生物信息处理方法和装置、记录介质及程序.pdf

本发明提供了一种能够预测和控制生物体的状态变化的生物信息处理方法和装置、存储介质和程序。在特定时间间隔内测量生物体中的分子的表达水平；将所测量的时间序列数据分为周期分量、环境刺激响应分量和基线分量；根据基线分量的变化或根据周期分量的振幅或周期变化识别时间序列数据的恒定区，并识别所识别出的恒定区之间的因果关系。识别外部环境和内部环境的变化之间的关系，并根据所识别出的恒定区间的因果关系推定生物体的状态变化。此外，根据外部环境和内部环境的变化之间的关系，能够推定生物体内的疾病发作。分子可为血液中的分子或培养基中的分子。

权利要求书一种生物信息处理方法，包括以下步骤：
在特定时间间隔内测量生物体中的分子的表达水平；
将测量出的时间序列数据分为周期分量、环境刺激响应分量和基线分量；
根据所述基线分量的变化或根据所述周期分量的振幅或周期变化识别所述时间序列数据的恒定区，并识别所识别的所述恒定区之间的因果关系；以及
根据所识别出的所述恒定区之间的因果关系推定所述生物体的状态变化。
根据权利要求1所述的生物信息处理方法，
其中，所述识别步骤包括进一步识别所述生物体的状态变化和外部环境之间的关系，以及
所述推定步骤包括根据所识别出的所述生物体的状态变化和所述外部环境之间的关系进一步推定所述生物体的疾病发作。
根据权利要求1所述的生物信息处理方法，其中，所述测量步骤包括测量代表全身状态、局部状态和染色体状态的分子。
根据权利要求1所述的生物信息处理方法，其中，所述分子是所述生物体的血液分子。
根据权利要求1所述的生物信息处理方法，其中，所述分子是与代谢综合症相关联的分子。
根据权利要求1所述的生物信息处理方法，其中，所述分子是培养基中的分子。
一种生物信息处理装置，包括：
测量单元，在特定时间间隔内测量生物体中的分子的表达水平；
分割单元，将测量出的时间序列数据分为周期分量、环境刺激响应分量和基线分量；
识别单元，根据所述基线分量的变化或根据所述周期分量的振幅或周期变化识别所述时间序列数据的恒定区，并识别所识别出的所述恒定区之间的因果关系；
推定单元，根据所识别出的所述恒定区之间的因果关系推定所述生物体的状态变化。
一种记录介质，所述记录介质中记录有使计算机执行以下步骤的程序：
在特定时间间隔内测量生物体中的分子的表达水平；
将测量出的时间序列数据分为周期分量、环境刺激响应分量和基线分量；
根据所述基线分量的变化或根据所述周期分量的振幅或周期变化识别所述时间序列数据的恒定区，并识别所识别出的所述恒定区之间的因果关系；以及
根据所识别出的所述恒定区之间的因果关系推定所述生物体的状态变化。
一种程序，所述程序使计算机执行以下步骤：
在特定时间间隔内测量生物体中的分子的表达水平；
将测量出的时间序列数据分为周期分量、环境刺激响应分量和基线分量；
根据所述基线分量的变化或根据所述周期分量的振幅或周期性变化识别所述时间序列数据的恒定区，并识别所识别出的所述恒定区之间的因果关系；以及
根据所识别出的所述恒定区之间的因果关系推定所述生物体的状态变化。
一种生物信息处理方法，包括以下步骤：
获取受试者的生物体的生物分子的细胞记忆信息；
获取与所述受试者的生物体的环境条件相关联的环境信息；
获取与包含在所述受试者的生物体中的基因序列相关联的基因信息；
搜索所述受试者之外的人的生物体的与所获取的所述细胞记忆信息、所述环境信息和所述基因信息相关联的类似信息。
根据权利要求10所述的生物信息处理方法，其中，所述基因信息是单核苷酸多态性和结构多态性。
根据权利要求11所述的生物信息处理方法，其中，基于所述细胞存储信息、所述环境信息和所述基因信息间的相关关系的相似度进行搜索。
根据权利要求12所述的生物信息处理方法，其中，所述获取细胞记忆信息的步骤包括以下步骤：
在特定时间间隔内测量所述受试者的生物体中的分子的表达水平；
将所测量出的时间序列数据分为周期分量、环境刺激响应分量和基线分量；以及
根据所述基线分量的变化或根据所述周期分量的振幅或周期变化识别所述时间序列数据的恒定区，并识别所识别出的所述恒定区之间的因果关系。
一种生物信息处理装置，包括：
细胞记忆信息获取单元，获取受试者的生物体的生物分子的细胞记忆信息；
环境信息获取单元，获取与所述受试者的生物体的环境条件相关联的环境信息；
基因信息获取单元，获取与包含在所述受试者的生物体中的基因序列相关联的基因信息；以及
搜索单元，搜索另一生物体的与所获取的所述细胞存储信息、所述环境信息和所述基因信息相关联的类似信息。
一种记录介质，所述记录介质中记录有使计算机执行以下步骤的程序：
获取受试者的生物体的生物分子的细胞记忆信息；
获取与所述受试者的生物体的环境条件相关联的环境信息；
