通过二羧化物中间体制备苯氧基链烷酸、 链烯酸和炔酸及其盐的方法 本申请要求2001年9月26日提出的第60/325,657号美国临时申请的权益，因此其被引入作为参考。
【发明领域】
本发明涉及通过二羧化物中间体从含苯氧基的化合物制备苯氧基链烷酸、链烯酸和炔酸及其盐的方法。通过这种方法制备的苯氧基链烷酸、链烯酸和炔酸及其盐适合于在向动物给药的经口服或其他途径呈递活性剂的组合物中使用。而且，本发明涉及向靶点呈递活性剂，诸如生物或化学活性剂的苯氧基二羧酸及其盐。
【发明背景】
第WO 01/32596号国际出版物公开了呈递活性剂的苯氧基链烷酸、链烯酸和炔酸及其盐，以及制备它们的方法。
制备苯氧基链烷酸、链烯酸和炔酸及其盐的替代方法将是有用的，特别是当原料物质昂贵，产率低而且反应条件难时。
因此，需要制备苯氧基链烷酸、链烯酸和炔酸及其盐的更简单且更经济的方法。
发明概述
本发明涉及通过二羧化物中间体从含苯氧基的化合物制备苯氧基链烷酸、链烯酸或炔酸或其盐的方法。
本发明包括具有下式的二羧化物中间体
其中
R1、R2、R3和R4独立地是H、-OH、卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、-C(O)R12、-NO2、-NR9R10或-N+R9R10R13(R14)-；
R5是H、-OH、-NO2、卤素、-CF3、-R15R16、-N+R15R16R17(R18)-、酰胺、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲或-C(O)R19；
R7是直链或支链地C1-C20亚烷基、C2-C20亚链烯基或C2-C20亚炔基(alkynylene)；
R7是以C1-C4烷基、C1-C4链烯基、氧、氮、硫、卤素、-OH、C1-C4烷氧基、芳基、杂芳基或乙烯基任选取代的；
R7是以芳基、杂芳基、乙烯基、氧、氮或硫任选中断(interrupted)的；
R8和R11独立地是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R9、R10和R13独立地是H或C1-C10烷基；
R12是H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或-NH2；
R14和R18独立地是卤化物、氢氧化物、硫酸盐(sulfate)、四氟硼酸盐(tetrafluoroborate)或磷酸盐；
R15、R16和R17独立地是H、C1-C10烷基、以-COOH取代的C1-C10烷基、C2-C12链烯基、以-COOH取代的C2-C12链烯基、-C(O)R20；
R19是-H、C1-C6烷基或C2-C12链烯基；且
R20是-OH、C1-C10烷基或C2-C12链烯基。
根据一项优选实施方案，R1、R2、R3、R4和R5独立地是氢、羟基、卤素和C1-C4烷氧基；R7是直链或支链的C1-C20亚烷基、C2-C20亚烯基或C2-C20亚炔基；R7是以C1-C4烷基、C1-C4链烯基、氧、氮、硫、卤素、-OH、G1-C4烷氧基、芳基、杂芳基或乙烯基任选取代的；R7是以芳基、杂芳基、乙烯基、氧、氮或硫任选中断(interrupted)的；且R8和R11独立地是C1-C4烷基或C1-C4卤烷基。
根据另一项实施方案，R1、R2、R3、R4和R5选自氢、羟基、卤素、甲氧基和乙氧基。根据再一项实施方案，R7是C7-C12亚烷基且更优选是直链C7-C12亚烷基。
