含有氯己定颗粒的抗微生物硅酮系创伤敷料.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103079604 A (43)申请公布日 2013.05.01 CN 103079604 A *CN103079604A* (21)申请号 201180039573.X (22)申请日 2011.06.17 61/355,725 2010.06.17 US A61L 15/26(2006.01) A61F 13/02(2006.01) A61L 15/46(2006.01) G01N 33/15(2006.01) (71)申请人 科发龙技术公司 地址 加拿大安大略 (72)发明人 L杨 V迪蒂齐奥 (74)专利代理机构 永新专利商标代理有限公司 72002 代理人 。

2、安琪 张晓威 (54) 发明名称 含有氯己定颗粒的抗微生物硅酮系创伤敷料 (57) 摘要 本发明公开了抗微生物硅酮系敷料， 例如创 伤敷料。示例性敷料包含 ： 由含有硅酮的液体固 化而得的透明且自粘附的凝胶片， 所述片具有分 散在其中的 ： (i) 不溶于所述液体的氯己定化合 物的颗粒 ； 以及 (ii) 至少一种其它抗微生物剂。 本发明还公开了制备所述硅酮系敷料的方法和使 用方法。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2013.02.16 (86)PCT申请的申请数据 PCT/CA2011/000712 2011.06.17 (87)PCT申请的公布数据 WO2011/15。

3、6910 EN 2011.12.22 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 10 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书10页 附图2页 (10)申请公布号 CN 103079604 A CN 103079604 A *CN103079604A* 1/2 页 2 1. 制备敷料的方法， 其包括 ： (a) 将含有硅酮的液体、 不溶于所述液体的氯己定化合物和至少一种其它抗微生物剂 混合在一起以形成混合物 ； 以及 (b) 将所述混合物成型并固化以形成透明且自粘附的凝胶片。 2. 如权利要求 1 所述的方法， 其中在所述混。

4、合之前， 将所述氯己定化合物与所述至少 一种其它抗微生物剂掺和。 3. 如权利要求 1 或 2 所述的方法， 其中在催化剂的存在下进行所述固化。 4. 如权利要求 3 所述的方法， 其中所述催化剂为铂。 5. 如权利要求 1 至 4 中任一项所述的方法， 其中所述混合还包括加入二葡糖酸氯己定 溶液和光稳定化银物质之一或二者。 6. 如权利要求 5 所述的方法， 其中以 20% 溶液的形式提供所述二葡糖酸氯己定。 7. 敷料， 其包含 ： 由含有硅酮的液体固化而得的透明且自粘附的凝胶片， 所述片具有 分散在其中的 ： (i) 不溶于所述液体的氯己定化合物的颗粒 ； 以及 (ii) 至少一种其它抗。

5、微 生物剂。 8. 如权利要求 7 所述的敷料， 其中所述氯己定化合物为氯己定、 二盐酸氯己定、 二乙酸 氯己定或它们的任意组合。 9. 如权利要求 8 所述的敷料， 其中所述氯己定化合物为二乙酸氯己定。 10.如权利要求7至9中任一项所述的敷料， 其中所述至少一种其它抗微生物剂为二葡 糖酸氯己定和光稳定化银物质之一或二者。 11. 如权利要求 10 所述的敷料， 其中所述至少一种其它抗微生物剂为二葡糖酸氯己 定。 12. 如权利要求 10 所述的敷料， 其中所述至少一种其它抗微生物剂为光稳定化银物 质。 13. 如权利要求 10 或 12 所述的敷料， 其中所述光稳定化银物质为硝酸银、 乙酸。

6、银或乳 酸银， 或者它们的任意组合。 14. 如权利要求 10、 12 或 13 中任一项所述的敷料， 其中所述光稳定化银物质是用 (i) 含有碱性氮原子以与银络合的化合物和 (ii) 染料光稳定化的。 15. 如权利要求 14 所述的敷料， 其中所述含有碱性氮原子的化合物为氨、 三 ( 羟甲基 ) 氨基甲烷、 D,L- 焦谷氨酸、 聚乙烯亚胺和氨基酸中的一种或多种。 16. 如权利要求 15 所述的敷料， 其中所述氨基酸为丙氨酸、 精氨酸、 天冬氨酸、 半胱氨 酸、 谷氨酰胺、 谷氨酸、 甘氨酸、 组氨酸、 异亮氨酸、 赖氨酸、 甲硫氨酸、 苯丙氨酸、 脯氨酸、 丝 氨酸、 苏氨酸、 色氨酸。