获取与包含在所述受试者的生物体中的基因序列相关联的基因信息；
搜索另一生物体的与所获取的所述细胞记忆信息、所述环境信息和所述基因信息相关联的类似信息。
一种程序，所述程序使计算机执行以下步骤：
获取受试者的生物体的生物分子的细胞记忆信息；
获取与所述受试者的生物体的环境条件相关联的环境信息；
获取与包含在所述受试者的生物体中的基因序列相关联的基因信息；
搜索另一生物体的与所获取的所述细胞记忆信息、所述环境信息和所述基因信息相关联的类似信息。

说明书生物信息处理方法和装置、记录介质及程序
技术领域
本技术涉及一种生物信息处理方法和装置、记录介质和程序，具体地涉及一种预测和控制人类生物体状态的未来变化的生物信息处理方法和装置、记录介质和程序。
背景技术
新的治疗方案、诊断方案和预防方案的开发的生产性低下一直是解决与健康相关的社会问题的重要问题。由于基础生物学中获得的巨大感知不能有效地用于解决临床实践中的问题（非专利文献1），所以造成生产性低下。根据最新的国际调查，目前患有糖尿病的世界人口已增加至2亿8500万。患有糖尿病的人口预计到2030年将超过4亿3500万，超过北美人口。这表明世界上的成人糖尿病的患病率接近7%。
人体包含60万亿个细胞，具有存储每个细胞包含6亿个碱基对的DNA（脱氧核糖核酸）信息的复杂性，并且是在人的一生中进行细胞分裂1016次的动态系统。除了数以百万计的碱基置换之外，在两个个体之间还可观察到DNA结构的多样性，诸如DNA序列的损失、重复和倒位。
生物学的特性之一是级别性。人体以包括诸如DNA或蛋白质的分子的“细胞”为基础，且特征在于包括各种细胞的子系统、组织和器官。级别性对来自环境的刺激响应的反应时间尺度多样化。细胞内的信息传播以毫秒或秒为单位进行，细胞之间的信息传播以分钟或小时的尺度为单位进行，以及细胞增殖或分化的过程以天或小时为单位进行。时间尺度的多样性造成生物体的时间延迟。
在复杂多样的生命现象中，基础生物学已经阐述了包含在生物体中的分子之间的因果关系以将生物体表象为机械系统。这是通过从多个参数中选择特定的分子参数并变化特定分子参数的方案来实施的。
在临床科学中，通过强调减轻相关症状来治疗疾病。
此外，为了获得临床效果，根据指定时间内生物学的指标推定诸如给药量的介入与临床结果之间的诸如关系式和规则的实验规则。
现代医学的重要课题是提供适合于每个人的健康管理或治疗。当其安全性和有效性已被统计验证的治疗方案或药物治疗被投入市场并被大规模的集团所使用时，对一部分患者观察到副作用或没有疗效。其原因之一是接收治疗的病人的基因多样性。关于由于基因多样性引起的疾病发作的差异，最近“（全基因组关联研究；GWAS）”（非专利文献2）一直在进行分析。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Nature453；840‑9,2008
非专利文献2：J.Hum.Genet.Doi:10.1038/jhg.2010.19
发明内容
本发明所要解决的问题
然而，在目前的临床实践中，为了仅在有限的时间内测量有限的生物学的指标，并统计地平均指标，因此抽取对群组中所包含的不同人随着时间所获取的各种特性。此外，与强调微观尺度问题的基础生物学相比，临床研究处理个体级别的宏观尺度问题，诸如身体障碍、生理功能的丧失以及特定疾病或身体状况，作为临床结果。在基础生物学和临床研究中，在级别间存在差别。
此外，目前的治疗策略被迫使通过提取随着时间所获取的多样化来构建疾病，因此，每个治疗策略是对症治疗。然而，通过减轻症状，使得无法从疾病恢复到原始健康状态。
这些问题表明，当前的基础生物学和临床实践的概念无法预测和控制人类生物体状态的未来变化，因此很难开发有效的预防方案和治疗方案。
鉴于上述情况，本发明技术被构思出并可预测和控制人类生物体状态的未来变化。
问题的解决方案
本技术的一个方面是生物信息处理方法，包括以下步骤：在特定时间间隔内测量生物体中的分子的表达水平；将所测量的时间序列数据分为周期分量、环境刺激响应分量和基线分量；根据基线分量的变化或根据周期分量的振幅或周期变化识别时间序列数据的恒定区，并识别所识别的恒定区之间的因果关系；以及根据所识别出的恒定区之间的因果关系推定生物体状态变化。
识别步骤可进一步识别生物体状态变化和外部环境之间的关系，且推理步骤可进一步根据所识别出的生物体状态变化和外部环境之间的关系推定生物体的疾病发作。
测量步骤可测量代表全身状态、局部状态和染色体状态的分子。
分子可以是生物体的血液分子。
分子可以是与代谢综合症相关的分子。
分子可以是培养基中的分子。
根据本技术的一个方面，在特定时间间隔内测量生物体中的分子的表达水平，所测量的时间序列数据被分为周期分量、环境刺激响应分量和基线分量，根据基线分量的变化或根据周期分量的振幅或周期变化识别时间序列数据的恒定区，并识别所识别出的恒定区之间的因果关系。根据所识别出的恒定区之间的因果关系推定生物体状态变化。