二羧化物中间体可通过用二羧化物烷化剂烷化含苯氧基化合物制备。在一项实施方案中，苯氧基链烷酸、链烯酸或炔酸通过水解二羧化物中间体制备。在另一项实施方案中，苯氧基链烷酸、链烯酸或炔酸通过二羧化物中间体脱去羧基制备。二羧化物中间体可任选在被脱去羧基前或后水解。优选在经历脱去羧基前水解二羧化物中间体。通过这种方法制备的苯氧基链烷酸、链烯酸和炔酸及其盐适合于在向动物给药的经口服或其他途径呈递活性剂的组合物中使用。
先有技术公开的许多烷化剂，诸如象在第WO 01/32596号国际出版物公开的因而引入作为参考的8-溴-辛酸乙酯，是从本发明的二羧化物烷化剂制备的。先有技术的转化二羧化物化合物为烷化剂的方法常常昂贵且耗费时间。例如，通过包括昂贵的蒸馏步骤的多步骤方法从2-(6-溴己基)丙二酸二乙酯制备8-溴-辛酸乙酯。本发明的方法减少制备烷化的水杨酰胺所需的合成步骤数，且因此降低它们的生产费用和时间。
发明者还发现具有下式的二羧基化合物及其盐，
其中，R1、R2、R3、R4、R5和R7如上所定义，促进呈递活性剂。根据优选实施方案，R7是-(CH2)n-，其中n是4-10并更优选为7-9。本文中所用术语“呈递剂(delivery agents)”和“呈递剂化合物(delivery agentcompounds)”指本发明的二羧基化合物和通过本发明的方法制备的苯氧基链烷酸、链烯酸和炔酸及其盐。
一项实施方案是包括至少一种呈递剂化合物和至少一种活性剂的组合物。与无呈递活性剂给予该活性剂相比，这些组合物呈递活性剂给生物系统增加或改善了该活性剂的生物利用率。
还提供了包括该组合物的剂量单位形式。剂量单位可以是液体或诸如片剂、胶囊或包括粉剂或香囊(sachet)的颗粒剂的固体形式。
另一项实施方案是通过向动物施用含至少一种呈递剂化合物和活性剂的组合物，向需要该活性剂的动物给予活性剂的方法。优选的给药途径包括口服、结肠内和肺途径。
再一项实施方案是通过施用本发明的组合物在动物体内治疗疾病或获得所需生理效应的方法。
再一项实施方案是通过混合至少一种呈递剂化合物和至少一种活性剂制备本发明组合物的方法。
发明的详细描述
本文中所用的术语“烷基”、“链烯基”和“炔基”(还有“亚烷基”、“亚链烯基”和“亚炔基”)分别包括直链和支链烷基、链烯基和炔基取代基。
本文中所用的术语“取代的”指以一种或多种C1-C4烷基、C2-C4链烯基和C2-C4炔基取代的化合物。
本文中所用的术语“苯氧基”指含有连接到氧原子的苯基的部分。该苯基可以是取代的或未取代的。
优选地，含苯氧基化合物的苯氧基的氧原子结合于离去基团。合适的含苯氧基化合物包括但不限于具有下式的化合物
其中
R1、R2、R3、R4和R5如上述所定义；且
R6是离去基团(例如H)。
合适的含苯氧基化合物的一个实例是1，4-二羟基苯。
烷化
所述含苯氧基化合物用二羧化物烷化剂烷化形成二羧化物中间体。合适的二羧化物烷化剂包括但不限于具有下式的化合物
其中
R7是直链或支链的C1-C20亚烷基、C2-C20亚链烯基或C2-C20亚炔基；
R7是以C1-C4烷基、C1-C4链烯基、氧、氮、硫、卤素、-OH、C1-C4烷氧基、芳基、杂芳基或乙烯基任选取代的；
R7是以芳基、杂芳基、乙烯基、氧、氮或硫任选中断的；
R8和R11独立地是C1-C4烷基或C1-C4卤烷基；且
X是合适的离去基团。
