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1、(10)申请公布号 CN 103130828 A (43)申请公布日 2013.06.05 CN 103130828 A *CN103130828A* (21)申请号 201310095175.0 (22)申请日 2013.03.22 C07F 9/09(2006.01) A61K 31/661(2006.01) A61P 21/00(2006.01) A61P 25/02(2006.01) (71)申请人 南开大学 地址 300071 天津市南开区卫津路 94 号 (72)发明人 周煜 乔园园 (74)专利代理机构 天津佳盟知识产权代理有限 公司 12002 代理人 侯力 (54) 发明名称。
2、 美索巴莫磷酸二铵盐、 其多晶型和制备方法 (57) 摘要 一种美索巴莫磷酸二铵盐、 其多晶型和制备 方法以及应用。所述美索巴莫磷酸二铵盐结构式 如下。美索巴莫磷酸二铵盐的多晶型为晶型 A， 晶 型 A 的 X 射线粉末衍射图谱如图 1 所示。晶型 A 的核磁共振氢谱如图 2 ； 核磁共振碳谱如图 3 ； 热 重差热分析图如图 4 ； 质谱图如图 5 和图 6 ； 美索 巴莫磷酸二铵盐晶型 A 的 KBr 中红外吸收光谱图 如图 7。本发明利用中间体美索巴莫磷酸二氢盐 ， 提出合成美索巴莫磷酸二铵盐的方法， 并对其多 晶型进行研究。氨水是一种廉价易得且安全的成 盐试剂， 且氨沸点低， 不会因过。
3、量造成在产品中的 残留， 投料易控制， 节约了生产成本， 同时提高了 产品的纯度。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 6 页 附图 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书6页 附图6页 (10)申请公布号 CN 103130828 A CN 103130828 A *CN103130828A* 1/2 页 2 1. 美索巴莫磷酸二铵盐， 其特征在于结构式为 ： 2. 一种权利要求 1 所述的美索巴莫磷酸二铵盐的制备方法， 其特征在于该方法包括 ： 将美索巴莫磷酸二氢盐用无水乙醇溶解， 微热至 35-40 C 左右使母液澄清，。
4、 滴加 25% 的氨 水， 保证氨和美索巴莫磷酸二氢盐以摩尔比为 2:1 进行反应， 加毕保温使沉淀充分， 降至室 温后过滤干燥， 得到美索巴莫磷酸二铵盐粗品 ； 用 5-8 倍的乙醇和蒸馏水的混合溶剂进行 重结晶， 得到美索巴莫磷酸二铵盐精品。 3. 一种美索巴莫磷酸二铵盐的多晶型， 称之为晶型 A， 其特征在于美索巴莫磷酸二铵 盐晶型 A 的 X 射线粉末衍射图谱具有以下峰 ： 4.如权利要求3所述的多晶型， 其特征在于， 美索巴莫磷酸二铵盐晶型A的核磁共振氢 权 利 要 求 书 CN 103130828 A 2 2/2 页 3 谱具有以下峰， 1HNMR(400MHz,D 2O):=3.。
5、74(s,3H),4.08-4.23(m,4H),4.42-4.51(m,1H),6 .86-7.04(m,4H) ； 核磁共振碳谱具有以下峰， 13CNMR(400MHz,D 2O):=55.65,64.29,68.04, 70.54,112.48,113.99,121.53,122.09,147.27,148.40,159.13。 5.如权利要求3所述的多晶型， 其特征在于， 美索巴莫磷酸二铵盐晶型A的质谱分析结 果为， +c ESI:m/z=242 ； -c ESI:m/z=320,641。 6. 如权利要求 3 所述的多晶型， 其特征在于， 美索巴莫磷酸二铵盐晶型 A 的红外光谱 对应。
6、的吸收峰波数， 以 cm-1表示分别为 ： 437.3， 516.2， 545.4， 569.5， 594.7， 665.0， 702.2， 743.1， 767.2， 783.9， 796.2， 836.0， 869.8， 919.2， 968.4， 998.4， 1024.1， 1045.2， 1069.7， 1087.4， 1099.8， 1124.2， 11,61.4， 1182.3， 1227.5， 1256.0， 1291.5， 1341.4， 1377.0， 1408.8， 1454.1， 1467.8， 1508.0， 1594.5， 1615.5， 1708.5， 1723.。