7、、 酪氨酸或缬氨酸， 或者它们的任意组合。 17. 如权利要求 15 所述的敷料， 其中所述含有碱性氮原子的化合物为 D,L- 焦谷氨酸。 18. 如权利要求 14 至 17 中任一项所述的敷料， 其中所述染料为亮绿、 孔雀石绿、 亚甲 蓝、 乙基紫、 结晶紫、 维多利亚蓝 R、 维多利亚蓝 B 或维多利亚纯蓝 BO， 或它们的任意组合。 19. 如权利要求 18 所述的敷料， 其中所述染料为亮绿。 20. 如权利要求 7 所述的敷料， 其中所述敷料包含二乙酸氯己定和二葡糖酸氯己定。 21. 如权利要求 7 所述的敷料， 其中所述敷料包含二乙酸氯己定、 二葡糖酸氯己定和光 稳定化银物质。 权 。

8、利 要 求 书 CN 103079604 A 2 2/2 页 3 22. 如权利要求 7 所述的创伤敷料， 其中所述敷料包含二乙酸氯己定和光稳定化银物 质。 23. 如权利要求 7 至 22 中任一项所述的敷料， 其中所含氯己定的总量为所述敷料重量 的至多 5%。 24. 如权利要求 23 所述的敷料， 其中所述总量为所述敷料重量的约 2% 至 5%。 25. 如权利要求 7 至 24 中任一项所述的敷料， 其中以 I.V. 敷料、 创伤敷料、 创伤屏障、 条带、 急救绷带或手术单的形式提供所述敷料。 26. 如权利要求 7 至 25 中任一项所述的敷料， 其中所述敷料的厚度为至多约 5mm。。

9、 27. 防止创伤或切口部位感染的方法， 所述方法包括将如权利要求 7 至 26 中任一项所 述的敷料施用到所述创伤或切口部位。 28. 如权利要求 27 所述的方法， 其中所述防止包括减少所述创伤或切口部位的细菌污 染。 29.如权利要求27或28所述的方法， 其中所述敷料对所述氯己定化合物和所述至少一 种抗微生物剂的释放持续至少达 7 天。 30. 处理创伤或切口部位的方法， 所述方法包括将如权利要求 7 至 26 中任一项所述的 敷料施用到所述创伤或切口部位。 31.如权利要求30所述的方法， 其中以I.V.敷料、 创伤敷料、 创伤屏障、 条带、 急救绷带 或手术单的形式向所述创伤或切口。

10、部位施用所述敷料。 32. 定量掺入硅凝胶片中的氯己定的方法， 所述方法包括 ： 分解所述硅凝胶片的基质 ； 用具有高介电常数的溶剂或用碱饱和醇提取所述氯己定 ； 以及 参照氯己定标准品定量所述氯己定。 33. 如权利要求 32 所述的方法， 其中所述分解包括 ： 将所述硅凝胶片浸入具有低介电常数的有机溶剂中并搅拌， 其中以 800-150:1( 体积 : 重量 ) 或 125-100:1( 体积 : 重量 ) 的比率将所述有机溶剂加入到所述硅凝胶片中。 34. 如权利要求 33 所述的方法， 其中所述具有低介电常数的有机溶剂为二氯甲烷、 氯 仿、 环戊烷、 四氢呋喃、 己烷、 环己烷、 二甲。

11、苯或庚烷， 或者它们的任意组合。 35. 如权利要求 32 至 34 中任一项所述的方法， 其中所述具有高介电常数的溶剂为乙 醇、 甲醇或异丙醇， 或者它们的任意组合。 36. 定量掺入硅凝胶片中的银的方法， 所述方法包括 ： 分解所述硅凝胶片的基质 ； 用氢氧化铵水溶液提取所述银 ； 以及 参照银标准品定量所述银。 37. 如权利要求 36 所述的方法， 其中所述分解包括 ： 将所述硅凝胶片浸入具有低介电常数的有机溶剂中并搅拌， 然后在碱饱和醇中搅拌， 其中以 100-20:1( 体积 : 重量 ) 或 80-60:1( 体积 : 重量 ) 的比率将所述有机溶剂加入到 所述硅凝胶片中。 38。

12、. 如权利要求 36 或 37 所述的方法， 其中所述具有低介电常数的有机溶剂为二氯甲 烷、 氯仿、 环戊烷、 四氢呋喃、 己烷、 环己烷、 二甲苯或庚烷， 或者它们的任意组合。 权 利 要 求 书 CN 103079604 A 3 1/10 页 4 含有氯己定颗粒的抗微生物硅酮系创伤敷料 0001 相关申请的交叉引用 0002 本申请要求于 2010 年 6 月 17 日提交的第 61/355,725 号美国临时申请的权益和 优先权， 该申请的全部内容援引加入本文。 发明领域 0003 本发明涉及抗微生物创伤敷料。更具体地， 本发明涉及用于恢复创伤和损伤等的 抗微生物硅酮系创伤敷料， 所述敷。

13、料还提供视觉、 强度和粘着性质。 本发明还涉及制备所述 抗微生物硅酮系创伤敷料的方法以及该敷料的使用方法。 背景技术 0004 敷料在创伤处理中起到重要作用， 因为常见的创伤部位的潮湿、 温暖且营养丰富 的环境为微生物生长提供了理想的条件。 细菌定居和随后的感染可通过产生能够诱导宿主 组织的过度且持久的炎性反应的多种物质 ( 例如毒素、 蛋白酶和促炎分子 ) 来干涉创伤愈 合过程。 0005 抗微生物敷料例如用于针对抗生素耐药细菌例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)(MRSA)、 革兰氏阴性杆菌以及念珠菌 (Candida) 的活性。这些 细菌是在血管内。

