一种熊胆眼用即型凝胶.pdf

本发明公开了一种熊胆眼用即型凝胶及其制备方法，本发明的1000毫升熊胆眼用即型凝胶中含有：熊胆粉3-20克，防腐剂0.05-1克，渗透压调节剂1.0-7.5克，凝胶基质30-150克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。本发明通过辅料的优化和工艺的改进，丰富了熊胆眼用制剂的药物剂型，大大延长了药物在眼部滞留时间，改善了疗效，并且没有不良刺激反应。

权利要求书
1.  一种熊胆眼用即型凝胶，其特征在于1000毫升所述凝胶中含有：熊胆粉3-20克，防腐剂0.05-1克，渗透压调节剂1.0-7.5克，凝胶基质30-150克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。

2.  根据权利要求1所述熊胆眼用即型凝胶，其特征在于1000毫升所述凝胶中含有：熊胆粉5克，防腐剂0.05-1克，渗透压调节剂1.0-5.5克，凝胶基质30-100克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。

3.  根据权利要求2所述熊胆眼用即型凝胶，其特征在于，所述酸碱缓冲剂将所述熊胆眼用即型凝胶的pH值控制在4.60-8.75之间。

4.  根据权利要求1-3任一所述熊胆眼用即型凝胶，其特征在于，所述防腐剂选自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸钠、羟苯甲酯和羟苯乙酯中的一种或多种；所述渗透压调节剂为氯化钠；所述酸碱缓冲剂选自盐酸、硫酸、硼酸、氢氧化钠、氢氧化钾、柠檬酸钠、柠檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2种或多种；所述凝胶基质选自聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸和聚丙烯酸钠中的一种或多种。

5.  根据权利要求4所述熊胆眼用即型凝胶，其特征在于所述酸碱缓冲剂选自盐酸和三乙醇胺，二者的摩尔比为1∶0.5-2。

6.  根据权利要求4所述熊胆眼用即型凝胶，其特征在于所述酸碱缓冲剂选自盐酸和柠檬酸钠，二者的摩尔比为1∶0.2-2。

7.  根据权利要求4所述熊胆眼用即型凝胶，其特征在于所述凝胶基质选自聚乙二醇和甲基纤维素，二者的重量比为1∶50-5000。

8.  根据权利要求7所述熊胆眼用即型凝胶，其特征在于所述聚乙二醇选自PEG-400、PEG-600、PEG-1000、PEG-1500、PEG-4000、PEG-6000、PEG-10000和PEG-20000中的一种或多种。

