生产可直接压片的布洛芬制剂的方法.pdf

本发明公开了可直接压片的布洛芬制剂，该制剂包含a)50至90重量％的结晶布洛芬，b)1至15重量％高度可分散的最小表面积为100m2/g的辅剂，以及c)0至40重量％的其它辅剂，条件是组分a)至c)的总量为100重量％，布洛芬晶体表面的至少50％被高度可分散的辅剂覆盖。

权利要求书
1.  可直接压片的布洛芬制剂，该制剂包含
a)50-99重量％的结晶布洛芬，
b)1-15重量％的表面积为至少100m2/g的微细赋形剂，和
c)0-40重量％的另外的赋形剂，
条件是组分a)至c)的总量相应于100重量％，其中布洛芬晶体表面的至少50％被微细赋形剂覆盖。

2.  根据权利要求1的布洛芬制剂，其中布洛芬以游离酸形式或以碱金属盐或碱土金属盐或以与碱性胺或氨基酸的盐存在。

3.  根据权利要求1或2的布洛芬制剂，其中布洛芬晶体的平均粒度为20至200μm。

4.  根据权利要求1至3中任一项的布洛芬制剂，其中布洛芬晶体表面的至少60％被微细赋形剂覆盖。

5.  根据权利要求1至4中任一项的布洛芬制剂，其中布洛芬晶体表面的至少70％被微细赋形剂覆盖。

6.  根据权利要求1至5中任一项的布洛芬制剂，其中微细赋形剂的表面积为至少150m2/g。

7.  根据权利要求1至6中任一项的布洛芬制剂，其中微细赋形剂的表面积为至少200m2/g。

8.  根据权利要求1至7中任一项的布洛芬制剂，其中微细赋形剂的表面积为至少250m2/g。

9.  根据权利要求1至8中任一项的布洛芬制剂，该制剂包含金属氧化物作为微细赋形剂，所述金属氧化物选自铝、硅、锌和钛的氧化物。

10.  根据权利要求1至9中任一项的布洛芬制剂，该制剂包含二氧化硅作为微细赋形剂。

11.  根据权利要求1至10中任一项的布洛芬制剂，该制剂包含疏水化的二氧化硅作为微细赋形剂。

12.  根据权利要求1至11中任一项的布洛芬制剂，该制剂包含
a)50-94重量％的布洛芬，
b)1-15重量％的表面积为至少100m2/g的微细二氧化硅，
c)5-20重量％的微晶纤维素，
d)0-10重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲基淀粉钠，    
e)0-10重量％的羟烷基纤维素，和
f)0-5重量％的常规润滑剂。

13.  根据权利要求1至12中任一项的布洛芬制剂，该制剂包含
a)50-93.5重量％的布洛芬，
b)1.5-10重量％的表面积为至少150m2/g的微细二氧化硅，
c)5-15重量％的微晶纤维素，
d)0-10重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲基淀粉钠，    
e)0-10重量％的羟烷基纤维素，和
f)0-5重量％的常规润滑剂。

14.  根据权利要求1至13中任一项的布洛芬制剂，其中使用填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂或它们的混合物作为另外的常规赋形剂。

15.  根据权利要求1至14中任一项的布洛芬制剂，其中使用微晶纤维素、纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、山梨醇、木糖醇或乳糖作为填充剂。

16.  根据权利要求1至15中任一项的布洛芬制剂，其中使用聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素作为粘合剂。

17.  根据权利要求1至16中任一项的布洛芬制剂，其中使用交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮作为崩解剂。