7、9， 1915.0， 2169.8， 2835.1， 2944.2， 3106.6， 3189.5， 3294.0， 3344.3， 3433.7。 7. 如权利要求 3 所述的多晶型， 其特征在于， 美索巴莫磷酸二铵盐晶型 A 的热重差热 （TG-DTA） 分析曲线具有以下峰 ： 160 C， 204 C ； 400 C 时 TG 曲线相应的失重为 70.4%。 8.如权利要求3所述的美索巴莫磷酸二铵盐晶型A的制备方法， 其特征在于， 美索巴莫 磷酸二铵盐溶于蒸馏水或混合溶剂中， 加热至 50 C 以上完全溶解后冷至常温， 加入不良 溶剂使晶体析出， 过滤干燥得到晶型 A。 9. 如权利要求。
8、 8 所述的方法， 其特征在于， 所述的混合溶剂指 ： 水和醇、 酮、 醚、 酰胺或 亚砜类溶剂中的一种组成的混合溶剂， 具体是水和甲醇、 乙醇、 异丙醇、 乙腈、 丙酮、 N,N- 二 甲基甲酰胺、 四氢呋喃或二甲亚砜中的一种组成的混合溶剂 ； 所述的不良溶剂指 ： 醇、 酮、 醚、 酰胺或亚砜类溶剂， 具体是甲醇、 乙醇、 异丙醇、 乙腈、 丙 酮、 N,N- 二甲基甲酰胺、 四氢呋喃或二甲亚砜中的一种。 10. 如权利要求 3 中所述的美索巴莫磷酸二铵盐晶型 A 的应用， 用于制备治疗肌肉扭 伤、 腰肌劳损、 坐骨神经痛的药物。 权 利 要 求 书 CN 103130828 A 3 1/。
9、6 页 4 美索巴莫磷酸二铵盐、 其多晶型和制备方法 技术领域 0001 本发明涉及 3-( 邻甲氧苯氧基 )-2- 羟丙基氨基酸酯磷酸二铵盐 （美索巴莫磷酸 二铵盐） 以及它的一种多晶型物和制备方法， 含该晶型药物可应用于治疗肌肉扭伤、 腰肌劳 损、 坐骨神经痛。 背景技术 0002 在中国专利 CN101863917A（公布号） 中记载了 3-( 邻甲氧苯氧基 )-2- 羟丙基氨 基酸酯 （美索巴莫） 是一种治疗肌肉异常紧张、 痉挛、 强直等症状的有效药物， 在治疗诸如肌 肉扭伤、 腰肌劳损、 坐骨神经痛、 腰椎间盘突出症中显效率很高。但是由于美索巴莫本身难 溶于水， 水溶性仅为 1:21。
10、0， 在临床中应用受到了相应造成的不良影响。 0003 专利 CN101863917A 提供了对美索巴莫进行结构修饰， 合成美索巴莫磷酸盐的方 法， 改善了溶解度。但由于美索巴莫磷酸二氢盐实质上是一个二元弱酸， 在和含 Li、 Na、 K 的 试剂成盐的过程中， 即有可能因为成盐试剂不足导致部分仅形成单盐、 也有可能因为过量 使产物中引入含对应金属化合物的杂质， 两者都会影响产品的纯度。 此外， 传统的成盐试剂 本身已变质， 且存在一定缺陷， 如氢氧化钾纯度低、 碱金属单质易燃易爆、 醇钠醇钾成本高 易变质等。 发明内容 0004 本发明目的是克服现有技术存在的上述不足， 提供一种美索巴莫磷酸。
11、二铵盐、 其 多晶型和制备方法以及应用。 0005 本发明提供的美索巴莫磷酸二铵盐， 其结构式为 ： 0006 0007 本发明所述的美索巴莫磷酸二铵盐的制备方法是 ： 在洁净的反应瓶中， 安装电磁 搅拌、 温度计、 滴液漏斗 ； 将美索巴莫磷酸二氢盐用无水乙醇溶解， 微热至 35-40 C 左右使 母液澄清， 滴加浓度为 25% 的氨水， 保证氨和美索巴莫磷酸二氢盐以摩尔比为 2:1 进行反 应。加毕保温使沉淀充分， 降至室温后过滤干燥， 得到美索巴莫磷酸二铵盐粗品 ； 0008 进行重结晶， 精制溶剂为乙醇和蒸馏水， 配比约为 5:2， 用量为主料的 5-8 倍， 得到 美索巴莫磷酸二铵盐。