本技术的方面的生物信息处理装置、记录介质和程序是与上面描述的技术的方面的生物信息处理方法对应的生物信息处理装置、记录介质和程序。
本技术的另一个方面是一种生物信息处理方法，包括以下步骤：获取受试者的生物体的生物分子的细胞记忆信息；获取与受试者的生物体的环境条件相关的环境信息；获取与包含在受试者的生物体中的基因序列相关联的基因信息；以及搜索所述受试者之外的人的生物体的、与所获取的所述细胞记忆信息、所述环境信息和所述基因信息相关联的类似信息。
基因信息可以是单核苷酸多态性和结构多态性。
可基于所述细胞记忆信息、所述环境信息和所述基因信息间的相关关系的相似度进行搜索。
获取细胞记忆信息的步骤包括以下步骤：在特定时间间隔内测量受试者的生物体中的分子的表达水平；将所测量的时间序列数据分为周期分量、环境刺激响应分量和基线分量；以及根据基线分量的变化或根据周期分量的振幅或周期变化识别时间序列数据的恒定区，并识别所识别出的恒定区之间的因果关系。
根据该本技术的另一方面，获取受试者的生物体的生物分子的细胞记忆信息；获取与受试者的生物体的环境条件相关联的环境信息，获取与包含在受试者的生物体中的基因序列相关联的基因信息；并搜索所述受试者之外的人的生物体的、与所获取的所述细胞记忆信息、所述环境信息和所述基因信息相关联的类似信息。
本技术的另一方面的生物信息处理装置、记录介质和程序是与上面描述的技术的另一方面的生物信息处理方法相对应的生物信息处理装置、记录介质和程序。
本发明的效果
如上所述，根据本技术的一个方面和另一个方面，能够预测和控制人类生物体状态的未来变化。
附图说明
图1是示出生物信息处理装置的实施方式的构造的框图。
图2是示出健康状态预测和控制处理的流程图。
图3是示出与使用恒定区作为节点的因果关系相关的模型图。
图4是示出生物信息处理装置的另一实施方式的构造的框图。
图5是示出培养细胞的细胞状态的预测和控制处理的流程图。
图6是示出细胞模型的构造的示图。
图7是示出细胞状态的变化的示图。
图8是示出信息的因果关系的示图。
图9是示出生物信息处理装置的另一实施方式的构造的框图。
图10是示出另一个健康状态预测和控制处理的流程图。
图11是示出与生活习惯的因果关系相关的模型的示图。
图12是示出表示细胞记忆的历史的矩阵的示图。
具体实施方式
下文中，将描述用于实施本技术的方式（在下文中，被称为实施方式）。将以下列顺序进行描述。
1.  过程
2.  定义
3.  第一实施方式
4.  第二实施方式
5.  第三实施方式
6.  第四实施方式
7.  第五实施方式
8.  第六实施方式
9.  第七实施方式
10. 第八实施方式
11. 第九实施方式
<过程>
首先，将在下面描述本技术的过程。
本技术的开发者严密地研究了代表人类生物体的时间演化以及预测和控制未来变化的方向的方法。结果是，除了通常用于公式化生命的遗传型、表现型和外部环境的三个参数之外，通过引入被称为“经历时间演化的细胞记忆”的新参数，发现可以解决经历时间演化的人类生物体的问题。此外，为了使“经历时间演化的细胞记忆”公式化，本技术的开发者指出，由于表观遗传修饰和基因修饰，具有在各细胞中表达的双稳态开关的特性的转录因子的细胞记忆会随着时间变化。表观遗传修饰包括DNA甲基化或组蛋白修饰，且基因修饰包括DNA突变或结构变化。
本技术的开发者已经构建了“经历时间演化的细胞记忆模型”，这表明通过改变由双稳态开关控制的目标基因产物的表达水平来使基因修饰和表观遗传修饰改变细胞状态。此外，根据“经历时间演化的细胞记忆模型”，本技术的开发者已构建了被称为“染色体状态”的概念，包括作用在染色体上的转录因子、基因修饰和表观遗传修饰。
接下来，为了根据所观察到的全身状态或局部状态的值，推定“染色体状态”，本技术的开发者将作为构成人生物体系统的三个不同级别的全身状态、局部状态和“染色体状态”彼此链接起来。为此，本技术的开发者已构建了对应于全身状态、局部状态和“染色体状态”的各个级别的宏观模型、中观模型和微观模型。此外，使用该“生物体级别链接模型”，本技术的开发者提出以细胞为单位链接和公式化宏观模型、中观模型和微观模型的方法。
接下来，为了观察操纵人类生物体的时间演化的“染色体状态”，本技术的开发者研究了将“生物体级别链接模型”整合入时间序列模型的方法的开发，并发现了使用“生物状态空间模型”的新整合方法。于是，本技术的开发者提出一种通过将使用“生物状态空间模型”反映全身状态的分子标记的时间序列数据分割为周期分量、环境刺激响应分量和基线分量来提取“染色体状态”的方法。