14、导管和中心静脉导管 (CVC)( 例如静脉内 (IV) 导管、 中线导管 (mid-line catheter)、 透析导管、 外周置入中心导管 (peripherally-inserted central catheter)、 胸管等 ) 的使用中最常存在诱发感染的有机体。此类血管通路导管 (vascular access catheter) 被广泛使用， 但其与导管相关感染有关。 0006 将敷料施用到血管通路部位以将插入部位的污染降至最小并提供装置的稳定性。 诸如CH(Smith46:431-434。硅酮已经 与抗微生物剂例如二葡糖酸氯己定 (chlorhexidine diglucon。

15、ate) 或单质银或银盐组合 US6,572,878;US2009/0104252。 0008 由于硅酮的这些性质， 因此难以将足量的抗微生物剂掺入硅酮中以实现期望的抗 微生物活性。此外， 与硅酮一起使用的抗微生物剂的量可能对硅酮提供不期望的特性。例 如， 过高量的抗微生物剂可能导致形成难以加工且发粘的凝胶， 或导致形成不透明凝胶。 所 有这些特性是不期望的。 说 明 书 CN 103079604 A 4 2/10 页 5 0009 发明概述 0010 本发明公开了硅酮系敷料例如创伤敷料， 其包含氯己定， 所述氯己定不溶于用于 形成所述敷料的混合物， 导致氯己定颗粒分散在整个所得敷料中。包含不。

16、溶于所述混合物 的氯己定使得最终敷料具有对氯己定的高负载能力。 0011 令人惊异地， 尽管包含颗粒状氯己定， 但硅酮系敷料仍可以保持期望的性质， 例如 粘着性、 弹性和透明度。除了颗粒状氯己定， 在敷料中还包含至少一种其它抗微生物剂。例 如， 所述其它抗微生物剂可以是可溶于用于形成所述敷料的混合物的氯己定化合物， 其还 可以提高所述敷料中氯己定的最终负载量。 或者， 或另外地， 所述其它抗微生物剂可以是光 稳定化银物质(photo-stabilized silver agent)。 光稳定化有助于防止最终敷料的变色， 且有助于保持透明度， 由此使得能够在无需移除敷料的情况下观察创伤。 001。

17、2 因此， 示例性抗微生物硅酮系创伤敷料可以提供粘着性、 多达约 7 天或更多天的 持续有效的抗微生物活性。 此外， 还可以保持创伤部位或其它外科手术部位的可见性， 因为 该敷料可以在其使用期间保持其透明度并具有足够的内聚力 (cohesive strength)。 0013 根据本发明的一方面， 提供制备敷料的方法， 其包括将含有硅酮的液体、 不溶于所 述液体的氯己定化合物和至少一种其它抗微生物剂混合在一起以形成混合物 ； 以及将所述 混合物成型并固化以形成透明且自粘附的凝胶片。 0014 根据本发明的另一方面， 提供包含由含有硅酮的液体固化而得的透明且自粘附的 凝胶片的敷料， 所述片具有分。

18、散在其中的 ： (i) 不溶于所述液体的氯己定化合物的颗粒 ； 以 及 (ii) 至少一种其它抗微生物剂。 0015 根据本发明的又一方面， 提供防止创伤或切口部位感染的方法， 所述方法包括将 本文所述的敷料施用到所述创伤或切口部位。 0016 根据本发明的又一方面， 提供处理创伤或切口部位的方法， 所述方法包括将本文 所述的敷料施用到所述创伤或切口部位。 0017 根据本发明的又一方面， 提供定量掺入硅凝胶片中的氯己定的方法， 所述方法包 括分解所述硅凝胶片的基质 ； 用具有高介电常数的溶剂或用碱饱和醇 (base saturated alcohol) 提取所述氯己定 ； 以及参照氯己定标准。

19、品来定量所述氯己定。 0018 根据本发明的又一方面， 提供定量掺入硅凝胶片中的银的方法， 所述方法包括分 解所述硅凝胶片的基质 ； 用氢氧化铵水溶液提取所述银 ； 以及参照银标准品来定量所述 银。 0019 基于以下对本发明具体实施方案连同附图的描述， 本领域技术人员会清楚本发明 的其它方面、 特征和实施方案。 0020 附图简述 0021 在附图中， 仅通过例示方式来说明本发明的实施方案， 0022 图1是显示从本发明一实施方案的创伤敷料中缓慢释放(gradual release)氯己 定盐的曲线图 ； 0023 图 2 是显示从本发明一实施方案的创伤敷料中缓慢释放银组分的曲线图 ； 00。

