盐酸托烷司琼微囊及其注射剂生产方法.pdf

本发明提供一种用于治疗呕吐的盐酸托烷司琼冻干制剂，含有盐酸托烷司琼、明胶、葡聚糖、亲油乳化剂、亲水乳化剂和冻干支持剂。本发明还涉及一种制备所述盐酸托烷司琼冻干制剂的方法，包括如下步骤：(1)将盐酸托烷司琼加入注射水中，完全溶解；(2)向步骤(1)所得溶液中加入明胶和亲油乳化剂，制备成油包水乳液；(3)向步骤(2)所得溶液中加入葡聚糖溶液和亲水乳化剂，制备成水包油包水复乳液；(4)将所得复乳液由锐孔推注滴入高压静电场内的强碱固化液，固化后过滤出微囊，用水或pH调节剂洗涤微囊至pH5～7；(5)将冻干支持剂溶于注射水，和微囊混合均匀，分装，冷冻干燥，得盐酸托烷司琼冻干制剂。

权利要求书
1.  一种注射用盐酸托烷司琼微囊，由盐酸托烷司琼和辅料组成，其特征在于所述的辅料含有明胶、葡聚糖和乳化剂，其中，按照重量份计算，盐酸托烷司琼1份，明胶2～6份，葡聚糖1～4份，乳化剂0.5～5份。

2.  根据权利要求1所述的注射用盐酸托烷司琼微囊，其中，所述的乳化剂包括亲油乳化剂和亲水乳化剂；优选所述的乳化剂中按重量比计算亲油乳化剂∶亲水乳化剂为1∶0.5～3。

3.  根据权利要求1-2所述的注射用盐酸托烷司琼微囊，其中，所述的亲油乳化剂选自司盘、胆固醇、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、合成磷脂中的一种或两种以上；所述的亲水乳化剂选自吐温、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或两种以上。

4.  根据权利要求1-3所述的注射用盐酸托烷司琼微囊，其是通过包含如下步骤的方法制得：
(1)将盐酸托烷司琼加入注射用水中，完全溶解；
(2)向步骤(1)所得溶液中加入明胶和亲油乳化剂，制备成油包水乳液；
(3)向步骤(2)所得乳液中加入葡聚糖溶液和亲水乳化剂，制备成水包油包水复乳液；
(4)将步骤(3)所得复乳液由锐孔推注入高压静电场内的强碱固化液，制得微囊。

5.  一种盐酸托烷司琼冻干粉针，以盐酸托烷司琼为有效成分，其特征在于是由盐酸托烷司琼微囊和冻干支持剂组成，其中所述的盐酸托烷司琼微囊是上述权利要求1-4任一项所述的注射用盐酸托烷司琼微囊。

6.  根据权利要求5所述的盐酸托烷司琼冻干粉针，其中所述的冻干支持剂选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、甘氨酸、木糖醇或山梨醇中的一种或两种以上，优选所述的冻干支持剂为甘露醇或葡萄糖。

7.  根据权利要求5-6所述的盐酸托烷司琼冻干粉针，其特征在于：各组分用量为：
盐酸托烷司琼        2～5g
明胶            6～20g
葡聚糖          5～8g
亲油乳化剂      1～7g
亲水乳化剂      1～7g
冻干支持剂      50～300g。

8.  根据权利要求5-7所述的盐酸托烷司琼冻干粉针，其特征在于是由如下方法制得：
(1)将盐酸托烷司琼加入注射用水中，完全溶解；
(2)向步骤(1)所得溶液中加入明胶和亲油乳化剂，制备成油包水乳液；
(3)向步骤(2)所得乳液中加入葡聚糖溶液和亲水乳化剂，制备成水包油包水复乳液；
(4)将步骤(3)所得复乳液由锐孔推注滴入高压静电场内的强碱固化液，滤出微囊，将所得微囊用水漂洗或含pH调节剂溶液洗至pH为5～7；
(5)将冻干支持剂溶于注射用水，和步骤(4)所得微囊混合均匀，分装后冷冻干燥，得盐酸托烷司琼冻干粉针。