12、精品， 精制操作为一般的常规方法。 说 明 书 CN 103130828 A 4 2/6 页 5 0009 本发明同时提供了美索巴莫磷酸二铵盐的多晶型， 称之为晶型 A， 熔点为 ： 169-172 C。所述美索巴莫磷酸二铵盐晶型 A 的 X 射线粉末衍射图谱具有以下峰 ： 0010 0011 所述的美索巴莫磷酸二铵盐晶型 A 的核磁共振氢谱具有以下峰， 1HNMR(400MHz,D 2 O):=3.74(s,3H),4.08-4.23(m,4H),4.42-4.51(m,1H),6.86-7.04(m,4H) ； 核磁共振碳谱 具有以下峰， 13CNMR(400MHz,D 2O):=55.6。
13、5,64.29,68.04,70.54,112.48,113.99,121.53, 122.09,147.27,148.40,159.13。 0012 所述的美索巴莫磷酸二铵盐晶型 A 的质谱分析结果为， +c ESI:m/z=242 ； -c ESI:m/z=320,641。 0013 美索巴莫磷酸二铵盐晶型 A 的红外光谱对应的吸收峰波数以 cm-1表示分别 为 ： 437.3， 516.2， 545.4， 569.5， 594.7， 665.0， 702.2， 743.1， 767.2， 783.9， 796.2， 836.0， 869.8， 919.2， 968.4， 998.4， 1。
14、024.1， 1045.2， 1069.7， 1087.4， 1099.8， 1124.2， 11,61.4， 1182.3， 1227.5， 1256.0， 1291.5， 1341.4， 1377.0， 1408.8， 1454.1， 1467.8， 1508.0， 1594.5， 1615.5， 1708.5， 1723.9， 1915.0， 2169.8， 2835.1， 2944.2， 3106.6， 3189.5， 3294.0， 3344.3， 3433.7。 0014 美索巴莫磷酸二铵盐晶型 A 的热重差热 （TG-DTA） 分析曲线具有以下峰 ： 160 C， 说 明 书 C。
15、N 103130828 A 5 3/6 页 6 204 C ； 400 C 时 TG 曲线相应的失重为 70.4%。 0015 所述的美索巴莫磷酸二铵盐晶型 A 的制备方法是， 将美索巴莫磷酸二铵盐溶于溶 于蒸馏水或混合溶剂中， 加热至 50 C 以上完全溶解后冷至常温， 加入不良溶剂使晶体析 出， 过滤干燥得到了一种稳定的晶型 A， 其水溶性为 1:4， 达到预期目的。 0016 本发明中所述的混合溶剂如无特殊说明均指 ： 水和醇、 酮、 醚、 酰胺或亚砜类溶剂 中的一种组成的混合溶剂， 具体是水和甲醇、 乙醇、 异丙醇、 乙腈、 丙酮、 N,N- 二甲基甲酰胺、 四氢呋喃或二甲亚砜中的一种。
16、组成的混合溶剂。 0017 所述的不良溶剂如无特殊说明均指 ： 醇、 酮、 醚、 酰胺或亚砜类溶剂， 具体是甲醇、 乙醇、 异丙醇、 乙腈、 丙酮、 N,N- 二甲基甲酰胺、 四氢呋喃或二甲亚砜中的一种。 0018 本发明所述的美索巴莫磷酸二铵盐晶型 A 可用于制备治疗肌肉扭伤、 腰肌劳损、 坐骨神经痛的药物。 0019 本发明的优点和有益效果 ： 0020 本发明利用中间体美索巴莫磷酸二氢盐， 提出合成美索巴莫磷酸二铵盐的方法， 并对其多晶型进行研究。 氨水是一种廉价易得且安全的成盐试剂， 且氨沸点低， 不会因过量 造成在产品中的残留， 投料易控制， 节约了生产成本， 同时提高了产品的纯度。。
17、 附图说明 0021 图 1 是美索巴莫磷酸二铵盐晶型 A 的 X 射线粉末衍射图谱 ； 0022 图 2 是美索巴莫磷酸二铵盐晶型 A 的核磁共振氢谱 ； 0023 图 3 是美索巴莫磷酸二铵盐晶型 A 的核磁共振碳谱 ； 0024 图 4 是美索巴莫磷酸二铵盐晶型 A 的热重差热分析图 ； 0025 图 5 是美索巴莫磷酸二铵盐晶型 A 的质谱正离子出峰图 ； 0026 图 6 是美索巴莫磷酸二铵盐晶型 A 的质谱负离子出峰图 ； 0027 图 7 是美索巴莫磷酸二铵盐晶型 A 的红外吸收光谱图。 具体实施方式 0028 美索巴莫磷酸二铵盐的制备和精制 0029 实施例 1 ： 0030 。