合适的离去基团包括但不限于卤素和醇。两个优选的离去基团是氯和溴。优选地，R8和R11独立地是C1-C4烷基。优选地，R8和R11相同。R7优选是C4-C12亚烷基且更优选为C7-C9亚烷基。
优选的二羧化物烷化剂具有下式
其中
R20和R21独立地是C1-C4烷基；
X是合适的离去基团；且
n是2-12的整数。
优选地，n范围是3-10，更优选为4-8，最优选6-8。二羧化物烷化剂的非限制性实例包括2-(6-溴己基)丙二酸二乙酯和2-(8-溴辛基)丙二酸二乙酯，其可从Allied Signal，Inc.Morristown，NJ商购。
先有技术公开的许多烷化剂，诸如象在第WO 01/32596号国际出版物公开的8-溴-辛酸乙酯，是从本发明的二羧化物烷化剂制备的。先有技术的转化二羧化物化合物为烷化剂的方法常常昂贵且耗费时间。例如，通过包括昂贵的蒸馏步骤的多步骤方法从2-(6-溴己基)丙二酸二乙酯制备8-溴-辛酸乙酯。本发明的方法减少制备烷化的水杨酰胺所需的合成步骤数，且因此降低它们的生产费用和时间。
二羧化物烷化剂和含苯氧基化合物之间的反应优选在含苯氧基化合物的摩尔数稍超出二羧化物烷化剂摩尔数的存在下实施。一般地，含苯氧基化合物对二羧化物烷化剂的摩尔比的范围从约1∶1到约1∶0.5，优选从约1∶0.99到约1∶0.8，最优选约1：0.95。
烷化反应优选在合适的碱诸如吡啶、甲基吡啶、四甲基胍、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸氢钠或钾、碳酸钠或钾或任何前述的任何组合的存在下进行。根据一项优选的实施方案，碱为碳酸钠。一般地，反应在碱的摩尔数稍超出含苯氧基化合物的存在下进行。
反应可在溶剂中实施，所述溶剂包括但不限于二甲基乙酰胺(DMAC)；二甲基甲酰胺(DMF)；酮，诸如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丙基酮；和任何前述的任何组合。优选地，所述溶剂是非水的。
烷化反应一般在从约40到约80℃的温度进行。反应优选在从约60到约80℃，最优选在约70℃的温度进行。典型地，反应在大气压到完全真空下进行，优选从约22到约24”Hg真空。
基于100％总重量的反应混合物，在反应前和反应期间，反应混合物优选含有少于5％，更优选少于3％且最优选少于1％重量的水。
一般地，反应实施一段充分确保烷化剂完全反应的时间。反应持续时间可根据起始物质改变。一般地，反应允许运行充分的时间以便消耗至少90％且优选至少99％的限制性(limiting)试剂，例如二羧化物烷化剂，但在明显副反应产物产生前停止。这减少或消除纯化最终产物的需要。根据一项实施方案，反应进行从约2到约18小时，更优选从约3到约5小时，且最优选约4小时。
二羧基化中间体具有下式
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和R11如上所定义。
然后，二羧基化中间体任选地水解和脱去羧基，以得到苯氧基链烷酸、链烯酸和炔酸及其盐。水解步骤可在脱去羧基前或后进行。根据一项优选的实施方案，脱去羧基在水解后进行。典型地，此方法引起去除一个羧化物部分。任选地，烷化的含苯氧基化合物的羧化物部分或多个部分可水解形成羧酸部分或多个羧酸部分或羧酸盐。一个羧化物基团可去除，且通过本领域已知的酸性、碱性或中性水解可水解保留的羧化物基团。中性水解可以例如用从约100到约250℃温度的高温水进行。
