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1、10申请公布号CN102321048A43申请公布日20120118CN102321048ACN102321048A21申请号201110156492X22申请日20110613C07D295/135200601C07D275/0620060171申请人中国药科大学地址211198江苏省南京市龙眠大道639号72发明人高缘齐宣张建军54发明名称糖精瑞格列奈无定形物57摘要本发明涉及一种由瑞格列奈与糖精结合形成的糖精瑞格列奈无定形物。使用CUK辐射，以度2表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰；用KBR压片测定得到的红外吸收光谱在3248、3064、2953、2868、2592、1734、16。
2、12、1572、1552、1502、1437、1398、1334、1247、1145、1114、1031、947、893、761、677、601和526CM1处有吸收峰；其DSC吸热转变在519。本发明中公开的糖精瑞格列奈无定形物与瑞格列奈和糖精物理混合物的粉末X射线衍射、DSC、红外光谱、熔点均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于瑞格列奈的无定形态。与瑞格列奈相比，糖精瑞格列奈无定形物在水中和磷酸盐缓冲液PH68中的溶出度显著提高。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页附图9页CN102321053A1/1页21一种糖精瑞格列奈无定形物，其特。
3、征在于，是由糖精与瑞格列奈按摩尔比11结合形成，使用CUK辐射，以度2表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰；用KBR压片测定得到的红外吸收光谱在3248、3064、2953、2868、2592、1734、1612、1572、1552、1502、1437、1398、1334、1247、1145、1114、1031、947、893、761、677、601和526CM1处有吸收峰；其DSC吸热转变在519。2一种糖精瑞格列奈无定形物的制备方法，其特征在于将糖精与瑞格列奈溶解于甲醇中，所得澄清溶液挥干溶剂。权利要求书CN102321048ACN102321053A1/4页3糖精瑞格列奈无定形物技术。
4、领域0001本发明属于医药技术领域，具体涉及瑞格列奈与糖精按摩尔比11结合形成的无定形物及其制备方法。背景技术0002瑞格列奈，即S2乙氧基423甲基121哌啶基苯基丁基氨基2氧乙基苯甲酸REPAGLINIDE，是一种具有氨基酸结构的非磺脲类促胰岛素分泌的新型口服降糖药，能快速地促进胰岛素分泌，降低II型糖尿病患者的糖化血红蛋白HBA1C和餐后血糖PBG。其作用机制是通过抑制胰岛B细胞膜上的ATPK通道，使细胞膜去极化，钙离子通过电压依赖性钙通道向细胞内流动，以促进胰岛素分泌。0003瑞格列奈在水中几乎不溶，药物体外溶出度差，导致其生物利用度低。文献报道可通过改变瑞格列奈的固态形式提高其溶出速。
5、率和生物利用度，如通过快速冷冻法或沉淀法制备瑞格列奈无定形物提高其溶出速率；NEHASDESAI等用羟丙基环糊精制备包合物，使得瑞格列奈的溶出速率显著提高；SUNILKJAIN等以硅酸钙为基质制备瑞格列奈微球，其生物利用度提高317倍。发明内容0004本发明的目的是提供瑞格列奈与糖精结合形成的糖精瑞格列奈无定形物。0005本发明制备的糖精瑞格列奈无定形物具有如下特征00061、粉末X射线衍射0007仪器D8ADVANCEX射线衍射仪德国BRUKER0008靶CUK辐射0009波长0010管压40KV0011管流40MA0012步长0020013扫描速度24/MIN0014结果表明糖精瑞格列奈无。
6、定形物的谱图没有尖锐的衍射峰。00152、差示扫描量热法DSC0016仪器NETZSCHDSC204差示扫描热分析仪GERMANY0017范围303000018升温速度10/分钟0019瑞格列奈的吸热转变在1342，此处有强吸热峰。0020糖精瑞格列奈无定形物的吸热转变在519，此处有强吸热峰。00213、熔点0022仪器YRT3熔点仪天大有限公司说明书CN102321048ACN102321053A2/4页40023瑞格列奈的熔点为1342。0024糖精瑞格列奈无定形物的熔点为510。00254、红外光谱0026仪器NICOLETIMPACT410型红外光谱仪美国NICOLET公司0027糖。
7、精瑞格列奈无定形物溴化钾压片的红外光谱波数CM1为3248、3064、2953、2868、2592、1734、1612、1572、1552、1502、1437、1398、1334、1247、1145、1114、1031、947、893、761、677、601和526CM1。0028本发明的另一目的是提供制备该糖精瑞格列奈无定形物的方法。0029一种制备所述糖精瑞格列奈无定形物的方法，它包括将将糖精与瑞格列奈溶解于甲醇中，所得澄清溶液于1045下挥干溶剂。0030其中，糖精的用量是瑞格列奈的0912倍摩尔当量，优选糖精的用量与瑞格列奈的用量为等摩尔当量。0031本发明中公开的糖精瑞格列奈无定形物。