20、24 图 3A 是显示本发明一实施方案的示例性敷料的透明度的图像， 所述敷料用于保 护导管 ； 并且 0025 图 3B 是图 3A 中所示敷料的示意图。 说 明 书 CN 103079604 A 5 3/10 页 6 0026 发明详述 0027 本发明提供敷料， 其包含由含有硅酮的液体固化而得的透明且自粘附的凝胶片。 所述凝胶片具有分散在其中的(i)不溶于所述液体的氯己定化合物的颗粒， 以及(ii)至少 一种其它抗微生物剂。 0028 现描述所述敷料的实施方案。 0029 该敷料是硅酮系凝胶片， 意味着其是由含有硅酮的液体(即硅凝胶)固化而得的， 但包含其它组分。 0030 硅酮是合成聚合。

21、物， 并且呈现多种形式。就物理性质而言， 在一个极端状态下， 存 在具有低熔点的硅油， 并且在相反的极端状态下， 还存在形成刚性固体的高度交联的硅酮。 在这两个极端状态之间的中间状态为硅酮弹性体， 其可能呈现凝胶、 凝胶片或橡胶形式。 含 有硅酮弹性体的凝胶片是接触时发粘的， 使得它们能够粘附到皮肤上。它们还是柔性的， 因此使得它们能够与个体的轮廓相一致。任何类型的硅酮弹性体均可适于本文公开的敷 料。合适的可商购获得的硅凝胶的实例包括但不限于 Dow Corning 的软皮肤粘附硅凝胶、 Wacker Chemie GmbH,Germany 的 SILGEL612TM和 Nusil Techn。

22、ology 的 MED-6345TM。 0031 所述含有硅酮的液体是可浇注混合物。该液体和硅酮混合物可以是粘性的。其还 可以包含诸如乙酸乙酯的溶剂或其它有机溶剂， 例如二氯甲烷、 氯仿、 环戊烷、 四氢呋喃、 己 烷、 环己烷、 二甲苯或庚烷。 0032 正如所理解的那样， 在固化时， 所述含有硅酮的液体由于在硅酮聚合物链之间的 交联而形成硅凝胶片(即聚合基质)。 所述硅凝胶片可以是软的、 耐用的、 可洗的， 并且是医 疗级的。正如所理解的那样， 所述凝胶片为本文公开的敷料提供了结构支持 ( 即基板 )。 0033 基于固化敷料的总重量， 所述敷料中的硅酮的量可以是约 95 重量 % 至约 。

23、98 重 量 %， 或约 96 重量 % 至约 97 重量 %。 0034 所述敷料包含不溶于含有硅酮的液体的氯己定化合物的颗粒。 0035 词语 “颗粒” 是指氯己定化合物以细微固体颗粒形式分散在凝胶片中。这样的细 微固体颗粒可通过任何合适的显微仪器(例如光学显微镜或扫描电镜)或可通过肉眼可视 观察。 0036 氯己定 1,1 - 六亚甲基 - 双 5-(4- 氯苯基 )- 双胍 是强碱， 并且实际上不溶 于水 ( 在 20 C 下为 0.008% 重量 / 体积 )。其与酸反应以形成在水中具有可变溶解度的 盐， 并且以盐形式 ( 例如二葡糖酸盐、 二乙酸盐和二盐酸盐 ) 是最稳定的。已知氯。

24、己定及 其盐对多种革兰氏阳性微生物和革兰氏阴性微生物、 酵母、 真菌、 兼性厌氧菌和需氧菌具有 抗微生物活性 Denadai 等人 .Superamolecular self-assembly of b-cyclodextrin:an effective carrier of the antimicrobial agent chlorhexidine,Carbohydrate Research2007;342:2286-2296。 0037 所述敷料包含不溶于含有硅酮的液体的氯己定化合物。正如所理解的那样， 如果 氯己定化合物实际上在室温下不溶或微溶于该液体， 则该氯己定化合物不溶于该液体。换。

25、 言之， 在室温下， 该氯己定化合物基本在该液体中保持为固体颗粒的形式。 正如所理解的那 样， 如果氯己定化合物实际上在室温下不溶或仅微溶于有机溶剂， 则该氯己定化合物可能 不溶于含有硅酮的液体， 这一点可以使用常规方法容易地检测。 0038 合适的不溶于含有硅酮的液体的氯己定化合物可以是在室温下基本以固体形式 说 明 书 CN 103079604 A 6 4/10 页 7 存在的任何氯己定化合物。 这样的合适的氯己定化合物的实例包括但不限于氯己定游离碱 及其盐例如二乙酸氯己定和二盐酸氯己定， 或它们的任意组合。 例如， 不溶于含有硅酮的液 体的氯己定化合物可以是二乙酸氯己定。 0039 不溶。

