65-80，最好是 68-77.5 ；非挥发性硅酮液体的浓度为 2.0-10，最好是 2.0-7.5，非挥发性溶剂的浓度为 2.0-10，非挥发性组分的总量达 7.5-20，最好是 9.0-18，以上百分比也是指使用前占组合物总量的重量百分比。 0043 本发明所述组合物可以凝胶体、乳膏或喷雾的形式施用。喷雾配方最好是可自由推进的，存于一个可泵抽的容器中，一次提供一个计量的剂量。 0044 表 1 提供了本发明所述的含。

31、丁卡因作为活性成分的典型组合物配方，为了进行比较，有实验性的硅酮胶和高剂量的饱和丁卡因对照。 0045 表 1 ：硅酮配方和饱和的对照溶液。 0046 0047 IPP ：棕榈酸异丙酯 0048 对表 1 所示配方在体外穿过人体表皮细胞膜的皮肤吸收特性进行了研究。所附图 1 显示了与实验凝胶和丙二醇中的对照相比，长达 1 小时的丁卡因流量 (g/cm2)。由此可见流量随时间而增加，也随残余相中的过饱和度而增加，至少在早期是这样。随后，不同配方对治疗早泄作用之间的差异较小，早期流量更为重要。说明书 CN 102711751 A 8 6/8 页 9 0049 局部麻醉。

32、剂，包括丁卡因，也用于提供皮肤的末梢性感觉麻木。例如，丁卡因 (Ametop) 凝胶 ( 含 4的丁卡因 ) 显示可预防静脉穿刺或静脉插管的疼痛。为此，需要有深度麻醉，也取决于临床运筹学，可能需要更长时期的麻醉。当前配方，例如丁卡因凝胶，需要在封闭情况下使用，以提高活血成分的皮肤渗透性，但仅是如此，起效时间较慢，即 30 分钟以上，局部麻醉作用只是局部的。 0050 本发明所述基于硅酮的制剂有可能使皮肤的末梢性感觉麻木，需要适当的剂量和可溶性。例如，使用相同的输入速度 ( 从每 10 分钟 6-30ug/cm2增加到 50g/cm2)，在 60 分钟。

33、时间内将调整到相当于 0.6-5.0的活性成分浓度，例如丁卡因。在实际应用中，由于需要更深度的麻醉，然后用于早泄治疗，最好使用范围内的最高剂量，如 2.5-5.0。 0051 另一方面，本发明提供了一种用于导致皮肤末梢性感觉麻木的组合物，其中含有重量百分比为 1-7.5的局部麻醉活性成分； 60-80的硅酮挥发性非溶剂； 10-20的挥发性溶剂化添加剂； 2.0-5.0的非挥发性溶剂；以及 5-15的非挥发性非溶剂。 0052 这种高剂量需要调节溶剂比例，以实现两个目的： 0053 1)提高总配方(挥发性和非挥发性)中的药物溶解度，以确保药物彻底的可溶性。。

34、0054 2) 提高在非挥发性残余相中的药物可溶性，以确保达到适当的过饱和度。非常高的过饱和度会引发快速结晶和降低皮肤渗透性。 0055 表 2 表示更高剂量的含有丁卡因的局部麻醉制剂的一些典型制剂。 0056 表 2 ：本发明有关高剂量 (HD) 的丁卡因配方 0057 0058 说明书 CN 102711751 A 9 7/8 页 10 0059 表 3 表示含有局部麻醉制剂的利多卡因游离碱的一些典型喷雾配方 0060 说明书 CN 102711751 A 10 8/8 页 11 0061 说明书 CN 102711751 A 11 1/1 页 12 图 1 ：来自硅酮喷雾 12， 13 和 16( 过饱和度分别为 3.47， 10.23， 16.61)、实验 BY11-30 凝胶和高剂量的饱和丁卡因对照的丁卡因流量。说明书附图 CN 102711751 A 12 。

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