9.  根据权利要求8所述的注射用盐酸托烷司琼冻干粉针，其中所述的亲油乳化剂为蛋黄卵磷脂，所述的亲水乳化剂为吐温。

10.  根据权利要求8所述的注射用盐酸托烷司琼冻干粉针，其特征在于：所述盐酸托烷司琼微囊粒径为50μm～600μm。

说明书盐酸托烷司琼微囊及其注射剂生产方法
技术领域
本发明提供一种注射用盐酸托烷司琼微囊，还提供一种盐酸托烷司琼冻干粉针及其制备方法。属于医药领域。
背景技术
盐酸托烷司琼是一种外周神经原及中枢神经系统5-羟色胺3(5-HT3)受体的强效、高选择性竞争拮抗剂。手术或某些物质包括一些化疗药刺激下可激发内脏粘膜的类嗜铬细胞释放出5-羟色胺，从而诱发伴恶心的呕吐反射。本品主要通过选择性地阻断外周神经原突触前5-HT3受体而抑制呕吐反射，另外，其止吐作用也可能与其通过对中枢5-HT3受体的直接阻断而抑制最后区的迷走神经的刺激作用有关。
盐酸托烷司琼在水溶液中不稳定，容易被水解分离，产生不溶性可见异物，影响药品质量，降低疗效，所以适宜制成冻干剂。目前市售的冻干剂都是将盐酸托烷司琼和支持物加水溶解，冷冻干燥制得。冻干制剂在使用时要用水为溶剂，也会造成盐酸托烷司琼被水解分离，复溶后澄明度差。这就需要研究出一种在复溶时，仍能保持足够稳定性的盐酸托烷司琼冻干制剂，以满足临床上的需要。
发明内容
为克服上述现有技术缺陷，本发明的目的在于提供一种水溶液中具有足够稳定性的注射用盐酸托烷司琼微囊。
本发明技术方案如下：
本发明提供一种注射用盐酸托烷司琼微囊，由盐酸托烷司琼和辅料组成，其特征在于所述的辅料含有明胶、葡聚糖和乳化剂，其中，按照重量份计算，盐酸托烷司琼1份，明胶2～6份，葡聚糖1～4份，乳化剂0.5～5份。
其中，上述所述的注射用盐酸托烷司琼微囊，其中，所述的乳化剂包括亲油乳化剂和亲水乳化剂；优选所述的乳化剂中按重量比计算亲油乳化剂∶亲水乳化剂为1∶0.5～3。
其中，上述所述的注射用盐酸托烷司琼微囊，其中，所述的亲油乳化剂选自司盘、胆固醇、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、合成磷脂中的一种或两种以上；所述的亲水乳化剂选自吐温、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或两种以上。
其中，本发明所述的注射用盐酸托烷司琼微囊，是通过包含如下步骤的方法制得：
(1)将盐酸托烷司琼加入注射用水中，完全溶解；
(2)向步骤(1)所得溶液中加入明胶和亲油乳化剂，制备成油包水乳液；
(3)向步骤(2)所得乳液中加入葡聚糖溶液和亲水乳化剂，制备成水包油包水复乳液；
(4)将步骤(3)所得复乳液由锐孔推注入高压静电场内的强碱固化液，制得微囊。
作为本发明优选实施方案之一，上述所述的注射用盐酸托烷司琼微囊，其中所述的亲油乳化剂为蛋黄卵磷脂，所述的亲水乳化剂为吐温。
本发明上述所述的注射用盐酸托烷司琼微囊，其中所述强碱固化液选自氢氧化钠固化液、氢氧化钾固化液、乙醇钠固化液或叔丁基钠固化液；作为优选，所述强碱固化液的浓度为2mol/L-6mol/L。更优选所述的固化液为2mol/L-6mol/L的氢氧化钠溶液。
本发明上述所述的注射用盐酸托烷司琼微囊，其中所述微囊粒径为50μm～600μm，优选为50μm～100μm。
作为本发明另一发明目的，还提供一种制备上述所述的注射用盐酸托烷司琼微囊的方法，其特征在于包含如下步骤：
(1)将盐酸托烷司琼加入注射用水中，完全溶解；
(2)向步骤(1)所得溶液中加入明胶和亲油乳化剂，制备成油包水乳液；
(3)向步骤(2)所得乳液中加入葡聚糖溶液和亲水乳化剂，制备成水包油包水复乳液；
(4)将步骤(3)所得复乳液由锐孔推注入高压静电场内的强碱固化液，制得微囊。
作为本发明另一发明目的，还提供一种盐酸托烷司琼冻干粉针，以盐酸托烷司琼为有效成分，其特征在于是由盐酸托烷司琼微囊和冻干支持剂组成，其中所述的盐酸托烷司琼微囊是上述所述的注射用盐酸托烷司琼微囊。
其中，上述所述的盐酸托烷司琼冻干粉针，其中所述的冻干支持剂选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、甘氨酸、木糖醇或山梨醇中的一种或两种以上，优选所述的冻干支持剂为甘露醇或葡萄糖。