水解
任选地，苯氧基链烷酸、链烯酸和炔酸及其羧化衍生物可进一步反应以修饰烷化部分的末端基团，即R8或R11。例如，末端基团-CN或-C(O)O-CH2-CH3可修饰成-COOH或其盐。这可通过本领域已知的方法，诸如中和及酸性、碱性和中性水解完成。
脱去羧基
如果期望单羧酸的含苯氧基化合物，可将制备的二羧化物中间体脱去羧基。脱去羧基步骤在任选的水解步骤前或后进行。优选地，脱去羧基在去保护和去活化步骤及任选的水解步骤后进行。
脱去羧基步骤从二羧化物中间体去除羧化物部分中的一个(即，在链R7末端两个羧基中的一个)。脱去羧基可通过本领域已知的任何方法，诸如酸性水解进行。酸性水解可例如用盐酸水溶液或三氟乙酸水溶液进行。例如，酸性水解可以用盐酸水溶液在丙酮中在从约25到约65℃的温度进行。根据一项实施方案，酸性水解在pH约3.5-4.5且优选在约4.0进行。为控制由二氧化碳释放所致的泡沫，反应可在丙酮存在下进行。
脱去羧基还可以通过在高沸点有机溶剂中加热二羧基化中间体进行，所述溶剂诸如二甲苯、甲苯、庚烷、二甲基乙酰胺(DMA或DMAC)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜、异链烷烃(例如从Exxon Chemicals of Houston，TX可获得的isopar-G、isopar-H、isopar-L和isopar-K)和前述溶剂的任何组合。该有机溶剂优选具有至少110℃的沸点，更优选至少140℃。根据一项实施方案，脱去羧基反应优选在从约120到约160℃，更优选从约140到约160℃，最优选从约145到约165℃的温度范围进行。反应进行的温度应该足以去除在链R7末端两个羧基中的一个。
优选地，在加热前去除反应混合物中的任何水。从含反应混合物的二羧基化中间体的游离酸溶液(如果二羧基化中间体按照在上面“水解”部分的描述水解形成)如下去除水。将游离酸与其可溶的有机溶剂诸如二甲苯混合。提取水层，在此例中为较低那层，留下在二甲苯中的游离酸。然后将反应混合物加热以使二羧化物中间体的游离酸脱去羧基。
在脱去羧基反应前和反应期间，基于反应化合物100％总重量，反应混合物优选含少于5％，更优选少于3％，且最优选少于1％重量的水。
脱去羧基步骤也可以纯(即，无溶剂)靠加热二羧化物中间体(或其游离酸)到从约140至约200℃的温度范围进行。
水解和脱去羧基步骤可在从约20至约200℃的温度进行。
在脱去羧基和水解步骤中用于烷化的含苯氧基化合物的合适的溶剂包括但不限于有机溶剂，诸如乙醇、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基甲酰胺(DMF)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丙基酮)和任何前述的任何组合。
烷化的含苯氧基化合物的盐可通过本领域已知的任何方法形成。例如，烷化的含苯氧基化合物的酸形式，即烷化的含苯氧基化合物具有-COOH部分，可通过它与氢氧化钠反应转化为对应的钠盐。合适的盐包括但不限于有机和无机盐，例如碱金属盐，诸如钠、钾和锂；碱土金属盐，诸如镁、钙或钡；铵盐；碱性氨基酸，诸如赖氨酸或精氨酸；和有机胺，诸如二甲胺或吡啶。钠盐包括但不限于单价、双价或其他多价钠盐。一种优选的盐是二钠盐。盐还可以是包括乙醇溶剂合物的溶剂合物和水合物。本文中所使用的术语“溶剂合物”包括但不限于溶剂诸如乙醇的分子或离子与本发明化合物的离子或分子的分子或离子复合物。
