一种去氧孕烯的制备方法.pdf

本发明提供了一种去氧孕烯的制备方法。本发明工艺以11α-羟基-18-甲基-雌甾-4-烯-3，17-二酮为起始物，经以下7步反应得到去氧孕烯：1)3位羰基二硫代缩酮保护，得化合物3；2)二元醇缩酮保护17位羰基，得化合物4；3)Birch还原反应消除3位缩硫酮，得化合物5；4)氧化11α-羟基，得化合物6；5)11位羰基的Wittig反应，得化合物7；6)17缩酮水解脱保护，得化合物8；7)17位羰基的乙炔化，得目标化合物。本发明的反应路线短，能以高收率及高选择性得到纯度较高的产物，操作简单，安全，纯化方便，适于工业化生产。

权利要求书
1、  一种去氧孕烯的制备方法，以11α-羟基-18-甲基-雌甾-4-烯-3，17-二酮为起始物，依次包括以下步骤：

1)3位羰基二硫代缩酮保护，得化合物3；
2)二元醇缩酮保护17位羰基，得化合物4；
3)Birch还原反应消除3位缩硫酮，得化合物5；
4)氧化11α-羟基，得化合物6；
5)11位羰基的Wittig反应，得化合物7；
6)17缩酮水解脱保护，得化合物8；
7)17位羰基的乙炔化，得化合物1。

2、  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤1)、2)、3)、4)之后，还分别包括将反应所得的化合物3、化合物4、化合物5和化合物6分别用碱性溶液水析、水洗，然后重结晶。

3、  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤6)、7)之后，还分别包括将反应产物加水分离有机相、萃取提纯，然后将有机相脱水、脱色，浓缩、重结晶和干燥。

4、  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤1)如下进行：以三氟化硼乙醚为催化剂，将化合物2和乙二硫醇在溶剂中反应，反应温度20～30℃，反应时间2～2.5小时，其中化合物2与三氟化硼乙醚的重量体积比为：1:0.25～0.4；化合物2和乙二硫醇的重量比为：1:0.3～0.4，所述溶剂为冰醋酸、甲醇或四氢呋喃。

5、  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤2)如下进行：以对甲苯磺酸为催化剂，将化合物3和二元醇在溶剂中反应，反应温度35～40℃，反应时间4～8小时，其中，化合物3和二元醇的重量比为：1:3～5，所述溶剂为原甲酸三乙酯、二氯甲烷的一种或两种的混合物。

6、  如权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于所述步骤2)所述二元醇为乙二醇或2，2-二甲基-1，3-丙二醇。

7、  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤3)如下进行：将金属锂加入-40℃～-50℃的液氨中，然后加入化合物4的溶液，反应温度-40℃～-50℃，反应时间1.5～2小时，最后加入无水乙醇，反应完毕蒸出氨，其中，化合物4和金属锂的重量比为：1:0.1～0.2，化合物4和液氨的重量体积比为：1:6～10，化合物4溶液中所用的溶剂是四氢呋喃、乙醚的一种或两种的混合溶剂。

8、  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤4)如下进行：用Jone’s试剂氧化丙酮环境中的化合物5，反应温度-10～-20℃，反应时间1.5～2小时，最后由异丙醇终止反应，其中化合物5和Jone’s试剂的重量体积比为1:1.3～2.0。

9、  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤5)如下进行：将Wittig试剂与反应介质中的化合物6混合，升温至63～66℃，反应30～50小时，其中，化合物6和Wittig试剂的重量比为1:6～8；所述wittig试剂为亚甲基三苯基磷；所述反应介质为四氢呋喃、乙醚或二甲基亚砜。

10、  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤6)如下进行：向步骤5)的反应产物中加入浓盐酸，调整pH＝1～2，调温至20-25℃，搅拌10-14h。

