左炔诺孕酮滴丸及其制备方法.pdf

本发明提供了一种左炔诺孕酮滴丸及其制备方法，左炔诺孕酮滴丸是由丸芯和包衣层组成，丸芯的组成为左炔诺孕酮活性成份、作为分散剂的载体、表面活性剂，三者重量比为1∶10－60∶1－10。包衣层所用包衣材料包括包衣粉和矫味剂，包衣粉选用胃溶型薄膜包衣粉，用量为左炔诺孕酮滴丸总量的2－6％(w/w)，矫味剂用量为左炔诺孕酮滴丸总量的0.1－2％(w/w)。左炔诺孕酮滴丸制备方法是将左炔诺孕酮原料微粉化至粒径小于20μm，在制备过程中将主药均匀分散于载体中，形成固体分散体，从而改善药物的水溶性，提高药物的溶出速率和生物利用度，更有效的发挥治疗作用。

权利要求书
1、  一种左炔诺孕酮滴丸，其特征在于滴丸是由丸芯和包衣层组成：
(1)丸芯的组成为左炔诺孕酮活性成份、作为分散剂的载体、表面活性剂，三者重量比为1∶10-60∶1-10，载体材料选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烃氧(40)脂、泊洛沙姆其中之一或其中几种的混合物，表面活性剂选自聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油其中之一或其中几种的混合物；
(2)包衣层所用包衣材料包括包衣粉和矫味剂，包衣粉选用胃溶型薄膜包衣粉，用量为左炔诺孕酮滴丸总量的2-6％(w/w)，矫味剂主要为甜味剂和芳香剂，甜味剂包括糖精、阿斯帕坦、三氯蔗糖、蜂蜜、纽甜，芳香剂包括桔子香精、苹果香精、柠檬香精，矫味剂用量为左炔诺孕酮滴丸总量的0.1-2％(w/w)。

2、  根据权利要求1所述的左炔诺孕酮滴丸，其特征在于制备方法如下：
(1)将左炔诺孕酮原料微粉化至粒径小于20μm；
(2)按载体材料与左炔诺孕酮重量比为10-60∶1比例称取载体材料加热熔化；
(3)按表面活性剂与左炔诺孕酮的重量比为1-10∶1比例称取表面活性剂，并与左炔诺孕酮加热分散均匀；
(4)将(2)和(3)混匀后于滴丸机中滴丸至冷凝液中；
(5)去除冷凝液后，将矫味剂加入包衣液中包衣。

3、  根据权利要求2所述的左炔诺孕酮滴丸，其特征在于所述的冷凝剂选自液体石蜡、二甲基硅油、花生油、大豆油其中之一或其中几种的混合物。

说明书左炔诺孕酮滴丸及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种高生物利用度的左炔诺孕酮滴丸及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
左炔诺孕酮化学名为(-)-13-乙基-17-羟基-18，19-双去甲基-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮，是一种孕激素，从2001年1月1日起，开始在英国具有非处方药地位，其口服主要用于女性紧急避孕。分子式C21H28O2，相对分子质量312.47。本品为白色或白色结晶性粉末；在三氯甲烷中溶解，在甲醇中微溶，在水中不溶。其结构式为：