18、在烧瓶中， 取16.05g美索巴莫磷酸二氢盐， 加入200mL无水乙醇， 微热至40C使 充分溶解， 液体澄清透明， 在搅拌下滴加含量标为 25% 的氨水共 7.0g。母液中逐渐产生白 色沉淀物， 滴加完毕呈现白色乳状液体， 降至室温抽滤， 干燥得到类白色美索巴莫磷酸二铵 盐粗品 15.80g。粗品用 6 倍量的乙醇与蒸馏水配比为 5:2 的溶剂精制。本品的水溶性为 1:4。 0031 实施例 2 ： 0032 在烧瓶中， 取6.42g美索巴莫磷酸二氢盐， 加入70mL无水乙醇， 微热至35C后溶 液澄清， 在搅拌下滴加含量标为 25% 的氨水 2.8g。待母液中产生的白色沉淀充分， 降至室 。
19、温后抽滤， 干燥后得到类白色美索巴莫磷酸二铵盐粗品 6.12g。粗品用含 24mL 乙醇和 10mL 蒸馏水的混合溶剂重结晶， 得到白色美索巴莫磷酸二铵盐纯品。本品的水溶性为 1:4。 0033 美索巴莫磷酸二铵盐晶型 A 的制备 说 明 书 CN 103130828 A 6 4/6 页 7 0034 实施例 3 ： 0035 将5.20g美索巴莫磷酸二铵盐溶于18mL蒸馏水中， 水浴加热至60C固体完全溶 解， 冷至常温并滴加无水乙醇， 析晶完全后过滤烘干得到晶型 A， 熔点 169-170 C。 0036 实施例 4 ： 0037 将 14.32g 美索巴莫磷酸二铵盐溶于 60mL 乙醇和。
20、 25mL 蒸馏水组成的混合溶液中， 加热至沸， 回流 30min 待溶液澄清， 停止加热静置冷至室温并逐滴加入无水乙醇， 待有晶体 析出后转入 5 C 冰箱保温 3h， 过滤后滤饼烘干得到晶型 A， 熔点 169-172 C。 0038 实施例 5 ： 0039 将 6.02g 美索巴莫磷酸二铵盐溶于 70mL 乙醇和水配比为 1:1 的混合溶剂中， 水浴 加热升温至 70 C 固体完全溶解， 冷至常温并滴加无水乙醇， 析晶完全后过滤烘干得到晶 型 A， 熔点 171-172 C。 0040 实施例 6 ： 0041 将9.77g美索巴莫磷酸二铵盐溶于55mL蒸馏水中， 水浴加热至70C固体。
21、完全溶 解， 冷至常温并滴加甲醇， 析晶完全后过滤烘干得到晶型 A， 熔点 169-171 C。 0042 实施例 7 ： 0043 将5.33g美索巴莫磷酸二铵盐溶于30mL蒸馏水中， 水浴加热至60C固体完全溶 解， 冷至常温并滴加丙酮， 析晶完全后过滤烘干得到晶型 A， 熔点 169-172 C。 0044 实施例 8 ： 0045 将 15.22g 美索巴莫磷酸二铵盐溶于 90mL 水和 45mL 异丙醇组成的混合溶剂中， 水 浴加热至 65 C 固体完全溶解， 冷至常温并滴加异丙醇， 析晶完全后过滤烘干得到晶型 A， 熔点 169-170 C。 0046 实施例 9 ： 0047 将。
22、 3.54g 美索巴莫磷酸二铵盐溶于 24mL 水和 24mL 甲醇组成的混合溶剂中， 水浴 加热至 55 C 固体完全溶解， 冷至常温并滴加甲醇， 析晶完全后过滤烘干得到晶型 A， 熔点 170-172 C。 0048 实施例 10 ： 0049 将 7.63g 美索巴莫磷酸二铵盐溶于 50mL 水和 50mL 乙醇组成的混合溶剂中， 水浴 加热至 60 C 固体完全溶解， 冷至常温并滴加异丙醇， 析晶完全后过滤烘干得到晶型 A， 熔 点 170-171 C。 0050 实施例 11 ： 0051 将 2.52g 美索巴莫磷酸二铵盐溶于 15mL 水和 15mL 丙酮组成的混合溶剂中， 水浴。
23、 加热至 65 C 固体完全溶解， 冷至常温并滴加丙酮， 析晶完全后过滤烘干得到晶型 A， 熔点 170-172 C。 0052 美索巴莫磷酸二铵盐晶型 A 的测试 0053 1、 对美索巴莫磷酸二铵盐晶型 A 进行 X 射线粉末衍射表征的测试条件为 ： 0054 仪器 ： 日本理学 D/max-2500， 0055 样品量 ： 约 100mg， 0056 靶 ： Cu， 0057 滤片 ： 单色， 说 明 书 CN 103130828 A 7 5/6 页 8 0058 电压 / 电流 ： 40kV/100mA， 0059 扫描速度 ： 8 / 分。 0060 所述美索巴莫磷酸二铵盐晶型 A 。