本方法可用作制备具有下式的苯氧基链烷酸、链烯酸和炔酸及其盐
其中
R1、R2、R3、R4、R5和R7如上所定义。
本发明的烷化的含苯氧基化合物可通过本领域已知的方法离析和/或纯化。例如，烷化的含苯氧基化合物可通过重结晶或在一种或多种色谱载体上分馏来纯化。分馏可以使用溶剂混合物诸如乙酸/丁醇/水作为流动相，在合适的色谱载体诸如硅胶或氧化铝上；使用三氟乙酸/乙腈混合物作为流动相在反相柱载体上；和使用水作为流动相在离子交换色谱上进行。烷化的含苯氧基化合物还可以通过用诸如甲醇、丁醇或异丙醇的低级醇纯化以去除杂质，诸如无机盐。
本发明的方法使用可容易获得且廉价的起始物质，并提供有成本效益的方法用于制备和离析烷化的含苯氧基化合物。本方法实施简便并且适应工业规模用于商业生产。
活性剂呈递系统
二羧化物呈递剂化合物
本发明的二羧化物呈递剂化合物包括本发明的二羧基化中间体的游离酸(即，当R8和R11是氢时)及其盐。合适的盐包括但不限于有机和无机盐，例如碱金属盐，诸如钠、钾和锂；碱土金属盐，诸如镁、钙或钡；铵盐；碱性氨基酸，诸如赖氨酸或精氨酸；和有机胺，诸如二甲胺或吡啶。优选地，盐是钠盐。盐可以是单价或双价盐，诸如一钠盐、二钠盐和三钠盐。盐还可以是包括乙醇溶剂合物的溶剂合物和水合物。
呈递剂化合物可以是以游离胺或其盐的形式。合适的盐包括但不限于有机和无机盐，例如盐酸盐、乙酸盐或柠檬酸盐。
本发明的呈递剂化合物的盐可以通过本领域已知的方法制备。例如，钠盐可通过溶解呈递剂化合物在乙醇中并加入氢氧化钠水溶液制备。另外，可以使用含一种或多种这些化合物的聚氨基酸和肽。氨基酸是具有至少一种游离氨基的任何羧酸，且包括天然发生的和合成的氨基酸。聚氨基酸或者是肽(为通过肽键连接的两个或多个氨基酸)或者是通过由其他基团形成的键连接的两个或多个氨基酸，所述基团可通过例如酯或酐键连接。肽可以在长度上改变，从有两个氨基酸的二肽到有数百个氨基酸的多肽。一种或多种所述氨基酸或肽单位可以被酰化或磺化。
活性剂
适用于本发明的活性剂包括生物活性剂和化学活性剂，包括但不限于农药、药剂或治疗剂。
例如，适用于本发明的生物或化学活性剂包括但不限于蛋白质；多肽；肽；激素；多糖，特别是粘多糖的混合物；碳水化合物；类脂类；小的极性有机分子(即，具有500道尔顿或更少的分子量的极性有机分子)；其他有机化合物；和特别是那些化合物，其本身不透过(或其只有部分给药量透过)胃肠粘膜和/或在胃肠道内容易为酸或酶化学裂解；或其任何组合。
另外的实例包括但不限于下面所列，包括其合成的、天然的和重组来源：生长激素，包括人生长激素(hGH)、重组人生长激素(rhGH)、牛生长激素和猪生长激素；生长激素释放激素；生长激素释放因子，干扰素，包括α、β和γ，白细胞介素-1；白细胞介素-2；胰岛素，包括猪、牛、人和人重组胰岛素，任选具有抗衡离子包括锌、钠、钙和铵；胰岛素样生长因子，包括IGF-1；肝素，包括未分馏(unfractionated)肝素、类肝素(heparinoids)、皮肤素(dermatans)、软骨素、低分子量肝素、极低分子量肝素和超低分子量肝素；降钙素，包括鲑鱼、鳗鱼、猪和人降钙素；促红细胞生成素；房钠因子(atrial naturetic