药理作用：左炔诺孕酮为孕激素，主要作用于下丘脑和垂体，可使月经中期的促卵泡激素和促黄体生成激素水平高峰降低或消失，抑制排卵。左炔诺孕酮可使子宫内膜变薄，分泌功能不良，改变宫颈黏液理化性质的作用、不利于孕卵着床。用于紧急避孕时，可通过延迟或抑制排卵及影响子宫内膜正常发育，使之与受精卵的发育不同步，干扰着床，受精卵变性并停止发育，达到避免妊娠的目的。
目前，左炔诺孕酮单方主要以口服片剂的形式给药，但由于左炔诺孕酮的水溶性较差，生物利用度低，因此本发明通过制备左炔诺孕酮固体分散体来提高其生物利用度。
发明内容
本发明的目的是提供一种左炔诺孕酮滴丸及其制备方法，在制备过程中将主药均匀分散于载体中，形成固体分散体，从而改善药物的水溶性，提高药物的溶出速率和生物利用度，更有效的发挥治疗作用。
本发明滴丸是由丸芯和包衣层组成，丸芯的组成为左炔诺孕酮活性成份、作为分散剂的载体、表面活性剂，三者重量比为1∶10-60∶1-10。
载体材料选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烃氧(40)脂、泊洛沙姆其中之一或其中几种的混合物。
表面活性剂选自聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油其中之一或其中几种的混合物。
包衣层所用包衣材料包括包衣粉和矫味剂，包衣粉选用胃溶型薄膜包衣粉，用量为左炔诺孕酮滴丸总量的2-6％(w/w)，矫味剂主要为甜味剂和芳香剂，甜味剂包括糖精、阿斯帕坦、三氯蔗糖、蜂蜜、纽甜，芳香剂包括桔子香精、苹果香精、柠檬香精，矫味剂用量为左炔诺孕酮滴丸总量的0.1-2％(w/w)。
左炔诺孕酮滴丸制备时设备可采用行星式研磨仪、球磨机、滴丸机、包衣机等。
制备工艺：将左炔诺孕酮原料置于研磨仪或球磨机中研磨，研磨所得粉末粒径应在20μm以下；按载体材料与左炔诺孕酮重量比为10-60∶1比例称取载体材料，放入烧杯，加热至约80℃待熔化后搅拌使其混合均匀；按表面活性剂与左炔诺孕酮的重量比为1-10∶1比例称取表面活性剂，并与左炔诺孕酮放入另一烧杯中，加热至约80℃充分搅拌使混合完全；将熔化的载体、左炔诺孕酮和表面活性剂混合均匀；用12号标准针头，将混合液滴入在冷却的冷凝液中，沉降放置约30分钟，过滤，除去附着冷凝液，将矫味剂加入到包衣液中包衣即得。
冷凝剂选自液体石蜡、二甲基硅油、花生油、大豆油其中之一或其中几种的混合物，其中最佳为二甲基硅油。
本发明左炔诺孕酮滴丸的体外溶出度、生物利用度试验、稳定性试验结果如下：
1、左炔诺孕酮滴丸体外溶出度的测定：
取本品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第三法)，以1％十二烷基硫酸钠溶液100ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，在30分钟，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取左炔诺孕酮对照品15mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，取5.0ml置100ml量瓶中，加1％十二烷基硫酸钠溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；取上述两种溶液照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)进行测定，波长为240nm，以外标法计算出每粒的溶出量。限度为标示量的70％，应符合规定。市售样品购自北京紫竹药业有限公司。
表1市售样品与各实施例制品的溶出度比较结果
  样本  市售样品  实施例1  实施例2  实施例3  实施例4  实施例5  实施例6  溶出度(％)  92.3  93.4  92.8  94.6  93.7  92.5  91.9
结论：本品溶出度良好。
2、生物利用度试验：
方法：采用LC-MS/MS法测定血浆中左炔诺孕酮浓度。
试验设计及流程
本试验选择24名女性健康受试者，受试者按A、B、C、...、W、X随机顺序编号，随机分为三组进行三交叉单剂量口服受试制剂或参比制剂，服药试验采用标准3制剂，3周期的二重3x3拉丁方式自身对照试验设计，按完全随机对照试验方案，24例受试者3周期交叉口服受试制剂A(左炔诺孕酮滴丸，山东诚创医药技术开发有限公司)、受试制剂B(左炔诺孕酮片，四川川大华西药业股份有限公司)、参比制剂R[毓婷(左炔诺孕酮片)，北京紫竹药业有限公司]，剂量为口服1.5mg，清洗期均为7天。
数据处理采用BAPP3.0软件
以非房室依赖型方法进行计算。Cmax和Tmax为实测值。
消除相半衰期(t1/2)、曲线下面积(AUC)、平均驻留时间(MRT)等分别用下列各式计算：
tl/2=0.693/λz
AUC0-∞＝∑(Ci+Ci-1)(ti-ti-1)/2+Cτ/λz
AUMC0-∞=Σ(Citi+Ci-1ti-1)(ti-ti-1)/2+Cτ/λz2+Cτ*τ/λz]]>
MRT=AUMC0-∞AUC0-∞]]>