18.  根据权利要求1至17中任一项的布洛芬制剂，其中使用硬脂酸、硬脂酸镁、富马酸硬脂醇酯钠、亮氨酸、苯甲酸钠或泊洛沙姆作为崩解剂。

19.  根据权利要求1至18中任一项的布洛芬制剂，其中被微细赋形剂覆盖的布洛芬晶体是附聚的形式，附聚物的平均粒度为150至1500μm。

20.  根据权利要求1至19中任一项的布洛芬制剂，其中附聚物是平均粒度为200至1200μm的形式。

21.  根据权利要求1至20中任一项的布洛芬制剂，其中附聚物是平均粒度为250至1000μm的形式。

22.  根据权利要求1至21中任一项的布洛芬制剂，其中附聚物是平均粒度为250至1000μm的形式，并且粒度＜85μm的附聚物的比例小于10重量％。

23.  根据权利要求1至22中任一项的布洛芬制剂，其中附聚物是平均粒度为250至1000μm的形式，并且粒度＜85μm的附聚物的比例小于6重量％。

24.  根据权利要求1至23中任一项的布洛芬制剂，其中被微细赋形剂覆盖的布洛芬晶体以附聚的形式存在，并且附聚物的表面的至少50％被微细赋形剂覆盖。

25.  通过将布洛芬与微细赋形剂混合来生产根据权利要求1至24中任一项的布洛芬制剂的方法，该方法包括将布洛芬与表面积为至少100m2/g的微细赋形剂混合直至布洛芬颗粒表面的至少50％被微细赋形剂覆盖。

26.  根据权利要求25的方法，其中布洛芬与微细赋形剂混合的混合时间为至少0.5小时。

27.  如权利要求25或26所要求的方法，其中最初将布洛芬或布洛芬盐与微细二氧化硅混合至少0.5小时，然后将剩余的添加物混入。

28.  生产根据权利要求25至27中任一项的布洛芬制剂的方法，其中最初将布洛芬或布洛芬盐与微细二氧化硅混合至少0.5小时，然后将剩余的添加物混入，将该混合物辊压，随后强制过筛以得到颗粒。

29.  生产根据权利要求25至28中任一项的布洛芬制剂的方法，其中最初将布洛芬或布洛芬盐与微细二氧化硅混合至少0.5小时，然后将剩余的添加物混入，将该混合物辊压，随后强制过筛以得到颗粒，并且将至少0.5重量％的另外的微细二氧化硅与这些颗粒混合。