9.  根据权利要求1-3任一所述熊胆眼用即型凝胶，其特征在于含有黄芩提取物。

说明书一种熊胆眼用即型凝胶
【技术领域】
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种熊胆眼用即型凝胶。
【背景技术】
眼用即型凝胶也叫眼用在位凝胶或眼用原位凝胶，其制剂在常温放置时为液态，当滴入眼内后，由于温度、pH值以及离子强度的变化转化为凝胶状，能够在较长时间内滞留在眼内，从而达到延长治疗时间，增强治疗效果减少药物损失的作用。
眼用即型凝胶目前而言还不是一种非常成熟的药物制剂，依赖温度、pH值以及离子强度等原理的眼用即型凝胶在商业化上还尚未成熟，这是因为该剂型除了需要精细的工艺，适当的辅料，还需要眼用即型凝胶中药物与工艺和辅料的恰当匹配，否则就不能达到常温放置为液态，滴入眼内后转化为凝胶状，这个领域工作仍然需要大量的基础研究，目前只有美国食品药品监督管理局批准了一种马来酸噻吗洛尔凝胶(Timolol Malaeate Ophthalmic Gel forming Solution)上市，属于离子强度敏感型眼用即型凝胶，而其他眼科用药尚无眼内在位凝胶面世。
专利文献CN1377706A公开了一种具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂，它融合利用不同型号泊洛沙姆的组合，制备了含有药物和水溶性高分子辅料的眼用原位凝胶制剂，制剂中含有泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，还可加入浓度小于3％的水溶性高分子辅料，该原位凝胶具有适宜的相转变温度，能够在室温条件下以液体状态给药并在活体角膜表面形成凝胶。但是该专利使用泊洛沙姆407和188是非常昂贵的药用辅料，该发明的实施过程也比较复杂，因而还需要进一步研究开发新的眼用即型凝胶的工艺方法。
熊胆眼药水是采用现代先进制剂工艺制成的纯中药外用滴眼剂，以熊胆粉(熊胆汁的干燥品)为主药，主要成分为牛磺熊去氧胆酸，其它成分包括牛磺鹅去氧胆酸、游离去氧胆酸、胆色素、多种氨基酸、胆固醇、脂肪、磷脂及无机盐等。现代药理研究显示熊胆具有抗炎、抑菌、调节免疫及抗过敏等作用。熊胆眼药水亦具有抗炎、抗病毒、抑菌、改善眼局部微循环作用。它能阻抑炎症所致的毛细血管通透性增高，促进炎症的吸收消散，迅速消肿、镇痛、止痒。笔者将其用于化学性结膜角膜炎的治疗，使患者在较短时间内眼部明显的刺激症状得到缓解，结膜充血及角膜上皮损伤迅速消失，起到了较佳的临床疗效。熊胆眼药水是中成药制剂，其活性成分复杂，作用机制多靶点，因此不易产生耐药性，且无其它眼药长期应用所产生的毒副作用，长期应用安全可靠。此药对眼科其它常见外眼疾病亦具有良好的治疗作用，如急、慢性卡他性结膜炎、病毒性结膜炎、变态反应性结膜炎及角膜云翳白斑等，还可以解除眼部疲劳。
熊胆滴眼液是一种常用的眼用制剂，但是临床上存在滴入眼内的眼药水损失大，滞留时间短，加之熊胆粉原料来源昂贵，制剂成本高昂；这些问题都限制了熊胆滴眼液的疗效和更加广泛使用。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种熊胆眼用即型凝胶。
本发明的另一目的在于提供熊胆眼用即型凝胶的制备方法。
具体地说，本发明所述1000毫升熊胆眼用即型凝胶含有：熊胆粉3-20克，防腐剂0.05-1克，渗透压调节剂1.0-7.5克，凝胶基质30-150克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。
上述1000毫升凝胶中含有：熊胆粉5克，防腐剂0.05-1克，渗透压调节剂1.0-5.5克，凝胶基质30-100克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。
上述酸碱缓冲剂将所述熊胆眼用即型凝胶的pH值控制在4.60-8.75之间。
上述凝胶中还可以添加黄芩提取物。
上述防腐剂选自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸钠、羟苯甲酯和羟苯乙酯中的一种或多种；所述渗透压调节剂为氯化钠；所述酸碱缓冲剂选自盐酸、硫酸、硼酸、氢氧化钠、氢氧化钾、柠檬酸钠、柠檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2种或多种；所述凝胶基质选自聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸和聚丙烯酸钠中的一种或多种。
上述酸碱缓冲剂选自盐酸和三乙醇胺，二者的摩尔比为1∶0.5-2。
上述酸碱缓冲剂选自盐酸和柠檬酸钠，二者的摩尔比为1∶0.2-2。
上述凝胶基质选自聚乙二醇和甲基纤维素，二者的重量比为1∶50-5000。
上述聚乙二醇选自PEG-400、PEG-600、PEG-1000、PEG-1500、PEG-4000、PEG-6000、PEG-10000和PEG-20000中的一种或多种。
上述聚乙二醇选自PEG-1500、PEG-4000和PEG-6000中的一种或多种。
本发明的熊胆眼用即型凝胶的制备方法为：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入熊胆粉，防腐剂溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入酸碱缓冲剂后搅拌，过微孔滤膜滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入渗透压调节剂和凝胶基质，搅拌至室温，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
眼用即型凝胶分为三种：温度敏感型、pH值敏感型以及离子强度敏感型，其中温度敏感型眼用即型凝胶相对易于工业化，本发明也是通过温度敏感型眼用即型凝胶实现的，但是经过发明人的实验摸索发现，温度敏感型凝胶的稳定性以及能否在人眼球的局部温度下即刻转化为凝胶状与即型凝胶的pH值是否稳定关系密切。发明人采用较大容量的酸碱缓冲剂确保眼用即型凝胶的pH值的稳定，从而保证了凝胶具有敏感和适宜的相转化温度。
本发明通过辅料的优化和工艺的改进，丰富了熊胆滴眼液的药物剂型，大大延长了药物在眼部滞留时间，改善了疗效，并且没有不良刺激反应。
【具体实施方式】
下面实施例和实验例进一步描述本发明，但所述实施例和实验例仅用于说明本发明而不是限制本发明。发明中甲基纤维素中甲氧基含量为27-32％。
实施例1
处方：熊胆粉     3克     盐酸(0.15mol/L)400毫升
      柠檬酸钠   17.6克  甲基纤维素   5.0克  苯乙醇    0.5克
      乙醇       5毫升   氯化钠       1.0克  PEG-1000  20克
      PEG-400    5克     注射用水     适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入熊胆粉，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入氯化钠、甲基纤维素、PEG-1000和PEG-400，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例2
处方：熊胆粉    3克     硫酸(0.15mol/L)200毫升
      柠檬酸钠  17.6克  甲基纤维素  5.0克  苯甲醇    0.5克
      乙醇      5毫升   氯化钠      5.0克  PEG-1000  70克