作为本发明具体方案之一，所述的盐酸托烷司琼冻干粉针，各组分用量为：
盐酸托烷司琼            2～5g
明胶                    6～20g
葡聚糖                  5～8g
亲油乳化剂              1～7g
亲水乳化剂              1～7g
冻干支持剂              50～300g
作为本发明优选方案之一，其中所述的盐酸托烷司琼冻干粉针，其特征在于是由如下方法制得：
(1)将盐酸托烷司琼加入注射用水中，完全溶解；
(2)向步骤(1)所得溶液中加入明胶和亲油乳化剂，制备成油包水乳液；
(3)向步骤(2)所得乳液中加入葡聚糖溶液和亲水乳化剂，制备成水包油包水复乳液；
(4)将步骤(3)所得复乳液由锐孔推注滴入高压静电场内的强碱固化液，滤出微囊，将所得微囊用水漂洗或含pH调节剂溶液洗至pH为5～7；
(5)将冻干支持剂溶于注射用水，和步骤(4)所得微囊混合均匀，分装后冷冻干燥，得盐酸托烷司琼冻干粉针。
本发明所述的亲油乳化剂用于制备油包水乳液，可选用任意一种药学上可接受的亲油乳化剂，例如可以选用但不限于司盘、胆固醇、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、合成磷脂中的一种或几种。本发明优选使用蛋黄卵磷脂。
本发明所述的亲水乳化剂用于制备水包油包水复乳液，可选用任意一种药学上可接受的亲水乳化剂，例如可以选用但不限于吐温、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或几种。本发明优选使用吐温。
盐酸托烷司琼微囊具有缓释和靶向给药的效果。其中微囊粒径直接影响所包药物的释放速率和药物在体内的吸收部位。作为本发明的优选实施方式，在提高盐酸托烷司琼在水溶液中的稳定性后，还可以通过制备一定粒径的微囊来提高所述注射用盐酸托烷司琼微囊的药效。本发明所述的注射用盐酸托烷司琼微囊的微囊粒径优选为50μm～600μm，进一步优选为50μm～100μm。
上述所述方法中所述pH调节剂，可以为酸性物质，例如可以选用无机酸或有机酸。其中所述无机酸例如选自盐酸、磷酸、醋酸、硼酸中的一种或几种；所述有机酸选自柠檬酸、苹果酸、丁二酸，马来酸、延胡索酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸中的一种或几种。
本发明所述制备注射用盐酸托烷司琼微囊方法中，制备油包水乳液和水包油包水复乳液可采用本领域常用的方法，例如：机械搅拌法、高压均质法或超声法。
本发明所述强碱固化液可以使用氢氧化钠固化液、氢氧化钾固化液、乙醇钠固化液或叔丁基钠固化液，所述强碱固化液的浓度为2mol/L-6mol/L。本发明优选使用氢氧化钠固化液，进一步优选使用浓度为2mol/L-6mol/L的氢氧化钠固化液。
为了使盐酸托烷司琼微囊具有良好的机械强度和释药速度，需对固化时间加以控制。固化时间过短会造成包埋率下降，固化时间越长，微囊的刚性越大，微囊的溶胀度越小，同时交联程度也越大，微囊中的微通道减少，药物的释放速度减慢。在本发明所提供的制备方法中，盐酸托烷司琼微囊的固化时间为10min-60min，更优选为20min-40min。
本发明制备所述盐酸托烷司琼冻干制剂的方法为本技术领域的常用技术，可以通过常规试验确定合适的冷冻干燥工艺参数。
本发明采用锐孔+高压静电法制备盐酸托烷司琼微囊。本发明对电场强度、注射器和强碱固化液之间的距离和复乳液的推进速度均没有特别限制。作为优选，所述电场强度可以保持在不小于2.2kv；所述复乳液的推进速度为5ml/min-20ml/min。为了更好的固化盐酸托烷司琼微囊，提高固化的均一性，在推注复乳液和固化过程中，可以搅拌固化液，搅拌速度为1000r/min-2000r/min。
下面通过试验说明本发明所述盐酸托烷司琼冻干制剂的技术效果。
试验一、质量稳定性试验
将具体实施方式中实施例1-6所制备的盐酸托烷司琼冻干制剂与市售的盐酸托烷司琼注射液和冻干粉针剂在温度60℃、湿度75％条件下，进行稳定性加速试验，考察各个质量检测指标的变化，试验结果如表1所示。
          表1 温度60℃、湿度75％条件下稳定性加速试验