于是，本技术的开发者严密地研究了首次使用由本技术表示的人类生物体的时间演化变化的数据的控制模型的开发。然后，本技术的开发者发现表示最初外部环境的输入响应于随后外部环境的输入而变化的“构建变化”的概念，并提出其中“经历时间演化的细胞记忆”由“构建变化”控制的“动态构建模型”。
此外，本技术的开发者进行了严密地研究来对临床实践中的问题应用“动态构造模型”，并提出一种使用“生物状态空间模型”识别与生物体中产生的分子的表达水平相关的时间序列的恒定区的“生物体局部恒定区模型”的方法。此外，本技术的开发者提出一种使用在生物体中产生的分子的表达水平的时间序列变化期间发现的生物体局部恒定区作为节点来分析因果结构和生物体状态跟踪的方法。
<定义>
接下来，将描述在本技术的实施方式的描述中使用的术语的定义。
人类生物体的时间演化表示其中人类生物体的状态或功能随时间不可逆地变化的过程。人在经历了从受精的瞬间的诸如繁殖、出生、生长和变老的不可逆变化之后死亡。疾病的发病经历接收潜在变化的发病的前阶段、发病、特定生理功能障碍、特定生理功能丧失、身体残疾和死亡。这表明人类生物体的瞬间和另一瞬间在时间上是不同质的。
“经历时间演化的细胞记忆”表明由转录因子构建的细胞记忆可因基因修饰和被引入作为输入至细胞的环境或偶然的结果的表观遗传修饰而变化。细胞记忆按常规可被定义为，即使在来自外部环境的刺激消失之后，仍然保持着通过来自外部环境的刺激所获取的细胞状态的变化（Cell140:13‑18,2010）的现象。由细胞表达的分子的类型、量和修饰特性表示细胞状态，且由转录因子控制细胞状态的保持和变化。
即，常规细胞记忆提供了细胞的状态提供了利用包括在转录因子中的双稳态开关的特性的特定均衡状态的概念。然而，仅可提供开关的开（ON）和关（OFF）的均一时间。然而，实际上，随着时间引入的基因修饰和表观遗传修饰会随着时间改变由转录因子提供的细胞状态，从而进一步与仅由转录因子表现的细胞状态相比时，使细胞的状态多样化。
即，在“经历时间演化的细胞记忆”中，可通过可被继承的历史（诸如基因修饰和表观遗传修饰）来公式化细胞状态的多样性，且“经历时间演化的细胞记忆”与常规细胞记忆的本质不同之处在于可应付时间不均一性。
转录因子形成常规细胞记忆的分子基础。当转录因子的电路是非线性的，并表示双稳态特性时，分子的状态处于开（ON）或关（OFF）的均衡状态，且即使在细胞分裂之后，记忆也可被继承。在转录因子和启动子的结合部分之间形成的亲和力，多个转录因子之间的协调性或多聚化向转录因子提供非线性的特性。
通过对转录因子的响应提供阈值样的特性，非线性抵抗瞬时干扰并使表达水平被继承。此外，通过正反馈或正双反馈或负双反馈获取足够大的希尔系数的转录因子获取双稳态开关的特性，且即使在原始输入消失之后，状态变化也会被锁定。即，在细胞中表达的转录因子的类型、量和后转译修饰形成常规细胞记忆的骨架。
基因修饰（诸如在人类基因组中观察到的单核苷酸多态性、DNA序列一部分的缺陷、重复和复制数的变化）以及表观遗传修饰（诸如DNA甲基化、组蛋白修饰和蛋白质的变性）担当“经历时间演化的细胞记忆”的分子基础（Nature Review Genetics7:85‑97,2006,Cell128:655‑658,2007）。
每个基因修饰和表观遗传修饰直接或间接地改变与转录因子的非线性或双稳态开关的特性相关的参数，从而修饰常规细胞记忆的功能。
关于基因修饰，通过全基因组连锁分析方案分析单核苷酸多态性和疾病发作率之间的关系。使用分析方案，十九个基因已被识别为2型糖尿病的关联基因。然而，仅总数的1%是具有突变的糖尿病患者（Nature462:307‑314,2009）。同样，在全部乳腺癌患者的仅3%中观察到BRCA1/2基因突变。在对同卵双胞胎的寿命与非同卵双胞胎的寿命进行比较的实验中，流行病学调查表明基因序列对寿命的贡献的百分比是约15%至25%（Hum.Genet97:319‑323,1996）。
表观遗传修饰被定义为可在不伴随有DNA序列的变化的情况下可继承的基因功能的改变。DNA甲基化和染色质蛋白的化学修饰是表观遗传的分子物质。此外，由于蛋白质（诸如朊病毒蛋白和淀粉状蛋白）的变性而引起的细胞功能的改变在广义上被归类为表观遗传学。由沃丁顿提出的表观遗传学的概念用于描述其中在繁殖过程中基因信息被改变为表现型的机制。
然而，表观遗传学的功能影响组织或细胞特定基因表达的确立和维持。除此之外，由于营养状态、社会压力和化学物质引起的刺激引入表观遗传修饰。人类流行病学的研究已经报道了，由于表观遗传学的介入，胎儿或新生儿阶段期间接收的来自环境的刺激会影响成年后的慢性疾病的发病率（Stem Cell Res.4；157‑164,2010）。