factor)；抗原；单克隆抗体；生长抑素(somatostatin)；蛋白酶抑制剂；促肾上腺皮质激素，促性腺激素释放激素；催产素；促黄体生成激素释放激素；促卵泡激素；葡糖脑苷脂酶；血小板生成素；人粒细胞集落刺激因子；前列腺素；环孢菌素；抗利尿激素；色甘酸钠(色甘酸钠或二钠)；万古霉素；去铁胺(DFO)；双磷酸盐，包括alendronate、tiludronate、羟乙二磷酸盐(etidronate)、clodronate、pamidronate、olpadronate和incadronate；甲状旁腺激素(PTH)，包括其片段；抗微生物剂，包括抗生素、抗菌药和抗霉菌药；维生素；这些化合物的类似物、片段、模仿物(mimetics)或聚乙二醇(PEG)修饰的衍生物；或其任何组合。抗生素的非限制性实例包括革兰阳性作用的杀菌的、脂肽的和环肽的抗生素，诸如daptomycin和其类似物。一种优选的活性剂是降钙素，更优选为鲑鱼降钙素。
本发明的组合物包括一种或多种本发明的呈递剂化合物和一种或多种活性剂。在一项实施方案中，一种或多种所述呈递剂化合物或这些化合物的盐，或这些化合物或盐形成一个或多个其单位的聚氨基酸或肽，可以用作呈递剂在施用前通过与活性剂混合以形成给药组合物。
给药组合物可以是液体形式。溶液介质可以是水(例如，对于鲑鱼降钙素、甲状旁腺激素和促红细胞生成素)、25％丙二醇水溶液(例如，对于肝素)和磷酸盐缓冲液(例如，对rhGH)。其他剂量载体包括聚乙二醇。剂量溶液可通过仅在给药前将呈递剂化合物与活性剂溶液混合来制备。另外，呈递剂化合物(或活性剂)溶液可与所述活性剂(或呈递剂化合物)的固体形式混合。所述呈递剂化合物和活性剂还可作为干粉混合。所述呈递剂化合物和活性剂还可于生产过程期间混合。
剂量溶液可任选包含添加剂，诸如磷酸盐缓冲盐、柠檬酸、二元醇或其他分散剂。优选在约0.1和20％(w/v)之间的浓度范围的稳定添加剂可以并入溶液中。
另外，给药组合物可以是固体形式，诸如片剂、胶囊或诸如粉剂或香囊剂的颗粒剂。固体剂量形式可通过将所述化合物的固体形式与所述活性剂的固体形式混合来制备。另外，固体可通过本领域已知的方法，诸如冷冻-干燥(冻干)、沉淀、结晶和固体分散，从化合物和活性剂的溶液得到。
本发明的给药组合物还可包括一种或多种酶抑制剂。这些酶抑制剂包括但不限于诸如放线酰胺素或表放线酰胺素(epiactinonin)及其衍生物的化合物。其他酶抑制剂包括但不限于抑肽酶(Trasylol)和Bowman-Brik抑制剂。
用在本发明的给药组合物中的活性剂的数量是完成特定活性剂用于目的适应症的有效量。典型地，在该组合物中的活性剂的数量是药理学、生物、治疗或化学有效量。然而，当该组合物用在剂量单位形式时剂量可少于所述量，因为剂量单位形式可包含多种呈递剂化合物/活性剂组合物，或可包含分开的药理学、生物、治疗或化学有效量。那么总有效量可以在含总的活性剂的有效量的累积单位中给药。
所用活性剂总量可通过本领域技术人员已知的方法确定。不过，因为本发明的组合物可以比只含活性剂的组合物更有效地呈递活性剂，所以当仍得到同等的血液水平和/或治疗效应时，对受试者可给予比在先前剂量单位形式或呈递系统中所使用的生物或化学活性剂的量低。
目前公开的呈递剂化合物帮助生物和化学活性剂的呈递，特别是在口服、鼻内、舌下、十二指肠内、皮下、颊、结肠内、直肠、阴道、粘膜、肺、透皮、皮内、非肠道、静脉内、肌肉内和眼睛系统以及透过血脑屏障中。