11、  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤7)如下进行：将氢氧化钾混悬于四氢呋喃中，氮气保护，通入乙炔气，加入丙酮，然后调温至30～40℃，保持通入乙炔1～3小时，加入化合物8的溶液，然后调温至0～5℃保温反应，其中化合物8和氢氧化钾的重量比为1:2.5～3.5，乙炔通入量为理论量的2～6倍，化合物8的溶液所用的溶剂为四氢呋喃或二甲基亚砜，或乙醚与四氢呋喃的混合物。

说明书一种去氧孕烯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种甾族化合物的制备方法。具体的说，涉及化合物去氧孕烯的制备方法。
背景技术
去氧孕烯(Desogestrel)又名地索高诺酮，化学名称是13β-乙基-11-亚甲基-18，19-二降孕甾-4-烯-20-炔-17β-醇(13β-Ethyl-11-methylene-18，19-dinorpregn-4-en-20-yn-17β-o1)，结构式见式(I)：

去氧孕烯是一种强效孕激素，其特点是没有雄激素和雌激素活性，具有显著的排卵抑制作用，临床广泛用作避孕药，其效果可靠，周期控制好，不降低血浆高密度脂蛋白(HDL)，有利于脂质代谢，无增加体重，雄性症等副作用。
去氧孕烯的制备方法很多，美国专利(US3927046)公开了一种新型11，11-亚烷基甾族化合物其中涉及去氧孕烯的制备方法，其工艺路线如路线1所示：以11α-羟基-18-甲基-雌甾-4-烯-3，17-二酮为起始物，在对甲苯磺酸(PTS)催化下，以乙二醇先行保护3，17双酮，而后氧化11α-羟基成羰基，再进行Wittig反应，引入11-亚甲基，随后在HCl中水解3、17位缩酮得到18-甲基-11-亚甲基-雌甾-4-烯-3，17-二酮，经3位乙二硫醇缩酮保护后用NaBH4还原17位羰基，钠氨反应去除3位乙二硫醇缩酮保护基团，最后17位羟基氧化成酮后炔化得到去氧孕烯。
[路线1]

该路线的反应路线较长，其特点和缺陷在于对化合物2同时用乙二醇保护3，17位酮基反应不易安全，副产物多，而且在化合物2的11位羟基和化合物15的17位羟基的氧化时两次采用CrO3作为氧化剂，增加了产物后处理难度，降低了实用价值。
Hong-wu Gao(Organic preparations and procedures 1997，Vol29，No.5,572～576)提出了另一种以11α-羟基-18-甲基-雌甾-4-烯-3，17-二酮为起始物的工艺路线，见路线2：
该路线是首先将11位羟基氧化成羰基得3酮物，随后依次进行3，17二酮基的双缩酮化保护、11位羰基的甲基锂加成、水解、3位乙二硫醇缩酮保护、17位酮基还原、钠/氨还原、氧化及炔化，共经9步化学反应制得目标产物去氧孕烯。显然本合成路线也比较长，其中化合物17的3，17二酮基的双缩酮化存在选择性差的问题，反应副产物多，分离纯化难度大，造成收率偏低，同时化合物2的11位羟基和化合物15的17位羟基氧化两次使用CrO3为氧化剂，为后处理带来不便，减低了本路线的实用意义。
[路线2]

另外，还有其它关于去氧孕烯的制备方法的报道，如US5831104，CN1865276，CN10160356等。
本发明在以上工艺的基础上，提出一种反应路线短，收率高，适于工业化生产的工艺路线。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应路线短，反应选择性高，副产物少，收率高的去氧孕烯的制备方法。
本发明在现有技术基础上，对反应顺序进行了调整，减少了反应步骤，以11α-羟基-18-甲基-雌甾-4-烯-3，17-二酮(化合物2)为起始物，依次经过以下步骤制备去氧孕烯：
1)3位羰基二硫代缩酮保护，得化合物3；
2)二元醇缩酮保护17位羰基，得化合物4；
3)Birch还原反应消除3位缩硫酮，得化合物5；
4)氧化11α-羟基，得化合物6；
5)11位羰基的Wittig反应，得化合物7；
6)17缩酮水解脱保护，得化合物8；
7)17位羰基的乙炔化，得化合物1。
其工艺路线见路线3：
[路线3]