上述表观遗传修饰被称为环境表观遗传，以区别于与细胞分化相关联的发生型表观遗传。本技术的开发者已发现，环境表观遗传的功能被视为“基于外部环境信息的改变来更新DNA信息的功能”。
在影响转录因子的功能变化的基因修饰和表观遗传修饰之间，继承的时间尺度是不同的。基因修饰是从父母遗传给孩子的细胞记忆的主要原因。另一方面，表观遗传修饰在时代中获得的细胞记忆中起主要作用。
然而，跨代表观遗传的发现表明在生殖细胞系中引入的环境表观遗传抵抗繁殖的初期化，并从父母遗传给孩子（Stem Cell Res.4；157‑164,2010）。此外，新基因修饰（诸如引入体细胞的DNA突变或错位）被视为致癌的主要原因。
“经历时间演化的细胞记忆的模型”是被引入来将由于基因修饰和表观遗传修饰而随时间变化的“经历时间演化的细胞记忆”公式化的概念。随时间变化的转录因子的表达特性、基因修饰和表观遗传修饰被整合到“染色体状态”中。
这不同于常规细胞记忆，其相对于转录因子仅定义开（ON）和关（OFF）两种状态。在本技术的染色体状态下，相对于利用转录因子产生的目标基因产物，抑制作用和诱导离散地变化。通过引入染色体状态的概念，细胞状态被公式化为染色体状态和细胞的外部环境状态的两个时间序列变化的连接。此外，“经历时间演化的细胞记忆”被公式化为“染色体状态”的时间序列变化的函数。
“生物体级别链接模型”是新模型，其被提议用于使用“经历时间演化的细胞记忆”来预测个人级别的健康或疾病时所请求的“染色体状态”和“个人状态”的连接。人类个体是按级别顺序建立的连续体。细胞由分子形成，且其它复杂实体（诸如组织和器官）被构建于细胞上。人体的状态可基于上述级别结构被分类为全身状态、局部状态和染色体状态，且响应于每个状态，可构建宏观、中观和微观三个不同尺度的模型。
宏观模型是将整个身体视为一种状态的模型。因此，该状态可由在整个身体中扩散的分子的表达特性定义。在整个身体中扩散的分子的代表性示例包括内分泌系统或免疫系统的激素、生长因子和细胞因子。此外，影响自律神经系统的控制的肾上腺素和去甲肾上腺素定义整个身体的状态。
中观模型是一种发现生物体内同质局部空间的状态的模型。每个器官或组织将同质状态形成为一体。通常，炎症等的症状尤其发生在局部部位。这包括形成炎症部位的多个细胞。另一方面，组织的细胞新生由少数的组织干细胞的繁殖和分化控制。因此，中观模型包括不同数量或类型的细胞，诸如一个细胞、炎症组织、组织和器官。除了在局部环境中表达的自分泌和旁分泌分子团之外，局部状态还由全身性分子定义。
微观模型是一种发现包含在每个细胞中的染色体的状态的模型。微观模型没有处于细胞状态下的原因是，细胞状态仅表示由转录因子驱动的外显的细胞记忆，并且包括基因修饰或表观遗传修饰的潜在变化被抽象化。染色体状态由基因修饰、表观遗传修饰特性和转录因子的表达特性定义。
染色体状态下的表观遗传修饰和转录因子的表达特性由具有染色体的细胞的局部环境和全身性环境控制。除了基因状态之外，产生全身性分子的细胞还由细胞的局部状态和染色体状态控制，且产生作为局部环境的分子的自分泌和旁分泌因子的细胞由全身状态、细胞的局部环境和染色体状态控制。即，这通过公式化为“染色体状态”、局部状态和全身状态同时决定彼此的变化、被同时被赋予方向并同时经历时间演化的分析是明显的。公式化被称为“生物体级别链接模型”。
人接收来自依赖于社会环境、人类的行为特性等的各种不同环境的刺激。来自外部环境的刺激由体细胞的各种系统认出，并且被转译为人体的内部环境变化。因此，由于接收刺激的体细胞系统的个体差异，来自相同环境的刺激可能不一定会引起内部环境的相同变化。这表明环境因素的定量测量可能无法单独准确地预测人体的状态变化。来自环境的刺激可根据特性归类为物理压力（温度、氧气、紫外线等）、化学压力（内分泌干扰物、致癌物质等）、社会心理压力、运动压力、营养压力（过量进食和饥饿）、感染压力、伤害压力等。
来自环境的刺激由接收系统检测，然后被转译成具有不同时间延迟的全身状态、局部状态和“染色体状态”的变化。因此，为了将“经历时间演化的细胞记忆”扩展到全身体级别的记忆，时间需要被视为离散分布而不是连续分布。时间延迟的不稳定性由生物体内的反馈系统控制。因此，当以发现从反馈系统到新的反馈系统的变化的时间单位发现状态变化时，时间延迟的问题会被抽象化。
“生物状态空间模型”是一种被提出用于将“生物体级别链接模型”应用于时间序列模型的新模型。用于时间序列模型的各种模型一般由状态空间模型以统一方式利用（时间序列分析入门，北川源四朗，岩波书店，第9章、11章和12章）。此外，时间序列分析的大量问题被公式化为状态空间模型的状态推定的问题。