30.  生产根据权利要求25至29中任一项的布洛芬制剂的方法，其中在混合工艺的过程中布洛芬的温度超过50℃。

31.  通过压制生产的药物剂型，该药物剂型包含根据权利要求1至30中任一项的布洛芬制剂。

32.  根据权利要求31的药物剂型，其中片剂中的布洛芬含量为至少60重量％。

说明书生产可直接压片的布洛芬制剂的方法
本发明涉及通过将布洛芬与微细的赋形剂混合而生产可直接压片的布洛芬制剂的改善方法，以及涉及相应获得的制剂。
直接压片是经常用于生产片剂的方法，因为该方法更简单并且更经济。因此，直接压片变得越来越重要。
每片剂至多施用800mg布洛芬。因为希望确保没有吞咽问题，在布洛芬片剂中的布洛芬含量通常非常高。在布洛芬制剂中的高布洛芬含量使得例如压片混合物的性质几乎仅由布洛芬的性质决定。布洛芬的低熔点仅为75℃，因此在制剂加工中引起严重困难，例如尤其是粘附在压制工具上以及压片速度低。除了有粘附倾向，高布洛芬含量还经常使得流动性差，因为布洛芬晶体通常为约50μm大小的形式。
与压制工具的粘附这一不希望的现象随着生产周期的持续而增加。另一方面，生产商经常由于成本原因而试图使生产周期进行尽可能长的时间而不对冲机例如进行打磨或拆卸。
在特别是用相对低的压力加工包含布洛芬的混合物时会出现问题。另一方面，药物生产商总是试图用尽可能低的压力进行操作以便减少昂贵的压制工具的磨损。    
通常，在生产布洛芬的过程中，由于因其相对低的熔点导致具有粘附倾向而出现了问题。甚至在生产干燥的包含布洛芬的混合物的混合过程中，特别是在高能量吸入和加热搅拌机时可能粘附混合工具。
US 5,191,114公开了生产用于直接压片的布洛芬粉末的方法，其中具有改善的流动性的粉末据说是通过将布洛芬与无定形硅胶干燥混合而获得的。本领域技术人员已知，以此方式可以改善仅在短的混合时间后的流动性。但是，以此方式实际上不能改善压片性。
EP-A 172 014也描述了包含布洛芬的制剂的生产，其中布洛芬与交联羧甲基纤维素钠(作为崩解剂)和少量的胶态二氧化硅在短的混合时间(约几分钟)内混合，随后进行辊压。使用这些制剂获得的压片性改善不足。
WO 2005/037192也描述了生产包含布洛芬颗粒剂，其将活性成分与药用辅剂干燥混合，随后进行辊压。
本发明的目标是寻找改善的布洛芬制剂和改善的生产可直接压片的布洛芬的方法。
我们已经发现该目的可以通过生产可直接压紧的布洛芬制剂的方法实现，该方法通过将布洛芬与微细赋形剂混合直至布洛芬晶体表面的至少50％被该微细赋形剂覆盖而进行，所述制剂包含50至99重量％的结晶布洛芬和1至15重量％的表面积为100至300m2/g的微细赋形剂以及0至40重量％的另外的赋形剂的混合物，其中混合组分的总量为100重量％。
本发明进一步涉及通过本发明方法获得的可直接压片的布洛芬制剂。
根据本发明可使用游离酸或盐形式的布洛芬，适合的盐是碱金属盐或碱土金属盐或与碱性胺形成的盐，或是氨基酸盐、例如赖氨酸盐的形式。优选的盐是钠盐和钾盐，特别是布洛芬钠。根据本发明以结晶颗粒的形式使用布洛芬。布洛芬颗粒的平均粒度优选为20至200μm、特别优选25至110μm。
本发明方法优选以布洛芬晶体表面的至少60％、特别优选至少70％被微细赋形剂覆盖的方式进行。
微细赋形剂可以具有的比表面积为100至300m2/g(由BET方法测定)、优选至少150m2/g、特别优选至少200m2/g、非常特别优选至少250m2/g。赋形剂的初级颗粒的平均粒度可以为2至200nm、优选5至100nm、特别优选5至50nm。
适合的微细赋形剂特别是金属氧化物，优选的氧化物选自铝、硅、锌和钛的氧化物。硅的氧化物是特别优选的，除了微细二氧化硅，也可使用疏水化的二氧化硅。疏水化的二氧化硅可以例如通过硅烷醇基与二氯二甲基硅烷、辛基硅烷或六甲基二硅氮烷反应获得。非常特别优选使用微细二氧化硅，特别是初级颗粒的平均粒度为5至50nm的微细二氧化硅。
本发明的布洛芬制剂可以包含另外的常规赋形剂，例如填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂或它们的混合物。
可以使用的填充剂是微晶纤维素、纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、山梨醇、木糖醇或乳糖，优选微晶纤维素。
可以使用的粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素。微晶纤维素也可以用作粘合剂。
适合的崩解剂是交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮。
可以使用的润滑剂是硬脂酸、硬脂酸镁、富马酸硬脂醇酯钠、亮氨酸、苯甲酸钠或泊洛沙姆。
本发明的布洛芬制剂优选包含
a)50-94重量％的布洛芬，
b)1-15重量％的表面积为至少150m2/g的微细二氧化硅，
c)5-20重量％的微晶纤维素，
d)0-10重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲基淀粉钠，
e)0-10重量％的羟烷基纤维素，和
f)0-5重量％的常规润滑剂。
非常特别优选的布洛芬制剂包含
a)50-93.5重量％的布洛芬，
b)1.5-10重量％的表面积为至少150m2/g的微细二氧化硅，