      注射用水  适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入熊胆粉，苯甲醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硫酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入氯化钠、甲基纤维素和PEG-1000，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例3
处方：熊胆粉   10克    氢氧化钠(0.1mol/L)200毫升
      硼酸     5.6克   甲基纤维素  5.0克   苯甲酸钠  0.5克
      乙醇     5毫升   氯化钠      25.0克  PEG-4000  100克
      注射用水 适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入熊胆粉，并加入柠檬酸钠、氢氧化钠和苯甲酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硼酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-4000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例4
处方：熊胆粉  15克   氢氧化钾(0.1mol/L)200毫升
      硼酸    5.6克  甲基纤维素  5.0克   羟苯甲酯   0.5克
     乙醇     5毫升  氯化钠      5.0克   PEG-6000   100克
     注射用水 适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入熊胆粉，羟苯甲酯溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入硼酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-6000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例5
处方：熊胆粉     20克      氢氧化钾(0.1mol/L)200毫升
      柠檬酸     14.0克    甲基纤维素 5.0克    羟苯乙酯  0.5克
      乙醇       5毫升     氯化钠     5.0克    PEG-6000  50克
      PEG-20000  3克       注射用水   适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入熊胆粉，羟苯乙酯溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例6
处方：熊胆粉     5克     盐酸(0.15mol/L)250毫升
      三乙醇胺   30克    甲基纤维素  5.0克     苯乙醇      0.5克
      乙醇       5毫升   氯化钠      1.0克     PEG-1500    35克
      PEG-400    5克     注射用水    适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入熊胆粉，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入三乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-400、PEG-1500和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例7
处方：熊胆粉    5克    盐酸(0.15mol/L)400毫升
      二乙醇胺  38克   甲基纤维素  5.0克      苯乙醇      0.5克
      乙醇      5毫升  氯化钠      1.0克      PEG-1000    20克
      PEG-400   5克    注射用水    适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入熊胆粉，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入二乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-400、PEG-1500和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例8
处方：熊胆粉   10克    盐酸(0.15mol/L)400毫升
      乙醇胺   41克    甲基纤维素  5.0克    苯乙醇      0.5克
      乙醇     5毫升   氯化钠      1.0克    PEG-1000    20克
      PEG-400  15克    注射用水    适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入熊胆粉，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-400、PEG-1000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例9
处方：熊胆粉    20克       盐酸(0.15mol/L)400毫升
      柠檬酸钠  17.6克     甲基纤维素   5.0克   苯乙醇    0.5克
      乙醇      5毫升      氯化钠       1.0克   PEG-1000  20克
      PEG-400   5克        注射用水     适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入熊胆粉，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入氯化钠、甲基纤维素、PEG-1000和PEG-400，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例10
处方：熊胆粉     5克    硫酸(0.15mol/L)200毫升
      柠檬酸钠  17.6克  甲基纤维素  5.0克    苯甲醇     0.5克
      乙醇      5毫升   氯化钠      5.0克    PEG-1000   70克
      注射用水  适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入熊胆粉，苯甲醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硫酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入氯化钠、甲基纤维素和PEG-1000，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例11
处方：熊胆粉    5克    氢氧化钠(0.1mol/L)200毫升
      硼酸      5.6克  甲基纤维素  5.0克     苯甲酸钠     0.5克
      乙醇      5毫升  氯化钠      5.0克     PEG-4000     100克