剂量单位形式还可包括赋形剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、增塑剂、着色剂、食用香料、掩蔽剂、糖、甜味剂、盐和剂量载体，包括但不限于水、1，2-丙二醇、乙醇、橄榄油，和它们的任何组合。
本主题发明的呈递剂化合物和组合物可用于给予生物或化学活性剂于任何动物，包括但不限于鸟类诸如鸡；哺乳动物诸如啮齿动物、牛、猪、狗、猫、灵长类和特别是人类；和昆虫。
该系统特别有利于呈递化学或生物学活性剂，否则在该活性剂到达其目的区域(即，呈递组合物将释放活性剂的区域)前和在施用它们的动物体内所遭遇的情况将破坏或降低效应。特别地，本发明的化合物和组合物可用于口服给予活性剂，尤其是那些平常不可口服的或那些需要改善呈递的。
含呈递剂化合物和活性剂的组合物具有向生物系统呈递活性剂和比无呈递剂给予活性剂增加或改善生物利用度的作用。可通过在一段时间内呈递更多活性剂或在特定时间段内呈递活性剂(例如作用更快或延迟呈递)，或于特别的时间或超过一段时间呈递该活性剂(例如持续呈递)改善呈递。
本发明的另一实施方案是通过给予本发明的组合物在动物中治疗或预防疾病或获得诸如在下表所列出的所需生理效应的方法。特定的适应症可见于Physician’DeskReference(54th Ed.，2000，Medical EconomicsCompany，Inc.，Montvale，NJ)中，在本文中引入作为参考。在下表中的活性剂包括它们的类似物、片段、模仿物和聚乙二醇修饰的衍生物。
活性剂疾病和生理效应生长激素生长病症干扰素，包括α、β和γ病毒感染，包括慢性癌和多发性硬化白细胞介素-1；白细胞介素-2病毒感染；癌胰岛素；胰岛素样生长因子IGF-1糖尿病肝素血栓形成；预防血凝固降钙素骨质疏松症；骨疾病促红细胞生成素贫血房钠因子血管舒张抗原感染单克隆抗体预防移植排斥；癌生长抑素出血性溃疡；侵蚀性胃炎活性剂疾病和生理效应生长抑素出血溃疡；侵蚀性胃炎蛋白酶抑制剂AIDS促肾上腺皮质激素高胆固醇(到较低胆固醇)促性腺激素释放激素排卵功能紊乱(刺激排卵)催产素分娩功能紊乱(刺激收缩)促黄体生成激素释放激素；促卵泡激素调节生殖功能葡糖脑苷脂酶戈谢病(代谢脂蛋白)血小板生成素血小板减少(症)人粒细胞集落刺激因子减少在化疗患者中的感染前列腺素高血压环孢菌素移植排斥抗利尿激素尿床；抗利尿色甘酸钠；万古霉素哮喘；过敏反应去铁胺(DFO)铁过载甲状旁腺激素(PTH)，包括其片段骨质疏松症；骨疾病抗微生物剂感染包括革兰阳性细菌感染维生素维生素缺乏双磷酸盐骨质疏松症；佩吉特病；抑制破骨细胞
例如，本发明的一项实施方案是通过给予胰岛素和至少一种本发明呈递剂化合物治疗患有糖尿病或有糖尿病倾向的患者的方法。
给药后，存在于组合物或剂量单位形式中的活性剂吸收入循环。通过在血液中测定已知的药理学活性，例如由肝素引起的凝血时间增加或由降钙素引起的循环钙水平降低，该活性剂的生物利用度是容易估定的。另外，活性剂的循环水平本身可直接地测定。
优选实施方案的描述
现在将在下列非限制性实施例中举例说明本发明，其用作说明本发明而不是意图限制本发明的范围。除非特殊指出，所有百分数是重量比。
实施例1
苯氧基羧酸化合物的二钠盐可通过下面的流程图所示的过程制备。
烷化
脱去羧基
本文中引述的所有专利、专利申请、文献资料出版物和测试方法因此引入作为参考。
按上述公开，将向本领域技术人员暗示本发明的许多变化。所有这些修改都包含于附加权利要求书的全部预期范围中。