具体的说，本发明的上述步骤可由以下反应来实现：
1)3位羰基二硫代缩酮保护，得化合物3：
以乙二硫醇保护3位羰基：在溶剂中将11α-羟基-18-甲基-雌甾-4-烯-3，17-二酮(化合物2)和乙二硫醇反应，以三氟化硼乙醚为催化剂，反应温度20～30℃，反应时间2～2.5小时。反应完毕后，将反应液用碱性溶液中和，水析，然后过滤，滤饼水洗至中性，重结晶，干燥得3，3-乙撑二硫-18-甲基-11α-羟基-雌甾-4-烯-17-酮(化合物3)收率为97～100％。其中，化合物2和乙二硫醇的重量比为：1:0.3～0.4，化合物2与三氟化硼乙醚的重量体积比为：1:0.25～0.4，所述溶剂可选用冰醋酸、甲醇或四氢呋喃，优选冰醋酸。
2)二元醇缩酮保护17位羰基，得化合物4：
将化合物3，二元醇和有机溶剂加入反应容器，再加入催化剂对甲苯磺酸，在35～40℃反应4～8小时，反应完毕后，将反应液用0～5℃的碱性溶液中和，加水水析，使产物析出，然后过滤，滤饼水洗至中性，重结晶，干燥得3，3-乙撑二硫-17，17-乙撑二氧-18-甲基-雌甾-4-烯-11α-醇(化合物4)收率为90～97％。其中：化合物3和二元醇的重量比为：1:3～5，所述有机溶剂可选原甲酸三乙酯和二氯甲烷中的一种或两者的混合溶剂(混合比例1:1为佳)，优选原甲酸三乙酯，所述二元醇为乙二醇或2，2-二甲基-1，3-丙二醇，优选乙二醇。
3)Birch还原反应消除3位缩硫酮，得化合物5：
Birch还原反应中所用的反应物为金属锂和液氨，其中化合物4和锂的重量比为：1:0.1～0.2；化合物4和液氨的重量体积比为：1:6～10。将金属锂加入-40℃～-50℃的液氨中，然后加入化合物4的溶液，反应温度-40℃～-50℃，反应时间1.5～2小时，然后加入无水乙醇，蒸出氨，再加入碱溶液水析，然后过滤，滤饼用含2％醋酸的水洗至中性，重结晶，干燥得17，17-乙撑二氧-18-甲基-雌甾-4-烯-11α-醇(化合物5)。收率为90～96％。其中：化合物4溶液中所用的溶剂可选用四氢呋喃和乙醚中的一种或四氢呋喃与乙醚的混合溶剂(混合比例1:1为佳)，优选四氢呋喃。
4)氧化11α-羟基，得化合物6：
用Jone’s试剂氧化11α-羟基，Jone’s试剂是由三氧化铬、硫酸与水配成的水溶液，将26.72g三氧化铬溶于23ml浓硫酸中，然后以水稀释至100ml即得。
将化合物5溶解于丙酮中，低温条件下用Jone’s试剂氧化，其中化合物5和Jone’s试剂的重量体积比为：1:1.3～2.0，反应温度-10～-20℃，反应时间1.5～2小时，加入异丙醇终止反应，之后用饱和Na2CO3水溶液中和。将料液过滤，用丙酮淋洗滤渣，抽干。将滤液缓缓冲入冰水中，水析完毕，过滤，收集析出固体，水洗至中性，重结晶，干燥得17，17-乙撑二氧-18-甲基-雌甾-4-烯-11-酮(化合物6)。收率为：75～80％。其中：所述溶剂为丙酮或二氯甲烷，优选丙酮。
5)11位羰基Wittig反应，得化合物7：
将Wittig试剂与反应介质中的化合物6反应，升温至63～66℃，保持反应30～50小时，得到化合物7。
6)17缩酮的脱保护，得化合物8：
以盐酸水解脱去化合物7的17位羰基的乙二醇保护基团，随后去除反应生成的杂质，以有机溶剂提取产物，脱水、脱色，结晶，过滤，干燥，得11-亚甲基-18-甲基-雌甾-4-烯-17-酮(化合物8)。