式中Cτ为服药后τ小时的血药浓度，λz为末端相消除速率常数。对血药log对数浓度-时间数据的末端进行直线回归，所得斜率的绝对值乘以2.303即为λz(采用血药log对数浓度-时间数据的末端6点进行回归计算)。
试验结果如下表所述：
    受试制剂A    受试制剂B    参比制剂R    t1/2(h)    19.01±4.98    17.65±3.97    20.50±4.79    Tmax(h)    1.48±0.43    1.85±0.62    1.71±0.57    Cmax(ng/ml)    16.56±2.04    18.59±4.77    18.00±4.33
  AUC0-72(h·ng/ml)  228.43±73.20  247.33±108.19  229.66±66.15  AUC0-∞(h·ng/ml)  252.06±84.33  267.77±119.87  257.79±65.23
可见本品生物利用度与上市参比制剂基本一致，生物等效性良好。
3、稳定性试验：
(1)加速试验表明：本品在40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下放置6个月，各项指标均符合规定。
(2)长期试验表明：本品在25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下放置6个月，各项指标均符合规定。
本发明侧重于使左炔诺孕酮与载体形成固体分散体而增加药物的溶解度，与现有技术的一个主要不同之处在于，本发明将药物均匀分散于载体中，而载体能够增加药物的溶解度和润湿性，防止药物重新聚集，借助于载体的帮助，药物溶出得到极大提高。
具体实施方式
下述实施例用于具体阐述本发明，但并不对本发明构成限制。
实施例1
1、处方
(1)左炔诺孕酮滴丸丸芯组分
左炔诺孕酮        7.5g
聚乙二醇6000      240g
聚山梨酯80        28g
                          
制成              10000丸
(2)包衣层处方
滴丸丸芯        275.5g
包衣粉          10g
阿斯帕坦        2g
苹果香精        2g
80％乙醇溶液    120ml
2、左炔诺孕酮滴丸的制备方法：
(1)将聚乙二醇6000放入烧杯，加热至约80℃待熔化后搅拌使其混合均匀；
(2)将已微粉化的左炔诺孕酮，聚山梨酯80放入另一烧杯，加热至约80℃充分搅拌使混合完全；
(3)将(1)和(2)混合均匀；
(4)用12号标准针头，将混合液滴入在冷却的二甲基硅油中，沉降放置约30分钟，过滤，除去附着冷凝液；
(5)将包衣粉搅拌下分散于乙醇中，充分溶胀后加入纯化水搅匀，再加入处方量的阿斯帕坦、苹果香精，充分溶解搅匀后过120目筛，包衣。
实施例2
1、处方
(1)左炔诺孕酮滴丸丸芯组分
左炔诺孕酮          7.5g
聚乙二醇6000        180g
硬脂酸聚烃氧(40)酯  60g
聚山梨酯80          28g
                              
制成                10000丸
(2)包衣层处方
滴丸丸芯        275.5g
包衣粉          10g
阿斯帕坦        2g
桔子香精        2g
80％乙醇溶液    120ml
2、左炔诺孕酮滴丸的制备方法：
(1)将聚乙二醇6000、硬脂酸聚烃氧(40)酯放入烧杯，加热至约80℃待熔化后搅拌使其混合均匀；
(2)将已微粉化的左炔诺孕酮，聚山梨酯80放入另一烧杯，加热至约80℃充分搅拌使混合完全；
(3)将(1)和(2)混合均匀；
(4)用12号标准针头，将混合液滴入在冷却的二甲基硅油中，沉降放置约30分钟，过滤，除去附着冷凝液；
(5)将包衣粉搅拌下分散于乙醇中，充分溶胀后加入纯化水搅匀，再加入处方量的阿斯帕坦、桔子香精，充分溶解搅匀后过120目筛，包衣。
实施例3
1、处方
(1)左炔诺孕酮滴丸丸芯组分
左炔诺孕酮    7.5g
聚乙二醇4000  80g
聚乙二醇6000  160g
聚山梨酯80    28g
                       