26、于含有硅酮的液体的氯己定化合物的量可以是固化敷料的约 2.0 重量 % 至 5.0重量%。 在一个情况下， 二乙酸氯己定的量为固化敷料的约2.0重量%， 并且在另一情况 下， 二乙酸氯己定的量可以是固化敷料的约 3.0 重量 %。 0040 在敷料中还包含至少一种其它抗微生物剂。 所述至少一种其它抗微生物剂可以是 二葡糖酸氯己定和光稳定化银物质之一或二者。 0041 二葡糖酸氯己定是吸湿性的， 并且可以20%重量/体积的水溶液形式而商购获得。 在敷料中的二葡糖酸氯己定的量可以是固化敷料的约 0 重量 % 至 1.2 重量 %。在一种情况 下， 二葡糖酸氯己定的量为固化敷料的约 1.0 重量 %。

27、。 0042 已知银物质对多种细菌和真菌具有一般性抗微生物性质。 银物质可以银盐的形式 提供。合适的银盐的实例包括但不限于硝酸银、 乙酸银、 乳酸银， 及它们的任意组合。 0043 可使用本领域技术人员已知的标准技术将银物质光稳定化， 以防止光诱导的变 色。例如， 可按照 Dudnik 等人的第 2009/0035388 号美国专利公开所披露的操作将银物质 光稳定化。 0044 特别地， 可以用 (i) 含有碱性氮原子以与银络合的化合物 ( 如本领域技术人员所 理解的那样 )， 和 (ii) 染料将银物质光稳定化。 0045 合适的含有碱性氮原子的化合物包括氨、 三 ( 羟甲基 ) 氨基甲烷、。

28、 吡咯烷酮羧酸 (D,L- 焦谷氨酸 )、 聚乙烯亚胺和氨基酸中的一种或多种。合适的氨基酸包括丙氨酸、 精氨 酸、 天冬氨酸、 半胱氨酸、 谷氨酰胺、 谷氨酸 (glutamate)、 甘氨酸、 组氨酸、 异亮氨酸、 赖氨 酸、 甲硫氨酸、 苯丙氨酸、 脯氨酸、 丝氨酸、 苏氨酸、 色氨酸、 酪氨酸和缬氨酸， 及它们的任意 组合。 0046 合适的染料包括任意阳离子三芳基甲烷染料， 例如但不限于亮绿、 孔雀石绿、 亚甲 蓝、 乙基紫、 结晶紫、 维多利亚蓝R、 维多利亚蓝B和维多利亚纯蓝BO， 以及它们的任意组合。 合适的染料可以从 Sigma-Aldrich( 美国 ) 商购获得。 0047。

29、 银与含有碱性氮原子的化合物的络合可以使银免受随后的会导致银的变色的氧 化 / 还原反应。染料还可以使银免受随后的会导致银的颜色变化的还原反应。 0048 敷料中所含的银物质的总量可以是固化敷料的约 0.025 重量 % 至约 0.5 重量 %。 0049 在一种情况下， D,L- 焦谷氨酸和亮绿可用于将诸如乙酸银的银物质稳定化。敷料 中所含的乙酸银的总量为约 0.025 重量 %。 0050 因此， 在一个实施方案中， 由含有硅酮的液体固化而得的透明且自粘附的凝胶片 具有分散在其中的 (i) 不溶于所述液体的氯己定化合物的颗粒， 以及 (ii) 二葡糖酸氯己 定。 0051 在又一实施方案中。

30、， 所述凝胶片具有分散在其中的 (i) 不溶于含有硅酮的液体的 氯己定化合物的颗粒， 以及 (ii) 光稳定化银物质。 0052 在另一实施方案中， 所述凝胶片具有分散在其中的 (i) 不溶于含有硅酮的液体的 氯己定化合物的颗粒、 (ii) 二葡糖酸氯己定， 以及 (iii) 光稳定化银物质。 0053 在上述这些实施方案中， 所述不溶于含有硅酮的液体的氯己定化合物可以是二乙 说 明 书 CN 103079604 A 7 5/10 页 8 酸氯己定。 0054 所述敷料可以是自粘附且透明的。正如所理解的那样， 粘附或自粘附意味着敷料 可以在不使用任何其它物质例如胶水或浆糊的情况下粘附在另一表面。

31、上。 所述敷料还可以 是足够透明的， 以便可以透过该敷料观察被该敷料所覆盖的创伤， 从而监测愈合以及微生 物污染的处理进程。此外， 所述敷料还可具有强内聚力， 换言之， 可以将该敷料施用到表面 上并随后移除而不存在或存在最小的残余物残留， 这可能归因于在硅酮聚合物链之间的足 够强的分子间键合 ( 即交联 )。 0055 正如所理解的那样， 不溶于含有硅酮的液体的氯己定化合物例如二乙酸氯己定粉 末可以在不影响硅凝胶的透明度和粘着性的情况下均匀分散在硅凝胶片中， 并且可以有助 于随时间提供持续的抗微生物作用。换言之， 所述氯己定化合物可以抑制创伤部位的微生 物生长， 同时将对敷料的粘合强度和透明度。