      注射用水  适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入熊胆粉，苯甲酸钠溶于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠、氢氧化钠和苯甲酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硼酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-4000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例12
处方：熊胆粉  5克      氢氧化钾(0.1mol/L)200毫升
      硼酸    5.6克    甲基纤维素    5.0克  羟苯甲酯   0.5克
乙醇      5毫升   氯化钠   5.0克     PEG-6000    100克
注射用水  适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入熊胆粉，羟苯甲酯溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入硼酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-6000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例13
处方：熊胆粉    5克      氢氧化钾(0.1mol/L)200毫升
      柠檬酸    14.0克   甲基纤维素  5.0克  羟苯乙酯  0.5克
      乙醇      5毫升    氯化钠      5.0克  PEG-6000  50克
      PEG-20000 5克      注射用水    适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入熊胆粉，羟苯乙酯溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例14
处方：熊胆粉   5克    盐酸(0.15mol/L)250毫升
      三乙醇胺 30克   甲基纤维素  5.0克  苯乙醇     0.5克
      乙醇     5毫升  氯化钠      3.0克  PEG-1500   35克
      PEG-400  5克    注射用水    适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入熊胆粉，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入三乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-400、PEG-1500和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例15
处方：熊胆粉   5克      盐酸(0.15mol/L)400毫升
      二乙醇胺 38克     甲基纤维素  5.0克   苯乙醇     0.5克
      乙醇     5毫升    氯化钠      2.5克   PEG-1000   20克
      PEG-400  5克      注射用水    适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入熊胆粉，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入二乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-400、PEG-1500和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例16
处方：熊胆粉    5克        盐酸(0.15mol/L)400毫升
      乙醇胺    41克       甲基纤维素  5.0克  苯乙醇    0.5克
      乙醇      5毫升      氯化钠      1.0克  PEG-1000  20克
      PEG-400   5克        注射用水    适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入熊胆粉，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-400、PEG-1000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例17
处方：熊胆粉    5克     盐酸(0.15mol/L)400毫升
      柠檬酸钠  17.6    克甲基纤维素 5.0克   苯乙醇    0.5克
      乙醇      5毫升   氯化钠       1.0克   PEG-1000  20克
      PEG-400   5克     注射用水     适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入熊胆粉，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入氯化钠、甲基纤维素、PEG-1000和PEG-400，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例18
处方：熊胆粉    10克    硫酸(0.15mol/L)200毫升
      柠檬酸钠  17.6克  甲基纤维素  5.0克  苯甲醇    0.5克
      乙醇      5毫升   氯化钠      5.0克  PEG-1000  70克
      注射用水  适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入熊胆粉，苯甲醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硫酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入氯化钠、甲基纤维素和PEG-1000，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例19
处方：熊胆粉   5克    氢氧化钠(0.1mol/L)200毫升
      硼酸     5.6克  甲基纤维素   5.0克    苯甲酸钠   0.5克
      乙醇     5毫升  氯化钠       7.5克    PEG-4000   100克
      注射用水 适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入熊胆粉，并加入柠檬酸钠、氢氧化钠和苯甲酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硼酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-4000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例20
处方：熊胆粉    5克     氢氧化钾(0.1mol/L)200毫升
      硼酸      5.6克  甲基纤维素   5.0克    羟苯甲酯    0.5克