状态空间模型包括两个子模型：系统模型（x）和观察模型（y），且两种解释是可行的。当观察模型被视为表达其中观察时间序列数据yn被观察的结构的回归模型，系统模型（x）的状态xn是回归常数。在这种情况下，系统模型是一种表达回归系数的时间变化的状态的模型。另一方面，当状态xn被视为要推定的信号时，系统模型表示指出信号的产生机制的模型，且观察模型表示当实际观察到信号时信号被转换并且添加噪声的状态。
在“动态构建模型”中，xn表达实际的人体状态，yn被假定为与细胞外因子群的可测量表达水平相关联的多变量时间序列矢量，且状态xn被视为要推定的信号。当“生物体级别链接模型”被应用于临床预测时，测量所有的“染色体状态”和局部状态是不现实的。然而，在整个身体中循环的细胞外因子（诸如激素、生长因子和细胞因子）是可以被测量出的。
“生物体级别链接模型”阐明了“染色体状态”、局部状态和全身状态同时决定彼此的变化，被同时指向并实质上经历同时演化。这表明在整个身体内循环的细胞外因子的时间序列变化的数据包含“染色体态”和局部状态的变化。即，局部状态和“染色体状态”的分量直接或间接地反映在yn上，yn是包括人体状态xn的全身性血液因子的多变量时间序列数据。该公式化方案被称为“生物状态空间模型”。
在整个身体内循环的细胞外因子的时间序列数据yn可被分解成分别为使用季节性调整模型的周期分量、使用多线性模型的环境刺激响应分量和使用多项式平滑样条模型的基线分量。细胞记忆可反映在与生物体中产生的分子的表达相关联的周期分量的振幅和频率、刺激响应分量的最高表达水平和长期基线的变化上。因此，通过组合“生物体级别链接模型”与“生物状态空间模型”，能够具体地并按时间顺序表示“经历时间演化的细胞记忆”。
“动态构建模型”是对经历时间演化的人类生物体的控制理论。生物体的时间演化的一个功能是来自环境的最初刺激改变对随后相似类型的刺激的响应。响应改变的分子实体在本说明书中被称为“构建的变化”。经历时间演化的人类生物体可由该公式化控制。
在“构建的变化”中，“当施加对于生物体不是致命的压力时，改善对随后的强压力的响应”的表示通常被称为毒物兴奋效应（Toxicology and Applied Pharmacology222:122‑128,2007）。到现在为止，毒物兴奋效应的分子机制尚不清楚。在本技术的“经历时间演化的细胞记忆模型”中，包括毒物兴奋效应的“构建的变化”阐明了经过基因修饰和表观遗传修饰的动态细胞记忆担当分子基础。以此方式，可以理解到，慢性疾病的发作是由本技术的“经历时间演化的细胞记忆”和随后压力之间的不匹配所造成的。
“构建的变化”不同于传统的控制模型，诸如动态平衡模型和动态非平衡模型，其基于基因决定论的固定遗传算法的前提。即，“构建的变化”假设基因的功能由于来自环境的输入或偶然因素而变化，且基因定义的算法在变化的部分被未来继承时变化。因此，需要新的控制理论用于“构建的变化”。
在基因决定论中，表现型(P(t))的时间变化由给定的基因型(Gx)和随着时间变化的环境因素(E(t))的乘积表达为如下。
P(t)=Gx×E(t)    （1）
对于一个“构建的变化”，表现型(P(t))的时间变化由随着时间变化并结合本技术的“经历时间演化的细胞记忆”的染色体状态(C(t))和随时间变化的环境因素(E(t))的乘积表达为如下。
P(t)=C(t)×E(t)    （2）
由式子（2）表示的生物体模型被称为“动态构建模型”。
“生物体局部恒定模型”是一种使用本技术的“动态构建模型”控制健康和疾病的新的数据处理方案。与在生物体中产生的分子的表达水平相关的时间序列数据一般是非恒定的。然而，甚至非恒定的数据可通过将时间间隔分割为适当的短时间间隔而被假设为在各个短时间间隔内为恒定的数据。时间序列模型一般被称为局部恒定模型，在该模型中，时间间隔被独立于上述系统功能的算法分割为适当的短间隔，且各个短时间间隔可被假设为恒定的（时间系列分析入门，北川源四朗，岩波书店(Iwanami bookstore,Kitagawa Genshiro,Introduction to time series analysis)，第8章）。
在“生物体局部恒定模型”中，为了将细胞记忆状态的变化分割为各个不同的恒定状态，在生物体中的细胞或培养细胞中表达的分子的表达水平变化的时间序列数据首先通过使用“生物状态空间模型”被分解成周期分量、环境刺激响应分量和基线的趋势分量，然后识别局部恒定区。细胞记忆影响基线分量、周期分量的振幅和频率以及环境刺激响应分量的最高表达水平和最低表达水平的变化。其中，可独立于来自环境的输入强度识别三类变化‑基线分量和周期分量的振幅和频率的变化。
在“生物体局部恒定模型”中，局部恒定区由该三类别识别。通常，局部恒定区被分为三种状态：原始稳定状态、新的稳定状态和从原始稳定状态至新的稳定状态的变化。本技术的“生物体局部恒定模型”与常规的局部恒定模型的根本不同之处在于，基于生物体的特性而不是简单地和机械地将时间序列变化分解成恒定区来指定恒定区。