24、的 X 射线粉末衍射图谱 （见图 1） 具有以下峰 ： 0061 0062 2、 对美索巴莫磷酸二铵盐晶型 A 进行核磁共振测试的条件为 ： 0063 仪器 ： Bruker400M 核磁谱仪， 0064 溶剂 ： D2O， 0065 内容 ： 1HNMR、13CNMR。 0066 所述的美索巴莫磷酸二铵盐晶型 A 的核磁共振氢谱 （见图 2） 具有以下峰， 1HNMR(4 00MHz,D2O):=3.74(s,3H),4.08-4.23(m,4H),4.42-4.51(m,1H),6.86-7.04(m,4H) ； 核磁 共振碳谱 （见图 3） 具有以下峰， 13CNMR(400MHz,D 。
25、2O):=55.65,64.29,68.04,70.54,112.48 ,113.99,121.53,122.09,147.27,148.40,159.13。 0067 3、 对美索巴莫磷酸二铵盐晶型 A 进行质谱分析条件为 ： 0068 仪器 ： Thermo Fisher Finnigan LCQ Advantage, 0069 方法 ： LC-MS， 0070 离子源 ： ESI， 说 明 书 CN 103130828 A 8 6/6 页 9 0071 质荷比范围 ： 50-2000。 0072 所述的美索巴莫磷酸二铵盐晶型 A 的质谱分析结果 （见图 5 和图 6） 为， +c ESI。
26、:m/ z=242 ； -c ESI:m/z=320,641。 0073 4、 对美索巴莫磷酸二铵盐晶型 A 进行红外吸收测试条件为 ： 0074 仪器 ： 美国 Nicolet MAGNA-560 傅里叶变换红外光谱仪， 0075 稀释剂 ： KBr， 0076 分辨率 ： 4cm-1， 0077 扫描次数 ： 20， 0078 光谱范围 ： 4000-400cm-1。 0079 美索巴莫磷酸二铵盐晶型 A 的红外光谱 （见图 7） 对应的吸收峰波数以 cm-1表示分 别为 ： 437.3， 516.2， 545.4， 569.5， 594.7， 665.0， 702.2， 743.1， 7。
27、67.2， 783.9， 796.2， 836.0， 869.8， 919.2， 968.4， 998.4， 1024.1， 1045.2， 1069.7， 1087.4， 1099.8， 1124.2， 11,61.4， 1182.3， 1227.5， 1256.0， 1291.5， 1341.4， 1377.0， 1408.8， 1454.1， 1467.8， 1508.0， 1594.5， 1615.5， 1708.5， 1723.9， 1915.0， 2169.8， 2835.1， 2944.2， 3106.6， 3189.5， 3294.0， 3344.3， 3433.7。 0080。
28、 5、 对美索巴莫磷酸二铵盐晶型 A 进行热重差热 （TG-DTA） 分析条件为 ： 0081 仪器 ： 日本理学 PTC-10A TG-DTA 分析仪， 0082 样品量 ： 7.1mg， 0083 参比物 ： Al2O3， 0084 升温速率 ： 10 C/min， 0085 上限 ： 400 C， 0086 下限 ： 25 C。 0087 美索巴莫磷酸二铵盐晶型 A 的热重差热 （TG-DTA） 分析曲线 （见图 4） 具有以下峰 ： 160 C， 204 C ； 400 C 时 TG 曲线相应的失重为 70.4%。 0088 参考文献 0089 中国专利， 公布号 CN101863917A。 说 明 书 CN 103130828 A 9 1/6 页 10 图 1 说 明 书 附 图 CN 103130828 A 10 2/6 页 11 图 2 说 明 书 附 图 CN 103130828 A 11 3/6 页 12 图 3 说 明 书 附 图 CN 103130828 A 12 4/6 页 13 图 4 图 5 说 明 书 附 图 CN 103130828 A 13 5/6 页 14 图 6 说 明 书 附 图 CN 103130828 A 14 6/6 页 15 图 7 说 明 书 附 图 CN 103130828 A 15 。