上述步骤5)得到的化合物7无须分离，可直接在反应容器中进行步骤6)，具体的说：向反应容器内加入溶剂，通氮气置换反应容器中的空气，加入强碱和溴化甲基三苯基磷，加完升温至63～66℃，保持反应约1小时。其中：化合物6和Wittig试剂的重量比为：1:6～8，所用Wittig试剂为亚甲基三苯基磷，由强碱和溴化甲基三苯基磷反应制得，所用强碱有：叔丁醇钾、氢化钠、丁基锂或氨钠，优选叔丁醇钾；反应是四氢呋喃、乙醚、二甲亚砜，优选四氢呋喃。
然后降温至室温，投入化合物6，升温至63～66℃，反应30～50小时；降温至室温，加入饱和氯化铵溶液，搅拌，再向反应容器内加入浓盐酸，调整pH＝1～2，调温至20-25℃，充分搅拌(约10-14h)；用饱和碳酸钠溶液调pH值为中性。
将反应液转移至分液漏斗，静置，分出有机层，水层用四氢呋喃提取，合并有机层，减压浓缩近干。加水搅拌成混悬液，将料液转移至分液漏斗中，用石油醚提取，石油醚提取液用无水硫酸镁干燥，抽滤，脱色，最后用甲醇重结晶，得11-亚甲基-18-甲基-雌甾-4-烯-17-酮(化合物8)。
由化合物6制备化合物8的收率为60～65％。
7)17位羰基的乙炔化，得化合物1：
将氢氧化钾悬浮于四氢呋喃中，氮气保护，通入乙炔气，加入丙酮，然后调温至30～40℃，保持通入乙炔1～3小时，加入化合物8的溶液，然后调温至0～5℃进行反应，然后加水分液，有机相脱水、脱色，浓缩、冷却、抽滤、收集析出固体，干燥，得到去氧孕烯(化合物1)，其中化合物8和氢氧化钾的重量比为1:2.5～3.5，乙炔为理论量的2～6倍，化合物8的溶液所用的溶剂为四氢呋喃或二甲基亚砜，或乙醚与四氢呋喃的混合物，优选四氢呋喃。
具体的说，向反应器中加入粉末状氢氧化钾和四氢呋喃，搅拌，氮气保护后，通乙炔气，加丙酮，调温至30～40℃，保持通入乙炔2～3小时，然后加入化合物8的溶液，调温至0～5℃保温反应2小时。到时向反应瓶中加入水，搅拌后将料液转移至液漏斗中，静置，分出有机相，水层用正己烷提取，提取液合并于有机相，有机相用盐酸调pH值中性，用饱和氯化钠水溶液洗涤，加入无水硫酸镁脱水，过滤，滤液中加入活性炭，于35～40℃搅拌脱色，过滤，滤液浓缩近干，残留物用正己烷加热溶解，降温至0～5℃(重结晶)，抽滤，干燥，得去氧孕烯粗品。
将去氧孕烯粗品投入反应瓶中，加入正己烷，丙酮，活性炭，调温至25～35℃搅拌约1小时，过滤，滤液冷却至0～5℃，过滤，干燥，得去氧孕烯。
由化合物8制得去氧孕烯产品的收率为70～80％。其中：炔化反应所述溶剂为优选四氢呋喃。
为简便起见，本发明中固体和液体的反应经常以重量体积比来表示反应比例，如无特别指明，该重量体积比是指固体的重量和液体的体积的比例，即1:1是指1g固体与1ml液体。
本发明以11α-羟基-18-甲基-雌甾-4-烯-3，17-二酮为起始物经7步反应制取去氧孕烯。相对于国内外其他制备路线有以下优点：
1.本发明采用先由乙二硫醇保护11α-羟基-18-甲基-雌甾-4-烯-3，17-二酮(化合物2)的3位酮基，再使化合物3与乙二醇反应进行17位酮基缩酮保护(反应的步骤1和2)，其收率分别可达100％和95％，显然上述反应具有很高的选择性，克服了18-甲基-雌甾-4-烯-3，11，17-三酮(化合物17)与乙二醇反应同时保护3，17双酮基时产物难于纯化，需柱层分离等繁杂操作的缺点，工艺简单，易于实现，制备的化合物纯度高，有利于对中间体3，4进行有效的质量控制，对于提高去氧孕烯的质量和收率具有积极意义。