“使用局部恒定区作为节点来分析因果结构和进行生物状态跟踪的方案”是一种通过识别诱导人类生物体的状态经历时间演化而变化的内在原因来预测和控制健康保持和疾病发作的方案。疾病从获取潜在变化的无症状期开始，经历急性症状、慢性、部分生理功能紊乱、部分生理功能损失、身体残疾、长期卧床和死亡的非稳定时间演化。即，疾病的时间演化可近似于被视为定常状态的时间分割的连续演化。
为了预测和控制健康状态或疾病的状态变化，需要使用由细胞产生的分子作为代理指标，来对指示全身性复杂方面的疾病的局部恒定状态区进行编码。这表明，由疾病相关的器官、组织和子系统的细胞表达的分子的时间序列数据从局部恒定区的观点来分割，并且与疾病的表现型相关联。使用由生物知识构建的因果结构模型作为现有概率，通过贝叶斯的方法从多个个体分析生物体内的分子的表达水平的时间序列变化的数据，并且可选择对于关联有效的最佳类型的分子。因此，由细胞产生的各种分子中的血液分子可使用血液样本相对容易地获取时间序列数据，并对于本技术的“动态构建模型”应用是有效的。
作为用于测量血液分子的装置，血糖仪被视为原型装置（利舒坦，雅培公司）。血糖仪可通过使用针管采集的少量血液来测量血糖的量。该系统可应用于测量葡萄糖以外的血液分子。另一方面，最近，开发了一种经皮肤测量血液分子的方案。
从血液分子的表达水平的时间序列变化中提取的恒定区的时间分割不仅对于编码与各种疾病相关联的状态并跟踪状态变化是有效的，而且还可用于分析作为疾病发作的原因的因果关系。健康管理的问题是识别作为从健康状态移行到无症状的疾病初期的原因的血液分子的变化并利用该变化来防止疾病的发作。此外，疾病管理的问题是识别作为诱导初始疾病至并发症的原因的血液分子的变化并使用该变化来防止并发症的发作。
为了使用本技术的“动态构建模型”进行控制，首先使用生物知识对生物体内的分子群的表达水平变化之间的因果关系进行建模。然后，将其用于与通过从多个患者的生物体内的分子的时间序列变化数据中提取恒定区所确定的节点之间的概率结构/因果结构相关联的图形（graph）结构。在下文中，改良为使用多个健康人或患者的生物分子的表达变化的时间序列数据的最佳图形结构。可以作为回归分析中的共变量的选择问题解决图形结构的变化。构建的最佳图形结构可用于预测和控制未来生物状态的变化，以用于通过继续测量生物分子表达的经时变化而对各个人进行健康管理或疾病管理。
<第一实施方式>
[动态构建模型至健康状态和疾病状态的预测和控制的应用]
现代医学渴求的重要挑战是根据个体的多样性和过去的各种历史来对糖尿病、癌症、免疫紊乱、痴呆症和心血管疾病开发有效的预防。使用本技术的“动态构建模型”，可针对疾病群进行个体预防。
图1是示出预测和控制健康状态的生物信息处理装置1的构造的框图。生物信息处理装置1包括选择器11、确定单元12、测量单元13、创建单元14、分割单元15、识别单元16和推定控制单元17。
选择器11选择测量分子。确定单元12确定分子测量间隔。测量单元13进行测量。创建单元14创建图形。分割单元15分割分量。识别单元16识别恒定区和因果关系，并识别分子标记的因果关系和与外部环境的关系。推定控制单元17推定和控制状态的变化。
图2是示出预测和控制健康状态的处理的流程图。下文中，将参照图2描述由图1的生物信息处理装置进行的预测和控制处理。
在步骤S1中，选择器11选择用于预测和控制与代谢综合症的关系的测量分子。即，选择进行表达水平的测量的血液分子类型。
本技术的“动态构建模型”可用于预测和控制由代谢综合症发展为循环系统疾病的一系列疾病的发病。糖尿病位于从代谢综合症发展到循环系统疾病的一系列疾病中（Nature444；839‑888,2006）。代谢性疾病会由包括不良饮食习惯和缺乏运动的生活习惯的问题引起肥胖、内脏型肥胖、脂联素分泌不足、胰岛素抵抗性等。此后，疾病状态会发展为高血压、餐后高血糖和血脂异常。到目前为止，状态被称为代谢综合症。
代谢综合症引起内脏脂肪的炎症，激活各种器官的再生系统，并增加氧化应激。结果是，会引起脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎。此后，胰腺功能紊乱和胰岛素分泌不足发生，从而引起糖尿病的发作。
糖尿病引起肾病、视网膜病、神经官能症、闭塞性动脉硬化症、脑血管障碍和缺血性心脏病，并会发展为肾透析、失明、下肢截肢、中风、痴呆症和心功能不全，从而导致死亡。特别地，由代谢综合症引起的炎症引起癌症或神经变性疾病。当本技术的“动态构建模型”应用于肥胖或2型糖尿病时，下面的全身性血液因子可用作分子标记，来使用表达水平的时间序列数据（Nature444；839‑888,2006）。