制成          10000丸
(2)包衣层处方
滴丸丸芯      275.5g
包衣粉        10g
纽甜          0.2g
桔子香精      2g
80％乙醇溶液  120ml
2、左炔诺孕酮滴丸的制备方法：
(1)将聚乙二醇4000、聚乙二醇6000放入烧杯，加热至约80℃待熔化后搅拌使其混合均匀；
(2)将已微粉化的左炔诺孕酮，聚山梨酯80放入另一烧杯，加热至约80℃充分搅拌使混合完全；
(3)将(1)和(2)混合均匀；
(4)用12号标准针头，将混合液滴入在冷却的二甲基硅油中，沉降放置约30分钟，过滤，除去附着冷凝液；
(5)将包衣粉搅拌下分散于乙醇中，充分溶胀后加入纯化水搅匀，再加入处方量的纽甜、桔子香精，充分溶解搅匀后过120目筛，包衣。
实施例4
1、处方
(1)左炔诺孕酮滴丸丸芯组分
左炔诺孕酮    7.5g
聚乙二醇4000  60g
聚乙二醇6000  120g
泊洛沙姆      60g
聚山梨酯80    28g
                           
制成          10000丸
(2)包衣层处方
滴丸丸芯      275.5g
包衣粉        10g
纽甜          0.2g
柠檬香精      2g
80％乙醇溶液  120ml
2、左炔诺孕酮滴丸的制备方法：
(1)将聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆放入烧杯，加热至约80℃待熔化后搅拌使其混合均匀；
(2)将已微粉化的左炔诺孕酮，聚山梨酯80放入另一烧杯，加热至约80℃充分搅拌使混合完全；
(3)将(1)和(2)混合均匀；
(4)用12号标准针头，将混合液滴入在冷却的二甲基硅油中，沉降放置约30分钟，过滤，除去附着冷凝液；
(5)将包衣粉搅拌下分散于乙醇中，充分溶胀后加入纯化水搅匀，再加入处方量的纽甜、柠檬香精，充分溶解搅匀后过120目筛，包衣。
实施例5
1、处方
(1)左炔诺孕酮滴丸丸芯组分
左炔诺孕酮    7.5g
聚乙二醇6000  155g
泊洛沙姆      71g
聚山梨酯80    26g
                       
制成          10000丸
(2)包衣层处方
滴丸丸芯     259.5g
包衣粉       10g
纽甜         0.2g
桔子香精     2g
80％乙醇溶液 120ml
2、左炔诺孕酮滴丸的制备方法：
(1)将聚乙二醇6000、泊洛沙姆放入烧杯，加热至约80℃待熔化后搅拌使其混合均匀；
(2)将已微粉化的左炔诺孕酮，聚山梨酯80放入另一烧杯，加热至约80℃充分搅拌使混合完全；
(3)将(1)和(2)混合均匀；
(4)用12号标准针头，将混合液滴入在冷却的二甲基硅油中，沉降放置约30分钟，过滤，除去附着冷凝液；
(5)将包衣粉搅拌下分散于乙醇中，充分溶胀后加入纯化水搅匀，再加入处方量的纽甜、桔子香精，充分溶解搅匀后过120目筛，包衣。
实施例6
1、处方
(1)左炔诺孕酮滴丸丸芯组分
左炔诺孕酮            7.5g
聚乙二醇6000          120g
硬脂酸聚烃氧(40)酯    50
泊洛沙姆              60g
聚山梨酯80            26g
                                   
制成                  10000丸
(2)包衣层处方
滴丸丸芯        263.5g
包衣粉          10g
纽甜          0.2g
苹果香精      2g
80％乙醇溶液  120ml
2、左炔诺孕酮滴丸的制备方法：
(1)将聚乙二醇6000、硬脂酸聚烃氧(40)脂、泊洛沙姆放入烧杯，加热至约80℃待熔化后搅拌使其混合均匀；
(2)将已微粉化的左炔诺孕酮，聚山梨酯80放入另一烧杯，加热至约80℃充分搅拌使混合完全；
(3)将(1)和(2)混合均匀；
(4)用12号标准针头，将混合液滴入在冷却的二甲基硅油中，沉降放置约30分钟，过滤，除去附着冷凝液；
(5)将包衣粉搅拌下分散于乙醇中，充分溶胀后加入纯化水搅匀，再加入处方量的纽甜、苹果香精，充分溶解搅匀后过120目筛，包衣。