2.本发明由于采用先行由乙二硫醇保护11α-羟基-18-甲基-雌甾-4-烯-3，17-二酮(化合物2)的3位酮基，再由化合物3与乙二醇反应保护17位酮基后先行去除3位酮基，比起国外文献报道的路线减少了乙二醇保护3位酮基的过程，因此，本发明的反应路线短，以起始物(化合物2)计反应收率可达38.7％。能以较高的收率及高选择性得到纯度较高的产物，操作简单，安全，纯化方便，适于工业化生产。
具体实施方式
以下实例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。如无特别指明，实例中提及的重量体积比是指固体的重量和液体的体积的比例(1:1为1g固体对1ml液体)。
以11α-羟基-18-甲基-雌甾-4-烯-3，17-二酮为起始物(以18-甲基-雌甾-4-烯-3，17-二酮为地物，用黑根霉(来自中国科学院微生物所)转化而得。收率39％，熔点：189～192℃，[α]＝-10°)依次进行下述步骤，制备去氧孕烯。
(一)3，3-乙撑二硫-11α-羟基-18-甲基-雌甾-4-烯-17-酮(化合物3)
将冰醋酸(75ml)加入反应容器中，开搅拌，投入化合物2(15g，49.60mmol)和乙二硫醇(5.0ml，59.66mmol)，调温至25℃，滴加4.5ml三氟化硼乙醚，滴加时间约15分钟，之后在25℃保持反应2.5小时。然后将反应液缓慢冲入约-5℃的由60gNaOH溶于450ml水制成的水溶液中，水析完毕搅拌约20分钟，静置约1小时，抽滤，滤饼水洗至中性，抽干，甲醇重结晶得白色固体化合物3(18.3g，48.34mmol)，收率97.44％，熔点：223～225℃。
(二)3，3-乙撑二硫-17，17-乙撑二氧-18-甲基-雌甾-4-烯-11α-醇(化合物4)
向反应容器内加入乙二醇(72ml，1.30mol)和原甲酸三乙酯(72ml)，开搅拌，投入化合物3(18g，47.54mmol)，搅拌5分钟，调温至35～40℃，投入1.8g对甲苯磺酸。保持反应2小时，再加入18ml原甲酸三乙酯，加完继续反应4小时。到时降温至25℃以下，在30分钟内将反应液缓缓冲入0～5℃的碳酸氢钠水溶液(120g的碳酸氢钠溶于2.4L水中)中，搅拌1小时，静置10～12小时，抽滤，滤饼水洗至中性。乙酯/石油醚重结晶得白色固体化合物4(19.2g，45.43mmol)，收率95.55％。熔点：93～96℃。
(三)17，17-乙撑二氧-18-甲基-雌甾-4-烯-11α-醇(化合物5)
向反应容器加入液氨(140ml)，调温至-45℃～-50℃，在10分钟之内分次将金属锂(1.2g，172.90mmol)加入反应容器内，加完搅拌40分钟，滴加化合物4(10g，23.66mmol)溶于四氢呋喃(40ml)制成的溶液，滴加时间控制在约30分钟，滴加完毕于-40℃～-50℃保持反应2小时，然后将无水乙醇(20ml)缓慢滴入反应容器中，滴加时间30～40分钟，滴加完毕继续搅拌30分钟，将反应容器置于40～45℃的水浴中，赶氨35分钟，再真空赶氨2小时使物料呈粘稠状，加入10％的氢氧化钠水溶液(30ml)，搅拌20分钟。搅拌下将料液缓缓冲入冰水(300ml)中，搅拌30分钟。静置4小时，抽滤，滤饼用含2％醋酸的水洗至中性。乙酸乙酯/正己烷重结晶得白色固体化合物5(7.4g，22.26mmol)收率94.03％，熔点：79～82℃。