32、的影响降至最小。二葡糖酸氯己定和 / 或光稳 定化银物质可有助于实现由于总的抗微生物剂的量增加而产生的期望水平的抗微生物活 性。 0056 当向硅酮中添加不超过约 5%( 重量 %) 的总氯己定 ( 包括所述氯己定化合物和二 葡糖酸氯己定 ( 在其掺入凝胶片中的情况下 ) 时， 可以保持硅凝胶片的粘合强度。以基于 固化敷料重量的重量 % 计， 所述敷料中氯己定的总量可以是约 2.0 重量 % 至约 5.0 重量 %， 或在一些实施方案中可以是 2 重量 %。 0057 本文所述的敷料可以提供所述氯己定化合物和所述至少一种其它抗微生物剂的 缓慢释放， 从而持续约7天或更多天抑制微生物生长， 同时。

33、仍使该敷料保持透明(用于直接 观察创伤 ) 并且还保持强内聚力。 0058 敷料的厚度和重量可根据其所要使用的具体应用和该应用中所需的湿气渗透率 (transmission rate) 而变化。通常， 所述厚度可以是数十微米变化至数毫米 (mm)， 例如 0.05mm 至 3.0mm。例如， 如果将该敷料施用到血管通路穿刺部位， 则可以使用薄敷料。这样 的薄层可以是约 50 微米至 200 微米， 在多个方面， 为约 100 微米至 150 微米。 0059 可以使用本领域已知的任何适当方法将所述敷料涂覆在非粘性透气衬垫 (backing) 上。合适的非粘性透气衬垫层包括常用的非织造织物、 织。

34、造织物、 纸或合成膜 ( 例如聚氯乙烯膜、 聚氨酯膜 ) 等。非粘性透气衬垫层具有至少 1000g/m2/d 或至少 1500g/ m2/d 的湿气渗透率。当与非粘性透气衬垫层一起包覆时， 所述敷料可以不导致其可能施用 的健康皮肤的浸渍， 因为该敷料为湿气可渗透的， 具有比正常健康皮肤的湿气渗透率 ( 即 20412g/m2/d) 更大的湿气渗透率。 0060 由非硅酮材料例如聚碳酸酯、 聚乙烯或蜡纸制成的离型膜 (release liner) 可用 于在施用敷料之前覆盖并保护所述敷料。 0061 可以无菌形式提供所述敷料， 并且可保存在无菌包装 ( 例如纸 / 纸、 纸 / 塑料、 / 塑料。

35、或袋 ) 中。可以常规方式例如加热或环氧乙烷来实现灭 菌。在使用过程中， 从所述袋中移除无菌敷料， 从所述敷料的粘性表面移除离型膜， 并且将 所述敷料施用到创伤上或施用到导管或其它期望的表面上。 0062 因此， 本文所述的敷料可用于医疗应用以处理创伤部位或诸如切口部位的其它外 科手术部位， 从而包扎创伤或部位， 并且在某些情况下还用于防止创伤或部位的感染。 0063 因此， 所述敷料可用于包扎或处理创伤， 从而防止创伤或其它部位如静脉内通路 说 明 书 CN 103079604 A 8 6/10 页 9 部位的感染。 0064 以I.V.敷料、 创伤敷料、 创伤屏障(wound barrie。

36、r)、 条带(strip)、 急救绷带或手 术单的形式应用所述敷料。通常， 所述敷料可用于任意医疗创伤应用以减少潜在的微生物 污染。其还可以在治疗性药物、 药剂和 / 或化学药剂递送中使用。 0065 如本文所用， 防止创伤或其它切口部位感染是指用于获得有益或期望结果 ( 包括 临床结果 ) 的方法。这样的有益或期望结果包括但不限于降低感染风险、 使感染降至最小、 逆转感染、 防止任何致感染微生物 (infecting microbe) 的生长、 阻止任何感染发生、 防止 任何感染蔓延或增加、 使现有感染变缓或减少。 0066 感染可以是在创伤或切口部位可能发生的任何感染， 例如细菌、 病毒、。

37、 寄生虫或真 菌感染。 0067 可以涂层或膜的形式使用所述敷料， 并且可将所述敷料修整为医疗应用所需的任 何形状和尺寸， 例如创伤敷料、 手术单、 医用胶带、 条带、 绷带、 急救敷料、 IV 敷料， 以保护导 管或插管， 从而降低注射部位感染的风险。因此， 可以以 I.V. 敷料、 创伤敷料、 创伤屏障、 条 带、 急救绷带或手术单的形式提供所述敷料。 0068 本发明公开了制备所述敷料的方法。 0069 在一个实施方案中， 将不溶于含有硅酮的液体的氯己定化合物、 银物质和光稳定 剂在含有硅酮的液体中混合以形成混合物。 0070 将该混合物成型为所需形状和厚度， 然后在存在或不存在催化剂的。