      乙醇      5毫升  氯化钠       5.5克    PEG-6000    100克
      注射用水  适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入熊胆粉，羟苯甲酯溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入硼酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-6000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例21
处方：熊胆粉     5克      氢氧化钾(0.1mol/L)200毫  升黄芩提取物  5.0克
      柠檬酸     14.0克   甲基纤维素  5.0克        羟苯乙酯      0.5克
      乙醇       5毫升    氯化钠      5.0克        PEG-6000      50克
      PEG-20000  5克      注射用水    适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入熊胆粉，羟苯乙酯溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例22
处方：熊胆粉   5克    盐酸(0.15mol/L)250毫升 黄芩提取物  5.0克
      三乙醇胺 30克   甲基纤维素  5.0克      苯乙醇      0.5克
      乙醇     5毫升  氯化钠      1.5克      PEG-1500    35克
      PEG-400  5克    注射用水    适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入熊胆粉，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入三乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-400、PEG-1500和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例23
处方：熊胆粉   15克    盐酸(0.15mol/L)400毫升  黄芩提取物 5.0克
      二乙醇胺 38克    甲基纤维素   5.0克      苯乙醇     0.5克
      乙醇     5毫升   氯化钠       1.0克      PEG-1000   20克
      PEG-400  5克     注射用水     适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入熊胆粉，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入二乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-400、PEG-1500和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例24
处方：熊胆粉   20克    盐酸(0.15mol/L)400毫升   黄芩提取物  5.0克
      乙醇胺   41克    甲基纤维素    5.0克      苯乙醇      0.5克
      乙醇     5毫升   氯化钠        1.0克      PEG-10000   10克
      PEG-400  5克     注射用水      适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入熊胆粉，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-400、PEG-10000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实验例1-本发明凝胶的pH值测定
1方法提要
本方法以玻璃电极作指示电极，以饱和甘汞电极作参比电极，以pH4、7或9标准缓冲液定位，测定凝胶的pH值。
2仪器
2.1酸度计：测量范围0～14pH；读数精度≤0.02pH。
2.2pH玻璃电极，等电位点在pH7左右。
2.3饱和甘汞电极。
2.4温度计：测量范围0～100℃。
2.5塑料杯：50毫升。
2.6带线性回归方程的科学计算器。
3试剂
3.1pH4标准缓冲液
准确称取10.21克邻苯二甲酸氢钾(KHC8H2O4)，溶于试剂水并定容至1L。由于此溶液稀释效应小，称量前不必干燥。此溶液放置几周后会发霉，加入少许微溶性酚或其化合物(如百里酚)作防霉剂即可防止此现象发生。
3.2pH7标准缓冲液
分别准确称取3.5克经120±10℃干燥2h并冷却至室温的优级纯无水磷酸氢二钠(Na2HPO4)，及3.40克优级纯磷酸二氢钾(KH2PO4)，一起溶于试剂水并定容至1L。配好的溶液应避免被大气中的二氧化碳沾污。6周后应重新制备。
3.3pH9标准缓冲液
准确称取3.81克优级纯硼砂(Na2B4O7·10H2O)，溶于无二氧化碳的试剂水并定容至1L。配好的溶液应尽可能避免与大气中的二氧化碳接触。四周后应重新制备。
上述标准缓冲液在不同温度条件下的pH值如表1所示。
表1标准缓冲液在不同温度下的pH值
4分析步骤
4.1电极的准备
4.1.1新玻璃电极或久置不用的玻璃电极，应预先置于pH4标准缓冲液中浸泡一昼夜。使用完毕，亦应放在上述缓冲液中浸泡，不要放在试剂水中长期浸泡。使用中若发现有油渍污染，最好放在0.1mol/L盐酸，0.1mol/L氢氧化钠，0.1mol/L盐酸中循环浸泡各5分钟。用试剂水洗净后，再在pH4缓冲液中浸泡。
4.1.2饱和氯化钾电极使用前最好浸泡在饱和氯化钾溶液稀释10倍的稀溶液中。贮存时把上端的注入口塞紧，使用时则启开。应经常注意从注入口注入氯化钾饱和溶液至一定液位。
4.2仪器校正
仪器开启半小时后，按仪器说明书的规定，进行调零、温度补偿和满刻度校正等操作步骤。
4.3pH定位
根据具体情况，选择下列一种方法定位。
4.3.1单点定位
选用一种pH值与被测凝胶相接近的标准缓冲液。定位前先用试剂水冲洗电极及塑料杯2次以上。然后用干净滤纸将电极底部水滴轻轻地吸干(勿用滤纸去擦拭，以免电极底部带静电导致读数不稳定)。将定位缓冲液倒入塑料杯内，浸入电极，稍摇动塑料杯数秒钟。测量凝胶温度(要求与定位缓冲液温度一致)，查出该温度下定位缓冲液的pH值，将仪器定位至该pH值。重复调零、校正及定位1～2次，直至稳定为止。
4.3.2两次定位
先取pH7标准缓冲液依上法定位。电极洗干净后，将另一定位标准缓冲液(若被测凝胶为酸性，选pH4缓冲液；若为碱性，选pH9缓冲液)倒入塑料杯内，电极底部水滴用滤纸轻轻吸干后，把电极浸入杯内，稍摇动数秒钟，按下读数开关。调整斜率旋钮使读数指示或显示该测试温度下第二定位缓冲液的pH值。重复1～2次两点定位操作至稳定为止。
4.3.3三点回归定位
洗干净三个塑料杯，分别置入pH4、7、9标准缓冲液。取其中一个先按4.3.1定位后，再测定另两个标准缓冲液的pH值。把三个标准缓冲液在测试温度下的标准值与相应的pH值读数值在计算器上进行回归储存。若由三个读数值求出的回归值与标准值相差都不大于0.02pH单位，可认为仪器及电极正常，可进行凝胶的pH测定。
4.4凝胶的测定
将塑料杯及电极用试剂水洗净后，再用被测凝胶冲洗2次或以上。然后，浸入电极并进行pH值测定。记下读数。
5.本发明的凝胶的pH值数据见表1
表1本发明的凝胶的pH值