(四)17，17-乙撑二氧-18-甲基-雌甾-4-烯-11-酮(化合物6)
向反应容器内加入丙酮(300ml)，将化合物5(10g，30.08mmol)分次投入反应容器中，搅拌使物料溶解，调温至-10～-15℃，在20分钟内将Jone’s试剂(14ml)滴入反应容器中，再于-10℃～-20℃下保持反应约1.5小时，到时向反应容器内加入异丙醇(10ml)，搅拌15分钟，加入饱和Na2CO3水溶液(80ml)，搅拌20分钟，将料液通过漏斗过滤，抽滤近干，每次用丙酮(10ml)淋洗滤渣两次，抽干。将滤液缓缓冲入冰水(500ml)中，搅拌30分钟，静置4小时，抽滤，滤饼水洗至中性。乙酸乙酯/正己烷重结晶得白色结晶化合物6(7.8g，23.60mmol)，收率78.47％，熔点97～99℃。
(五)11-次甲基-18-甲基-雌甾-4-烯-17-酮(化合物8)
向反应容器内加入四氢呋喃(280ml)，通氮气15分钟，加入叔丁醇钾(21g，187.17mmol)，搅拌30分钟，加入溴化甲基三苯基磷(63g，176.37mmol)，加完升温至66℃，保持反应1小时。到时降温至25～30℃，加入化合物6(8g，21.18mmol)，升温至66℃，保持反应40小时，反应到时降温至25～30℃，加入饱和氯化铵溶液(120ml)，加毕搅拌10分钟，向反应容器内加入浓盐酸(7.7ml)，搅拌10分钟，测pH＝1.5，调温至22℃，保持搅拌12小时。用饱和碳酸钠溶液调PH值为中性。将反应液转移至分液漏斗中，静置20分钟，分出有机相，水相每次用四氢呋喃(35ml)提取二次，合并有机层相，减压浓缩近干。向残留物加入水(50ml)，搅拌10分钟，将料液转移至分液漏斗，用石油醚(6×35ml)萃取，合并石油醚提取液，用无水硫酸镁(100g)干燥脱水4小时，过滤除去无机盐，向滤液内加入活性炭(2g)，搅拌45分钟，过滤，除去脱色炭，于30～35℃条件下减压浓缩至干，残留物用工业甲醇重结晶得白色结晶化合物8(3.9g，13.71mmol)，收率64.73％，熔点：97～100℃。
(六)去氧孕烯(化合物1)
向2000ml的反应容器内加入粉末状氢氧化钾(90g，1.61mol)，四氢呋喃(600ml)，搅拌，通入氮气10分钟，改通乙炔气保持10分钟，加入无水丙酮(30ml)，调温至30～40℃，保持通入乙炔2小时，将化合物8(30g，105.47mmol)的四氢呋喃(160ml)溶液滴加到上述反应液中，滴加时间10分钟，滴加完毕调温至0℃保温反应2小时。到时向反应容器内加入水(120ml)，搅拌10分钟，将反应液转移至分液漏斗中，静置20分钟，分液，水相用正己烷(2×80ml)萃取。合并有机相用盐酸调pH值中性，随后，每次用饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤至中性，用无水硫酸镁(30g)干燥脱水，过滤，除去无机盐，向滤液中加活性炭(10g)，于40℃搅拌40分钟，过滤除去脱色炭，滤液减压浓缩至干，用正己烷重结晶得白色结晶状去氧孕烯。(25.2g，81.17mmol)，收率为76.95％，熔点：108.5～110℃。
根据上述工艺，以11α-羟基-18-甲基-雌甾-4-烯-3，17-二酮(化合物2)为起始物，可获得高纯度的去氧孕烯晶体，收率可达到34.2％。