8、与已有专利报道的瑞格列奈的粉末X射线衍射、DSC、红外光谱、熔点均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有技术的瑞格列奈的形态。附图说明0032图1是瑞格列奈的粉末X射线衍射图。0033图2是糖精的粉末X射线衍射图。0034图3是糖精瑞格列奈无定形物的粉末X射线衍射图。0035图4是瑞格列奈的DSC图。0036图5是糖精的DSC图。0037图6是糖精瑞格列奈无定形物的DSC图。0038图7是瑞格列奈的红外光谱图。0039图8是糖精的红外光谱图。0040图9是糖精瑞格列奈无定形物的红外光谱图。具体实施方式0041实施例00421粉末X射线衍射0043仪器D8ADVANCEX射线衍射仪德国BRU。
9、KER0044靶CUK辐射0045波长0046管压40KV0047管流40MA0048步长0020049扫描速度24/MIN0050糖精瑞格列奈无定形物的谱图没有尖锐的衍射峰。00512差示扫描量热法DSC说明书CN102321048ACN102321053A3/4页50052仪器NETZSCHDSC204差示扫描热分析仪0053范围303000054升温速度10/分钟0055糖精瑞格列奈无定形物的吸热转变在519，此处有强吸热峰。00563熔点0057仪器YRT3熔点仪天大有限公司0058糖精瑞格列奈无定形物的熔点为51。00594红外光谱0060仪器NICOLETIMPACT410型红外光。
10、谱仪美国NICOLET公司0061糖精瑞格列奈无定形物溴化钾压片的红外光谱波数CM1为3248、3064、2953、2868、2592、1734、1612、1572、1552、1502、1437、1398、1334、1247、1145、1114、1031、947、893、761、677、601和526CM1。00625溶出度测定0063根据中国药典溶出度测定法附录XC第二法桨法，测定瑞格列奈与所述糖精瑞格列奈无定形物在100ML水中及PH68的磷酸盐缓冲液中的溶出度，溶出仪转速为50转/分，温度为25；分别于5、10、15、20、30、45、60分钟取样，过滤后应用HPLC测定峰面积，并与对照。
11、溶液峰面积比较计算溶出度。0064色谱条件为仪器SHIMADZUHPLC色谱仪LC2010AHT；色谱柱WATERS柱15046MM，5M；流动相磷酸二氢钾溶液11000，用磷酸调节PH值至25甲醇2080V/V；检测波长243NM；流速10ML/MIN；柱温30。00656糖精与瑞格列奈的摩尔比测定0066瑞格列奈和糖精的测定采用如下所述HPLC法0067采用SHIMADZUHPLC色谱仪LC2010AHT测定。以WATERS15046MM，5M为色谱柱；以磷酸二氢钾溶液11000，用磷酸调节PH值至25甲醇2080为流动相；检测波长为243NM。0068瑞格列奈标准溶液精密称取50MG瑞格。
12、列奈对照品置100ML量瓶中，加入适量甲醇振荡溶解，定容摇匀得50G/ML的瑞格列奈标准溶液，进样测定，结果瑞格列奈峰面积为371463。0069糖精标准溶液精密称取50MG糖精对照品置100ML量瓶中，加入适量甲醇振荡溶解，定容摇匀得50G/ML的糖精标准溶液，进样测定，结果糖精峰面积为172883。0070另精密称取糖精瑞格列奈无定形物108MG置100ML量瓶中，加入适量甲醇振荡溶解，定容，摇匀，进样测定，结果瑞格列奈峰面积为573290，糖精峰面积为107494。0071结果表明，糖精瑞格列奈无定形物中糖精与瑞格列奈的摩尔比为0072瑞格列奈糖精5/371463573290/4525/。
13、172883107494/18310051110073实施例1糖精瑞格列奈无定形物的制备0074将05G瑞格列奈加入100ML甲醇中，搅拌得澄清透明溶液。再将糖精0202G加入至上述瑞格列奈溶液中，室温205下搅拌得澄清溶液，将所得溶液置通风橱中挥干溶剂，得到白色粉末。说明书CN102321048ACN102321053A4/4页60075将实施例1中制备得到的无定形物与所用的瑞格列奈晶体进行溶出度比较。结果见表1和表2。0076表1水中的溶出度比较0077时间分钟瑞格列奈糖精瑞格列奈无定形物500211391002213091504415592006817193012418904520820。
14、686030122200078表2磷酸盐缓冲液PH68中的溶出度比较0079时间分钟瑞格列奈糖精瑞格列奈无定形物501188610062148715124185220183216830311254445505293260683319200800081由此可见，糖精瑞格列奈无定形物在水中和PBSPH68中溶出速度均显著高于瑞格列奈。说明书CN102321048ACN102321053A1/9页7图1说明书附图CN102321048ACN102321053A2/9页8图2说明书附图CN102321048ACN102321053A3/9页9图3说明书附图CN102321048ACN102321053A4/9页10图4说明书附图CN102321048ACN102321053A5/9页11图5说明书附图CN102321048ACN102321053A6/9页12图6说明书附图CN102321048ACN102321053A7/9页13图7说明书附图CN102321048ACN102321053A8/9页14图8说明书附图CN102321048ACN102321053A9/9页15图9说明书附图CN102321048A。