由此实验说明，本发明的凝胶pH值处于4.60-8.75之间。
实验例2-本发明凝胶的相转化温度测定
相转化温度的测定方法参照专利文献CN1377706A说明书第3页实验一的测试方法，所得数据为温度区间，见下表2
表2本发明凝胶的相转化温度

由此实验说明，本发明的凝胶的相转变温度介于28-36℃，能够满足在本发明的即型凝胶常温处于液态，滴入眼内后转化为固体状凝胶，达到延长药物滞留作用的效果。
眼用即型凝胶分为三种：温度敏感型、pH值敏感型以及离子强度敏感型，其中温度敏感型眼用即型凝胶相对易于工业化，本发明也是通过温度敏感型眼用即型凝胶实现的，但是经过发明人的实验摸索发现，温度敏感型凝胶的稳定性以及能否在人眼球的局部温度下即刻转化为凝胶状与即型凝胶的pH值是否稳定关系密切。发明人采用较大容量的酸碱缓冲剂确保眼用即型凝胶的pH值的稳定，从而保证了凝胶具有敏感和适宜的相转化温度。
实验例3-本发明眼用即型凝胶的眼部刺激的测试
将40只新西兰白兔分为10组，分别在各组兔眼结膜囊内滴入本发明的眼用即型凝胶(实施例1、4、7、9、12、16、18、20、23和24)，刺激实验以内高频点左眼，每45分钟一次，每次1滴，并同时以生理盐水点右眼为对照，连续4次。于点眼后定时检查各组动物结膜、虹膜及角膜组织，均未见充血、水肿、分泌物粘连等反应。这表明本发明眼用即型凝胶是安全的，对眼组织无刺激。