由以上数据结果可以看出，本发明制备的盐酸托烷司琼冻干制剂和市售相关制剂相比较，pH稳定，盐酸托烷司琼含量高，同时有关物质含量低，复溶后可见异物少。因此，本发明所提供的盐酸托烷司琼冻干制剂比市售盐酸托烷司琼制剂稳定性更高，质量更好。
试验二、配伍试验
将具体实施方式中实施例1-6所制备的盐酸托烷司琼冻干制剂和上市粉针剂分别与5％葡萄糖注射液和0.9％的氯化钠注射液进行配伍试验，8小时后检测各主要指标。结果：本发明制备的样品配伍溶液pH值变化不大，可见异物符合规定；而上市粉针剂的配伍溶液有少量的絮状物生成，可见异物明显不合格，可能是盐酸托烷司琼在水溶液中水解导致，产生不溶性异物。这说明脂质体微囊包封主药盐酸托烷司琼极大提高了其在水中的稳定性，保证了正常的用药安全。
试验三、安全性试验
1.异常毒性检查：依据2005年版药典附录XI中的异常毒性检查法，将本发明实施例1-6制备的盐酸托烷司琼冻干制剂用氯化钠溶液稀释成一定浓度的供试品溶液，注入符合试验要求的小鼠体内。试验结果显示，小鼠在48小时内均没有死亡现象，说明本品异常毒性符合规定。
2.热源检查：依据2005版药典附录XI中的热源法进行检查，结果也符合规定。
因此，本发明所提供的盐酸托烷司琼冻干制剂极大地提高了在水溶液中的稳定性。盐酸托烷司琼包在微囊内，可以稳定、缓慢的释放，提高了盐酸托烷司琼的生物利用度。本发明所提供的制备所述盐酸托烷司琼冻干制剂的方法具有工艺简单，反应条件温和，制作粒径均匀、分布窄，得率高的优点，而且所选用的辅料均可生物降解，生物相容性好，无毒副作用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：
盐酸托烷司琼               2g
明胶                       6g
葡聚糖                     5g
大豆卵磷脂                 1.1g
吐温80                     1.5g
甘露醇                     50g
制备工艺
(1)将2g盐酸托烷司琼加入注射用水中，完全溶解；
(2)向步骤(1)所得溶液中加入6g明胶和1.1g大豆卵磷脂，用机械搅拌法制备成油包水乳液；
(3)向步骤(2)所得乳液中加入2.5％葡聚糖溶液200ml和1.5g吐温80，用机械搅拌法制备成水包油包水复乳液；
(4)将步骤(3)所得复乳液由锐孔推注滴入高压静电场内的2mol/L氢氧化钠固化液，电场电压为为2.2kv，推注速度为15ml/min，固化20min后过滤出微囊，推注复乳液后搅拌强碱固化剂至固化结束，搅拌速度为1500r/min，用水洗涤微囊至pH为5.2；
(5)将50g甘露醇溶于注射用水，和步骤(4)所得微囊混合均匀，分装后冷冻干燥，得盐酸托烷司琼冻干粉针。
实施例2：
盐酸托烷司琼               5g
明胶                       20g
葡聚糖                     8g
蛋黄卵磷脂                 6.1g
泊洛沙姆188                7.0g
葡萄糖                     300g
制备工艺同实施例1，制得盐酸托烷司琼冻干粉针。
实施例3：
盐酸托烷司琼               3g
明胶                       10g
葡聚糖                     5g
胆固醇                     2.7g
泊洛沙姆188                3.6g
葡萄糖                     120g
制备工艺同实施例1，制得盐酸托烷司琼冻干粉针。
实施例4：
盐酸托烷司琼               4g
明胶                       15g
葡聚糖                     7g
蛋黄卵磷脂                 4.5g
吐温80                     5.3g
葡萄糖                     210g
制备工艺同实施例1，制得盐酸托烷司琼冻干粉针。
实施例5：
盐酸托烷司琼               2g
明胶                       6g
葡聚糖                     5g
司盘                       1g
泊洛沙姆                   1g
葡萄糖                     50g
制备工艺同实施例1，制得盐酸托烷司琼冻干粉针。
实施例6：
盐酸托烷司琼               5g
明胶                       20g
葡聚糖                     8g
蛋黄卵磷脂                 7g
聚氧乙烯氢化蓖麻油         7g
甘露醇                     300g
制备工艺同实施例1，制得盐酸托烷司琼冻干粉针。
已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。