38、情况下， 在合 适的温度和压力的条件下固化， 从而形成透明且自粘附的凝胶片。 如果使用催化剂， 则所述 催化剂可以是铂。用于形成凝胶片的固化时间、 温度和压力是本领域中已知的。 0071 在一些情况下， 可以向混合物添加二葡糖酸氯己定， 其可以20%重量/体积的水溶 液的形式提供。二葡糖酸氯己定可用作氯己定化合物的溶剂。基于固化敷料中的最终固体 重量 %， 氯己定化合物与 20% 重量 / 体积的二葡糖酸氯己定溶液的比率可以是 2:1。 0072 可以通过任意标准机械手段例如搅拌、 掺和或搅动来实现混合。可以将成分混合 在一起或添加所述成分以形成混合物。 0073 在一些情况下， 在与含有硅酮。

39、的液体混合之前， 可以首先将氯己定化合物与银化 合物、 光稳定剂和 20% 重量 / 体积的二葡糖酸氯己定溶液 ( 在使用该溶液的情况下 ) 掺和。 可以通过任意标准机械手段例如搅拌、 掺和或搅动来实现掺和。 此外， 可以将成分掺和在一 起或依次添加成分以进行掺和。 0074 可以通过将混合物倾入期望形状的模具和 / 或将混合物扩展至期望厚度， 从而实 现成型。 0075 可以通过本领域已知的任何合适的方法 ( 例如通过加热、 化学添加剂、 紫外线辐 射或电子束 ) 来实现固化 ( 即通过交联硅酮聚合物链而使硅酮韧化或硬化 )。本领域技术 人员还可以取决于混合物的组成和用于固化的方法而容易地确。

40、定用于固化的合适的温度 和压力条件。例如， 固化温度可以是约 100 C 至约 150 C。 0076 本发明公开了定量掺入硅凝胶片中的氯己定的方法。 这样的定量方法可用于质量 控制目的。 0077 即使可以 ( 例如通过使用 UV/Vis 分光仪 ) 测量洗脱溶液 ( 例如水、 磷酸盐缓冲盐 水或生理盐水溶液 ) 中的氯己定含量， 但还没有报道定量掺入硅凝胶片中的实际氯己定量 说 明 书 CN 103079604 A 9 7/10 页 10 的方法， 这归因于从这样的极度疏水性材料提取氯己定的难度。 0078 为了分解(即打开(open up)硅凝胶基质以使得能够暴露和提取氯己定组分， 可 。

41、以使用具有低介电常数的有机溶剂。这样的合适的有机溶剂的实例包括但不限于二氯己 烷、 氯仿、 环戊烷、 四氢呋喃、 己烷、 环己烷、 二甲苯和庚烷。 0079 例如以约 800-150:1( 体积 : 重量 ) 或约 125-100:1 的比率将有机溶剂添加到具 有掺入其中的氯己定的硅凝胶片中， 并且将混合物在室温下搅拌 1 至 5 小时或 2 至 3 小时， 从而破坏交联的硅酮网络。 0080 可以通过本领域已知的任意标准方法进行氯己定的提取和溶解。例如， 可以通过 添加相同体积的具有高介电常数的提取溶剂并与其混合约2至5小时或约2.5至3小时， 从 而进行氯己定的提取和溶解。这样的提取溶剂包。

42、括但不限于变性乙醇、 甲醇和异丙醇。使 所得提取混合物静置， 直至获得含氯己定的澄清上清液。 0081 然后 ( 例如使用与已知浓度的合适的氯己定标准品组合的 UV/Vis 分光仪 ) 测定 澄清上清液中所含的氯己定的量。 可以通过本领域已知的任意标准方法容易地制备氯己定 标准品。 例如， 氯己定标准品可以仅包含二乙酸氯己定， 或者当在硅凝胶片中存在多于一种 的氯己定形式时， 氯己定标准品可以包含氯己定盐的混合物。 0082 还可以化学提取掺入氯己定的硅凝胶片或将其溶解在碱 ( 例如 KOH) 饱和醇 ( 例 如异丙醇 ) 中。 0083 以类似的方式， 还可以定量掺入硅凝胶片中的银含量。 0。

43、084 例如， 可以将硅凝胶片浸渍在具有低介电常数的有机溶剂中， 所述有机溶剂例如 二氯甲烷、 氯仿、 环戊烷、 四氢呋喃、 己烷、 环己烷、 二甲苯和庚烷。 0085 以约 1:20-100( 重量 : 体积 ) 或约 1:60-80 的比率， 将有机溶剂添加到含有银的 硅凝胶片中， 并且在室温下搅拌例如约 30 分钟至约 2 小时或约 45 分钟至约 1.5 小时， 从而 分解交联的硅酮网络。将相同体积的碱 ( 例如 KOH) 饱和醇 ( 例如异丙醇 ) 添加到有机溶 剂中， 并且在室温下搅拌例如约 30 分钟至约 2 小时或约 45 分钟至约 1.5 小时， 从而化学分 解交联的硅酮网络。

