制备腺苷的改进方法 【技术领域】
本发明涉及一种腺苷制备方法，特别涉及一种采用化学法制备腺苷的方法。
技术背景
腺苷即腺嘌呤核苷(adenosine)，是一种遍布动物细胞的内源性核苷，在生理代谢过程中起着调控作用。可直接进入心肌经磷酸化生成腺苷酸参与心肌能量代谢，同时还参与扩张冠脉血管，起到增加血流量的作用，可用于治疗心绞痛、心肌梗塞、动脉硬化、原发性高血压、中风后遗症等病症。腺苷也是重要的药物中间体，是合成三磷酸腺苷(ATP)、腺苷酸以及许多核苷类药物的原料。因此腺苷具有广阔的市场开发和应用前景。
中国专利文献(CN 1408720A)提出一种以次黄嘌呤为原料化学合成腺苷的工艺方法：次黄嘌呤经三氯氧磷氯代得6-氯嘌呤，6-氯嘌呤与四乙酰核糖在双对硝基苯磷酸酯的催化下缩合反应生成6-氯-9-(β-D-2’，3’，5’-三乙酰基呋喃核糖甙)嘌呤，然后加压氨解制得腺苷。其合成路线为：
该合成方法较生物法合成腺苷虽有成本优势，但其工艺过程仍显烦琐。其最大的缺陷是：次黄嘌呤和四乙酰核糖由肌苷为原料裂解甙键而得，价格较肌苷昂贵，以次黄嘌呤和四乙酰核糖为原料通过甙键的形成来合成腺苷，显然不符合最简性的合成原理，生产成本不具有优势。因此寻求一种简便、廉价的腺苷合成生产工艺成为本发明的目的。
发明的内容
本发明目的在于，提供一种简便、低成本及易于工业化的腺苷制备方法。
本发明所说的腺苷制备方法，其特征在于，以肌苷(化合物I)为起始原料，首先将化合物I与乙酐进行酰化反应制得三乙酰肌苷(化合物II)；然后将化合物II在有机碱溶剂中与氯化试剂反应制得6-氯-9-(β-D-2’，3’，5’-三乙酰基呋喃核糖甙)嘌呤(化合物III)；最后将化合物III在C1～C6脂肪醇/NH3的饱和溶液中进行氨解反应制得目标物一腺苷(化合物IV)；其合成路线如下：
其中：酰化反应的温度为0～200℃，反应时间为0.1～10小时；氯代反应的温度为0～100℃，反应时间为3～30小时；氨解反应的温度为0～50℃，反应压力为0.1～0.4MPa，反应时间为1～30小时。
【具体实施方式】
(1)肌苷(化合物I)与乙酐反应制备三乙酰肌苷(化合物II)：
反应溶剂可使用乙酐本身或对反应有催化作用的有机碱(如吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等)作为溶剂，溶剂地用量为化合物I重量的1～10倍。为加快反应速度，可加入重量为化合物I重量0.005～0.2倍的乙酸钠或DMAP(N，N-二甲基-4-胺基吡啶)。酰化反应在0～200℃下反应0.1～10小时后减压回收过量的乙酐或溶剂，然后加入水，冷冻结晶，过滤，得三乙酰肌苷(化合物II)。
(2)三乙酰肌苷(化合物II)在有机碱溶剂中与氯化试剂反应制备化合物III：
该反应所使用的有机碱溶剂为吡啶、N，N-二甲基苯胺或/和N，N-二乙基苯胺、或者是它们与四氢呋喃或二氧六环的混合溶剂，用量为化合物II重量的0.5～10倍。所使用的氯化试剂可以是无机酰氯、脂肪族酰氯或芳香族酰氯如：氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、乙酰氯、丙酰氯、草酰氯或苯甲酰氯等，其与化合物II的摩尔比为1∶0.3～5.0。氯代反应在0～100℃下反应3～30小时后得红褐色的粘稠液体，此粘稠液体为化合物III的混合产物，化合物III混合物可以分离，也可不经分离直接进入下步的胺解反应。
(3)化合物III氨解制备腺苷化合物IV：
上步制得的化合物III或它的混合物粘稠液体在C1～C6脂肪醇/NH3的饱和溶液(优选甲醇、乙醇或丙醇/NH3的饱和溶液)中进行氨解反应，氨解反应温度为0～50℃，反应压力为0.1～0.4MPa，反应时间为1～30小时。反应完毕后减压回收NH3和溶剂，浓缩液冷冻析出固体，以水或乙醇/水混合溶剂进行重结晶得到腺苷(化合物IV)。
本发明的特点是：
1、所使用的原辅材料市场价格低廉，使生产成本降到极低限度。
2、以肌苷为起始原料，无甙键的断裂和形成过程，合成路线极为合理。
3、操作简便，条件温和，反应步骤少，无特珠反应设备，易于工业化。
4、“三废”排放少，有利于环境保护。
下面通过实施例对本发明作进一步说明，其目的是为更好理解本发明内容。因此所举之例并不限制本发明的保护范围：
实施例1
(1)在2Kg的乙酐中加入100g的无水乙酸钠和1Kg的肌苷，在130℃下反应2小时，减压蒸馏除去过量的乙酐，加入2L水，冷冻至0℃结晶，过滤、干燥得三乙酰肌苷(化合物II)1.41Kg，收率96％；
(2)在2.8Kg的吡啶溶剂中加入1.41Kg的三乙酰肌苷和0.75Kg的三氯氧磷，在30℃下反应20小时，得红褐色的粘稠液体，此粘稠液体直接进入下步的胺解反应；
(3)将上步制得的粘稠液体缓慢滴加到由8L甲醇和NH3组成饱和溶液中，控制在50℃、0.4MPa的压力下反应10小时。排氨、蒸甲醇，减压蒸除吡啶，将残余物以水进行二次脱色、重结晶，得腺苷白色晶体0.55Kg，总收率55％。
实施例2
(1)2Kg的乙酐中加入20g的DMAP和1Kg的肌苷，在室温下反应5小时，减压蒸馏除去过量的乙酐，加入2L水，冷冻至0℃结晶，过滤、干燥得三乙酰肌苷(化合物II)1.42Kg，收率97％；
(2)在0.8Kg吡啶和2.0Kg二氧六环组成的混合溶剂中加入1.42Kg的三乙酰肌苷和0.75Kg的三氯氧磷，在50℃下反应10小时，得红褐色的粘稠液体，此粘稠液体直接进入下步的胺解反应；
(3)将上步制得的粘稠液体缓慢滴加到由8L甲醇和NH3组成饱和溶液中，控制在25℃、0.2MPa的压力下反应15小时。排氨、蒸甲醇，减压蒸除吡啶和二氧六环，将残余物以水进行二次脱色、重结晶，得腺苷白色晶体0.51Kg，总收率51％。