首先，与脂肪组织和下丘脑‑垂体之间的相互作用相关的分子群执行饮食、糖代谢、脂质保存和能量平衡的重要功能，因此可用于表示和分析不良饮食和缺乏运动的状态。例如，慢性的社会压力对脂肪组织和下丘脑‑垂体‑肾上腺皮质系统之间的相互作用具有表观遗传影响，并改变糖皮质激素和醛固酮从肾上腺的产生。结果，改变了食欲或睡眠的功能。
为了识别变化，除了血液中的糖皮质激素和醛固酮之外，对于测量由脂肪组织产生的瘦脂素、脂联素、内脂素和网膜素以及由垂体产生的ACTH（促肾上腺皮质激素）的表达水平的时间序列变化也是有用的。为了表示和控制肥胖、内脏肥胖、脂联素的分泌不足以及胰岛素抵抗，测量由胰腺产生的胰岛素、胰高血糖素、胰淀素和GLP以及由脂肪组织产生的卵磷脂和RBP4的表达水平的时间序列变化是有用的。在从代谢综合症至内脏脂肪的炎症的发展中，对于测量由免疫细胞或脂肪组织产生的TNF‑α、IL‑6和MCP1以及由肝脏产生的CRP、PAI‑1、NEFA、VLDL和LDL‑ox的时间序列变化是有用的。
在步骤S2中，选择器11选择用于预测和控制与炎症性疾病的关系的测量分子。
由全身性红斑狼疮（SLE）和风湿病表示的包括结缔组织疾病、溃疡性结肠炎和散发性硬化症的免疫紊乱由于过去的感染历史、肠道中细菌的特性等原因发症是已知的。对于预测和控制免疫系统疾病以作为分子标记跟踪由以下细胞产生的细胞因子的特性变化：粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和影响自然免疫力的自然杀伤细胞和T细胞、辅助T细胞（TH0、TH1和TH2）、CD8+阳性T细胞、调节性T细胞和影响后天免疫力的B细胞。细胞因子的示例包括白细胞介素、干扰素、趋化因子、生长因子和淋巴因子。
在步骤S3中，确定单元12确定分子测量间隔。
优选的是，用于测量分子标记的表达水平的时间间隔很短。然而，可以根据测量环境使用很长间隔（诸如天、周和月）的时间序列数据。很多分子经过24小时间隔的昼夜节律的表达水平的变化。因此，当以超过一天的时间间隔进行测量时，需要通过在一天之内设置预定时间间隔来获取数据。优选的是，使用约100个离散数据作为一组（而不管获取数据的时间间隔）来分析所获取的时间序列数据。因此，为了期望精确度，每天需要至少两次至三次测量，优选为每天50次到100次。
在步骤S4中，测量单元13进行测量。在本文中，测量作为生物分子的血液分子的表达水平。具体地，测量表示全身状态、局部状态和染色体状态的分子。以在步骤S3中确定的时间间隔进行测量。
针可用作用于测量血液中的分子标记的装置。可使用针采集少量的血液。此外，根据分子，可使用经皮测量血液分子的方案。可通过对要测量的分子荧光标记所选择的抗体来实施分子的类型或量。
在步骤S5中，创建单元14创建时间序列变化图形。具体地，创建基于式子（5）至式子（11）的图形图。此外，在步骤S6中，分割单元15分割分量。即，使用生物状态空间模型从时间序列数据中提取三个分量。三个分量可以被设定为例如周期分量、环境刺激响应分量和基线分量。
用于预测和控制的信息需要从分子标记的时间序列测量数据中选择。作为一种方案，期望将包括多个血液分子的多变量时间序列数据作为“状态空间模型”以统一方式来管理。“状态空间模型”包括两个子模型：系统模型和观察模型。在一般情况下，使用如下的条件概率来表达两个子模型。
xn~q(xn|xn‑1)   （3）（系统模型）
yn~r(yn|xn)    （4）（观察模型）
本文中，yn表示观察到的多变量的时间序列，xn表示不可被直接测量的k维向量，q和r分别表示由xn‑1给定的xn和由xn给定的yn的条件分布。在本技术的“生物状态空间模型”中，xn表示实际人体的状态，yn表示可测量出的血液分子的表达水平。当由P(x0|y0)设置初始状态向量x0的分布时，疾病状态的预测是P(xn|yn)的评估，即，获得由观察值yn和初始分布给定的xn的分布。
可用于表示从代谢综合症到糖尿病和循环系统疾病的进展的各个可测量的血液分子（如分子群）、与免疫系统疾病相关的分子群、内分泌系统的分子群等的时间序列数据y（t）由下面的式子表示。即，可使用包括三个不同分量的模型来表达。
y(t)=s(t)+x(t)+b(t)+v(t)    （5）
s（t）：周期分量
x（t）：环境刺激响应分量
b（t）：基线分量
v（t）：观察误差
环境刺激响应分量x（t）可以被公式化为如下的多线性模型。
x(t)=F(t)×(t‑1)+vx(t)    （6）
i=1,2,3，…,n
在上述式子中，F(t)表示相对于环境刺激的输出的转换函数，且vx(t)表示环境刺激的变化。关于转换函数的参数，通过对自回归模型应用尤利‑沃克方案、最小二乘法方案或PARCO方案来选择最佳值。
基线分量b(t)可通过多项式平滑样条模型被定义为如下m度的回归模型。
[式子1]