44、并释放银含量。 0086 可以通过添加氢氧化铵水溶液并在室温下混合约 30 分钟至约 2 小时或约 45 分钟 至约 1.5 小时， 从而进行银化合物的提取和溶解。氢氧化铵溶液的浓度可以是约 2% 至约 10% 或约 4.5% 至约 7%。氢氧化铵溶液的体积可以是用于分解交联的硅酮网络的有机溶剂 的总体积的约 1 倍至 8 倍， 或约 4 倍至 7 倍。使所得提取混合物静置， 直至获得含有银的澄 清上清液。 0087 然后(例如使用与已知浓度的合适的银标准品组合的原子吸收分光仪)分析在该 澄清上清液中所含的银含量。可以通过本领域已知的任意标准方法容易地制备银标准品。 0088 以下通过本发明实。

45、施方案的实施例进一步例示本发明。 在下列实施例以及本申请 全文中， 除非另外指明， 所有份数和百分比均以重量计， 并且除非另外指明， 所有温度均以 摄氏度的形式来报告。以平均值 标准偏差的形式报告数据。 实施例 0089 实施例 1- 敷料的制备 0090 在填充有50g20%二葡糖酸氯己定溶液的200ml玻璃烧杯中依次添加并溶解0.25g 说 明 书 CN 103079604 A 10 8/10 页 11 乙酸银、 0.19g DL-焦谷氨酸和0.001g亮绿， 然后添加20g的二乙酸氯己定粉末以形成糊状 混合物。然后使该糊状混合物与 969.559g 硅凝胶 (DowMG7-9850) 在。

46、装备有机 械搅拌器的 2 升聚乙烯烧瓶中进行混合， 直至获得均匀的悬浮液。将该悬浮液在聚氨酯片 和聚碳酸酯片之间扩展， 在 100 C 至 120 C 的温度下固化。以下列出在根据实施例 1 制 备的一种敷料中的二乙酸氯己定、 二葡糖酸氯己定、 乙酸银、 DL- 焦谷氨酸和亮绿的最终浓 度 ( 即量 )。 0091 0092 夹在聚氨酯膜和聚碳酸酯膜之间的凝胶片为轻微混浊的， 但是为透明且柔软的。 其在七天内表现出优异的颜色稳定性和透明度。 0093 可以将该敷料切割成在中心附近具有十字狭缝(cross-slit)的4cm4cm正方形 以用作IV保护敷料， 从而覆盖和保护导管出口部位， 或者切。

47、割成没有狭缝的10cm12cm的 固体片以用作导管保护装置或用于轻伤的敷料。可将该敷料包装在on袋 (onpouch) 中， 并且使用环氧乙烷气体灭菌。 0094 图 3A 是显示根据实施例 1 制备的敷料的透明度的图像。区域 (A1) 显示未将敷料 放置在其上的一部分打印输出 ( 词语 “COVALON” )。区域 (A2) 显示放置在另一部分打印输 出 ( 词语 “TECHNOLOGIES INC.” ) 上的敷料的透明度。图 3A 的敷料可用于保护导管。 0095 图 3B 是图 3A 中所示敷料的示意图。其显示将凝胶片切割成在中部附近具有十字 狭缝的 4cm4cm 正方形以用于保护导管。

48、。 0096 实施例 2- 氯己定释放曲线 0097 从本文所述的敷料中缓慢释放氯己定特别重要， 并且当采用这样的敷料作为保护 屏障以防止微生物感染时是适用的。在 37 C 下， 将根据实施例 1 制备的 4cm4cm 敷料 在 20mL 的磷酸盐缓冲盐水 (PBS;pH7.2) 中孵育， 并且每天转移到等量的新鲜 PBS 培养基 中直至 7 天过去。在 PBS 中制备用于该动力学研究的一系列氯己定标准品溶液， 其包含 1.347nmol/ml、 5389nmol/ml、 10778nmol/ml、 21555nmol/ml、 32333nmol/ml 和 43.110nmol/ ml 的氯己。

49、定总含量。在 PBS 中测定氯己定的 最大并进行氯己定浓度对光学密度的校正。 使用 UV/Vis 分光仪 (Perkin ElmerLambda Bio) 立即分析收集的 PBS 溶液中的氯己定含 量。图 1 显示在 7 天的孵育中的氯己定的恒定释放 (constant release) 和缓释。 0098 实施例 3- 银释放曲线 0099 还测定了从根据实施例 1 制备的敷料中的银释放动力学。在 37 C 下， 将根据实 施例 1 制备的 4cm4cm 敷料在 20mL 的磷酸盐缓冲盐水 (PBS;pH7.2) 中孵育， 并且每隔一 天转移到等量的新鲜PBS培养基中直至7天。 使用原子吸收分光仪(Varian SpectrAA-50) 立即分析收集的 PBS 溶液中的银含量。图 2 显示在 7 天的孵育中的银的恒定释放和缓释。 。