c)5-15重量％的微晶纤维素，
d)0-10重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲基淀粉钠，
e)0-10重量％的羟烷基纤维素，和
f)0-5重量％的常规润滑剂。
用于生产布洛芬制剂的本发明方法通过以下方式进行：最初将布洛芬或布洛芬盐与微细赋形剂以及任选的另外的赋形剂混合至少30分钟，然后如果需要的话混入另外的添加物。在优选的实施方案中，最初将布洛芬与微细赋形剂混合。
该方法优选通过以下方式进行：在各个混合工艺中，布洛芬混合材料的温度不超过50℃、优选不超过40℃、特别优选不超过35℃。
混合工艺可以在任何常规的混合装置中进行。优选使用低剪切混合工具。特别优选使用自由降落混合器，其中通过在水平或竖直方向上搅动混合材料而进行混合。特别适合的是Turbula混合器、容器混合器或V混合器。混合器也可以包括固定或可移动形式的混合助件，使混合过程更剧烈。固定的混合助件是具有广泛几何形状的内件；可移动的混合助件指的是例如球或圆柱体或类似成型物的物体，其放入混合材料中并与混合材料混合从而使混合过程更剧烈。
混合时间为至少0.5小时。可以为0.5小时至8小时、优选1小时至5小时、特别优选1.25小时至3小时。在不同情况中选择的混合时间除了取决于混合器的类型及其能量输入，还取决于所使用的微细赋形剂的量。
如上所述，以此方式获得的颗粒的布洛芬晶体表面的至少50％被微细赋形剂覆盖。
表面覆盖可以在目测评价，优选借助图象分析系统。该方法基于SEM显微图分析(SEM：扫描电子显微镜法)
在本发明优选的实施方案中，将以此方式获得的被微细赋形剂覆盖的布洛芬晶体通过辊压压紧成附聚物，并且该压紧的附聚物在本文中也被称为压紧物。然后将压紧物强制过筛以得到颗粒，所述筛的筛宽为0.8至2.5mm。
附聚物形式的本发明的布洛芬制剂的平均粒度为150μm至1500μm、优选200μm至1200μm、特别优选250μm至1000μm。另外，细粒含量，即粒度小于85μm的颗粒的比例优选小于10重量％。
在本发明进一步的优选的实施方案中，在第二混合步骤中，将进一步的基于压紧物量的比例为至少0.5重量％并且至多5重量％的微细赋形剂与颗粒混合。混合时间可以为0.3小时至2小时并且通常为约1小时。所述的第二混合步骤也优选在自由降落混合器中进行。
包含本发明的布洛芬制剂的药物剂型可以以常规方式通过压制根据本发明获得的布洛芬制剂进行，如果适合的话，混入另外的赋形剂。适合的另外的赋形剂是常规的填充剂和粘合剂、崩解剂、润滑剂、表面活性物质、流动调节剂和掩味剂。
以此方式生产的片剂的布洛芬含量应当基于片剂重量为至少60重量％。对于具有更高活性成分剂量的片剂，也可建议使用更高的布洛芬含量以保持低的片剂重量。
10分钟后，从片剂中释放的活性成分为至少80％、优选5分钟后至少80％，其是通过桨方法在37℃、pH 7.2的磷酸盐缓冲液中测量的，该方法在USP 28或Ph.Eur.(欧洲药典(European Pharmacopoeia))中详细说明。在含水介质中片剂的崩解时间小于2分钟。
如果需要，也可以将片剂进行膜包衣。
本发明的布洛芬制剂在直接压片的过程中显示出显著改善的加工行为。
实施例
实施例1
将3.5重量％的微细二氧化硅1)、6.77重量％的微晶纤维素和3重量％的交联羧甲基纤维素钠通过800μm的筛进行过筛并且引入至Turbula混合容器(T10B，780mm×955mm×845mm)中。将86.72重量％的布洛芬也通过800μm的筛进行过筛并且放入至混合器中(总质量：5.0kg)。然后将混合物混合180分钟。表面覆盖为85％。将以此方式获得的预混合物在压紧机(Minipactor 1114，Gerteis)中压紧3小时，压力为6kN/cm。
将49重量％的压紧材料引入至Turbula混合容器(T10B，780mm×955mm×845mm)中。加入2重量％的二氧化硅，然后加入另外的49重量％的压紧物(总质量：5.0kg＝100重量％)。然后持续混合60分钟。附聚物的表面被微细物质覆盖＞90％。
1)Aerosil 200，来自Degussa：比表面积(BET)200m2/g。
实施例2至4
将1重量％的Aerosil 200和99重量％的布洛芬50(平均粒度50μm)的混合物在Turbula混合器中混合3分钟，然后通过1.00mm的筛进行过筛。
然后将该混合物在Turbula混合器中混合不同混合时间：
实施例2)10分钟
实施例3)30分钟
实施例4)180分钟
将以此方式获得的预混合物在Turbula混合器中用如下所述量的赋形剂处理10分钟以得到压制混合物：
  压制混合物的组成  (布洛芬含量：75重量％)  含量  [重量％]  预混合物  75.76  微晶纤维素  20.24  交联羧甲基纤维素钠  3.0  Aerosil 200  0.5  硬脂酸镁  0.5
将这些压制混合物在Korsch PH 106旋转压片机中在压力为15kN(30rpm，冲：9mm，小曲率，无压印)下进行压制。
 与实施例2的预混合物的压制 混合物；表面覆盖20％  压制时间60分钟+)后粘附 与实施例3的预混合物的压制 混合物；表面覆盖54％  压制时间4小时后粘附 与实施例4的预混合物的压制 混合物；表面覆盖＞85％  压制时间8小时后无粘附
+)压片机的运行时间。